PK-PD van anti-infectiva Dr. Roger Brüggemann 20 september 2012
Onderzoeksstructuur Apotheek anno 2012 1: Klinische farmacologisch onderzoek Oncologie (NvE) Infectieziekten (DB/RA/RB) HIV / Hepatitis C (DB) Tuberculose (RA) Schimmelinfecties (RB) 2: Apotheek / Patiëntenzorg Apotheek Interventies (SN, BvdB) Epidemiologie / Farmacovigilantie(FdV/HO) Farmaceutische patiëntenzorg (PdS) 3: Profilerings onderzoek
Antifungal drug research at Department of Clinical Pharmacy NONMEM Pharmacometric Pharmacokinetic Pharmacodynamic Modeling Expertise Lab assay Therapeutic Drug Monitoring / Clinical consulting Research purposes International Proficiency Testing Program Reference Laboratory for International Studies Pharmacology Prof. F. Russel and Dr. J. Koenderink PK / PD in vivo models MMB (Prof. Verweij and Prof. Mouton) In vitro models for drug transporters and efflux pumps Voriconazole PK/PD Posaconazole PK/PD Combination therapy Prophylaxis models PK in hematology population (Dr. Donnelly and Dr. Blijlevens) PK in pediatric population (Dr. Warris) Voriconazole in SCT patients Anidulafungin Dosing Strategies Micafungin Dosing Strategies Caspofungin Pharmacokinetics Posaconazole dosing algorithm Voriconazole TDM in pediatrics Fluconazole in Neonates PK/PD in ICU (Prof. Pickkers) Independent research from our department Caspofungin in ICU patients Anidulafungin in ICU patients Micafungin in ICU patients Drug-drug interactions in healthy volunteers: IIR posaconazole fosamprenavir EMA driven voriconazole - atazanavir Liposomal Amphotericin B in obese patients Anidulafungin in obese patients
Algemene Farmacologie
Welke stappen vinden plaats voordat een geneesmiddel zijn werk kan doen?
Fasen Van Toediening Tot Effect Dosis Effect Desintegratie toedieningsvorm Oplossen van de Werkzame Stof Absorptie Distributie Metabolisme Eliminatie Farmacon- Receptorinteractie in 'targetweefsel' Farmaceutische fase Farmacokinetische fase Farmacodynamische fase
Farmaceutische fase - Toedieningsvorm Oraal tabletten (ph bescherming, EC, retard) dragees, capsules, drank/suspensie Sublinguaal Rectaal Parenteraal i.v., i.m., s.c. Lokaal huid, neus, oog, oor, luchtwegen, blaas
Farmacokinetiek De kennis van de wijze en de snelheid van: absorptie distributie metabolisme eliminatie van geneesmiddelen Wat doet het lichaam met het geneesmiddel?
Farmacodynamiek Kennis van de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen Wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
Fasen Van Toediening Tot Effect Dosis Effect Desintegratie toedieningsvorm Oplossen van de Werkzame Stof Absorptie Distributie Metabolisme Eliminatie Farmacon- Receptorinteractie in 'targetweefsel' Farmaceutische fase Farmacokinetische fase Farmacodynamische fase
Farmacokinetiek (I)
Farmacokinetiek (II)
Cumulatie van geneesmiddelen Therapeutisch gebied Afhankelijk van t½ 4 tot 5 x t½ levert steady state
Farmacokinetiek - Absorptie (I) Verschillen tussen toedieningswegen oraal o moet eerst worden opgenomen o effect na ongeveer 0,5-1 uur rectaal o moet vaak eerst worden opgenomen o soms alleen lokale werking (laxantia) o Geen / beperkt first-pass effect
Farmacokinetiek - Absorptie (II) Verschillen tussen toedieningswegen intraveneus o direct in het bloed o direct effect o hogere pieken intramusculair o komt vaak langzaam uit spier vrij
Farmacokinetiek - Toedieningsvormen
Invloed absorptiesnelheid op plasmaspiegel Theoretische bloedconcentratiecurven van drie verschillende toedieningsvormen met hetzelfde werkzame bestanddeel in gelijke hoeveelheid, maar die sterk verschillen in absorptiesnelheid I Maximale veilige concentratie II III Minimale effectieve concentratie 0 0 Tijd 17
Farmacokinetiek - Distributie (I)
Farmacokinetiek - Distributie (II) Verdeling van geneesmiddel over verschillende weefsels en lichaamsvloeistoffen Een rol spelen: Chemische structuur van geneesmiddel Hydrofiel / lipofiel Hoeveelheid lichaamswater totaal, extracellulair, intracellulair Eiwitbinding albumine / vrije fractie Etc.
Farmacokinetiek - Distributie (III) Maat om deze verdeling weer te geven: Verdelingsvolume (V d ) = hoeveelheid geneesmiddel in lichaam plasmaconcentratie Wordt uitgedrukt in aantal L per kg lichaamsgewicht Bv. Digoxine: V d = 7,3 L/kg, waarvan de concentratie in het hart ca. 30x hoger is dan die in de systemische circulatie.
Farmacokinetiek - Metabolisme (I) Omzetting van geneesmiddel In hydrofielere verbinding Kan dan met nieren worden uitgescheiden Met name door enzymen in de lever Maar ook in maagdarmkanaal, nieren, longen en bloed
Farmacokinetiek - Metabolisme (II) Cytochroom P450 enzymen CYP 1 A 2 Cytochroom P450 Individueel isoenzym familie subfamilie 22
Farmacokinetiek - Metabolisme (III) Enzymfunctie is afhankelijk van: leeftijd leverdoorbloeding co-medicatie roken bestaande aandoeningen Enzymremming/Enzyminductie
Farmacokinetiek - Eliminatie (I) Uitscheiding van het geneesmiddel en/of metabolieten, via: nieren (urine) lever (gal, evt. enterohepatische kringloop) longen (uitademingslucht) huid
Farmacokinetiek - Eliminatie (II) Eliminatie halfwaardetijd: de tijdsduur die het lichaam nodig heeft om de plasmaspiegel te halveren is afhankelijk van: geneesmiddel mate van excretie/metabolisme (nier- en leverfunctiestoornissen) verdelingsvolume
Farmacokinetiek - Eliminatie (III) Halfwaardetijd (t 1/2 ): Enkele minuten dagen Zie Farmacotherapeutisch Kompas bepaalt de doseerfrequentie bepaalt variatie in bloedspiegel bepaalt benodigde tijd voor bereiken plateau waarde
Rekenvoorbeeld t 1/2 Halfwaardetijd = 1 uur: na 1 uur nog 50% na 2 uur nog 25% na 3 uur nog 12,5% na 4 uur nog 6,25% Halfwaardetijd = 2 uur. Hoelang duurt het voordat 75% is uitgescheiden?
Rekenvoorbeeld t 1/2 Halfwaardetijd = 2 uur. Hoelang duurt het voordat 75% is uitgescheiden? Antwoord: 4 uur Nl. 50% in de eerste 2 uur + 25% in de tweede 2 uur.
Rekenvoorbeeld t 1/2 (II) Gentamicine: 1 dd 350mg; top = 8 mg/l (na 1 uur); dalspiegel (na 24 uur) is 1.7 mg/l Dalspiegel moet < 1.0 mg/l zijn; wat moet nieuwe dosering zijn?
Rekenvoorbeeld t 1/2 (II) Gentamicine: 1 dd 350mg; top = 8 mg/l (na 1 uur); dalspiegel (na 24 uur) is 1.7 mg/l Dalspiegel moet < 1.0 mg/l zijn; wat moet nieuwe dosering zijn? Halfwaardetijd ca. 12 uur (8 4 2 mg/l in ca. 24 uur) Nieuwe dosering 350mg per 36 uur
Enkel versus meervoudige toediening
Meervoudige dosering
Meervoudige dosering
Time to reach Steady State 250% Time to Steady State 200% 150% 100% 75% 88% 94% 97% 50% 50% 0% 1 2 3 4 5 Halfwaardetijd
Oplaaddosis 40 30 20 10 w/ bolus w/o bolus 0
V ori conazol e C oncent rat i on (mg/ L) Loading is a way to get therapeutic concentrations as quickly as possible 9 8 7 6 5 4 i.v. loading followed by 200 mg bd 200 mg bd; no loading 3 2 1 0 0 29 58 87 116 145 174 203 232 261 290 319 348 Time (hours)
V ori conazol e C oncent rat i on (mg/ L) Genotype status can make a difference 9 8 7 Ext ensive Met aboliser Poor Met aboliser 6 5 4 3 2 1 0 0 96 192 288 384 480 Time (hours)
V ori conazol e C oncent rat i on (mg/ L) V ori conazol e C oncent rat i ons (mg/ L) Examples of (pseudo)linear versus non linear PK (Pseudo)linear Nonlinear 9 8 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 29 58 87 116 145 174 203 232 261 290 319 348 Time ( hours) 7 6 5 4 3 2 1 0 0 29 58 87 116 145 174 203 232 261 290 319 348 Time ( hours)
Farmacokinetische veranderingen Absorptie Verdeling en eiwitbinding Omzetting door lever Uitscheiding door nier Kan allemaal anders zijn bij patiënten op de IC!! Voorbeelden?
Voorbeeld Alcohol
Totale hoeveelheid in het lichaam De hoeveelheid geneesmiddel (A) die op een bepaald moment (t) in het lichaam aanwezig is kun je berekenen met behulp van de formule: A t = C t * V d * G waarin : A t = hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam op het tijdstip t C t = plasma concentratie op het tijdstip t V d = het verdelingsvolume in L / kg G = lichaamsgewicht in kg
Ethanol / Alcohol Snelheid waarmee iemand alcohol afbreekt : 75 mg / kg / uur (geen gebruiker) 125 mg / kg/ uur (onbekend of incidenteel gebruiker) 175 mg / kg /uur (chronisch gebruiker) V d = 0,7 L /kg (man) V d = 0,6 L / kg (vrouw) (V d = A / C)
Vrouwen hebben een kleiner verdelingsvolume van alcohol
Vraag 1,5 promille alcohol = 1500 mg/l ethanol 1200 mg/l ethanol (immers 1 L EtOH = 0,8 kg) 150 mg/l ethanol 120 mg/l ethanol (immers 1 L EtOH = 0,8 kg)
Antwoord 1,5 promille alcohol = 1500 mg/l ethanol 1200 mg/l ethanol (immers 1 L EtOH = 0,8 kg) 150 mg/l ethanol 120 mg/l ethanol (immers 1 L EtOH = 0,8 kg)
In een fles whisky zit: 0,75 liter 40% alcohol Dit is: 240 gram alcohol 240 mg alcohol 300 gram alcohol 300 mg alcohol
In een fles whisky zit: 0,75 liter 40% alcohol Dit is: 240 gram alcohol 240 mg alcohol 300 gram alcohol 300 mg alcohol Opl: 40% * 0,75L = 0,3 L pure alcohol 0,300 L = 0,8kg/L*0,3L = 0,24 kg = 240 gram
Stel. Een man van 80 kg drinkt 1 fles whiskey (240 g alcohol) in 5 minuten leeg drinkt en de alcohol meteen en volledig wordt opgenomen: Wat is dan zijn promillage: ongeveer 6 promille ongeveer 4,5 promille ongeveer 3,5 promille ongeveer 2,5 promille
Antwoord A t = C t * V d * G waarin : A t = hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam op het tijdstip t C t = plasma concentratie op het tijdstip t V d = het verdelingsvolume in L / kg G = lichaamsgewicht in kg Dus: 240 gram = C t * 0,7 kg/l * 80 kg 240 gram = C t * 56 L C t = 240 gram / 56 L = 4,3 g/l = 4,3
Antwoord Een man van 80 kg drinkt 1 fles whiskey (240 g alcohol) in 5 minuten leeg drinkt en de alcohol meteen en volledig wordt opgenomen: Wat is dan zijn promillage: ongeveer 6 promille ongeveer 4,5 promille ongeveer 3,5 promille ongeveer 2,5 promille
Of andersom Bij een student geneeskunde wordt 6 promille gevonden. Hoeveel whisky heeft deze patiënt ingenomen indien deze van het vrouwelijke geslacht is en 100 kg weegt? 1/2 fles whisky (375 ml) 3/4 fles whisky (560 ml) 1 fles whisky (750 ml) 1,5 fles whisky (1,125 liter)
Antwoord A t = C t * V d * G waarin : A t = hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam op het tijdstip t C t = plasma concentratie op het tijdstip t V d = het verdelingsvolume in L / kg G = lichaamsgewicht in kg Dus: A t = 6 g/l * 0,6 L/kg * 100 kg A t = 360 gram 240 gram alcohol per fles, dus anderhalve fles
Of andersom Bij een student geneeskunde wordt 6 promille gevonden. Hoeveel whisky heeft deze patiënt ingenomen indien deze van het vrouwelijke geslacht is en 100 kg weegt? 1/2 fles whisky (375 ml) 3/4 fles whisky (560 ml) 1 fles whisky (750 ml) 1,5 fles whisky (1,125 liter)
Je gaat naar de discotheek Wat mag je drinken: 0,5 promille Je mag dan in je bloed hebben: 500 mg/l Je weegt 60 kg en bent vrouw Je V d is: 60 kg * 0,6 L/kg = 36 liter Je mag dus 18 gram pure alcohol in je bloed hebben. In een biertje (200ml): 0,2L * 5% EtOH * 0,8 kg/l = 8 gram alcohol.
Dus wat doe je Als je binnenkomt drink je meteen 3 biertjes. Je breekt als ongetrainde drinker ongeveer 5 gram per uur af. Dus je neemt een pauze van anderhalf uur. En neemt dan weer een biertje En negen uur later ga je weg met totaal 8 bier en een goede avond en zwaait naar de politie.
PK-PD van anti-infectiva
Maar hoe moet het nu verder? Afweersysteem gastheer Bacteriën Antibioticum Bacteriële eradicatie PK/PD profile Klinisch succes
Maar, wat is straf? Goed!! serumspiegel (concentratie) 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 MIC (µg/ml)
Is dit nog straf? Goed!! serumspiegel (concentratie) Slecht!! 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 MIC (µg/ml)
En is dit ook nog straf? serumspiegel (concentratie) 0.015 0.03 0.06 MIC (µg/ml) 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 Tja
Craig, W.A. Clin Infect Diseases 1998;26:1-12
PK/PD van antibiotica:van waar komen we? farmacodynamisch gezien is de antiinfectieuze therapie lange tijd wetenschappelijk niet gefundeerd geweest toediening lage dosis uit vrees voor toxiciteit verkeerde dosis bij registratie verkeerd interpreteren van optimale toedieningsschema s farmacokinetiek werd gebruikt om de aanwezigheid van het geneesmiddel te staven i.p.v. de doeltreffendheid te verbeteren door dosisaanpassing
Plasma Antibiotic Concentration Pharmacokinetic Parameters Peak Concentration AUC / MIC Time above MIC MIC Time (hours)
Effec t Successful compounds 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 Dose dependent efficacy 0.50 0.40 0.30 Failed Compounds 0.20 0.10 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Measure of Drug Drug Exposure
PK/PD kenmerken van antibiotica 3 groepen te onderscheiden tijdsafhankelijk (t > MIC) AUC / MIC afhankelijk Cmax / MIC afhankelijk
Drie klassen Tijd > MIC AUC/MIC Cmax/MIC Penicillinen Azithromycine Gentamicine Cefalosporinen Tetracyclines Tobramycine Carbapenems Vancomycine Amikacine Aztreonam Teicoplanin Fluorchinolonen Clarithromycine Linezolid Daptomycine Clindamycine Fluconazol Craig, W.A. Clin Infect Diseases 1998;26:1-12
Voorbeeld 1: Time>MIC Craig WA.. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22:89 96
Voorbeeld 2: Cmax/MIC Andes et al; In Vivo Pharmacodynamic Characterization of Anidulafungin in a Neutropenic Murine Candidiasis Model. AAC, Feb. 2008, p. 539 550
Voorbeeld 3: AUC/MIC Booker et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1775
Breekpunten vaststellen
EC 50 versus EC 90
Post-antibiotisch effect
Hands on demonstratie middels computersimulatie Gentamicine 3 maal daags Gentamicine 1 maal daags Een patient met nierfunctiestoornissen op de IC Vancomycine zonder oplaaddosis Vancomycine met oplaaddosis Effect van intermitterende dialyse op gentamicine Effect van intermitterende dialyse op vancomycine