Tien jaar resultaten van in-vitrofertilisatie in Nederland, 1996-2005

oorspronkelijke stukken Tien jaar resultaten van in-vitrofertilisatie in Nederland, 1996-2005 J.A.M.Kremer, R.S.G.M.Bots, B.Cohlen, M.Crooij, P.A.van Dop, C.A.M.Jansen, J.A.Land, J.S.E.Laven, P.M.M.Kastrop, N.Naaktgeboren, R.Schats, A.H.M.Simons en F.van der Veen Zie ook het artikel op bl. 164. Doel. Weergeven van de aantallen en de resultaten van alle ivf-behandelingen in Nederland in 1996-2005 en beschrijven van trends en verschillen tussen de centra. Opzet. Retrospectieve dataverzameling, beschrijving en analyse. Methode. De jaarcijfers van 1996-2005 van alle Nederlandse ivf-centra werden verzameld, beschreven en geanalyseerd. Resultaten. In deze periode werden in Nederland 138.217 cycli van ivf of intracytoplasmatische spermainjectie (ICSI) gestart en werden 14.881 transfers verricht van gecryopreserveerde en later ontdooide embryo s (cryobehandelingen). Vooral het aantal ICSI-behandelingen nam in deze periode toe tot ruim 6000. Er ontstonden in totaal 30.488 doorgaande zwangerschappen (22,1% per gestarte cyclus; 19,1% voor ivf en 23,4% voor ICSI). Het percentage doorgaande zwangerschappen per cyclus nam toe van 17,6 in 1996 naar 24,4 in 2005. Opvallend was vooral de toename bij cryobehandelingen: van 9,4 naar 17,6%. Naar schatting was in deze periode 1 op de 52 pasgeborenen in Nederland een ivf- of ICSI-kind (1996: 1 op de 77, 2005: 1 op de 43). Er waren verschillen tussen de individuele centra wat betreft het percentage doorgaande zwangerschappen per cyclus (uitersten: 15,0-26,4), het percentage ICSI (uitersten: 20-58), het percentage cryotransfers per gestarte cyclus (uitersten: 4-22) en het meerlingpercentage (uitersten: 5-27 voor 2005). Conclusies. In Nederland is het aantal ivf-behandelingen de laatste jaren toegenomen, net als de zwangerschapspercentages. Cryobehandelingen leveren een steeds grotere bijdrage en het meerlingpercentage daalt. Alhoewel de huidige inventarisatie belangrijke gegevens oplevert en goed werkt dankzij de medewerking van alle centra, zijn er een aantal beperkingen, bijvoorbeeld de retrospectieve aard zonder validatie, die de komende jaren moeten worden aangepakt. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:146-52 Vanaf 1996 verzamelt de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) de jaarcijfers van alle Nederlandse centra voor in-vitrofertilisatie (ivf ). In 2003 is deze taak overgenomen door de Stichting Landelijke Infertiliteit Registratie (LIR) en sindsdien worden ook de meerlingpercentages meegenomen. De beroepsgroep wil hiermee maatschappelijke verantwoording afleggen voor zijn veelal met publieke middelen verrichte werkzaamheden. Daarnaast kunnen zo de prestatie-indicatoren van de ivfcentra onderling vergeleken worden, met kwaliteitsverbetering als uiteindelijk doel. De jaarcijfers zijn te zien op het openbare deel van het NVOG-net (www.nvog.nl; klik op Patiëntenvoorlichting en vervolgens op voortplantingsgeneeskunde en IVF-resulta- Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Gynaecologie, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Hr.prof.dr.J.A.M.Kremer, gynaecoloog. St. Elisabeth Ziekenhuis, afd. Gynaecologie, Tilburg. Hr.dr.R.S.G.M.Bots, gynaecoloog. Isala klinieken, afd. Gynaecologie, Zwolle. Hr.dr.B.Cohlen, gynaecoloog. Medisch Centrum Kinderwens, afd. Gynaecologie, Leiderdorp. Hr.dr.M.Crooij, gynaecoloog. Catharina-ziekenhuis, afd. Gynaecologie, Eindhoven. Hr.dr.P.A.van Dop, gynaecoloog. Diaconessenhuis Voorburg, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Voorburg. Hr.dr.C.A.M.Jansen, gynaecoloog. Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Obstetrie en Gynaecologie, Maastricht. Mw.prof.dr.J.A.Land, gynaecoloog (thans: Universitair Medisch Centrum Groningen), Groningen. Erasmus MC-Centrum, afd. Gynaecologie, subafd. Voortplantingsgeneeskunde, Rotterdam. Hr.dr.J.S.E.Laven, gynaecoloog Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Utrecht. Hr.dr.P.M.M.Kastrop, klinisch embryoloog. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Obstetrie en Gynaecologie, Leiden. Hr.dr.N.Naaktgeboren, klinisch embryoloog. VU Medisch Centrum, afd. Verloskunde, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam. Hr.dr.R.Schats, gynaecoloog. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Verloskunde, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde, Groningen. Hr.A.H.M.Simons, gynaecoloog. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, divisie Verloskunde en Gynaecologie, Amsterdam. Hr.prof.dr.F.van der Veen, gynaecoloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.j.a.m.kremer (j.kremer@obgyn.umcn.nl). 146 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 januari;152(3)

ten ). Per centrum staan daar de cijfers van zowel ivf, intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) als van cryobehandeling. ICSI is een variant van ivf, waarbij de zaadcel rechtstreeks met een pipet in de eicel wordt gebracht. Onder cryobehandeling wordt die behandeling verstaan waarbij een uit eerdere cycli overgebleven, gecryopreserveerd en weer ontdooid embryo in de baarmoeder wordt gebracht. In 2002 werden in dit tijdschrift de jaarcijfers van 1996-2000 gepubliceerd. 1 Nu de cijfers van 10 jaar ivf in Nederland bekend zijn, willen wij ook deze nauwkeurig beschrijven en mogelijke verschillen tussen de afzonderlijke centra en jaren analyseren. Bovendien willen wij bediscussiëren op welke punten deze registratie verbeterd kan worden. data en methoden Aan het einde van elk jaar gaven de centra hun jaarcijfers op: aantallen gestarte cycli, follikelpuncties, embryotransfers, zwangerschappen, doorgaande zwangerschappen en vanaf 2003 meerlingzwangerschappen. Er werd aangenomen dat de centra hun cijfers correct en compleet aanleverden. Vanaf het moment dat de cijfers van alle centra binnen waren, werden de jaarcijfers van alle centra op het NVOG-net geplaatst, vergezeld van een leeswijzer met definities. De volgende definities werden gehanteerd. Een gestarte cyclus is een ivf-poging waarbij gestart is met de stimulatie of monitoring van de follikelgroei. Een follikelpunctie is een punctie van de ovaria met als doel het verkrijgen van eicellen. Een embryotransfer is een procedure waarbij één of meerdere embryo s in de baarmoeder worden geplaatst. Een zwangerschap wordt afgemeten aan een positieve zwangerschapstestuitslag in urine of serum, tenminste 2 weken na de embryotransfer. Een doorgaande zwangerschap is een intra-uteriene zwangerschap waarbij hartactie wordt vastgesteld, niet eerder dan 10 weken na de follikelpunctie. Voor het huidige onderzoek werden de cijfers in een spreadsheet geplaatst. De 95%-betrouwbaarheidsintervallen werden berekend en tussen haakjes weergegeven. Aanwijzingen voor verschillen tussen centra en jaren werden gebaseerd op het al dan niet overlappen van deze intervallen. Vervolgens werd een schatting gemaakt van het aantal geboren kinderen na ivf, ICSI of cryobehandeling. Deze schatting werd gebaseerd op de gepresenteerde cijfers en de aanname dat iedere doorgaande zwangerschap leidt tot een geboorte van één of meerdere kinderen. Tot en met 2002 werd hierbij uitgegaan van de schatting dat 25% van de zwangerschappen een tweelingzwangerschap betrof (getal gebaseerd op het gemiddelde meerlingpercentage in die tijd van het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen). Vanaf 2003 werden de gemeten meerlingpercentages gebruikt. resultaten Jaarcijfers 1996-2005. In deze 10 jaar werden in Nederland 138.217 cycli gestart, waarvan 93.326 ivf (67%) en 44.891 ICSI (33%) (tabel 1). Daarnaast werden 14.881 transfers van gecryopreserveerde embryo s verricht. Al deze behandelingen resulteerden in 30.488 doorgaande zwangerschappen, dat is 22,1% (95%-BI: 21,8-22,3) per gestarte cyclus, waarvan 20,5% na verse behandeling en 1,6% na cryobehandeling. De kans op een doorgaande zwangerschap na ICSI was hoger dan die na ivf: 23,4% (23,0-23,8) versus 19,1% (18,9-19,4), exclusief cryobehandeling. Niet alle gestarte cycli resulteerden in een follikelpunctie. Soms werd een cyclus vanwege te weinig of juist te veel groeiende follikels afgebroken. Bij ivf gebeurde dit in 10,5% (10,3-10,7) en bij ICSI in 8,0% (7,7-8,3) van de cycli. Vervolgens kon na een punctie bevruchting of embryonale ontwikkeling uitblijven. Er vond dan geen embryotransfer plaats. Bij ivf gebeurde dit vaker dan na ICSI: 13,2% (13,0-13,4) versus 7,0% (6,8-7,3) van de puncties. Een beperkt deel van de vrouwen die tot een embryotransfer kwam, werd daadwerkelijk zwanger. Na ivf was de kans op een zwangerschap per embryotransfer 32,0% (31,7-32,3) en na ICSI 34,5% (34,0-35,0). Na cryobehandeling tabel 1. Nederlandse cijfers voor in-vitrofertilisatie (ivf ), intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) en terugplaatsen van ontdooide embryo s (cryobehandeling), 1996-2005 aantal percentage 95%-BI ivf gestarte cycli 93 326 100 follikelpuncties 83 557 89,5 89,3-89,7 embryotransfers 72 487 77,7 77,4-78,0 zwangerschappen 23 176 24,8 24,6-25,1 doorgaande zwangerschap 17 850 19,1 18,9-19,4 ICSI gestarte cycli 44 891 100 follikelpuncties 41 280 92,0 91,7-92,3 embryotransfers 38 381 85,5 85,2-85,8 zwangerschappen 13 224 29,5 29,0-30,0 doorgaande zwangerschap 10 499 23,4 23,0-23,8 cryobehandeling embryotransfers 14 881 100 zwangerschappen 2 961 19,9 19,2-20,6 doorgaande zwangerschap 2 139 14,4 13,8-14,9 totaal gestarte cycli 138 217 100 follikelpuncties 124 837 90,3 90,2-90,4 embryotransfers 125 749 91,0 90,8-91,2 zwangerschappen 39 361 28,5 28,2-28,8 doorgaande zwangerschap 30 488 22,1 21,8-22,3 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 januari;152(3) 147

was dat met 19,9% (19,2-20,6) beduidend lager. Tot slot eindigen niet alle zwangerschappen in een doorgaande zwangerschap. Er kan immers ook een spontane abortus of extra-uteriene graviditeit optreden. Na ivf was de kans op een doorgaande zwangerschap na een positieve testuitslag 77,0% (76,4-77,6), na ICSI 79,4% (78,7-80,1) en na cryobehandeling 72,2% (70,6-73,8). In de periode 2003-2005 was het percentage twee lingzwangerschappen 20,4 (19,6-21,2) en het percentage drielingzwangerschappen 0,4 (0,3-0,5). Voor ivf en ICSI waren deze percentages vergelijkbaar, maar na cryobe handeling was het tweelingpercentage lager, te weten 12,3 (10,3-14,3). Op basis van de cijfers kon geschat worden dat er in de periode van 1996-2005 37.692 kinderen waren geboren na ivf, ICSI of cryobehandeling. Volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek werden in ons land in deze jaren 1.975.336 kinderen geboren (www.cbs.nl). Dat betekent dat in deze periode 1 op de 52 Nederlandse kinderen geboren werd na een van deze behandelingen: 1 op de 89 na ivf, 1 op de 152 na ICSI en 1 op de 773 na cryobehandeling. Verschillen in jaren. Het totaalaantal ivf- en ICSI-behandelingen nam gestaag toe van 11.154 in 1995 tot een maximum van 15.775 in 2003, een toename van ruim 41% (tabel 2). In de twee jaren daarna was er een daling van 5% tot 14.995 cycli in 2005. Het aantal ivf-behandelingen vertoonde slechts kleine schommelingen, maar het aantal ICSI-behandelingen steeg in deze periode aanzienlijk: van 2259 in 1996 tot 6099 in 2006, bijna een verdrievoudiging. Het relatieve aandeel van ICSI-cycli steeg eveneens van 20% in 1996 tot 41% in 2005. Het aantal transfers van gecryopreserveerde embryo s nam vooral de laatste jaren sterk toe en steeg van 1039 in 1996 tot 2379 in 2005, een toename van 129%. Ook relatief gezien nam het aantal cryobehandelingen toe. Het percentage per verse ivf- en ICSI-cyclus steeg van 9% in 1996 tot 16% in 2005. In tabel 3 staan de percentages doorgaande zwangerschappen per gestarte cyclus voor de verschillende jaren. tabel 2. Aantal gestarte cycli van in-vitrofertilisatie (ivf ), intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) en terugplaatsen van ontdooide embryo s (cryobehandeling), Nederland, 1996-2005 jaar ivf ICSI ivf en ICSI cryobehandeling 1996 8 895 2 259 11 154 1 039 1997 9 510 3 062 12 572 1 128 1998 9 225 3 517 12 742 1 223 1999 9 371 3 850 13 221 1 157 2000 9 563 4 162 13 725 1 337 2001 9 379 4 596 13 975 1 360 2002 9 554 5 213 14 767 1 468 2003 9 761 6 014 15 775 1 767 2004 9 178 6 119 15 297 2 023 2005 8 896 6 099 14 995 2 379 Het totale percentage steeg van 17,6 (16,9-18,4) in 1996 tot 24,4 (23,7-25,1) in 2005. De toename in doorgaande zwangerschappen per cyclus was te zien bij ivf (van 16,4% (16,6-17,2) naar 19,4% (18,6-20,3)), ICSI (van 18,3% (16,7-19,9) naar 24,7% (23,6-25,8)) en cryobehandeling (van 9,4% (7,5-11,1) naar 17,6% (16,1-19,2)). Van 1996-1998 steeg het totale percentage van 17,6 (16,9-18,4) tot 21,7 (21,0-22,4)). Na een periode van stabiele cijfers steeg dit percentage weer verder, van 22,1 (21,5-22,8) in 2002 naar 24,5 (23,8-25,2) in 2004. De relatieve bijdrage van zowel ICSI-zwangerschappen als cryobehandelingzwangerschappen aan het totale aantal zwangerschappen steeg in deze periode aanzienlijk (ICSI: van 21,0% (19,2-22,8) in 1996 tot 41,2% (39,6-42,8) in 2005; cryobehandeling: van 4,9% (3,9-5,9) in 1996 tot 11,5% (10,4-12,6) in 2005). De meerlingpercentages waren alleen van de laatste 3 jaren bekend. In die jaren daalde het tweelingpercentage van 21,7 (20,3-23,1) in 2003 tot 18,5 (17,2-19,8) in 2005. Het aantal drielingzwangerschappen nam in absolute zin af van 20 in 2003 tot 8 in 2005. tabel 3. Het percentage doorgaande zwangerschappen in Nederland per gestarte cyclus van in-vitrofertilisatie (ivf ), intracytoplasmatische spermainjectie (ICSI), en per terugplaatsen van ontdooide embryo s (cryobehandeling) in Nederland, 1996-2005 (95%-BI). De kolom totaal geeft het percentage doorgaande zwangerschappen na ivf, ICSI en cryobehandeling per gestarte verse ivf- en ICSI-cyclus jaar ivf ICSI cryobehandeling totaal 1996 16,4 (16,6-17,2) 18,3 (16,7-19,9) 9,4 (7,5-11,1) 17,6 (16,9-18,4) 1997 17,2 (16,4-18,0) 21,0 (19,5-22,5) 9,7 (7,9-11,4) 19,0 (18,3-19,7) 1998 19,2 (18,3-20,0) 23,9 (22,4-25,3) 12,8 (10,9-14,8) 21,7 (21,0-22,4) 1999 19,5 (18,7-20,3) 23,7 (22,3-25,1) 12,9 (10,9-14,8) 21,8 (21,1-22,6) 2000 19,0 (18,2-19,8) 23,6 (22,3-24,9) 13,9 (12,0-15,8) 21,7 (21,0-22,4) 2001 19,2 (18,4-20,0) 24,6 (23,3-25,9) 13,8 (11,9-15,6) 22,3 (21,6-23,0) 2002 19,3 (18,5-20,1) 23,1 (21,9-24,2) 15,5 (13,5-17,3) 22,1 (21,5-22,8) 2003 20,8 (19,9-21,6) 23,3 (22,2-24,4) 16,1 (14,2-17,7) 23,5 (22,8-24,2) 2004 21,2 (20,4-22,1) 24,0 (22,9-25,1) 16,2 (14,5-17,8) 24,5 (23,8-25,2) 2005 19,4 (18,6-20,3) 24,7 (23,6-25,8) 17,6 (16,1-19,2) 24,4 (23,7-25,1) 148 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 januari;152(3)

Het geschatte aantal kinderen geboren na ivf, ICSI of cryobehandeling per jaar nam toe. In 1996 was 1 op de 77 pasgeborenen een ivf-, ICSI- of cryobehandelingkind. In 2005 was dit 1 op de 43. Vooral het aantal kinderen na ICSI nam toe. In 1996 was 1 op de 367 pasgeborenen een ICSI-kind en in 2005 was dit 1 op de 104. Verschillen per centrum. Van de 13 centra startten er 3 gemiddeld meer dan 1500 cycli per jaar, 7 centra 1000 tot 1500 cycli, 4 centra 500 tot 1000 cycli en 1 centrum minder dan 500 cycli (uitersten: 237-1870). Het percentage gestarte ICSI-cycli per totaalaantal cycli (1996-2005) varieerde in de centra van 20-58. Ook het percentage cryobehandelingen per totaalaantal gestarte verse ivf- en ICSI-behandelingen varieerde tussen de centra (4-22). In de figuur staan de percentages doorgaande zwangerschappen per gestarte cyclus van de verschillende centra grafisch weergegeven. In deze figuur zijn de zogenaamde spontane cycli waarbij geen hyperstimulatie werd verricht doorgaande zwangerschappen (in %) 30 25 20 15 10 5 0 AMC AZM CZE EMC IKZ LUMC RDGG SEZT SMCG UMCN UMCG UMCU VUMC Het percentage van het totale aantal doorgaande zwangerschappen na in-vitrofertilisatie (ivf ), intracytoplasmatische sperma-injectie en cryobehandeling per gestarte (gestimuleerde) cyclus van de afzonderlijke Nederlandse ivf-centra en het landelijke percentage van 1996 tot en met 2005 (percentages met als verticale lijnstukken de 95%-betrouwbaarheidsintervallen); AMC = Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; AZM = Academisch Ziekenhuis Maastricht; CZE = Catharina-ziekenhuis, Eindhoven; EMC = Erasmus MC, Rotterdam; IKZ = Isala klinieken, Zwolle; LUMC = Leids Universitair Medisch Centrum; RDGG = Reinier de Graaf Groep, Voorburg; SEZT = St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg; SMCG = Stichting Medisch Centrum voor Geboorte re ge ling, Leiden; UMCN = Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen; UMCG = Universitair Medisch Centrum Groningen; UMCU = Universitair Medisch Centrum Utrecht; VUMC = VU Medisch Centrum, Amsterdam; NL = landelijk percentage Nederland. NL niet meegenomen, omdat de kans op zwangerschap in die cycli lager is. Het gaat hierbij om 2261 cycli, die vooral gemeld werden door het Universitair Medisch Centrum Groningen, waar deze methode meestal de eerste stap is bij vrouwen jonger dan 37 jaar. In de figuur is te zien dat de 95%-betrouwbaarheidsintervallen elkaar soms niet overlappen. De percentages liepen uiteen van 15,0-26,4 (ivf: 13,2-22,4, ICSI: 17,8-27,4, cryobehandeling: 7,8-21,8). Ook het percentage doorgaande cryobehandelingzwangerschappen per gestarte verse cyclus (de relatieve bijdrage van cryobehandeling) varieerde tussen de centra (0,5-3,7). Tot slot bleek de laatste jaren dat er ook verschillen waren in het meerlingpercentage (5-27; 2005). Meer gedetailleerde gegevens van ieder centrum staan op de aangehaalde NVOGsite (www.nvog.nl). beschouwing Al lang voordat prestatie-indicatoren systematisch werden verzameld door de Inspectie voor de Gezondheidszorg (www.igz.nl) publiceerden de Nederlandse ivf-centra vanaf 1996 hun jaarcijfers op het openbare deel van de NVOGwebsite. Door dit overzicht is een vergelijking mogelijk van de cijfers van de verschillende jaren en centra, wat een goede zaak is vanuit het oogpunt van kwaliteit en transparantie. Het aantal behandelingen nam in de onderzochte periode met 40% toe tot bijna 15.000 per jaar. Deze grote toename kwam vooral door de toename van het aantal behandelingen met ICSI; deze behandeling heeft na de introductie ervan in 1994 een enorme opmars gemaakt. Daarmee werd het indicatiegebied aanzienlijk uitgebreid met paren waarvan de man een sterk verminderde zaadkwaliteit heeft. Daarnaast is er een aantal mogelijke verklaringen die een rol kunnen spelen, zoals de stijging van de leeftijd waarop vrouwen kinderen wensen te krijgen, de door sommigen veronderstelde verslechtering van de zaadkwaliteit waarover overigens in Nederland geen gegevens beschikbaar zijn, het verdwijnen van de lange wachtlijsten en de bredere acceptatie van ivf en ICSI als behandeling voor een onvervulde kinderwens. Het aantal ivf-behandelingen bereikte een maximum in 2003, waarna voor het eerst in de korte historie van ivf een daling optrad. Deze daling heeft waarschijnlijk te maken met de maatregel van de toenmalige minister om vanaf 2004 de eerste cyclus niet meer in het basispakket op te nemen. Deze maatregel is overigens onder grote maatschappelijke druk inmiddels teruggedraaid en vanaf januari 2007 worden weer 3 cycli per paar vergoed. De recentste Europese data zijn van 2002. 2 Het valt op dat het aantal ivf-cycli in Nederland met 1008 per miljoen inwoners vergelijkbaar is met dat van landen om ons heen, maar lager is dan in Scandinavische landen zoals Denemarken, met 2106 ivf-cycli per miljoen inwoners. Het rela- Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 januari;152(3) 149

tieve aandeel van ICSI ligt met 36% echter onder het Europese gemiddelde van 54%. Blijkbaar zijn wij met de indicatiestelling voor ICSI wat restrictiever. Nederlandse ivf-centra zijn groot. In geen enkel ander land verricht de meerderheid van de centra elk meer dan 1000 behandelingen per jaar. 2 Mogelijk heeft dit te maken met het Nederlandse systeem waarin slechts 13 centra een ivf-vergunning hebben en er veel zogenaamde transport-ivf wordt gedaan, waarbij het voortraject van stimulatie en punctie niet in het centrum verzorgd wordt, maar in een ander ziekenhuis. Opvallend is de verdubbeling van het aantal cryobehandelingen. Steeds vaker lukt het om embryo s die overgebleven zijn van eerdere behandelingen op deze manier te benutten. Omdat ook de zwangerschapspercentages na cryobehandeling stijgen, neemt het relatieve belang van deze vorm van behandeling toe. Dat is een goede zaak, want cryobehandelingen vergen geen nieuwe stimulatie en punctie en zijn daarom minder belastend en goedkoper. Ivf wordt in Nederland verricht vanaf 1983 en ICSI vanaf 1994. 3 4 Tot 1996 zijn alleen jaarcijfers van 1987 beschikbaar, dankzij de inventarisatie door Haan et al. 5 Het gaat daarbij om 1890 gestarte cycli in 5 centra met 178 doorgaande zwangerschappen, dat is 9,4% per gestarte cyclus. Dit percen tage was in 1996 aanzienlijk hoger en steeg verder tot uiteindelijk 24,4 in 2005. Men kan speculeren over de mogelijke oorzaken van deze stijging. Een deel kan verklaard worden door de relatieve toename van het aantal ICSI-behandelingen. De zwangerschapskans na ICSI is immers wat hoger, waarschijnlijk doordat de gemiddelde leeftijd van de vrouw bij ICSI lager is dan bij ivf. Ook de betere efficiency van cryobehandelingen speelt een rol. Verder kan de toegenomen kennis over de selectie van paren met een al dan niet goede prognose belangrijk zijn geweest. 6 Tot slot zou de stijging veroorzaakt kunnen worden door verbetering van de kwaliteit van de behandeling: minder gecancelde cycli door betere stimulatieschema s, betere bevruchting en embryokwaliteit door betere laboratoriumtechnieken, en meer zwangerschappen per transfer door betere transfertechnieken. 7 De openbaarheid van de jaarcijfers kan de druk om te werken aan deze kwaliteitsverbeteringen versterkt hebben. Niemand wil immers graag het centrum met de laagste cijfers zijn. Het feit dat de cijfers vooral de eerste jaren van de registratie zijn gestegen, past hierbij. De verandering van urinaire gonadotrofinen naar recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) lijkt niet van belang te zijn geweest bij de stijging van de zwangerschapspercentages, omdat deze verandering plaatsvond in 1999, het jaar waarin de percentages tijdelijk stabiliseerden. Zwangerschapspercentage. De stijgende zwangerschapspercentages waren ook opmerkelijk, omdat het aantal embryo s per transfer in deze jaren juist daalde. Goede landelijke gegevens hierover ontbreken, maar vrijwel alle centra plaatsen nu maximaal 2 in plaats van 3 embryo s in de baarmoeder en in veel situaties wordt voor 1 embryo gekozen. De kans op zwangerschap daalt daarmee iets, maar de kans op meerlingen ook. Meerlingzwangerschappen gaan gepaard met grotere risico s voor zwangerschap en pasgeborene. 8 Vanaf 2003 zijn de meerlingpercentages van alle centra beschikbaar. Drielingen komen nauwelijks meer voor na ivf. Bijna altijd betreft het dan twee-eiige drielingen. Tweelingen komen echter nog wel te vaak voor en het is dan ook een goede zaak dat het tweelingpercentage na ivf in de laatste jaren daalt. Er zijn daarbij echter nog wel grote verschillen per centrum. Gerichte aandacht voor de verdere preventie van tweelingen blijft dus nodig. De Nederlandse zwangerschapspercentages zijn vergelijkbaar met de gemiddelde Europese cijfers: respectievelijk 29,0 versus 26,7% zwangerschappen per ivf of ICSI-punctie, exclusief cryobehandeling. Ook het meerlingpercentage is min of meer vergelijkbaar (22,2 versus 24,5). 2 De toename van de zwangerschapspercentages en van het aantal behandelingen heeft als gevolg dat er in Nederland steeds meer ivf- en ICSI-kinderen worden geboren. Ivf is daarmee ook een maatschappelijke en demografische factor van belang. In 2005 was naar schatting maar liefst één op de 43 pasgeborenen het resultaat van ivf. Omdat niet iedere doorgaande zwangerschap eindigt met de geboorte van een kind, kan dit getal in werkelijkheid lager zijn. Echter, het kan in werkelijkheid ook hoger uitvallen omdat behandelingen van Nederlandse paren in het buitenland nu niet zijn meegeteld. De doorgaande zwangerschapspercentages van de centra vertoonden significante en relevante verschillen (zie de figuur). Deze verschillen kunnen wijzen op kwaliteitsverschillen. De nu geboden transparantie is een goede zaak, omdat centra daarmee gestimuleerd worden te blijven werken aan het verbeteren van de kwaliteit. Zwangerschapspercentages na ivf zijn afhankelijk van prognostische factoren zoals de leeftijd van de vrouw, de duur van de subfertiliteit en het aantal eerdere nietgeslaagde behandelingen. 9 Deze gegevens ontbreken in de huidige registratie. Prognostische factoren zouden ook een rol kunnen spelen bij de lage Groningse cijfers in cycli met hyperstimulatie, want deze methode wordt daar de laatste jaren vooral toegepast bij relatief oudere vrouwen en bij jongere vrouwen bij wie geen zwangerschap is opgetreden na een reeks cycli zonder hyperstimulatie. Verder is er geen evidence of consensus wat het optimale slagingspercentage zou moeten zijn. Hoger hoeft immers niet altijd beter te zijn. Centra met lage cijfers zouden paren met een lagere maar acceptabele prognose nog een kans kunnen geven of zouden door minder intensief te stimuleren en minder embryo s te plaatsen, minder complicaties kunnen hebben zoals ovarieel hyperstimulatiesyndroom en meerlingen. Echter, hiervoor ontbreken aanwijzingen en laat bijvoorbeeld het Leids Universitair Medisch Centrum de laatste 150 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 januari;152(3)

jaren zelfs het tegendeel zien, met hoge zwangerschapspercentages en lage meerlingpercentages. Tot slot moet men uitkijken met het extrapoleren van deze cijfers naar de toekomstige jaren. Er zijn immers soms grote verschillen te zien tussen de verschillende jaren. Zo zijn de cijfers in veel centra de laatste jaren hoger dan de gemiddelde percen tages uit de figuur. Hoe zullen de cijfers zich in de komende jaren gaan ontwikkelen? Als de huidige trends doorzetten, zal het aantal behandelingen per jaar nog wat verder stijgen, en zal vooral vaker gekozen worden voor ICSI vanwege de grotere kans op bevruchting. Ook lijkt er de komende jaren nog enige ruimte te bestaan voor een toename van de zwangerschapskans, vooral door een verbetering van cryopreservatie en door een betere inschatting voor wie ivf wel of niet meer zinvol is. Het meerlingpercentage zal naar verwachting verder gaan dalen, door het steeds vaker plaatsen van één embryo. Beperkingen van de registratie. Wat zijn nu de beperkingen van deze registratie en wat moet er verbeteren? Ten eerste is het een retrospectieve registratie waarbij geen controle of validatie plaatsvindt van de data. Internationaal is er een trend naar prospectieve en gevalideerde registratie, waarbij cycli vóór de start moeten worden aangemeld en waarbij onafhankelijke controleurs de correctheid van de gegevens steekproefsgewijs controleren. Dat lijkt misschien overbodig, maar men moet daarbij bedenken dat vooral in het buitenland grote commerciële belangen spelen. Ten tweede betreft het cijfers van centra en niet van cycli of patiënten. Zo wordt vaak gezegd dat 50% van de vrouwen die beginnen met ivf na één of meerdere behandelingen uiteindelijk zwanger wordt, maar dit cumulatieve zwangerschapspercentage kan nu niet uit de huidige registratie worden berekend. Ten derde ontbreken allerlei gegevens, zoals het aantal embryo s per transfer, de complicaties, het aantal levendgeborenen (op dit moment de internationaal geaccepteerde standaard voor de uitkomst van een ivf-behandeling), en gegevens over aangeboren afwijkingen en de gezondheid van het kind. Ten vierde gaat deze registratie alleen over behandelingen die in Nederland hebben plaatsgevonden. Met het opengaan van de Europese grenzen gaan steeds meer Nederlandse paren voor ivf en aanverwante behan delingen naar het buitenland, omdat daar soms mogelijk heden zijn die er in ons land niet of slechts in beperkte mate zijn (bijvoorbeeld ICSI met testiculair zaad). 10 Tot slot is deze registratie geen onderdeel van een brede registratie van de integrale infertiliteitsepisode, met daarin data over diagnostische tests en over eventuele andere behandelingen, zoals inseminaties. Kortom, wij zijn een eind op weg, maar er valt nog veel te verbeteren aan de Nederlandse ivf-registratie. Het is dan ook een goede zaak dat de Stichting LIR deze handschoen oppakt en hard werkt aan een betere, gevalideerde en transparante registratie, die niet beperkt is tot ivf, maar uitgaat van de integrale infertiliteitsepisode en klaar is voor koppeling met perinatale en neonatale registraties. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 april 2007 Literatuur 1 Kremer JAM, Beekhuizen W, Bots RSGM, Braat DDM, Dop PA van, Jansen CAM, et al. Resultaten van in-vitrofertilisatie in Nederland, 1996-2000. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2358-63. 2 Andersen AN, Gianaroli L, Felberbaum R, de Mouzon J, Nygren KG. Assisted reproductive technology in Europe, 2002. Results generated from European registers by ESHRE. The European IVF-monitoring programme (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum Reprod. 2006;21:1680-97. 3 Velde ER te, Alsbach GPJ, Coelingh Bennink HJT, Koudstaal J, Kremer J, Kruip TAM. In vitro-bevruchting en embryotransplantatie: van experiment tot behandelingsmethode bij infertiliteit. Ned Tijdschr Geneeskd. 1984;128:2039-45. 4 Scholtes MCW, Schmoutziguer AP, Zeilmaker GH. Intracytoplasmatische zaadcelinjectie, een wezenlijke verbetering van de behandeling van mannelijke subfertiliteit. Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139: 554-8. 5 Haan G, Bernardus RE, Hollanders JMG, Leerentveld RA, Prak FM, Waegemaekers CTBJ. De resultaten van in vitro-fertilisatie in een Nederlands multicentrisch onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 1990; 134:2093-8. 6 Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update. 2006;12:685-718. 7 Voorhis BJ van. Clinical practice. In vitro fertilization. N Engl J Med. 2007;356:379-86. 8 Braat DDM, Schönbeck Y, Kremer JAM. Meerlingzwangerschappen: epidemiologie en beleid. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1952-5. 9 Templeton A, Morris JK, Parslow W. Factors that affect outcome of in-vitro fertilisation treatment. Lancet. 1996;348:1402-6. 10 Sutter P de, Elst J van der, Dhont M. Resultaten van in-vitrofertilisatie bij Nederlandse subfertiele paren uitgeweken naar Gent, 1993-2002: geen patiëntengroep met verminderde prognose. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1741-6. Abstract Ten years of results of in-vitro fertilisation in the Netherlands 1996-2005 Objective. To present the numbers and results of Dutch IVF treatment from 1996-2005 and to describe trends and differences between centres. Design. Retrospective data-collection, description and analysis. Method. The annual statistics from all Dutch IVF centres covering the years 1996-2005 were collected, described and analysed. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 januari;152(3) 151

Results. During this period 138,217 IVF or intracytoplasmic sperm injection (ICSI) cycles were started and 14,881 transfers of frozen-thawed embryos (cryo transfers) were performed. The number of ICSI treatments, in particular, increased to more than 6000 cycles during this period. These treatments resulted in 30,488 ongoing pregnancies (22.1% per cycle started; 19.1% for IVF and 23.4% for ICSI). The ongoing pregnancy rate per cycle increased from 17.6% in 1996 to 24.4% in 2005. The increase after cryo transfers was remarkable (from 9.4% to 17.6%). It is estimated that during this period, about 1 in 52 newborns in the Netherlands was an IVF or ICSI child (1996: 1 in 77, 2005: 1 in 43). There were differences between the individual centres regarding the ongoing pregnancy rate per cycle (range: 15.0-26.4%), the percentage of ICSI (range 20-58%), the percentage of cryo transfers per cycle (range: 4-22%) and the multiple pregnancy rate (range 5-27% in 2005). Conclusions. In the Netherlands the pregnancy rate has increased over the last 10 years as has the number of IVF treatments. Cryo transfers have become increasingly important and the multiple pregnancy rate has decreased. Although thanks to the collaboration of all centres, the current registry produces important data and works well, there are a number of limitations e.g. the retrospective nature with no validation, which must be tackled over the coming years. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:146-52 Ned Tijdschr Geneeskd. 1908;52I:106. 152 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 januari;152(3)