Deel IB1 - samenvatting van de kenmerken van het product 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tildiem 60, tabletten 60 mg 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat als werkzaam bestanddeel 60 mg diltiazemhydrochloride. Voor hulpstoffen zie 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Angina pectoris als gevolg van spasmen in de coronairarteriën Onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris. Lichte tot matige essentiële hypertensie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient individueel te worden aangepast. Dosering De gebruikelijke dosering bedraagt 3 tot 4 maal daags 1 tablet (180-240 mg per dag). Vasospastische vormen van angina pectoris De gebruikelijke aanvangsdosering bedraagt 3 tot 4 maal daags 1 tablet (180-240 mg per dag). Stabiele angina pectoris De gebruikelijke aanvangsdosering bedraagt 3 tot 4 maal daags 1 tablet (180-240 mg per dag). Deze dosering dient, indien noodzakelijk, stapsgewijs te worden verhoogd tot maximaal 3 maal daags 2 tabletten (360 mg per dag). Hypertensie De gebruikelijk aanvangsdosering bedraagt 3 maal daags 1 tablet (180 mg per dag). Deze dosering kan worden verhoogd tot 3 maal daags 2 tabletten (360 mg per dag). Wijze van toediening De tabletten kunnen tijdens of na de maaltijd worden ingenomen. De tabletten niet kauwen of oplossen, maar in zijn geheel met vloeistof doorslikken. Kinderen: Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen is niet vastgesteld. Het gebruik van diltiazem in kinderen wordt niet aangeraden. 4.3 Contra-indicaties Sick-sinussyndroom. Tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten zonder functionerende pacemaker.
Ernstige bradycardie (minder dan 40 slagen per minuut). Linkerventrikelfalen met pulmonale stuwing. Overgevoeligheid voor diltiazem of voor een van de hulpstoffen. Zwangerschap, lactatie en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij doeltreffende anticonceptiemaatregelen worden getroffen (zie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding). Combinatie met dantroleen (infusie) (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Nauwkeurige observatie is noodzakelijk bij patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie, bradycardie (risico van exacerbatie) of met een eerstegraads atrioventriculair blok, zoals vastgesteld op het elektrocardiogram (risico van exacerbatie en zelden van een compleet blok). Plasmaconcentraties van diltiazem kunnen verhoogd zijn bij ouderen en bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Bij het begin van de behandeling dient de hartslag nauwkeurig gecontroleerd te worden. Bij algehele anesthesie dient de anesthesist geïnformeerd te worden dat de patiënt Tildiem 60 gebruikt. De negatieve effecten van anesthetica op de cardiale contractiliteit, geleidingstijd en hartfrequentie kunnen door calciumantagonisten versterkt worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 4.5.1 Interacties met andere geneesmiddelen Dantroleen (infusie): Letale ventriculaire fibrillatie is regelmatig geobserveerd in dieren na gelijktijdige intraveneuze toediening van verapamil en dantroleen. De combinatie van een calciumantagonist en dantroleen is daarom potentieel gevaarlijk (zie 4.3 Contra-indicaties). Bij combinatie met andere anti-arrhythmica (zoals betablokkers en amiodaron) en digoxine is potentiëring van het remmend effect op de hartfrequentie en het vertragend effect op de atrioventriculaire geleiding mogelijk, waardoor bradycardie kan ontstaan en AV-geleidings-stoornissen. Diltiazem kan ook de hypotensieve werking van antihypertensiva versterken. Diltiazem kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd via het CYP3A4 verhogen. Gelijktijdige toediening van b.v. ciclosporine, carbamazepine, theofylline, buspiron, prednison en sommige statines verhoogt het risico op bijwerkingen (bijvoorbeeld: spieraandoeningen met sommige statines). Digoxine bloedspiegels kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van diltiazem door een mogelijke afname van de (extra) renale klaring. Bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine wordt aangeraden de dosering van ciclosporine te verlagen en dienen de ciclosporinespiegels bepaald te worden. De nierfunctie dient gecontroleerd te worden. De dosering dient aangepast te worden tijdens de combinatietherapie en na het staken hiervan. Bij patiënten die H 2 -antagonisten in combinatie met diltiazem gebruiken, kunnen zich op theoretische gronden verhoogde diltiazemspiegels voordoen.
Bij patiënten die rifampicine in combinatie met diltiazem gebruiken, kunnen zich verlaagde diltiazemspiegels voordoen (een verhoging van de diltiazemspiegels kan zich voordoen indien gelijktijdige toediening met rifampicine wordt gestaakt). Gelijktijdig gebruik van diltiazem met lithium kan leiden tot een verhoging van door lithium geïnduceerde neurotoxiciteit. 4.5.2 Andere vormen van interactie Dantroleen (infuus): letaal ventrikelfibrilleren wordt regelmatig waargenomen bij proefdieren indien intraveneus verapamil en dantroleen gelijktijdig worden toegediend. De combinatie van een calciumantagonist en dantroleen is derhalve potentieel gevaarlijk. 4.6 Zwangerschap en Borstvoeding 4.6.1 Zwangerschap Over het gebruik van deze stof in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Tildiem 60 dient niet gebruikt te worden bij zwangerschap of bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij doeltreffende anticonceptie-maatregelen worden getroffen. In dierproeven is dit middel teratogeen gebleken. 4.6.2 Borstvoeding Diltiazem gaat over in de moedermelk. Het geven van borstvoeding tijdens gebruik van Tildiem 60 is gecontraïndiceerd. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen gegevens bekend over een effect op de rijvaardigheid of het gebruik van machines. Klachten zoals duizeligheid of hoofdpijn kunnen zich voordoen. Bij het besturen van voertuigen of het gebruik van machines dient hiermee rekening te worden gehouden. 4.8 Bijwerkingen Immuunsysteemaandoeningen zeer zelden/incidenteel: angio-oedeem Zenuwstelselaandoeningen soms: duizeligheid, asthenie zeer zelden/incidenteel: extrapiramidale symptomen, reversibel na het staken van de behandeling. Hartaandoeningen vaak: orthostatische hypotensie zeer zelden/incidenteel: symptomatische bradycardie, sino-atriaal blok, atrioventriculair blok, palpitaties. (congestief) hartfalen Bloedvataandoeningen vaak: vaatverwijdende effecten zoals hoofdpijn, opvliegers en oedeem in de benen zijn dosis-afhankelijk en doen zich meer voor bij oudere patiënten. Deze verschijnselen hangen samen met de farmacologische werking van het product zeer zelden/incidenteel: vasculitis, angio-oedeem
Maagdarmstelselaandoeningen vaak: maagdarmstoornissen zoals dyspepsie, maagpijn, misselijkheid, obstipatie, droge mond zelden: hyperplasie van de gingiva Lever- en galaandoeningen vaak: lichte verhogingen van de transaminasen waargenomen. Deze zijn gewoonlijk van voorbijgaande aard zelden: hepatitis, welke reversibel is na het staken van diltiazem Huid- en onderhuidaandoeningen soms: mucosa-/huidreacties zoals erytheem, urticaria of incidenteel schilferig erytheem (met of zonder koorts) en fotosensibiliteit. Deze reacties verdwijnen na het staken van de behandeling. zelden: erythema multiforme en/of exfoliatieve dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustuleuze dermatitis Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen zeer zelden/incidenteel: gynaecomastie, reversibel na het staken van de behandeling Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak: malaise 4.9 Overdosering De klinische effecten van acute overdosering kunnen betrekking hebben op ernstige hypotensie met collaps, sinusbradycardie met of zonder isoritmische dissociatie en atrio-ventriculaire geleidingsstoornissen. Behandeling dient in de kliniek plaats te vinden: maagspoeling, osmotische diurese. Geleidingsstoornissen kunnen verholpen worden door tijdelijke cardiale stimulatie (pacing). Voorgestelde antidota: atropine, vasopressoren, inotrope middelen, glucagon, calciumgluconaat infusie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: calciumantagonist, antianginosum en antihypertensivum. Diltiazem is een benzothiazepine-derivaat. ATC-code: C08DB01. Diltiazem remt het transport van calciumionen door de langzame kanalen tijdens depolarisatie van de celmembraan. Dit effect treedt op bij myocardcellen en glad spierweefsel van coronaire en perifere arteriën. Als gevolg hiervan verhoogt diltiazem de flow in de coronaire arteriën en verlaagt het de perifere arteriële weerstand. Dit mechanisme draagt bij aan een verhoging van het zuurstofaanbod naar het myocard. Op vasculair niveau veroorzaakt diltiazem vaatverwijding en verbetert de arteriële compliantie. Deze vaatverwijding bij hypertensieve patiënten leidt tot verlaging van de bloeddruk als gevolg van verminderde perifere weerstand zonder het veroorzaken van reflextachycardie. Daarentegen wordt een lichte vertraging van de hartslag
waargenomen. De doorbloeding van de inwendige organen, in het bijzonder de nieren, alsmede de coronaire circulatie wordt gehandhaafd of verhoogd. Een gering natriuretisch effect wordt waargenomen na acute toediening. Tijdens langdurige behandeling met diltiazem is er geen stimulatie van het renineangiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Tevens veroorzaakt diltiazem geen wateren zoutretentie zoals blijkt uit het ontbreken van verandering in lichaamsgewicht en de water- en elektrolytenbalans van het plasma. Bovendien wordt proteïnurie bij behandeling van hypertensie met diltiazem verminderd. Diltiazem vermindert de linkerventrikelhypertrofie van het hart bij patiënten met hypertensie. Het heeft nauwelijks effect op het hartminuutvolume. Diltiazem heeft een gering negatief chronotroop effect en is gecontra-indiceerd bij een zieke sinusknoop. Het vertraagt de atrioventriculaire geleiding. Diltiazem heeft geen invloed op de geleiding in de bundel van His. Diltiazem heeft geen invloed op de regulering van het bloedsuikergehalte en het lipidenmetabolisme. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Diltiazem wordt voor ca. 90% geabsorbeerd na orale toediening aan gezonde vrijwilligers. Maximale plasmaspiegels worden ca. 3-4 uur na orale toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ca. 40%, voornamelijk als gevolg van een uitgebreid first-pass effect. Na herhaalde toediening is de kinetiek van diltiazem niet-lineair, waardoor er sprake kan zijn van een toename in de biobeschikbaarheid. Steady state wordt bereikt in ca. 3 dagen. Bij gelijktijdige inname met voedsel zijn geen klinisch relevante wijzigingen waargenomen. Distributie De plasma-eiwitbinding bedraagt ca. 80-85%. Het verdelingsvolume is ongeveer 5,3 l/kg. Metabolisme Diltiazem wordt door de lever snel en bijna volledig gemetaboliseerd via deacetylatie, N-demethylatie, O-demethylatie en oxidatieve deaminatie. De voornaamste actieve metabolieten zijn N-monodesmethyldiltiazem en desacetyldiltiazem met respectievelijk activiteiten van 50% en 20% ten opzichte van diltiazem. Plasmaconcentraties zijn respectievelijk ca. 40% en 10% van de diltiazem plasmaconcentraties na toediening van conventionele diltiazem tabletten. Eliminatie De klaring bedraagt ca. 12 ml/min/kg. Diltiazem en de metabolieten worden nauwelijks gedialyseerd. De plasma eliminatiehalfwaardetijd is ca. 4-8 uur. Minder dan 5% van de diltiazem dosis wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Ongeveer 65% van de dosis wordt als diltiazem en metabolieten met de faeces uitgescheiden.
Speciale patiëntengroepen Bij oudere patiënten kunnen de plasmaspiegels hoger zijn dan bij jonge patiënten. Bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen kunnen de plasmaspiegels hoger zijn dan bij normale patiënten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen bijzonderheden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactose, gehydrogeneerde ricinusolie, magnesiumstearaat, polyethyleenglycol 6000. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geen bijzonderheden. 6.3 Houdbaarheid Tildiem 60 tabletten hebben een houdbaarheidstermijn van drie jaar. De uiterste gebruiksdatum staat vermeld op de verpakking achter 'Niet te gebruiken na' en op de doordrukstrip na 'Exp.'. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar beneden 25 C in de originele verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 100 tabletten à 60 mg in doordrukstrips (PVC/Al). 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzonderheden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Synthelabo B.V. Govert van Wijnkade 48 3144 EG Maassluis. 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN In het register ingeschreven onder RVG 10192. 9. DATUM VAN DE GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 30 november 1983. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 21 juli 2003