Martini Ziekenhuis Groningen Nieuwe orale anticoagulantia Werking, toepassing en risico s in de dagelijkse klinische praktijk Dr. René van Hulst, ziekenhuisapotheker Martini Ziekenhuis Conflicts of interest: Bayer / Boehringer Ingelheim Inhoud Bloedstolling Risico op trombose Wie gebruiken er antistolling? Vitamine K antagonisten (VKA) NOACs Werkingsmechanisme Doseringen Farmacokinetiek Interacties Combinaties Bloedingen / antidotum Spiegels Operaties en ingrepen Keuze NOAC NOACs vs VKA Casussen 1
Bloedstolling, stappen Stap 1. vaatvernauwing Stap 2. bloedplaatjes binden aan blootgestelde collageenvezels ( trombocytenvaatwandadhesie ) Stap 3. Plaatjes laten stoffen vrij waardoor andere plaatjes gaan plakken; bloedplaatjes plug wordt gevormd ( trombocytenaggregatie ) Stap 4. Stolling, fibrinedraden vangen rode bloedcellen en bloedplaatjes, waardoor trombus gevormd wordt Stollingscascade Trombine / 2
Waarom willen we de stolling beïnvloeden? Verhoogd risico op trombose trias van Virchow Stollingstoornissen Leeftijd (ouderen) Obesitas Kanker Ontstekingen / infecties Trombofilie (ATIII-, proteïne C-, proteïne S deficiëntie, Factor V Leiden) Hormoon therapie RISICO OP TROMBOSE Beschadiging bloedvatwand Chirurgie Trauma Infectie Roken Hypertensie Lijnen / Katheters Onderbroken bloedstroom Chirurgie Immobilisatie Veneuze insufficiëntie / spataderen Hartfalen Verlamming Virchow R. 1856; Frankfurt: Staatsdruckerei Rosendaal FR. Lancet 1999;353:1167-73 3
Trombose en longembolie Wie gebruiken er antistolling mensen met een trombosebeen of een longembolie mensen met een hoge kans op trombose mensen met een kunsthartklep mensen met hartritmestoornis, met name atriumfibrilleren mensen met een doorgemaakte arteriële trombose mensen met hart- en vaatproblemen 4
Antistolling Optimale antistolling: Complicaties door te weinig werking (stolsels) Complicaties door werking (bloedingen) Antistolling Aantal gebruikers orale antistolling Ca. 500.000 patiënten Cumarines (acenocoumarol / fenprocoumon) NOAC (dabigatran / rivaroxaban) Ca. 28 per 1.000 inwoners excl. acetysalicylzuur / carbasalaatca / clopidogrel etc (> 1 miljoen gebruikers in NL) 5
Vitamine K antagonisten 1922: Bloedingsziekte bij rundvee ontdekt 1940: bis-hydroxycoumarin bleek het te veroorzaken 1948: Warfarine ontwikkeld als rodenticide 1954: eerste klinische studies met warfarine NL: acenocoumarol 80% fenprocoumon 20% Vitamine K antagonisten Vitamine K VKA Antagonisme van Vitamine K VII IX X II Synthese Niet Functionele Stollingsfactoren 6
Vitamine K antagonisten tijd tot werking VKA geeft antistolling bij 80% daling II, VII, IX en X, dus onder - - - - - - dit duurt rond 5 dagen Proteïne C en S (lichaamseigen antistolling) minder werkzaam bij 20% daling, dus onder - - - - - - Bij behandeling trombose en longembolie VKA altijd combineren met direct werkzaam middel zoals heparine of laagmoleculair gewichtsheparines (LMWH, zoals nadroparine) Combinatie LMWH + VKA tenminste vijf dagen en INR op twee opeenvolgende dagen 2 of hoger Bloeding vs Effect: instellen op INR 7
Lage intensiteit (uit Kunst van het doseren ) Hoge intensiteit (uit Kunst van het doseren ) 8
Therapie met acenocoumarol / fenprocoumon Vele interacties (zie www.fnt.nl), berucht: cotrimoxazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, rifampicine. Voeding, ziekte, leverfunctie. Samen met Trombosedienst Let op intensiteitsrange: 2,0 3,0 of 2,5 3,5 Altijd vijf dagen samen met LMWH (zoals nadroparine of enoxaparine) tot INR 2x >2 bij trombose / longembolie Intreden van werking duurt aantal dagen Verhoogde stolling tijdens het begin Maar ook niet te lang samen dubbele therapeutische antistolling = kans op bloeding Antidotum: vitamine K en protrombinecomplex (Cofact / Beriplex) (FII, VII, IX en X) Lastig in doseerdozen en Baxter Waarom zijn er NOAC s gekomen? NOn-vitamin K Orale AntiCoagulantia (NOAC), soms ook wel Directe Orale Anticoagulantia (DOAC) Naast VKA s alleen parenterale middelen (LMWH, heparines, etc) die op stollingscascade aangrijpen VKA s hebben vele interacties VKA s geen vaste dosering Metingen (INR) nodig om dosis VKA goed in te stellen Invloed van ziekte en voedingstoestand op werking VKA Op zoek naar betere verhouding bloedingen en voorkomen stolsels (?) Intreden werking VKA s duurt even, behoefte aan direct werkend middel.er valt geld te verdienen, oftewel investeren loont, door atriumfibrilleren populatie 9
Werkingsmechanisme NOAC s Trombineremmers dabigatran (Pradaxa ) argatroban (Arganova ) Remming Trombine / Remming Factor Xa remmers apixaban (Eliquis ) edoxaban (Lixiana rivaroxaban (Xarelto ) Geregistreerde indicaties / doseringen NOACs I Indicaties Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Tromboseprofylaxe Atriumfibrilleren 1 4 uur na operatie 110 mg, 1dd 220 mg. Knie 10 dagen, heup 28 35 dagen. Vele dosisaanpassingen obv leeftijd /nierfunctie / verapamil. 2dd150 mg 2dd110 mg - Verapamil - GFR 30-50ml - leeftijd 80 jaar 2dd 2,5 mg; knie 10 14 dagen, heup: 32 38 dagen 2dd 5 mg 2dd 2,5 mg: twee van de volgende: - 80 jaar - 60 kg - kreatinine 133 micromol/l GFR 15-29 ml/min Geen registratie 1dd 10mg; knie 2 weken, heup 5 weken 1dd 60mg 1dd 30mg - GFR 15-50ml - 60 kg - ciclosporine, dronedaron, erytromycine of ketoconazol 1dd 20mg 1dd 15mg - GFR 15-50ml GFR: glomulaire filtratie rate (kreatinineklaring) 10
Geregistreerde indicaties / doseringen NOACs II Indicaties Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Behandeling DVT / LE Preventie recidief DVT / LE Preventie na ACS Na 5 dagen parenteraal: 2dd 150mg 2dd110 mg: - Verapamil - GFR 30-50ml - leeftijd 80 jaar Als behandeling DVT / LE 2dd 10 mg gedurende 7 dagen, vervolgens 2dd 5 mg gedurende minimaal 3 maanden 2dd 2,5 mg starten na afronden van 6 maanden behandeling met apixaban 2dd 5 mg Na 5 dagen parenteraal: 1dd 60mg 1dd 30mg - GFR 15-50ml - 60 kg - ciclosporine, dronedaron, erytromycine of ketoconazol 2dd 15 mg gedurende 21 dagen, vervolgens 1dd 20 mg. Alleen op strikte indicatie, vanaf dag 21 1dd 15mg - GFR 15-50ml Als behandeling DVT / LE Als behandeling DVT / LE Geen registratie Geen registratie Geen registratie 1dd 2,5mg DVT: diep veneuze trombose; GFR: glomulaire filtratie rate (kreatinineklaring); LE: longembolie Absorptie, metabolisme en uitscheiding Uit: EHRA NOAC Guide (http://dx.doi.org/10.1093/europace/euv309) 11
NOACs - nierfunctie Middel T ½ (uur) Nadroparine 3,5 Acenocoumarol 8 11 (werking 48-72u) Fenprocoumon 160 (effect stoppen na 5-10 dagen zichtbaar) NOACs interacties Hogere spiegels verwacht: Rood: Conta-indicatie / afgeraden Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg Geel: overweg dosisreductie bij 2x geel Lagere spiegels verwacht: Bruin: Conta-indicatie / afgeraden Blauw: niet zeker 12
NOACs interacties II Hogere spiegels verwacht: Rood: Conta-indicatie / afgeraden Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg Geel: overweg dosisreductie bij 2x geel Lagere spiegels verwacht: Bruin: Conta-indicatie / afgeraden Blauw: niet zeker NOACs interacties III Hogere spiegels verwacht: Rood: Conta-indicatie / afgeraden Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg Geel: overweg dosisreductie bij 2x geel Lagere spiegels verwacht: Bruin: Conta-indicatie / afgeraden Blauw: niet zeker 13
NOACs interacties IV NOACs interacties samenvatting Dus uitkijken bij: Carbamazepine, Fenytoïne, Fenobarbital, Rifampicine, St Janskruid: sterk verminderde werking, verhoogde kans op therapiefalen = alternatieve therapie voor NOAC / bestaande therapie aanpassen Itra-, Keto-, Posa-, en Voriconazol, HIV Proteaseremmers, immunosuppressiva: sterke stijging spiegels, verhoogde kans bloedingen: alternatieve therapie Verapamil: dabigatran dosering aanpassen Erythromycine: edoxaban dosering aanpassen 14
Farmacodynamische interacties (op effect) NOACs en: Antistolling LMWH (nadroparine [Fraxiparine ]), coumarines, andere NOAC CONTRA-INDICATIE (NOAC s werken immers direct) (behalve in combinatie met VKA bij overstappen iom cardioloog / internist / longarts) NSAIDs Voorzichtig, niet te lang, denk aan risicopreventie (PPI, zoals omeprazol) Plaatjesremmers Voorzichtig, dosisreductie NOACs bij triple therapie (combinatie NOAC + 2 plaatjesremmers zoals clopidogrel en carbasalaatcalcium) Combinatie plaatjesremmers + NOACs Combinatie twee plaatjesremmers en NOAC (mogelijk) nodig bij plaatsen stent (PCI) bij patiënten met acute coronair syndromen Bij combinatie twee plaatjesremmers en NOACs, NOACs alleen clopidogrel toepassen in combinatie met acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium Beperkte duur combinatie twee plaatjesremmers en NOACs, maximaal 6 maanden, gedurende deze periode dosisreductie NOAC (VKA: INR 2-2,5) Totaal maximaal 12 maanden combinatie plaatjesremmer(s) en NOACs Marco Roffi et al. Eur Heart J 2016;37:267-315 15
Bijwerkingen NOACs Dabigatran: dyspepsie, maagpijn, zuurbranden, diarree (10-20%) Rivaroxaban: hoofdpijn, duizeligheid (1-10%) Allen: bloedingen Bloedingen en NOACs Ernst van de bloeding Milde bloeding Bijvoorbeeld kortdurende neusbloeding, tandvleesbloeding: NOAC continueren of maximaal één dosering overslaan. Mechanische compressie toepassen. Heroverweeg co-medicatie (bijv. plaatjesremmers). Overweeg tranexaminezuur mondspoeling 50 mg/ml, 10 ml 4x per dag gedurende 5 dagen bij tandvlees / slijmvliesbloedingen. Matig ernstige bloedingen Bijvoorbeeld daling van Hb 1,2 mmol/l NOAC staken tot nader order. NOAC <2 uur geleden ingenomen: actieve kool geven. Indien dabigatran: beoordeel in overleg met de cardioloog of het antidotum idarucizumab gegeven moet worden. Tranexaminezuur Levensbedreigende en ernstige bloedingen; bloedingen in kritisch orgaan Bijvoorbeeld, daling van Hb 3,0 mmol/l, transfusie 4 units erytrocyten, hypotensie/shock, bloeding in kritisch orgaan NOAC staken tot nader order. NOAC <2 uur geleden ingenomen: actieve kool geven. Indien dabigatran: geef het antidotum idarucizumab worden, consulteer cardioloog. Tranexaminezuur apixaban, edoxaban, rivaroxaban: protrombinecomplex: 50IE/kg 16
FDA heeft bereiding niet goedgekeurd Monitoren spiegels NOACs In de regel hebben de NOACs een stabiele kinetiek en effect waardoor monitoring niet nodig is Wanneer kan bepalen van spiegels wel zinvol zijn? voorafgaand aan trombolyse (noodzakelijk) voorafgaand aan acute operaties om compliance te monitoren bij trombose bij gebruik NOACs bloedingen bij gebruik NOACs Bij uitsluiten van NOAC gebruik in spoedsituaties zijn de PT en APTT ongeschikt gebleken in het sommige ziekenhuizen. 17
Ingrepen en operaties* Tijd tussen laatste inname en ingreep of operatie GFR Dabigatran Apixaban, edoxaban, rivaroxaban Laag risico op bloedingen Hoog risico op bloedingen Laag risico op bloedingen Hoog risico op bloedingen 80mL/min 24 uur 48 uur 24 uur 48 uur 50 80 ml/min 36 uur 72 uur 24 uur 48 uur 30 49 ml/min 48 uur 96 uur 24 uur 48 uur 15 29 ml/min Geen indicatie 36 uur 48 uur < 15 ml/min Geen indicatie Geen formele indicatie * Raadpleeg lokaal protocol voor afspraken in eigen ziekenhuis (dat protocol moet er zijn ) Overbrugging met LMWH is niet nodig, zelfde werkingsmechanisme (FXa) en halfwaardetijd Herstart in ieder geval na hemostase 6 8 na ingreep, in de regel na tenminste 48 uur Hoog / laag bloedingsrisico: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/perioperatief_beleid_bij_antistolling.html NOACs: contra-indicaties / niet aanbevolen Zwangerschap / borstvoeding Verminderde nierfunctie: dabigatran GFR <30ml/min (contra-indicatie); andere niet aanbevolen bij GFR <15 ml/min Interacties Kunstkleppen voor contra-indicatie dabigatran (anderen NOACs ook maar niet ) 18
Keuze NOAC Regionaal NOAC protocol Nijmegen eo, februari 2016 NOACs vs VKA VKA NOACs Interacties Vele, zie www.fnt.nl Minder, maar toch een aantal relevante Vaste dosering Neen, obv INR Ja, maar...: interacties / nierfunctie Bloedingen Effect op events Mogelijk minder intracraniële bloedingen, dabigatran gastrointestinale bloedingen Redelijk vergelijkbaar Effect nierfunctie op spiegels Weinig Dabigatran>>Edoxaban>Riva roxaban>apixaban Antidotum Vitamine K + protrombinecomplex Alleen dabigatran (idarucizumab) Effect voedsel Aanwezig Rivaroxaban met voedsel innemen 19
Casus Osteomyelitis Patiënt vrouw, 72 jaar, 4 weken geleden heupvervangende chirurgie. Op 10 november 2017 wordt patiënt opgenomen. Orthopedisch chirurg start 2dd450mg rifamicine + 1dd400mg moxifloxacine ivm osteomyelitis. GFR op 10 november: 15ml/min. Hieronder treft u de thuismedicatie aan. Dabigatran Amiodaron Simvastatine Perindopril 2 dd 150mg 1 dd 100mg 1 dd 40mg 1 dd 4mg U voert medicatieverificatie en bewaking uit. Welk advies geeft u aan de orthopedisch chirurg? Casus Trombose I Patiënt, 95 jaar, GFR 55 ml/min, gewicht 75kg krijgt op 29 oktober 2017 de diagnose trombose. Apixaban 2 dd 5mg gedurende 6 maanden, start 29-10-2017 Nadroparine 1dd 15.200ie subcutaan (Fraxodi), start 29-10-2017 Metoprolol RET 1dd 100mg Simvastatine 1 dd 40mg Calci Chew 3 dd 1000mg bij de maaltijd Welke acties neemt je wanneer je bovenstaande medicatie wordt aangevraagd? 20
Casus Trombose II Patiënt, 95 jaar, GFR 55 ml/min, gewicht 75kg krijgt op 29 oktober 2017 de diagnose trombose. Acenocoumarol Metoprolol RET Simvastatine Calci Chew Start 29-10-2017: 6 4 2 mg, INR 1dd 100mg 1 dd 40mg 3 dd 1000mg bij de maaltijd Welke acties neemt je wanneer je bovenstaande medicatie wordt aangevraagd? Conclusie NOACs zijn geen wondermiddelen die de VKAs komen vervangen Artsen / specialisten (nu ook huisartsen) hebben soms moeite met het juist voorschrijven door: vele indicatie afhankelijke doseringen nierfunctie afhankelijke doseringen combinatie met andere antistolling / plaatjesremming interacties gebrekkige medicatieoverdracht Bij twijfel even overleg met (ziekenhuis)apotheker 21
Literatuur / leesvoer VKAs: www.fnt.nl voor interacties en Kunst van het doseren Farmacotherapeutisch kompas https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_- _korte_beschrijving.html Europese vereniging voor cardiologie: https://www.escardio.org/guidelines/recommended-reading/heart-rhythm/novel-oral- Anticoagulants-for-Atrial-Fibrillation Achtergrond stolling en antistolling: http://thrombosiscanada.ca/bloody-easy-coagulationsimplified/ Echte liefhebbers: ACCP Anticoagulation guidelines in Chest: http://www.chestnet.org/guidelines-and-resources/chest-guideline-topic- Areas/Pulmonary-Vascular 22