Klinische toepassing van cytostatica

Klinische toepassing van cytostatica prof. dr D.Th. Sleijfer, mw prof. dr E.G.E. de Vries Nr 10 1997 (31) Pagina 111-117 Thema-artikel Prof. dr D.Th. Sleijfer en mw prof. dr E.G.E. de Vries, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie Inleiding Celdeling is noodzakelijk om het lichaam in stand te houden. Delende cellen doorlopen daarbij een celcyclus, waaraan vier fasen worden onderscheiden. Een kankergezwel ontwikkelt zich uit één cel die zich onttrekt aan het normale samenspel van remmende en stimulerende groeifactoren van de celdeling, en die zich ongeremd blijft delen.1 Deze celdelingen verlopen in het algemeen niet simultaan. Daardoor bevinden kankercellen zich in verschillende fasen van de celcyclus. Recente inzichten hebben geleerd dat bij kankercellen een verstoord evenwicht bestaat, waarbij niet zozeer sprake is van een toegenomen aanmaak, maar van een verstoorde afbraak. Bij kankercellen neemt de geprogrammeerde celdood (apoptose) af. Bovendien kunnen kankercellen bepaalde eigenschappen van de oorspronkelijke cellen verliezen, zoals het vermogen tot differentiatie, of bepaalde eigenschappen herwinnen, zoals de mogelijkheid van migratie. Kwaadaardige tumoren worden onderscheiden in carcinomen (uitgaande van epitheel), sarcomen (uitgaande van mesenchym) en maligne lymfomen en leukemieën (uitgaande van bloedvormende organen). Cytostatica of oncolytica zijn middelen die de celdeling van kankercellen en gewone cellen remmen door in te grijpen in de voortgang van de celdelingscyclus. In de afgelopen jaren zijn er diverse nieuwe cytostatica op de markt gekomen. Sommige middelen zijn ontwikkeld door kleine structuurveranderingen aan te brengen in de reeds bekende middelen. Andere middelen zijn beschikbaar gekomen als resultaat van onderzoek naar de cytotoxische effecten van verbindingen die zijn geïsoleerd uit natuurlijke bronnen, zoals planten en microorganismen, of als resultaat van rationele synthese. In dit artikel worden de incidentie van kanker en de indicaties voor chemotherapie besproken, evenals het werkingsmechanisme van de verschillende groepen cytostatica. Voorts wordt ingegaan op het klinisch onderzoek, de bijwerkingen en de interacties. Incidentie van kanker In 1993 overleden er bijna 36.500 personen aan één of ander type kanker, waardoor kanker na hart- en vaatziekten de tweede doodsoorzaak is in Nederland.2 In 1993 kregen ongeveer 4 op de 1.000 mannen en 3,5 op de 1.000 vrouwen een bepaalde vorm van kanker, hetgeen betekent dat er ruim 60.000 maligne tumoren werden vastgesteld. Bij mannen is het longcarcinoom (22%) de meest voorkomende vorm, gevolgd door prostaatkanker (17%) en colorectale tumoren (12%). Bij vrouwen komt het mammacarcinoom het meest voor (32%), gevolgd door colorectale tumoren (14%). Longcarcinomen komen in toenemende mate ook bij vrouwen voor (6%).3 1 / 10

Indicaties voor chemotherapie De behandelingsmogelijkheden van patiënten met kanker zijn divers en de keuze hangt onder meer af van de aard, de plaats en met name de uitgebreidheid van de tumor. Deze gegevens kunnen worden verkregen uit lichamelijk onderzoek, aangevuld met biochemisch, beeldvormend en histopathologisch onderzoek. Voor het vaststellen van de uitbreiding van de tumor bestaan verschillende classificatiesystemen, waarvan het TNM-systeem het meest wordt gebruikt (T = tumor, N = nodule, M = metastasen). Patiëntgebonden factoren, zoals leeftijd, conditie en co-morbiditeit, spelen eveneens een belangrijke rol. Voor het vaststellen van de conditie van een patiënt kan gebruik worden gemaakt van diverse classificatiesystemen, zoals de Karnofskyindex. Deze systemen hebben een prognostische betekenis voor de uitkomst van de therapie. Locoregionale tumoren De behandeling van een locoregionale tumor is bij voorkeur locoregionaal, met chirurgie en/of radiotherapie. Deze benadering heeft in het algemeen genezing ofwel curatie tot doel. Metastasen Wanneer er uitzaaiingen zijn vastgesteld, waardoor een locoregionaal ingrijpen onvoldoende effect zal hebben, is de behandeling doorgaans systemisch. Daartoe staan cytostatica ter beschikking. Voorts worden hormonale en/of immunologische therapieën toegepast. Hoewel chemotherapie bij een beperkt aantal tumorsoorten een genezing kan bewerkstelligen (hematologische maligniteiten, tumoren bij kinderen en kiemceltumoren), is het effect ervan bij een gemetastaseerde tumor meestal tijdelijk en nietcuratief. Micrometastasen Een andere indicatie voor systemische chemotherapie is de mogelijke aanwezigheid van zogeheten micrometastasen. Deze kunnen met de huidige klassieke diagnostische technieken niet worden vastgesteld, maar zijn vaak toch aanwezig, gezien het aantal patiënten dat daarna metastasen op afstand kan ontwikkelen. Men verwacht dat ze aanwezig zijn indien het tumorproces bepaalde karakteristieken vertoont, bijvoorbeeld regionale kliermetastasen (mamma-, coloncarcinoom). In deze gevallen is een zogenoemde adjuvante chemotherapie zinvol gebleken, die bovendien in sommige gevallen curatief kan zijn. Bij een aantal tumoren (mamma- en coloncarcinoom, en sarcomen) heeft het de prognose van een beperkt deel van de patiënten verbeterd. Soms wordt chemotherapie gegeven als de primaire tumor nog aanwezig is, en heet dan neo-adjuvante chemotherapie. De behandeling is in dat geval niet alleen gericht op de micrometastasen, maar ook op het verkleinen van de primaire tumor, waardoor orgaansparende chirurgie en/of radiotherapie mogelijk wordt. Deze behandeling wordt toegepast bij osteosarcomen. Bij mamma-, blaas- en oesophaguscarcinomen worden de toepassingsmogelijkheden onderzocht. Lokale toepassing Een andere indicatie voor chemotherapie is de lokale toepassing bij tumorgroei waarvoor een systemische toediening niet zinvol wordt geacht. Dit kan enerzijds het geval zijn omdat de cytostatica in een onvoldoende concentratie ter plaatse komen, bijvoorbeeld bij meningeale metastasen waarvoor intrathecale chemotherapie wordt gebruikt. Anderzijds kan zich deze indicatie voordoen als er elders in het lichaam geen of weinig tumoractiviteit bestaat. Zo worden oppervlakkige blaascarcinomen intravesicaal behandeld, weke-delen-sarcomen aan de extremiteiten via geïsoleerde perfusie (het cytostaticum verspreidt zich niet buiten het ledemaat) en intra-abdominale metastasering bij met name het ovariumcarcinoom met intraperitoneale chemotherapie. Met patiënten die voor chemotherapie in aanmerking komen, zal eerst het doel en het eventuele nut daarvan worden besproken. Een behandeling met cytostatica kan of een curatief doel hebben, zoals adjuvante chemotherapie, chemotherapie bij hematologische maligniteiten, bij kindertumoren en bij kiemceltumoren, of een palliatief doel hebben, zoals bij de meeste gemetastaseerde maligniteiten bij volwassenen. Palliatieve doelen zijn onder meer het verlengen van het leven of het verbeteren van de kwaliteit daarvan. Ook kan chemotherapie ervoor zorgen dat andere kankerbehandelingen minder mutilerend zijn, zoals bij orgaansparende chirurgie na neo-adjuvante chemotherapie. Het therapeutisch effect zal op gezette tijden, bijvoorbeeld na drie behandelingscycli, worden geëvalueerd, om overbehandeling te vermijden. 2 / 10

Werkingsmechanisme Cytostatica zijn geneesmiddelen die ingrijpen in het metabolisme van cellen, enerzijds door directe beschadiging van het DNA, anderzijds door indirecte beschadiging via interferentie met diverse enzymsystemen. De meeste cytostatica hebben een effect op het DNA en dit komt klinisch vooral tot uiting bij delende cellen, zowel bij tumor- als bij normale cellen. Immers, een niet-delende cel zal in het algemeen tijd hebben om een DNA-beschadiging te repareren. Dit betekent tevens dat de meeste bijwerkingen van de cytostatica vooral aanwezig zijn in de sneldelende normale cellen, zoals die van de haren, het maag-darmkanaal, de huid, het beenmerg en de gonaden. Om beschadigd DNA te herstellen, heeft de cel de beschikking over een groot aantal reparatiemogelijkheden, enigszins afhankelijk van de aard en de omvang van de schade. Belangrijk is echter of de cel ook de tijd krijgt om schade te herstellen. Inmiddels is gebleken dat het genproduct van het tumorsuppressorgen p53 ervoor zorgt dat de cel in de G1-fase van de celcyclus blijft steken. In deze fase kan DNA-schade worden gerepareerd, waarna de cel weer in cyclus kan komen. Indien de schade niet kan worden hersteld, heeft dit consequenties voor vitale processen, zoals de DNA-replicatie en -transcriptie. Het gevolg is dan ten slotte celdood. Wanneer er ondanks een beschadiging toch een replicatie plaatsvindt, zal dit leiden tot een dysfunctionerende cel. In maligne tumoren is het tumorsuppressorgen p53 vaak gemuteerd en is het genproduct niet meer in staat de celcyclus stil te leggen. Hierdoor kunnen mutaties, ook spontane, niet worden gerepareerd. Deze mutaties worden doorgegeven aan de volgende celgeneraties waardoor de tumorcellen verder kunnen dedifferentiëren. Bovendien veroorzaakt het gemuteerde p53 een verminderde kans op geprogrammeerde celdood. Effecten van cytostatica op de tumorgroei Het klinische effect van cytostatica is afhankelijk van de soort tumor en kan in de loop van de tijd veranderen. Slechts bij een beperkt aantal tumoren zijn en blijven alle tumorcellen gevoelig voor de cytostatica: de tumor verdwijnt en komt niet weer terug en de patiënt is genezen. Het is ook mogelijk dat alle tumorcellen in beginsel gevoelig zijn, maar tijdens de behandeling ongevoelig worden. Men spreekt dan van verworven resistentie. De tumor wordt eerst kleiner, maar groeit later weer. Daarnaast is het mogelijk dat een wisselend percentage tumorcellen van het begin af aan al resistent is. Er bestaat dan een natuurlijke, intrinsieke, ofwel 'spontane' resistentie. Daarbij ontstaan tijdens de tumorgroei door genetische instabiliteit nieuwe, irreversibele eigenschappen. Deze worden doorgegeven aan alle volgende celgeneraties (klonale eigenschap). De grootte van de tumor kan tijdens de behandeling steeds verder toenemen, of deze neemt eerst af en daarna weer toe. Dit laatste is bijvoorbeeld het geval als bij een tumor, bestaande uit gevoelige en ongevoelige cellen, door de behandeling alleen de gevoelige cellen worden gedood. Er zijn inmiddels meerdere mechanismen bekend die tot resistentie aanleiding kunnen geven. Deze verschillen deels per type cytostaticum. Zo kan het transport van het cytostaticum door de celmembraan of de intracellulaire activatie ervan zijn gestoord. Ook kan een abnormale of toegenomen hoeveelheid substraat of enzym in de cel voor resistentie zorgen. Ten slotte kan een uitbreiding van de mogelijkheden om cytostatica weer uit de cel te pompen of om schade te repareren, aan de resistentievorming bijdragen. Eén enkel cytostaticum is niet in staat om, binnen de therapeutische breedte ervan, voldoende kankercellen te doden. Daarom worden in de praktijk vaak combinatietherapieën ofwel 'cocktails' toegepast. Dergelijke combinaties worden ook in het klinische onderzoek, met name in fase 2- en 3-onderzoek, toegepast. Het voordeel van combinatietherapieën is dat, door verschillen in werkingsmechanisme de effectiviteit toeneemt en de bijwerkingen worden gespreid. Klinisch onderzoek 4 3 / 10

De effectiviteit en toxiciteit van geneesmiddelen wordt vastgesteld in klinisch onderzoek (Gebu 1996; 30: 63-70). Het klinisch onderzoek met cytostatica wijkt op een aantal punten af van dat met andere geneesmiddelen. Zo zal men om ethische redenen moeten afzien van onderzoek bij gezonde proefpersonen. In fase 1-onderzoek wordt met oplopende doseringen van een nieuw cytostaticum de maximaal te verdragen dosering vastgesteld op basis van de toxiciteit. In het algemeen komen voor fase 1- onderzoek alleen patiënten in aanmerking met ver voortgeschreden maligniteiten waarvoor geen verdere therapeutische mogelijkheden beschikbaar zijn. De effectiviteit van de maximaal te verdragen dosis wordt vervolgens in homogene patiëntenpopulaties met elk een zelfde tumorsoort, vastgesteld in fase 2-onderzoek. Dit wordt bij diverse tumorsoorten verricht om vast te kunnen stellen waarbij het nieuwe cytostaticum effectief is. Voor fase 2-onderzoek komen patiënten in aanmerking voor wie geen verdere therapie voorhanden is of die tumoren hebben waarvoor geen effectieve initiële therapie bekend is, zoals het niercarcinoom dat vrijwel resistent is tegen alle cytostatica. De effectiviteit van het middel kan tot uiting komen in het remissiepercentage, de duur van de symptoomvrije periode of de totale overleving. Onderscheid wordt gemaakt tussen een complete en een partiële remissie. Bij een complete remissie verdwijnen gedurende een bepaalde periode alle tekenen van tumoractiviteit. Als de tumoractiviteit niet helemaal verdwijnt, maar de tumor wel een bepaald, internationaal vastgelegd, percentage in omvang afneemt, is er sprake van een partiële remissie. Bij een zeer geringe verkleining of toename van de tumorgrootte wordt de ziekte stabiel genoemd. Indien het aantal tumorlokaties of de tumorgrootte meer dan een bepaald percentage toeneemt, heet de ziekte progressief. Het aantal patiënten dat in een fase 2-onderzoek moet worden behandeld voor het beantwoorden van de vraag naar de effectiviteit, is afhankelijk van de verwachting hierover. Als men van een nieuw cytostaticum een remissiepercentage (complete + partiële remissie) van meer dan 20% verwacht, en het blijkt dat de behandeling bij 14 patiënten geen effect heeft, kan er van worden uitgegaan dat het remissiepercentage kleiner is dan 20%.5 De effectiviteit en toxiciteit van het nieuwe middel worden ten slotte in fase 3-onderzoek vergeleken met die van de 'standaard'- behandeling. In deze onderzoeken wordt ook in toenemende mate het effect op de kwaliteit van leven van de patiënt geëvalueerd. Bij de registratie van cytostatica door het College ter beoordeling van geneesmiddelen worden veel minder strenge criteria gehanteerd dan gebruikelijk is voor andere geneesmiddelen. In de dagelijkse praktijk wordt een individuele patiënt met een gemetastaseerde maligniteit behandeld op basis van de gegevens over effectiviteit en toxiciteit afkomstig uit fase 2- en 3-onderzoeken. Deze gegevens uit de literatuur hoeven niet op individuele patiënten van toepassing te zijn. In de praktijk voldoen lang niet alle patiënten aan de inclusiecriteria zoals die bij de onderzoeken gelden. Hij of zij is bijvoorbeeld ouder, heeft geen meetbare metastasen of een nierfunctiestoornis. Ook kunnen individuele patiënten, nadat zij uitgebreide schriftelijke en mondelinge informatie hebben gekregen en toestemming hebben gegeven, een behandeling krijgen in het kader van een fase 2- en 3-onderzoek. Eén van de eisen waaraan een patiënt dan moet voldoen, is de aanwezigheid van meetbare metastasen. Dit wil zeggen dat de grootte van een metastase in één of twee richtingen door middel van lichamelijk of beeldvormend onderzoek objectief moet worden vastgesteld zowel vóór, tijdens als na de behandeling. Slechts dan kan de effectiviteit van een cytostatische behandeling worden beoordeeld, bijvoorbeeld met het remissiepercentage. In fase 3- onderzoek wordt uitvoerig gekeken naar verschillen in overleving. Onderzoek naar de effectiviteit en toxiciteit van enkelvoudige middelen, maar ook van combinaties van meerdere middelen, heeft geleid tot een 'standaard'-toepassing van cytostatica bij veel, maar niet alle tumoren. Dat niet voor alle tumorsoorten 'standaard'- cytostaticabehandelingen beschikbaar zijn en dat de resultaten hiervan voor gevoelige tumorsoorten nog verre van ideaal zijn, houdt in dat steeds opnieuw fase 2- en 3-onderzoeken worden uitgevoerd. Dit betekent eveneens dat er na verloop van tijd een andere 'standaard'-behandeling wordt geïntroduceerd. Op dit ogenblik kan een bepaald cytostaticum, alleen of in combinatie met andere, worden toegepast bij een scala van tumorsoorten. Bovendien kan een bepaalde tumorsoort met diverse enkelvoudige middelen of combinaties daarvan worden behandeld, vaak nog in verschillende doseringen. Het is dus niet zo dat één cytostaticum uitsluitend bij een bepaalde tumorsoort wordt gebruikt, of dat voor een bepaalde tumorsoort slechts één combinatie wordt toegepast. 4 / 10

Soorten cytostatica De meeste cytostatica zijn min of meer bij toeval gevonden. De laatste jaren wordt echter gerichter gezocht naar werkzame stoffen, onder andere afkomstig uit planten en schimmels. Ook worden nieuwe verbindingen gesynthetiseerd, enerzijds op basis van een te verwachten werkingsmechanisme, anderzijds door veranderingen aan te brengen in de structuur van reeds bekende cytostatica. Op basis van overeenkomsten in structuur en/of werkingsmechanisme worden de cytostatica thans verdeeld in zes groepen.6 1. Alkylerende cytostatica. Voorbeelden van alkylerende cytostatica zijn chloorambucil, chloormethine, cyclofosfamide, estramustine, ifosfamide, melfalan en stikstofmosterd. De alkylerende stoffen werden reeds in de eerste wereldoorlog toegepast als oorlogsgassen. In 1942 bleek bij een ongeval met mosterdgas dat de overlevenden een beenmergremming ontwikkelden. In 1945 werd stikstofmosterd vervolgens als eerste cytostaticum toegepast bij de behandeling van lymfoïde tumoren. In het algemeen worden ook de nitrosureumderivaten, zoals carmustine, lomustine en semustine, tot de alkylerende cytostatica gerekend. Daarvan is alleen lomustine in Nederland geregistreerd. Voorts zijn in ons land thiotepa, busulfan, treosulfan, dacarbazine en procarbazine in de handel. Deze cytostatica hebben één of meerdere zeer reactieve alkylgroepen (R-CH2+), die reageren met de basen in het DNA, vooral met guanine. Indien het cytostaticum meerdere alkylgroepen bevat, ontstaan tevens dwarsverbindingen binnen en tussen de DNAketens. Het gevolg is dat het DNA niet meer te gebruiken is als matrijs voor replicatie en transcriptie. De alkylerende cytostatica worden zeer vaak toegepast, vooral bij de ziekte van Hodgkin, het non-hodgkin-lymfoom, het mammacarcinoom, het kleincellig ongedifferentieerd longcarcinoom, diverse weke-delen-sarcomen en het ovariumcarcinoom. 2. Antimetabolieten. In 1947 werd tijdens onderzoek naar vitaminen een analoog van foliumzuur ontdekt, dat een antitumoreffect bleek te hebben. Hieruit werd later methotrexaat geproduceerd. Een andere antimetaboliet, fluorouracil, werd in 1957 ontwikkeld op basis van het natuurlijk voorkomende pyrimidine uracil. Als voorbeelden kunnen verder worden genoemd: de purine-antagonisten fludarabine, mercaptopurine en tioguanine, de pyrimidine-antagonist cytarabine en het niet-geregistreerde edatrexaat. Een relatief nieuwe antimetaboliet is gemcitabine, eveneens een pyrimidine-analoog. De antimetabolieten komen in chemische structuur overeen met verbindingen die nodig zijn voor de synthese van purinen, pyrimidinen en nucleïnezuren. Deze cytostatica zijn dus met name werkzaam tijdens de DNA-synthesefase, de S-fase. De werking is het gevolg van een remming van de daarbij benodigde enzymsystemen en/of door de incorporatie van de cytostatica in het DNA-molecuul. Antimetabolieten worden vooral toegepast bij de behandeling van leukemieën, het mammacarcinoom, het niet-kleincellig longcarcinoom, bij gastro-intestinale tumoren en bij hoofd-halstumoren. 3. Antitumor-antibiotica. Hieronder vallen onder meer bleomycine, dactinomycine en mitomycine, en de antracyclinen doxorubicine, daunorubicine en mitoxantron. Een analoog van doxorubicine is het thans veel gebruikte epirubicine. Voorts is idarubicine verkrijgbaar. Door nogal veel structurele verschillen is er niet één gemeenschappelijk werkingsmechanisme voor alle antitumor-antibiotica. Het uiteindelijke resultaat is wel steeds beschadiging van het DNA, onder meer door de tussenvoeging van base-paren in het DNA (intercalatie), door een binding aan het DNA, en door het produceren van zeer reactieve zuurstofradicalen, waardoor DNAbreuken ontstaan. De antitumor-antibiotica worden zeer frequent gebruikt, vaak in combinatie met de alkylerende cytostatica. 5 / 10

4. Antimitotische cytostatica. Hieronder vallen de vinca-alkaloïden en de taxanen. De vinca-alkaloïden interfereren met de vorming van de mitotische spoel, doordat er veranderingen ontstaan in het tubuline van de spoeldraden. Deze verbindingen remmen dus specifiek de celdeling in de mitose, ofwel de M-fase. Sinds 1963 worden de vinca-alkaloïden, zoals vinblastine, vincristine en vindesine, klinisch toegepast. Een nieuw semi-synthetisch vinca-alkaloïde is het in ons land niet-geregistreerde vinorelbine. Dat heeft een eigen effectiviteitsprofiel en veroorzaakt minder neurotoxiciteit dan de andere vinca-alkaloïden. Het toepassingsgebied van de vincaalkaloïden is beperkt. Ze hebben onder meer een plaats bij de behandeling van hematologische tumoren en sarcomen. In 1964 bleek dat een extract van de bast van de Taxus brevifolia, een taxaanverbinding, gekweekte tumorcellen doodde. Na isolatie van de actieve component, vonden daarmee in 1983 de eerste klinische onderzoeken plaats. Paclitaxel, dat in 1993 in Nederland werd geregistreerd (Gebu 1994; 28: 4), laat tubuline polymeriseren, waardoor de functie ervan teloorgaat. Het wordt toegepast bij ovariumcarcinoom en antracyclineresistent mammacarcinoom. Docetaxel is een ander middel met eenzelfde werkingsmechanisme. Het is een semi-synthetische taxaanverbinding die wordt geproduceerd uit een niet-cytotoxische verbinding uit de naalden van de Taxus baccata. Docetaxel is in Nederland in 1996 geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom dat ongevoelig is voor antracyclinen (Gebu 1996; 30: 71). Vergelijkend onderzoek tussen paclitaxel en docetaxel is niet verricht. Het is de verwachting dat de toepassingsgebieden van de taxanen de komende jaren zullen toenemen. 5. Topo-isomerase I- en II-remmers. Topo-isomerase I en II zijn enzymen, die een rol spelen bij het reguleren van de ruimtelijke vorm van het DNA, zoals dat nodig is tijdens de verschillende fasen van de celcyclus. Topo-isomerase I veroorzaakt enkelstrengs-dna-breuken. Topo-isomerase II veroorzaakt ook dubbelstrengs-dna-breuken. Nadat er een DNA-breuk is ontstaan en de ruimtelijke configuratie van het DNA is veranderd, zorgt hetzelfde enzym weer voor reparatie. Epipodofyllotoxinen zijn cytostatica die, evenals de antimitotische cytostatica, afkomstig zijn uit plantaardige producten. In 1946 werd van deze stoffen een antitumoreffect vastgesteld. De bijwerkingen waren echter te ernstig en pas in 1970 werden semisynthetische verbindingen op grotere schaal in de kliniek toegepast. Hoewel de oorspronkelijke verbinding op de tubulinespoeldraden inwerkt, is het werkingsmechanisme van de in de kliniek gebruikte semi-synthetische derivaten etoposide en teniposide anders. Deze derivaten binden zich aan het enzym topo-isomerase II, waardoor de eerder ontstane breuken blijven bestaan. Etoposide en teniposide worden nu de topo-isomerase II-remmers genoemd. Ook amsacrine, doxorubicine en mitoxantron vertonen een remming van het topo-isomerase II. Recent worden ook topo-isomerase I-remmers klinisch toegepast. Daartoe behoren onder andere camptothecine, irinotecan en topotecan, waarvan alleen de laatste in Nederland geregistreerd en in de handel is. De topo-isomerase I-remmers worden toegepast bij ovariumcarcinoom en gastro-intestinale tumoren, de topo-isomerase II-remmers bij kiemceltumoren en kleincellig ongedifferentieerde longcarcinoom. 6. Restgroep. Ten slotte is er nog een aantal cytostatica dat tezamen een restgroep vormt, zonder enige overeenkomst in structuur, herkomst of werkingsmechanisme. De belangrijkste hiervan is cisplatine (Gebu 1990; 24: 17-20), waarvan bovendien een aantal analogen bestaat, zoals carboplatine. De platinaverbindingen werken als bifunctionele alkylerende stoffen en binden zich aan het DNA. Cisplatine wordt vanaf 1980 in de kliniek toegepast bij de behandeling van diverse tumorsoorten. De platinaverbindingen worden vooral toegepast bij ovariumcarcinoom, testiscarcinoom, hoofd-halstumoren, osteosarcomen, blaascarcinoom en niet-kleincellig longcarcinoom. Bijwerkingen van cytostatica Het grote probleem bij de behandeling van patiënten met kanker, bij wie cytostatica worden toegepast, is de toxiciteit. De cytostatica werken niet selectief vanwege de grote overeenkomsten in het metabolisme van tumorcellen en normale cellen. 6 / 10

Hierdoor ontstaat onder meer een groeiremming van de huid en slijmvliezen. Het gevolg daarvan zijn huidveranderingen en haaruitval, alsmede slijmvliesdefecten met pijn en ab- en resorptiestoornissen. Daarnaast treedt groeiremming van het beenmerg op, waardoor anemie, leukopenie en trombopenie ontstaan, en groeiremming van de geslachtscellen, met als gevolg steriliteit. De belangrijkste klinische bijwerking op korte termijn is het effect op het beenmerg, omdat tijdens een fase van leukopenie de kans op (letale) infecties en tijdens een fase van trombopenie de kans op bloedingen aanwezig is.? Een aantal cytostatica heeft bovendien een specifieke toxiciteit. Afhankelijk van het cytostaticum tonen één of meerdere orgaansystemen functiestoornissen. Voorbeelden hiervan zijn de neurotoxiciteit van de vinca-alkaloïden, de cardiotoxiciteit van de antracyclinen, zoals doxorubicine, de overgevoeligheidsreacties van de taxanen, en de nefrotoxiciteit van cisplatine. De laatste jaren is er een aantal ontwikkelingen geweest op het gebied van de ondersteunende therapie. Zo zijn er naast de bekende anti-emetica nu specifieke serotoninereceptorantagonisten beschikbaar, waaronder ondansetron (Gebu 1991; 25: 7-8), tropisetron (Gebu 1992; 26: 30) en granisetron (Gebu 1992; 26: 19-20). Daarnaast zijn de hematopoëtische groeifactoren 'granulocyte colony stimulating factor' (G-CSF) en 'granulocyte macrophage colony stimulating factor' (GM-CSF) geregistreerd, respectievelijk als filgrastim en lenograstim en als molgramostim. Deze middelen stimuleren de vorming van granulocyten en beperken de duur en de ernst van de leukopenie (Gebu 1994; 28: 62-65). Ze worden subcutaan en vaak poliklinisch toegediend. Bij de 'standaard'-chemotherapie hebben de groeifactoren slechts een beperkte indicatie. Een bredere toepassing hebben ze bij hooggedoseerde chemotherapie en bij de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen voor stamceltransplantatie.7 Naast een beperking van de hematologische toxiciteit, worden ook soms maatregelen getroffen om risico van infecties tijdens de leukopene fase te voorkomen, zoals selectieve darmdecontaminatie (Gebu 1990; 24: 23-26). Ook worden maatregelen getroffen om bijwerkingen te beperken die kenmerkend zijn voor bepaalde cytostatica. Het betreft hier onder meer het hyperhydreren ter voorkoming van nefrotoxiciteit door cisplatine en het toedienen van mercapto-ethaansulfonzuur ter voorkoming van hemorragische cystitis door cyclofosfamide of ifosfamide. Onderzoek naar de waarde van andere interventies om bijwerkingen te beperken zijn gaande. Dit onderzoek richt zich onder meer op het beperken van de cardiotoxiciteit van de antracyclinen en de nefrotoxiciteit van cisplatine. Zowel na een curatieve cytostatische behandeling van patiënten met aangetoonde metastasen als na een adjuvante chemotherapie, overleven patiënten langdurig. Hierdoor worden zij niet alleen geconfronteerd met blijvende bijwerkingen, zoals neurotoxiciteit en fertiliteitsstoornissen, maar neemt ook het risico toe van het ontstaan van door chemotherapie veroorzaakte andere maligniteiten. Met name na een curatieve chemotherapie tezamen met radiotherapie voor de ziekte van Hodgkin, is het risico van het ontstaan van een secundaire leukemie toegenomen, met een piekincidentie rond het vijfde tot zesde jaar. De behandeling van kankerpatiënten met cytostatica vindt in de dagelijkse praktijk plaats op basis van protocollen zoals die door de Integrale Kankercentra zijn ontwikkeld. De therapie dient te vallen onder de verantwoordelijkheid van een ervaren medisch specialist. Omdat de behandeling in toenemende mate poliklinisch plaatsvindt, vereist dit meer alertheid van de huisarts ten aanzien van mogelijke bijwerkingen. Het gaat hierbij met name om koorts, bloedingen en persisterend braken of diarree. Intensief overleg tussen de intra- en extramurale zorgverleners is in dergelijke gevallen aangewezen. Informatie over de werking en bijwerkingen van de meest gebruikte cytostatica is te vinden in het 'Zakboekje cytostatica 2' (Gebu 1997; 31: 26).8 Interacties De bijwerkingen van cytostatica zijn afhankelijk van de farmacodynamische en voor een deel ook van de farmacokinetische aspecten. Van belang zijn onder meer de hoogte van de serum- of plasmaconcentratie van de vrije en gebonden fractie, de duur van de effectieve en toxische concentratie, en de klaring. Voor een deel wordt de farmacokinetiek van een cytostaticum benvloed door andere, gelijktijdig toegediende cytostatica, voor een ander deel door andere geneesmiddelen. Een aantal belangrijke interacties van cytostatica met in de huisartsenpraktijk voorgeschreven middelen wordt nader toegelicht.9 In het algemeen is het van belang dat de patiënt voldoende vocht tot zich neemt, omdat de meeste cytostatica via de nieren worden uitgescheiden. Van methotrexaat zijn interacties beschreven met diverse antibacteriële middelen, waaronder penicillinen, tetracyclinen en co-trimoxazol. Deze middelen verlagen de renale uitscheiding van methotrexaat, waardoor het risico van toxische 7 / 10

effecten van methotrexaat toeneemt. Eenzelfde effect treedt op als methotrexaat wordt gecombineerd met NSAID's, zoals salicylaten, azapropazon, diclofenac, indometacine en ketoprofen. In een aantal gevallen had een dergelijke combinatie een fataal gevolg voor de patiënt. Voorts kan het voorkomen dat de absorptie van een voorgeschreven antibioticum kan zijn verminderd. Een verhoogde serumconcentratie van urinezuur, zoals met name bij de behandeling van hematologische tumoren met oncolytica kan optreden, wordt behandeld met allopurinol. Bij patiënten die azathioprine of mercaptopurine gebruiken, kan dit leiden tot verhoogde concentraties van het cytostaticum en hiermee een verhoogd risico van toxiciteit. Samenvatting en conclusie Kanker is de tweede doodsoorzaak in Nederland. Een behandeling ervan met cytostatica is in het algemeen geïndiceerd bij de aanwezigheid van (micro)metastasen. Men onderscheidt een zestal groepen cytostatica: alkylerende cytostatica, antimetabolieten, antitumor-antibiotica, antimitotische cytostatica, topo-isomerase I- en II-remmers en een restgroep. De resultaten van het onderzoek naar de effectiviteit van cytostatica bij verschillende tumoren zijn nog verre van ideaal. Dit heeft er mede toe geleid dat 'standaard'-cytostaticabehandelingen nogal eens wisselen van samenstelling en dosering. De toepassing van combinaties van oudere met nieuwere cytostatica heeft bij een beperkt aantal patiëntengroepen geleid tot een toename van de gemiddelde overleving, hoewel deze winst meestal beperkt is tot weken of maanden. Voor andere patiëntengroepen leverde dit een vermindering van de ernst of de duur van de bijwerkingen op. De bijwerkingen van cytostatica beperken de klinische toepasbaarheid. De belangrijkste betreffen de groeiremming van beenmerg, huid, haar en slijmvliezen. Het gebruik van anti-emetica en hematopoëtische groeifactoren om bijwerkingen te voorkomen of te beperken is onderdeel geworden van de dagelijkse praktijk. Ook het reïnfunderen van tevoren geïsoleerde hematopoëtische voorlopercellen uit het beenmerg of het perifere bloed, is een vorm van preventie van beenmergtoxiciteit na hooggedoseerde chemotherapie. Pas de laatste jaren groeit de aandacht voor de positieve en negatieve effecten van een cytostatische behandeling op de kwaliteit van leven van de behandelde patiënten. Stofnaam Merknaam Alkylerende cytostatica busulfan Myleran chloorambucil Leukeran chloormethine merkloos, div. fabr. cyclofosfamide Cycloblastine, Endoxan dacarbazine Deticene estramustine Estracyt ifosfamide Holoxan lomustine Cecenu melfalan Alkeran procarbazine Natulan thiotepa Ledertepa treosulfan merkloos, div. fabr. Antimetabolieten 8 / 10

cytarabine fludarabine fluorouracil gemcitabine mercaptopurine methotrexaat tioguanine Alexan, Cytosar Fludara merkloos, div. fabr., Fluracedyl Gemzar Puri-Nethol merkloos, div. fabr., Emthexate, Ledertrexate Lanvis Antitumor-antibiotica bleomycine dactinomycine daunorubicine doxorubicine epirubicine idarubicine mitomycine mitoxantron merkloos, div. fabr. Lyovac Cosmegen Cerubidine Adriblastina, Doxorubin Farmorubicine Zavedos Mitomycin-C 'Kyowa' Novantrone Antimitotische cytostatica docetaxel paclitaxel vinblastine vincristine vindesine Taxotere Taxol, Yewtaxan merkloos, div. fabr., Velbe merkloos, div. fabr., Oncovin Eldisine Topo-isomerase I- en II-remmers etoposide teniposide topotecan merkloos, div. fabr., Eposin, Vepesid Vumon Hycamtin Restgroep amsacrine carboplatine Amsidine Paraplatin 9 / 10

cisplatine merkloos, div. fabr., Platinol, Platinoxan, Platosin Overige stofnamen allopurinol azathioprine filgrastim granisetron lenograstim mercapto-ethaansulfonzuur molgramostim ondansetron tropisetron merkloos, div. fabr., Apurin, Zyloric merkloos, div. fabr., Imuran Neupogen Kytril Granocyte Uromitexan Leucomax Zofran Novaban Literatuurreferenties 1. De cel in medisch perspectief. James J, Bosman FT (red.). Amsterdam: Ned Tijdschr Geneeskd, 1994. 2. Centraal Bureau voor de Statistiek. Vademecum Gezondheidsstatistiek Nederland 1993. Den Haag: SDU, 1995. 3. Incidence of cancer in the Netherlands, 1993. Fifth report of the Netherlands Cancer Registry. Visser O, Coebergh JWV, Schouten LJ (eds.). Utrecht: SIG-Zorginformatie, 1996. 4. Harrisons' principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill Inc., 1991. 5. Rümke CL, With C de. De grootte van de groepen bij het vergelijken van twee percentages of twee keuzen. Ned Tijdschr Geneeskd 1977; 121: 944-949. 6. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer principles & practice of oncology. JB Lippincott Company, 1993: 349-417. 7. Richtlijn gebruik hematopoëtische groeifactoren (G- en GM-CSF). Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 1994. 8. Boekema AG, Dam NJ, Direcks A, Duchenne-van den Berge W, Razenberg PPA. Zakboekje cytostatica 2. Werking en bijwerkingen. Almelo: Lulof, 1997. 9. Martindale. The extra pharmacopoeia. London: Royal Pharmaceutical Society, 1996. Copyright 2019 Gebu. Alle rechten voorbehouden. https://www.ge-bu.nl 10 / 10