1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE Tabletten + Kauwtabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE Tabletten + Kauwtabletten is een combinatieverpakking van 2 geneesmiddelen: Tabletten en Calcium/Vitamine D 3 1000 mg/800 IE Kauwtabletten. Elke tablet bevat 76,188 mg natriumalendronaat overeenkomend met 70 mg alendroninezuur. Eén kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 1000 mg/800 IE bevat calciumcarbonaat overeenkomend met 1000 mg calcium en cholecalciferolconcentraat (poedervorm) overeenkomend met 800 IE (20 microgram) cholecalciferol (Vitaminee D 3 ). Hulpstoffen met bekend effect: Elke Calcium/Vitamine D 3 kauwtablet bevat 99,9 mg isomalt (E953), 0,66 mg olie van sojabonen (gehydrogeneerd), 3,3 mg sucrose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM tablet: Tablet. Witte tot gebroken witte ronde tabletten bedrukt met A aan een kant en 4 aan de andere kant. Diameter van de tabletten is ongeveer 11 mm. Calcium/Vitamine D 3 kauwtabletten: Kauwtablet. Ronde, witte, niet-omhulde en convexe tabletten. Kunnen kleine vlekken vertonen. Diameter van de tabletten is ongeveer 18 mm. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE Tabletten + Kauwtabletten is geïndiceerd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, bij patiënten die een risico lopen op een vitamine D- en/of calciumtekort. ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE verlaagt het risico op wervel- en heupfracturen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Elke blisterverpakking ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE bevat een weekdosis bestaande uit 1 tablet Alendroninezuur van 70 mg en 6 kauwtabletten Calcium/Vitamine D 3 1000 mg/800 IE. Dosering De aanbevolen dosering is één tablet Alendroninezuur van 70 mg en 6 kauwtabletten Calcium/Vitamine D 3 elke week, in te nemen op opeenvolgende dagen van de week. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 1/15
De behandeling moet worden gestart met de tablet op de eerste dag van de behandeling (= Dag 1, te kiezen door de patiënte), gevolgd door 1 kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 vanaf de volgende dag (= Dag 2) gedurende 6 dagen na elkaar (Dag 2 tot en met Dag 7). De dag na inname van de laatste kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 (= Dag 8) wordt de sequentie van 7 dagen wekelijks herhaald, te beginnen met een tablet. De inname van de tabletten volgt het onderstaande schema: Week 1 Dag 1 Dag 2-7 Calcium/Vitamine D 3 Week 2 Dag 8 Dag 9-14 Calcium/Vitamine D 3 Week 3 Dag 15 Enz. De optimale duur van de behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak aan een voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van Alendroninezuur voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer. Als een patiënte vergeet de tablet in te nemen, mag ze die de ochtend nadat ze het zich herinnert, innemen. De volgende dagen moet een kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 worden ingenomen tot het einde van de oorspronkelijke behandelingsweek. De resterende kauwtablet mag niet worden gebruikt. Daarna moet de -tablet van een nieuwe blisterverpakking worden ingenomen op dezelfde weekdag als in het oorspronkelijke schema. Als een patiënte een kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 vergeet in te nemen, kan ze die innemen zodra ze het zich herinnert, tenzij het de dag is dat een nieuwe blisterverpakking moet worden gestart en een -tablet moet worden ingenomen. De overblijvende kauwtabletten met Calcium/Vitamine D 3 mogen niet meer worden gebruikt. De patiënte moet weten dat ze nooit twee tabletten, twee kauwtabletten Calcium/Vitamine D 3 of een tablet én een kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 op eenzelfde dag mag innemen. Speciale patiëntengroepen Gebruik bij ouderen: in klinische studies was er geen leeftijdsgebonden verschil in de doeltreffendheid of de veiligheid van alendroninezuur. Daarom hoeft de dosering niet te worden aangepast bij ouderen. Gebruik bij nierinsufficiëntie: Calcium/Vitamine D 3 kauwtabletten en daarom ook ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE Tabletten + Kauwtabletten mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige nierstoornissen. De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een GFR hoger dan 35 ml/min. Bij gebrek aan ervaring wordt alendroninezuur niet aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie als de GFR lager is dan 35 ml/min. Dosering bij leverstoornissen: Er is geen dosisaanpassing vereist. Pediatrische patiënten: Alendroninezuur is niet aangeraden voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid in aandoeningen geassocieerd met pediatrische osteoporose (zie ook rubriek 5.1). Gebruik bij osteoporose geïnduceerd door glucocorticoïden: tabletten werden niet onderzocht voor de behandeling van door glucocorticoïden veroorzaakte osteoporose. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 2/15
Wijze van toediening Voor een adequate absorptie van alendroninezuur: Alendroninezuur moet worden ingenomen minstens 30 minuten vóór de eerste inname van voedsel, drank of geneesmiddelen van de dag en enkel met leidingwater. Andere dranken (met inbegrip van mineraalwater), voedsel en bepaalde geneesmiddelen verlagen waarschijnlijk de absorptie van alendroninezuur (zie rubriek 4.5). Om de afgifte aan de maag te vergemakkelijken en zo de kans op plaatselijke en slokdarmirritatie/bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4.4): Alendroninezuur mag enkel worden ingeslikt bij het opstaan s morgens met een vol glas water (niet minder dan 200 ml). Patiënten moeten de Alendronaat tabletten alleen doorslikken in hun geheel. De patiënten mogen de tablet niet breken, kauwen of in hun mond laten oplossen gezien de kans op ulceratie van de orofarynx. De patiënten mogen pas gaan neerliggen na de eerste maaltijd van de dag. De patiënten mogen gedurende minstens 30 minuten na inname van alendroninezuur niet gaan neerliggen. Alendroninezuur mag niet worden ingenomen bij het slapengaan of vóór het opstaan s morgens. Calcium/Vitamine D 3 kauwtabletten De Calcium/Vitamine D 3 kauwtabletten mogen gekauwd of opgezogen worden. Het kauwen van tabletten houdt een risico in op mogelijke slokdarmreactie. De patiënten moeten de inname van alendronaat stopzetten en advies van een arts vragen als ze dysfagie, odynofagie, retrosternale pijn ontwikkelen of als er pyrosis optreedt of verergert. De tabletten met calcium/d 3 1000 mg/800 IE daarentegen moeten wel worden gekauwd. Dus kauw de alendronaattabletten niet en kauw de tabletten met calcium/d 3 1000 mg/800 IE wel. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen; - Overgevoeligheid voor soja of pindanoten or andere bifosfonaten; - Ziekten en/of omstandigheden die leiden tot hypercalcemie en/of hypercalciurie; - Ernstige nierstoornissen; - Nefrolithiase; - HyperVitamineose D; - Afwijkingen van de slokdarm en andere factoren die de slokdarmlediging vertragen, zoals een strictuur of achalasia; - Onvermogen om minstens 30 minuten overeind te staan of op te zitten; - Hypocalciëmie. Zie ook rubriek 4.4. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Oesofagitis en slokdarmulceratie Alendroninezuur kan een plaatselijke irritatie van het slijmvlies van het bovenste maag-darmkanaal veroorzaken. Gezien het risico van verergering van de onderliggende ziekte is voorzichtigheid geboden bij toediening van alendroninezuur aan patiënten met actieve problemen van het bovenste maag-darmkanaal zoals dysfagie, slokdarmziekte, gastritis, duodenitis, ulcera of met een recente geschiedenis (het afgelopen jaar) van ernstige maag-darmziekte zoals peptisch ulcus of een actieve maag-darmbloeding of heelkunde van het bovenste maag-darmkanaal, met uitzondering van pyloroplastiek (zie rubriek 4.3). spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 3/15
Bij patiënten met gekende Barrett oesophagitis, moeten de voorschrijvers de voordelen en mogelijke risico s van alendronaat voor elke individuele patiënt overwegen. Slokdarmreacties (soms ernstig en waarvoor een ziekenhuisopname vereist kan zijn) zoals oesofagitis, slokdarmulcera en slokdarmerosies, zelden gevolgd door slokdarmstrictuur, werden gerapporteerd bij patiënten die alendroninezuur kregen. De artsen moeten daarom bedacht zijn op tekenen of symptomen die getuigen van een mogelijke slokdarmreactie, en de patiënten moeten weten dat ze alendroninezuur moeten stopzetten en naar een arts moeten gaan als ze symptomen van slokdarmirritatie krijgen zoals dysfagie, pijn bij het slikken of retrosternale pijn, zuurbranden of verergering van zuurbranden. Het risico van ernstige bijwerkingen op de slokdarm blijkt groter te zijn bij patiënten die alendroninezuur niet correct innemen en/of alendroninezuur blijven innemen ook als ze symptomen krijgen die wijzen op irritatie van de slokdarm. Het is zeer belangrijk dat de patiënt volledige instructies krijgt voor inname van de tabletten en dat hij die begrijpt (zie rubriek 4.2). De patiënten moeten weten dat het niet-naleven van die instructies het risico van slokdarmproblemen kan verhogen. Er werd geen verhoogd risico waargenomen in uitgebreide klinische studies, maar in het kader van de postmarketingsurveillance werden wel zeldzame gevallen gerapporteerd van maag- en duodenumulcera, soms ernstig en met complicaties. Een oorzakelijk verband kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Het kauwen van tabletten houdt een risico in op mogelijke slokdarmreactie. De patiënten moeten de inname van alendronaat stopzetten en advies van een arts vragen als ze dysfagie, odynofagie, retrosternale pijn ontwikkelen of als er pyrosis optreedt of verergert. Nierinsufficiëntie Alendroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie als de GFR lager is dan 35 ml/min (zie rubriek 4.2). Oorzaken van osteoporose Ook moet worden gedacht aan andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie en veroudering. Hypocalciëmie Hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vooral er een behandeling met alendroninezuur wordt gestart (zie rubriek 4.3). Andere aandoeningen die een invloed hebben op het mineraalmetabolisme (zoals Vitaminee D-deficiëntie en hypoparathyroïdie) moeten ook doeltreffend worden behandeld. Bij patiënten met die aandoeningen moeten het serumcalcium en symptomen van hypocalciëmie worden gemonitord tijdens behandeling met alendroninezuur. Doordat alendroninezuur het botmineraalgehalte verhoogt, kunnen de serumconcentraties van calcium en fosfaat dalen in het bijzonder bij patiënten die glucocorticoïden nemen bij, wie de absorptie kan gedaald zijn. De daling is gewoonlijk klein en asymptomatisch. Er zijn echter zeldzame gevallen gerapporteerd van symptomatische hypocalciëmie, die af en toe ernstig waren en zich voordeden bij patiënten met predisponerende aandoeningen (bv. hypoparathyroïdie, Vitaminee D-deficiëntie en calciummalabsorptie). Daarom is het zo belangrijk te zorgen voor een adequate inname van calcium en Vitaminee D bij patiënten die glucocorticoïden krijgen. Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, gewoonlijk in samenhang met een tandextractie en/of een plaatselijke infectie (zoals osteomyelitis), werd gerapporteerd bij kankerpatiënten die een behandeling krijgen met vooral intraveneus toegediende bisfosfonaten. Veel van die patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden. Osteonecrose van de kaak werd ook gerapporteerd bij patiënten met osteoporose die orale bisfosfonaten kregen. De volgende risicofactoren moeten worden overwogen bij de beoordeling van iemands risico op ontwikkeling van osteonecrose van de kaak: potentie van het bisfosfonaat (hoogste voor zoledroninezuur), toedieningsweg (zie boven) en cumulatieve dosis, spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 4/15
kanker, chemotherapie, bestraling, corticosteroïden, roken, voorgeschiedenis van gebitsaandoening, slechte mondhygiëne, periodontale aandoening, invasieve tandheelkundige ingrepen en slecht passende prothesen. Bij patiënten met een slecht gebit moet vóór behandeling met orale bisfosfonaten een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige maatregelen worden overwogen. Tijdens de behandeling moeten die patiënten zo mogelijk invasieve tandprocedures mijden. Bij patiënten die een osteonecrose van de kaak ontwikkelen terwijl ze worden behandeld met bisfosfonaten, kan tandheelkunde de aandoening verergeren. Het is niet bekend of stopzetting van een behandeling met bisfosfonaten bij patiënten die tandheelkunde moeten ondergaan, het risico van osteonecrose van de kaak verlaagt. De behandelende arts moet klinisch beslissen over het behandelingsschema van de patiënt op grond van een individuele evaluatie van de baten en de risico s. Tijdens behandeling met een bisfosfonaat moet alle patiënten aangeraden worden om te zorgen voor een goede mondhygiëne, regelmatig hun gebit te laten controleren, en alle verschijnselen in de mond te melden zoals loszittende gebitselementen, pijn of zwelling. Musculo-skeletale pijn Bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken zijn bot-, gewrichts- en/of spierpijn gemeld. Sinds het op de markt brengen van het geneesmiddel zijn deze symptomen zelden ernstig en/of invaliderend geweest (zie rubriek 4.8). De tijd tot het intreden van de symptomen varieerde van één dag tot enkele maanden na begin van de behandeling. Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen na stopzetting van de behandeling. In een subgroep kwamen bij een herhaalde blootstelling aan hetzelfde geneesmiddel of een ander bisfosfonaat de symptomen terug. Atypische fremurfracturen Bij een behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, voornamelijk bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld werden. Deze transverse of korte schuine fracturen kunnen overal langs het hele fremur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylar rand. Deze fracturen treden op na een minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of de lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet de contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt. Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Tijdens postmarketing ervaringen zijn er zeldzame meldingen geweest van ernstige huidreacties waaronder Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse. Calcium/Vitamine D 3 Langdurige behandeling Tijdens een langdurige behandeling, moeten de serumspiegels van calcium gevolgd worden en moet de nierfunctie gecontroleerd worden door metingen van de serum creatininespiegels. De controle is bijzonder belangrijk bij bejaarden die gelijktijdig behandeld worden met cardiale glycosiden of diuretica (zie rubriek 4.5) en bij patiënten met een sterke neiging tot steenvorming. In geval van hypercalcemie of nierfunctiestoornissen moet de dosis verminderd worden of moet de behandeling stopgezet worden. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 5/15
Nierinsufficiëntie Vitaminee D moet met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met nierfunctiestoornissen en het effect op de calcium- en fosfaatspiegels moet opgevolgd worden. Het risico op calcificatie van de weke weefsels moet in acht genomen worden. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Vitamine D in de vorm van cholecalciferol niet normaal gemetaboliseerd en moeten andere vormen van Vitaminee D gebruikt worden (zie rubriek 4.3). Sarcoïdose Calcium/Vitamine D 3 moet met voorzorg voorgeschreven worden bij patiënten die lijden aan sarcoïdose, vanwege het risico op een verhoogd metabolisme van Vitaminee D tot zijn actieve vorm. Bij deze patiënten moet het calciumgehalte in het serum en de urine gecontroleerd worden. Geïmmobiliseerde patiënten Calcium/Vitamine D 3 moet met voorzorg gebruikt worden bij geïmmobiliseerde patiënten met osteoporose vanwege een verhoogd risico op hypercalcemie. Hypervitamineose D Het gehalte van Vitaminee D (800 IE) in Calcium/Vitaminee D 3 moet in acht genomen worden indien er andere geneesmiddelen op basis van Vitaminee D voorgeschreven worden. De inname van bijkomende dosissen calcium of Vitaminee D moet onder strikt medisch toezicht gebeuren. In dergelijke gevallen is het nodig de serumspiegels van calcium en de urinaire excretie van calcium frequent te controleren. Het melk-alkalisyndroom (syndroom van Burnett), m.a.w. hypercalcemie, alkalose en nierinsufficiëntie, kan optreden als grote hoeveelheden calcium worden ingenomen met absorbeerbaar alkali. Hulpstoffen Calcium/Vitamine D 3 bevat isomalt (E953) en sucrose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening van fructose intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen. ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE bevat een bisfosfonaat (alendronaat) en een calciumzout (calciumcarbonaat): daarom moeten de toedieningsinstructies van rubriek 4.2 strikt worden gevolgd (zie ook rubriek 4.5). De patiënten moeten duidelijke instructies krijgen als ze vaststellen dat ze een dosis Alendroninezuur 70 mg of Calcium/Vitamine D 3 1000 mg/800 IE (zie rubriek 4.2) vergeten hebben. De patiënten moeten goed weten dat ze een tablet en een kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 1000 mg/800 IE niet op dezelfde dag mogen innemen (zie rubriek 4.2 en 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Bij gelijktijdige inname zullen voedsel, dranken (met inbegrip van mineraalwater), antacida, Vitaminees en bepaalde orale geneesmiddelen waarschijnlijk interfereren met de absorptie van alendroninezuur. Daarom moeten de patiënten minstens 30 minuten wachten na inname van alendroninezuur voor ze een ander oraal geneesmiddel innemen (zie rubriek 4.2). Calciumsupplementen (zoals Calcium/Vitamine D 3 ) mogen niet worden ingenomen op dezelfde dag als de tablet. Omdat gebruik van NSAID s gepaard gaat met gastro-intestinale irritatie, moet bij gelijktijdig gebruik met alendronaat voorzichtigheid worden betracht. Andere klinisch significante geneesmiddelinteracties worden niet verwacht. In de klinische studies ontving een aantal patiënten naast alendronaat ook oestrogenen (intravaginaal, transdermaal of oraal). Er werden geen bijwerkingen waargenomen die aan het gelijktijdig gebruik konden worden toegeschreven. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 6/15
Hoewel er geen specifieke interactiestudies zijn verricht, werd in klinisch onderzoek alendronaat gelijktijdig met een breed scala van veel voorgeschreven geneesmiddelen gebruikt zonder aanwijzingen voor klinisch relevante interacties. Calcium/Vitamine D 3 De thiazide diuretica verminderen de urinaire excretie van calcium. Omwille van een verhoogd risico op hypercalcemie, moet de serumspiegel van calcium regelmatig gecontroleerd worden bij het gelijktijdige gebruik van thiazide diuretica. Calciumcarbonaat kan interfereren met de absorptie van gelijktijdig toegediende tetracyclinepreparaten. Daarom moeten tetracyclinepreparaten minstens twee uur vóór of vier tot zes uur na de orale inname van calcium toegediend worden. Hypercalcemie kan de toxiciteit van de cardiale glycosiden tijdens de behandeling met calcium en Vitaminee D verhogen. Bij deze patiënten moet men het elektrocardiogram (ECG) en de serumspiegels van calcium controleren. De gastro-intestinale absorptie van bisfosfonaten kan verminderen bij gelijktijdig gebruik van calciumsupplementen. is een bifosfonaat. De patiënten moeten weten dat ze een tablet en kauwtablet Calcium/Vitamine D 3 nooit op dezelfde dag mogen innemen (zie rubriek 4.2. en 4.4.). De werkzaamheid van levothyroxine kan door gelijktijdig gebruik van calcium worden verminderd wegens een verlaagde levothyroxine absorptie. Tussen de inname van calcium en van levothyroxine moet ten minste 4 uur liggen. De absorptie van antibiotica uit de chinolonengroep kan nadelig worden beïnvloed als de inname gelijktijdig met calcium plaatsvindt. Chinolonen moeten 2 uur vóór of 6 uur na de inname van calcium worden ingenomen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE is alleen bestemd voor gebruik door postmenopauzale vrouwen en mag niet worden gebruikt door zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Bisfosfonaten worden opgenomen in de botmatrix van waaruit ze gedurende een periode van jaren langzaam worden afgegeven. De hoeveelheid bisfosfonaat die in volwassen bot wordt opgenomen, en daarmee de hoeveelheid die in de systemische circulatie terug kan worden afgegeven, hangt direct samen met de dosis en duur van gebruik van bisfosfonaten (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over risico's voor de foetus bij mensen. Maar er is een theoretisch risico op letsel aan de foetus, met name skeletaal, als een vrouw zwanger wordt na een kuur met bisfosfonaten. De impact van variabelen zoals tijd tussen stopzetting van behandeling met bisfosfonaten en de bevruchting, het gebruikte bisfosfonaat, en de route van toediening (intraveneus versus oraal) op het risico is niet onderzocht. Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE of de aparte producten of Calcium/Vitamine D 3 bij zwangere vrouwen. In onderzoek bij dieren met alendroninezuur zijn geen aanwijzingen gevonden voor een direct schadelijk effect op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling of postnatale ontwikkeling. Alendronaat, toegediend aan drachtige ratten, veroorzaakte dystokie die samenhing met hypocalciëmie (zie rubriek 5.3). Dierstudies toonden reproductieve toxiciteit van hoge dosissen Vitaminee D. Bij zwangere vrouwen moeten overdosissen van calcium en Vitaminee D vermeden worden aangezien permanente hypercalcemie in verband gebracht werd met negatieve effecten op de zich ontwikkelende foetus. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 7/15
Borstvoeding Het is niet bekend of alendroninezuur bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Calcium en Vitaminee D 3 gaan over in de moedermelk. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effecten op het vermogen om te rijden of machines te bedienen. Echter, bepaalde bijwerkingen die met alendroninezuur gemeld zijn, kunnen van invloed zijn op het vermogen van een patiënt om te rijden of machines te bedienen. De reactie op ALENCA D3 70 mg + 1000 mg/800 IE verschilt van persoon tot persoon (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De nevenwerkingen zijn hieronder vermeld, per systeemorgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000). In een éénjarig onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose kwam het algehele veiligheidsprofiel van per week (n=519) overeen met dat van alendroninezuur 10 mg per dag (n=370). In twee driejarige studies die nagenoeg identiek waren opgezet, kwamen de algehele veiligheidsprofielen van alendroninezuur 10 mg per dag en placebo bij postmenopauzale vrouwen (alendroninezuur 10 mg: n=196, placebo= n=397) overeen. Bijwerkingen die door de onderzoekers werden geacht mogelijk, waarschijnlijk of beslist met het middel samen te hangen worden hieronder getoond als zij in één van de behandelingsgroepen in de eenjarige studie vaker optraden dan 1%, of in de driejarige studies optraden bij meer dan 1% van de patiënten die werden behandeld met alendroninezuur 10 mg/dag en met een hogere incidentie dan bij patiënten die placebo kregen in de driejarige studie voorkwamen. Eenjarige studie Driejarige studies Alendroninezuur 70 mg één maal Alendroninezuur 10 mg/dag Alendroninezuur 10 mg/dag Placebo (n=397) per week (n=519) (n= 370) (n=196) % % % % Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn 3,7 3,0 6,6 4,8 Dyspepsie 2,7 2,2 3,6 3,5 Zure reflux 1,9 2,4 2,0 4,3 Misselijkheid 1,9 2,4 3,6 4,0 Opgezette buik 1,0 1,4 1,0 0,8 Constipatie 0,8 1,6 3,1 1,8 Diarree 0,6 0,5 3,1 1,8 Dysfagie 0,4 0,5 1,0 0,0 Winderigheid 0,4 1,6 2,6 0,5 Gastritis 0,2 1,1 0,5 1,3 Ulcus ventriculi 0,0 1,1 0,0 0,0 Oesofagusulcus 0,0 0,0 1,5 0,0 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Musculoskeletale (bot, spier of 2,9 3,2 4,1 2,5 gewricht) pijn Spierkramp 0,2 1,1 0,0 1,0 Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn 0,4 0,3 2,6 1,5 spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 8/15
Ook de volgende bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek en/of sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: overgevoeligheidsreacties zoals urticaria en angio-oedeem Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zelden: symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met een predisponerende aandoening Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: hoofdpijn, duizeligheid + Soms: dysgeusie + Oogaandoeningen: Zelden: oogontsteking (uveïtis, scleritis, episcleritis) Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Vaak: vertigo + Maag-darmstelselaandoeningen: Vaak: buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, flatulentie, slokdarmulcus*, dysfagie*, uitzetting van het abdomen, zure oprispingen Soms: nausea, braken, gastritis, oesofagitis*, slokdarmerosies*, melena + Zelden: slokdarmstrictuur*, ulceratie van de orofarynx*, hoge gastrointestinale PUB s (perforatie, ulcus, bloeding) Huid en onderhuidaandoeningen: Vaak: alopecia +, pruritus + Soms: rash, erytheem Zelden: rash met fotosensibilisatie, ernstige huidreacties zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse ǂ Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer vaak: musculoskeletale (bot-, spier- of gewrichts)pijn die soms ernstig is Vaak: gewrichtszwelling Zelden: osteonecrose van de kaak ǂ, atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse) ± Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: asthenie +, perifeer oedeem + Zelden: voorbijgaande symptomen zoals in een acutefasereactie (spierpijn, malaise en zelden koorts), typisch bij het begin van de behandeling. Zie rubriek 4.4 + Frequentie in klinisch onderzoek was gelijk aan die in de geneesmiddelenplacebogroep *Zie rubrieken 4.2 en 4.4 ǂ Deze bijwerking werd geïdentificeerd via postmarketing surveillance. De frequentie zelden werd geschat op basis van relevante klinische onderzoeken. ± Geïdentificeerd via postmarketing surveillance. Calcium/Vitamine D 3 Metabolisme en voedingsstoornissen Soms: Hypercalcemie en hypercalciurie. Zeer zelden: Melk-alkalisyndroom, vrijwel uitsluitend waargenomen bij overdosering (zie rubriek 4.9). spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 9/15
Maagdarmstelselaandoeningen Zelden: Constipatie, flatulentie, nausea, abdominale pijn en diarree. Zeer zelden: dyspepsie. Huid- en onderhuidweefselaandoeningen Zeer zelden: pruritis, rash en urticaria. 4.9 Overdosering Een orale overdosering kan leiden tot hypocalciëmie, hypofosfatemie en hoge gastro-intestinale bijwerkingen zoals maaglast, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of ulcus. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met alendroninezuur. Melk of antacida moeten worden gegeven om alendroninezuur te binden. Gezien het risico van slokdarmirritatie mag men geen braken opwekken en moet de patiënt overeind blijven. Calcium/Vitamine D 3 Een overdosering kan leiden tot hypervitamineose en hypercalcemie. De symptomen van hypercalcemie kunnen omvatten: anorexie, dorst, nausea, braken, constipatie, abdominale pijn, spierzwakte, vermoeidheid, mentale stoornissen, polidipsie, polyurie, botpijn, nefrocalcinose, nierstenen en in ernstige gevallen, cardiale aritmieën. Extreme hypercalcemie kan resulteren in coma en overlijden. Constant hoge calciumspiegels kunnen leiden tot irreversibele nierschade en calcificatie van de weke weefsels. Het melk-alkalisyndroom kan optreden bij patiënten die grote hoeveelheden calcium en absorbeerbaar alkali hebben ingenomen. De symptomen zijn: frequente aandrang om te urineren, aanhoudende hoofdpijn, aanhoudend gebrek aan eetlust, nausea of braken, ongewone vermoeidheid of zwakte, hypercalcemie, alkalose en nierinsufficiëntie. Behandeling: De behandeling met calcium en Vitaminee D moet stopgezet worden. De behandeling met thiazide diuretica, lithium, Vitaminee A, Vitaminee D en cardiale glycosiden moet ook stopgezet worden. Maaglediging bij patiënten met verstoord bewustzijn. Rehydratie en, afhankelijk van de ernst, een geïsoleerde of gecombineerde behandeling met lisdiuretica, bifosfonaten, calcitonine en corticosteroïden. De serumelektrolyten, de nierfunctie en de diurese moeten gecontroleerd worden. In ernstige gevallen moeten het ECG en de CVD gecontroleerd worden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Alendroninezuur, calcium en cholecalciferol, sequentieel, ATCcode: code: M05BB Het actieve bestanddeel, alendroninezuur, is een bisfosfonaat dat de botresorptie door osteoclasten remt zonder direct effect op de botaanmaak. Preklinische studies hebben aangetoond dat alendroninezuur vooral wordt teruggevonden op plaatsen van actieve resorptie. De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar de rekrutering of de aanhechting van osteoclasten worden niet beïnvloed. Het bot dat wordt gevormd tijdens behandeling met alendroninezuur, is van normale kwaliteit. Behandeling van osteoporose na de menopauze Osteoporose wordt gedefinieerd als een BMD van de wervels of de heup van 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van een normale jonge populatie, of als een voorgeschiedenis van een pathologische fractuur, ongeacht de BMD. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 10/15
De therapeutische equivalentie van alendroninezuur 70 mg eenmaal per week (n=519) en alendroninezuur 10 mg per dag (n=370) werd aangetoond in een multicentrische studie van één jaar bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. De gemiddelde toename van de BMD in de wervels na één jaar t.o.v. van de beginwaarde bedroeg 5,1% (95% BI: 4,8, 5,4%) in de groep met 70 mg eenmaal per week en 5,4% (95% BI: 5,0, 5,8%) in de groep met 10 mg per dag. De gemiddelde toename van de BMD bedroeg respectievelijk 2,3% en 2,9% voor de femurhals en 2,9% en 3,1% voor de totale heup in de groep met 70 mg eenmaal per week en de groep met 10 mg per dag. De twee behandelingsgroepen waren ook vergelijkbaar op het vlak van de toename van de BMD op andere plaatsen van het skelet. De effecten van alendroninezuur op de botmassa en de incidentie van fracturen bij postmenopauzale vrouwen werden onderzocht in twee initiële doeltreffendheidsstudies met een zelfde design (n=994) en in de Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459). In de initiële doeltreffendheidsstudies steeg de gemiddelde botdichtheid (BMD) van de wervelkolom, de femurhals en de trochanter respectievelijk met 8,8%, 5,9% en 7,8% onder alendroninezuur 10 mg/dag in vergelijking met de placebo. Ook de BMD van het hele lichaam steeg significant. Ook het percentage patiënten dat één of meer wervelfracturen opliep was 48% lager in de groep met alendroninezuur (3,2%) dan in de groep die een placebo kreeg (6,2%). In de twee jaar durende uitbreiding van die studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter stijgen en bleef de BMD van de femurhals en het totale lichaam gehandhaafd. De FIT bestond uit twee placebogecontroleerde studies met alendroninezuur (5 mg per dag gedurende twee jaar en 10 mg per dag gedurende een of twee jaar extra). FIT 1: een studie van drie jaar bij 2.027 patiënten met minstens een wervel(indeukings)fractuur bij het begin van de studie. In deze studie verlaagde alendroninezuur de incidentie van 1 nieuwe wervelfractuur met 47% (alendroninezuur 7,9% vs. placebo 15,0%). Bovendien werd een statistisch significante daling waargenomen van de incidentie van heupfracturen (1,1% vs. 2,2% - een daling met 51%). FIT 2: een studie van vier jaar bij 4.432 patiënten met een lage botmassa, maar zonder wervelfractuur bij inclusie in de studie. In deze studie werd bij analyse van de subgroep van osteoporotische vrouwen (37% van de totale populatie met de bovenvermelde definitie van osteoporose) een significant verschil waargenomen in de incidentie van heupfracturen (alendroninezuur 1,0% vs. placebo 2,2%, een daling met 56%) en in de incidentie van > 1 wervelfracturen (2,9% vs. 5,8%, een daling met 50%.) Laboratoriumbevindingen In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij ongeveer 18% resp. 10% van de patiënten die alendronaat 10 mg/dag gebruikten versus ongeveer 12% en 3% van hen die placebo gebruikten. De incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) en het serumfosfaat naar 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar. Pediatrische patiënten Alendroninezuur werd bestudeerd bij een klein aantal patiënten onder de 18 jaar met osteogenesis imperfecta. Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik van natriumalendronaat bij pediatrische patiënten met osteogenesis imperfecta te ondersteunen. Calcium/Vitamine D 3 Vitaminee D verhoogt de intestinale absorptie van calcium. De toediening van calcium en Vitaminee D 3 neutraliseert de stijging van het parathyroïdhormoon (PTH) die het gevolg is van het calcium tekort en die aanleiding geeft tot een verhoogde botresorptie. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 11/15
Een klinische studie bij geïnstitutionaliseerde patiënten die leden aan Vitaminee D tekort, toonde aan dat een dagelijkse inname van 1000 mg calcium en 800 IE Vitaminee D gedurende 6 maanden de spiegel van de 25-gehydroxyleerde metaboliet van Vitaminee D 3 normaliseerde; bovendien waren de secundaire hyperparathyroïdie en de alkalische fosfatasen afgenomen. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie gedurende 18 maanden bij 3270 geïnstitutionaliseerde vrouwen van 84+/- 6 jaar die een supplement Vitaminee D (800 IE/dag) en calciumfosfaat kregen (overeenstemmend met 1200 mg/dag elementair calcium), toonde een significante daling van de PTH secretie. Na 18 maanden toonde een "intent-to treat" analyse 80 heupfracturen in de calcium- Vitaminee D groep en 110 heupfracturen in de placebogroep (p=0,004). Een follow-up studie na 36 maanden toonde 137 vrouwen met minstens één heupfractuur in de calcium-vitaminee D groep (n=1176) en 178 in de placebogroep (n=1127) (p<0,02). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie In vergelijking met een intraveneuze referentiedosis was de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van alendroninezuur bij vrouwen 0,64% bij toediening van een dosis van 5 tot 70 mg na een nacht vasten en twee uur voor een gestandaardiseerd ontbijt. De biologische beschikbaarheid daalde naar schatting tot 0,46% en 0,39% bij toediening van alendroninezuur een uur of een halfuur voor een gestandaardiseerd ontbijt. In studies bij patiënten met osteoporose was alendroninezuur doeltreffend bij toediening minstens 30 minuten voor de eerste inname van voedsel of drank van de dag. De biologische beschikbaarheid was verwaarloosbaar bij toediening van alendroninezuur samen met of tot twee uur na een gestandaardiseerd ontbijt. Concomitante toediening van alendroninezuur en koffie of sinaasappelsap verlaagde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60%. Bij gezonde proefpersonen veroorzaakte prednison per os (20 mg driemaal per dag gedurende vijf dagen) geen klinisch significante verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendroninezuur (een gemiddelde toename met 20% tot 44%). Distributie Studies bij ratten tonen aan dat alendroninezuur zich tijdelijk verspreidt over de weke weefsels na intraveneuze toediening van 1 mg/kg en dat het daarna snel wordt geredistribueerd naar het botweefsel of wordt uitgescheiden in de urine. Het gemiddelde distributievolume in evenwichtstoestand met uitsluiting van botweefsel is minstens 28 liter bij de mens. De plasmaconcentraties na orale toediening van therapeutische doses zijn te laag om te kunnen worden gemeten (< 5 ng/ml). De eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 78%. Biotransformatie Er zijn geen aanwijzingen dat alendroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of de mens. Eliminatie Na een enkele intraveneuze dosis van [ 14 C]-alendroninezuur werd ongeveer 50% van de radioactiviteit binnen 72 uur in de urine uitgescheiden en werd weinig of geen radioactiviteit teruggevonden in de stoelgang. Na een enkele intraveneuze dosis van 10 mg was de renale klaring van alendroninezuur 71 ml/min en was de systemische klaring niet hoger dan 200 ml/min. De plasmaconcentraties daalden met meer dan 95% binnen zes uur na intraveneuze toediening. De terminale halfwaardetijd bij de mens wordt geraamd op meer dan tien jaar, wat de afgifte van alendroninezuur door het skelet weerspiegelt. Alendroninezuur wordt niet geëxcreteerd door de renale transportsystemen van zuren of basen bij ratten. Naar verwachting zal alendroninezuur bij de mens dan ook niet interfereren met de excretie van andere geneesmiddelen door die systemen. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 12/15
Kenmerken bij patiënten Preklinische studies tonen aan dat het geneesmiddel dat niet in het bot neerslaat, snel in de urine wordt uitgescheiden. Er waren geen aanwijzingen van verzadiging van de opname door het botweefsel na chronische toediening met cumulatieve intraveneuze doses gaande tot 35 mg/kg bij dieren. Hoewel er geen klinische informatie beschikbaar is, zal de renale eliminatie van alendroninezuur waarschijnlijk verminderen bij patiënten met nierinsufficiëntie, net zoals bij dieren. Daarom kan wat meer accumulatie van alendroninezuur in het bot worden verwacht bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2). Calcium Absorptie De hoeveelheid calcium die geabsorbeerd wordt in de gastro-intestinale tractus, is ongeveer 30% van de ingeslikte dosis. Distributie en metabolisme 99% van het calcium in het lichaam is geconcentreerd in de harde structuur van de beenderen en de tanden. De overige 1% is aanwezig in de intra- en extracellulaire vloeistoffen. Ongeveer 50% van het totaal calciumgehalte in het bloed is in de fysiologisch actieve geïoniseerde vorm aanwezig, waarbij ongeveer 10% gecomplexeerd is met citraat, fosfaat of andere anionen, terwijl de overige 40% gebonden is aan eiwitten, vooral albumine. Eliminatie Calcium wordt geëlimineerd via feces, urine en zweet. De renale excretie hangt af van de glomerulaire filtratie en de tubulaire reabsorptie van calcium. Vitamine D Absorptie Vitaminee D wordt gemakkelijk geabsorbeerd in de dunne darm. Distributie en metabolisme Cholecalciferol en zijn metabolieten circuleren in het bloed, gebonden aan een specifiek globuline. Cholecalciferol wordt in de lever door hydroxylatie omgezet tot 25-hydroxycholecalciferol. Dit wordt dan verder in de nieren omgezet tot de actieve vorm 1,25 dihydroxycholecalciferol. 1,25 dihydroxycholecalciferol is de metaboliet die verantwoordelijk is voor de verhoogde calciumabsorptie. Vitamine D dat niet gemetaboliseerd wordt, wordt opgeslagen in het vet- en spierweefsel. Eliminatie Vitaminee D wordt uitgescheiden in feces en urine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Studies bij ratten hebben aangetoond dat een behandeling met alendroninezuur tijdens de zwangerschap dystocie veroorzaakt tijdens de bevalling door hypocalciëmie. In studies bij ratten die hoge doses kregen, werd een verhoogde incidentie van onvolledige foetale ossificatie waargenomen. De relevantie voor de mens is niet bekend. Calcium/Vitamine D 3 In dosissen die veel hoger lagen dan de aanbevolen therapeutische dosissen bij de mens, werd er teratogeniciteit waargenomen in dierstudies. Er is verder geen informatie beschikbaar die relevant is voor de evaluatie van de veiligheid, naast wat vermeld staat in de andere delen van de SPK. spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 13/15
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen : Mannitol (E421) Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat Talk Siliciumdioxide Watervrij colloïdaal Calcium/Vitamine D 3 Xylitol (E967) Povidone Isomalt (E953) Smaakstof (citroen) Magnesiumstearaat Sucralose (E955) Mono- en diglyceriden van vetzuren All-rac-alfa-tocoferol Olie van sojabonen, gehydrogeneerd Sucrose Gelatine Maïszetmeel 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 o C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Combinatieverpakking met 1, 4, 8, 12, 16, 24 PVC/PE/PVdC/Aluminium weekblisters: bestaande uit bestaande uit 1 tablet Alendroninezuur van 70 mg en 6 kauwtabletten Calcium/Vitamine D 3 1000 mg/800 IE. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Takeda Belgium Gentsesteenweg 615 1080 Brussel spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 14/15
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE430911 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 03/12/2012 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST GOEDKEURING VAN DE TEKST 08/2013 Goedkeuringsdatum : Augustus 2013 spc-market-nl-alencad3-aug13-appraug13.docx 15/15