COGNITIEVE EN GEDRAGSMATIGE VERANDERINGEN BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON

Academiejaar 2013-2014 COGNITIEVE EN GEDRAGSMATIGE VERANDERINGEN BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON Stephanie DEBLAERE Promotor: Dr. Marijke Miatton Scriptie voorgedragen in de 2 e master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2013-2014 COGNITIEVE EN GEDRAGSMATIGE VERANDERINGEN BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON Stephanie DEBLAERE Promotor: Dr. Marijke Miatton Scriptie voorgedragen in de 2 e master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Gent, 14 april 2014 DEBLAERE Stephanie Dr. MIATTON Marijke

VOORWOORD Het schrijven van een masterproef vergt veel tijd en energie. De aanmoedigingen, steun en luisterende oren van mensen rondom mij waren dan ook van groot belang om deze opdracht tot een goed einde te kunnen brengen. Graag wil ik daarom enkele van hen bedanken. In eerste instantie gaat mijn dank uit naar dokter Marijke Miatton, mijn promotor. Ondanks uw drukke agenda was u steeds vlot te contacteren en kon u onmiddellijke feedback en aanbevelingen op mijn vragen geven. Doorheen de afgelopen twee jaar hebt u mij met raad en daad bijgestaan en mij helemaal de kans gegeven om van deze scriptie mijn eigen werkstuk te maken. Uw deskundig advies en stimulerend enthousiasme hebben er voor gezorgd dat ik met plezier aan mijn thesis heb gewerkt en waren van onschatbare waarde om deze opdracht met succes te kunnen afronden. Een speciaal woord van dank richt ik naar mijn ouders voor hun grote morele steun, geloof in mijn kunnen en opbeurende woorden op elk moment dat ik daar nood aan had. Ik ben er van overtuigd dat deze scriptie, en bij uitbreiding mijn hele leven, zonder jullie houvast niet hetzelfde was geweest. Ook wil ik mijn vrienden, en in het bijzonder Tita, Atthea, Jill, Belphine en Cyriëlle bedanken voor jullie onvoorwaardelijke steun en aanmoedigingen. Verder wil ik ook mijn vriend Gerrit bedanken om er telkens in te slagen mijn soms te bedrijvige persoonlijkheid te temperen en om een flinke helpende hand toe te steken bij het leggen van de finishing touch aan deze scriptie. Tot slot een welgemeende dankjewel aan iedereen die op de één of andere manier zijn of haar steentje heeft bijgedragen. Het eindresultaat van deze masterproef wil ik opdragen aan mijn tante Nicole. Het verdriet en de machteloosheid die ik voel wanneer ik aan jouw overlijden terugdenk, kan ik nog steeds niet onder woorden brengen. Je ziekte overviel ons als een dief in de nacht, heeft diepe wonden geslagen en het zal ons nog geruime tijd kosten eer we het gemis om jou enigszins een plaats zullen kunnen geven. Toen je anderhalf jaar terug mijn eerste schrijfsels doornam en hier en daar correcties aanbracht, had ik nooit durven vermoeden dat jou de tijd niet meer zou gegund zijn om de volledige scriptie onder ogen te krijgen. Toch weet ik zeker dat, om het even waar je ook mag vertoeven, je nu met gepaste trots op mij neerkijkt.

INHOUDSTAFEL- ABSTRACT... 1 INLEIDING... 2 Partim I Algemene schets van de ziekte van Parkinson... 2 1. EPIDEMIOLOGIE... 2 1.1 Risicofactoren... 3 1.2 Protectieve factoren... 3 2. PATHOFYSIOLOGIE... 3 3. SYMPTOMATOLOGIE... 4 3.1 Premotorische symptomen... 4 3.2 Motorische symptomen... 4 3.2.1 Rusttremor... 4 3.2.2 Rigiditeit... 5 3.2.3 Brady-/Akinesie... 5 3.2.4 Posturale instabiliteit... 5 3.2.5 Andere motorische symptomen... 5 3.3 Niet-motorische symptomen... 6 3.3.1 Autonome dysfunctie... 6 3.3.2 Cognitieve en gedragsmatige stoornissen... 6 a. Dementie... 6 b. Depressie... 7 c. Psychose... 7 d. Apathie... 7 3.3.3 Slaapstoornissen... 7 3.3.4 Sensorische stoornissen... 8 3.4 Stadiëring van PD... 8 4. DIAGNOSESTELLING... 8 4.1 Differentiaaldiagnose... 9 4.2 Aanvullende diagnostische testen... 9 4.3 Beeldvorming... 9 5. BEHANDELING... 10 5.1 Medicamenteuze behandeling... 10 5.1.1 L-DOPA (Prolopa of Sinemet )... 10 5.1.2 Dopamine-agonisten (Parlodel, Permax of Mirapexin )... 11 5.1.3 Afbraakremmers van L-DOPA en/of dopamine... 11 a. MAO-B inhibitoren (Eldepryl )... 11 b. COMT-inhibitoren (Comtan )... 12 5.1.4 Anticholinergica (Akineton, Artane en Kemadrin )... 12

5.1.5 Amantadine (Amantan )... 12 5.2 Invasieve behandeling... 12 5.2.1 Deep Brain Stimulation (DBS)... 12 5.2.2 Duodopa... 13 METHODOLOGIE... 14 RESULTATEN... 15 Partim II Cognitieve deterioratie bij Parkinsonpatiënten... 15 1. HET CONCEPT MILD COGNITIVE IMPAIRMENT BINNEN DE ZIEKTE VAN PARKINSON... 15 1.1 Illustrerende studieresultaten... 15 1.1.1 Cross-sectionele studies... 15 1.1.2 Longitudinale studies... 17 1.2 PD-MCI: Diagnostische criteria... 20 2. DEMENTIE BIJ PARKINSON: EPIDEMIOLOGIE EN RISICOFACTOREN... 21 2.1 Epidemiologie... 21 2.2 Risicofactoren... 22 3. KLINISCHE KENMERKEN VAN DEMENTIE BIJ PARKINSON... 23 3.1 Aandacht... 23 3.2 Geheugen... 24 3.3 Executieve functies... 25 3.4 Visuoconstructief en visuospatieel vermogen... 25 4. DIAGNOSTISCHE CRITERIA VOOR DEMENTIE BIJ PARKINSON... 26 4.1 Aanbevolen diagnostische criteria... 26 4.2 Verdere aanbevelingen m.b.t. de diagnose van PDD... 26 4.2.1 Level I richtlijnen... 27 4.2.2 Level II richtlijnen... 28 5. DEMENTIE BIJ PARKINSON EN LEWY BODY DEMENTIE: DUIDELIJK AFGEBAKENDE ZIEKTEBEELDEN OF ONDERDELEN VAN ÉÉN ZIEKTESPECTRUM?... 29 5.1 Definitie en diagnose van Lewy Body Dementie... 29 5.2 Neuropsychologische differentiatie van dementie bij Parkinson en Lewy Body Dementie... 30 Partim III - Psychoses en visuele hallucinaties bij Parkinsonpatiënten... 35 1. EPIDEMIOLOGIE EN RISICOFACTOREN... 35 1.1 Epidemiologische gegevens... 35 1.2 Risicofactoren... 36 2. FENOMENOLOGIE VAN HALLUCINATIES BINNEN PSYCHOSEN BIJ PARKINSON... 38

2.1 Minieme hallucinaties... 38 2.2 Visuele hallucinaties... 38 2.3 Auditieve hallucinaties... 39 3. PSYCHOSEN BIJ PARKINSON: DIAGNOSTISCHE CRITERIA... 41 4. PATHOGENESE VAN VISUELE HALLUCINATIES BIJ PARKINSONPATIËNTEN... 42 CONCLUSIE... 46 VERKLARENDE WOORDENLIJST... 47 REFERENTIELIJST... 48

ABSTRACT Achtergrond. Patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson (PD) vertonen naast de welgekende motorische symptomen ook frequent niet-motorische symptomen. Deze hebben een niet te onderschatten impact op hun levenskwaliteit, zijn vaak de aanleiding tot plaatsing in een rusthuis en zijn geassocieerd aan een hogere mortaliteit. Vraagstelling. In deze verhandeling wordt aan de hand van een literatuurstudie gepoogd een beeld te schetsen van de epidemiologie, tijdsverloop, aard en diagnose van de cognitieve achteruitgang van Parkinsonpatiënten. Tevens zal worden nagegaan in welke mate en op welke manier een onderscheid kan worden gemaakt tussen dementie bij Parkinsonpatiënten (PDD) en Lewy Body dementie (DLB). Op het vlak van neuropsychiatrische ziektemanifestaties wordt het voorkomen en de kliniek van psychose binnen de context van Parkinson (PDP) nader onder de loep genomen. Resultaten. Aantasting van de cognitieve functies is een fenomeen dat zich voordoet bij het merendeel van de Parkinsonpatiënten en reeds aanvang neemt vanaf de beginfase van PD. Deze aantasting is een proces dat gradueel verloopt over enkele jaren waarbij niet enkel het geheugen, maar ook de executieve functies, taal, aandacht en/of het visuospatieel vermogen een achteruitgang vertonen. Eens deze achteruitgang zich manifesteert, is er een duidelijk verhoogd risico op het ontwikkelen van PDD. In PDD wordt meestal een subcorticale vorm van dementie aangetroffen, vermoedelijk te wijten aan een verstoring van de frontosubcorticale circuits. De resultaten van neuropsychologische testen tonen een sterke graad van overeenkomst aan tussen het cognitief profiel van PDD- en DLB-patiënten. De voornaamste verschillen blijken te schuilen in een sterkere aantasting van de visuele perceptie, het aandachtsvermogen en conceptueel denken bij laatstgenoemden. Psychotische stoornissen zijn een typische neuropsychiatrische complicatie bij PD, waarbij visuele hallucinaties (VH) met stip op één staat in het lijstje der meest gerapporteerde klachten. Daarnaast worden ook minieme en auditieve hallucinaties gemeld. Hallucinaties zijn persisterend en hebben naarmate de jaren verstrijken een steeds sterkere impact op het functioneren van de patiënt. 1

INLEIDING Partim I Algemene schets van de ziekte van Parkinson 1. EPIDEMIOLOGIE PD is na de ziekte van Alzheimer (AD) de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening. De eerste symptomen steken typisch de kop op vanaf de leeftijd van 60 jaar en komen eerder zelden voor bij mensen jonger dan 50 jaar. Vijf à tien procent van de Parkinsonpatiënten worden echter voor de leeftijd van 45 jaar gediagnosticeerd met de ziekte, naar deze groep patiënten wordt dan ook klassiek gerefereerd als youngonset PD. [1] Het levenslang risico dat iemand de ziekte van Parkinson ontwikkelt ligt tussen 1% en 5%. Epidemiologische studies over heel Europa tonen aan dat de prevalentie van PD grofweg tussen 100 en 200 per 100 000 inwoners bedraagt. Volgens dezelfde studies varieert de incidentie tussen 8,6 en 19 per 100 000 inwoners. [2,3] Uit deze onderzoeken is ook gebleken dat de incidentie van PD duidelijk toeneemt met de leeftijd: waar 1 à 2 % van de populatie ouder dan 65 jaar lijdt aan de ziekte van Parkinson, bedraagt dit reeds gemiddeld 5 % bij mensen van 85 jaar of ouder. [2-4] Het voorkomen van PD lijkt geen noemenswaardige etnische verschillen te vertonen, maar het onderzoek van Elbaz en Moisan [6] toont aan dat er hierin wel geografische variabiliteit bestaat. Waar de prevalentie en incidentie van Parkinson in de westerse geïndustrialiseerde landen hoger ligt dan in Afrika, zijn deze cijfers dan weer vergelijkbaar met de prevalentie en incidentie in Azië en Australie. Dit is waarschijnlijk te wijten aan een verschil in blootstelling aan omgevingsfactoren die een rol kunnen spelen in het ontstaan van de ziekte. [4] Verscheidene studies [3-5] hebben aangetoond dat vooral in oudere leeftijdscategorieën de prevalentie en incidentie van PD hoger ligt bij mannen dan bij vrouwen, waardoor de hypothese dat vrouwelijke geslachtshormonen bescherming zouden bieden tegen neuronale celdood recentelijk naar voren werd gebracht. Het belang van oestrogenen in deze context is echter nog steeds controversieel en verder onderzoek naar hun rol in het ziekteproces is nodig. Ondanks het bestaan van een adequate therapie ligt de mortaliteit bij Parkinsonpatiënten beduidend hoger dan bij gezonde personen. Overlijden is niet zozeer een rechtstreeks gevolg van de ziekte maar is in de meeste gevallen te wijten aan complicaties van de ziekte, met aspiratiepneumonie stip op één. [1] 2

1.1 Risicofactoren Hoewel de exacte etiologie van PD niet gekend is, wordt de ziekte beschouwd als een multifactoriële aandoening die ontstaat uit een complex samenspel van onderliggende genetische gevoeligheid en het effect van omgevingsfactoren. Verschillende epidemiologische en toxicologische studies hebben in deze context aangetoond dat blootstelling aan pesticiden en zware metalen zoals koper, lood of zink geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van PD. [1,4,7] Eerstegraads familieleden van patiënten die lijden aan PD hebben een drie- tot viermaal hoger risico op het ontwikkelen van Parkinson dan mensen met een negatieve familiale anamnese, wat een onderliggende genetische basis van de ziekte doet vermoeden. [4] 1.2 Protectieve factoren Er zijn diverse factoren bekend die het risico op Parkinson verlagen. Er is meermaals aangetoond dat het roken van sigaretten bescherming biedt tegen het ontwikkelen van PD. [3-6] De kans dat een persoon die nooit gerookt heeft Parkinson ontwikkelt, is dubbel zo groot als bij rokers. Tevens is gebleken dat het risico op PD lager ligt bij mensen die regelmatig koffie of thee drinken. Ook wordt gesuggereerd dat inname van anti-oxidanten en dan vooral vitamine C en E de kans op het ontwikkelen van Parkinson verlagen. Mensen met jicht lopen eveneens minder risico dankzij de antioxiderende werking van urinezuur. [3,6] 2. PATHOFYSIOLOGIE Het primair pathologisch gebeuren is de degeneratie van neuromelanine bevattende dopaminerge neuronen in de substantia nigra, waardoor presynaptisch minder dopamine wordt vrijgesteld. Deze dopaminedepletie leidt tot verminderde excitatie door de directe pathway in de basale ganglia en afgenomen inhibitie door de indirecte pathway. Ten gevolge van deze verminderde inhibitorische dopaminerge input in het striatum hebben deze patiënten neurofysiologisch een verhoogde activiteit van de nucleus subthalamicus van Luys (STN L), wat resulteert in een verhoogde activiteit van de neuronen in het intern segment van de globus pallidus (GPi). De inhibitorische output van GPi naar de thalamus neemt toe, waardoor corticale motorische area s en de supplementaire motorische area s (SMA) minder worden geactiveerd. Dit proces verklaart waarom PD-patiënten lijden aan bradykinesie. [18] Meer dan 75% van de dopaminerge nigrostriatale neuronen moeten verloren zijn vooraleer de klassieke symptomatologie zich manifesteert. Een daling van dopamine wordt in het beginstadium van de ziekte namelijk gecompenseerd door een toegenomen dopaminesynthese 3

in de resterende neuronen en een stijging van het aantal postsynaptische dopaminereceptoren. Aangezien de degeneratie van neuronen ook in andere hersenregio s (olfactorische kern, hersenstam, e.a.) plaatsvindt, ontstaan naast de typische motorische symptomen ook nietmotorische symptomen. Daarnaast treedt aantasting op van de serotoninerge en noradrenerge pathways, wat eveneens bijdraagt aan een scala van non-motorische symptomen. [1,18] 3. SYMPTOMATOLOGIE 3.1 Premotorische symptomen Een breed scala aan meestal niet-motorische symptomen gaat vooraf aan de fase waarin de typische motorische aspecten van Parkinson de kop opsteken. Deze periode wordt logischerwijs benoemd als de premotorische fase van PD. Premotorische symptomen omvatten klachten van constipatie, olfactorische dysfunctie, slaapstoornissen met vooral een gestoorde REM-slaap en stemmingswisselingen. Daarnaast kunnen ook angst, apathie, vermoeidheid en klachten van restless legs (i.e. een oncontroleerbare behoefte de benen te bewegen, voornamelijk s avonds optredend) zich manifesteren. [8] 3.2 Motorische symptomen De eerste motorische symptomen manifesteren zich zo n twee à drie jaar na het begin van de premotorische fase. Ze ontwikkelen zich gradueel, zijn vaak subtiel en worden dikwijls niet opgemerkt door de patiënt of worden verkeerdelijk toegeschreven aan veroudering. Bijgevolg is het ook niet ongewoon dat de diagnose van Parkinson gemiddeld pas twee of drie jaar na het ontwikkelen van deze symptomen wordt gesteld. [5] Na verloop van tijd zijn de motorische symptomen meer uitgesproken aanwezig en kunnen vier cardinale tekens worden aangeduid. Deze worden klassiek benoemd als TRAP: tremor in rust, rigiditeit, akinesie (of bradykinesie) en posturale instabiliteit. [9] Initieel manifesteren deze motorische symptomen zich ter hoogte van de bovenste ledematen. In een tijdspanne van 1 à 3 jaar zal het ipsilateraal onderste lidmaat worden aangetast en uiteindelijk presenteren deze symptomen zich binnen 3 à 8 jaar ter hoogte van de contralaterale ledematen. Dit asymmetrisch ziektepatroon houdt aan gedurende het volledige verloop van PD. [3] 3.2.1 Rusttremor Bij Parkinsonpatiënten presenteert zich karakteristiek een unilaterale supinatie-pronatie rusttremor aan een frequentie van 4 6 Hz. De tremor is het meest prominent ter hoogte van de distale delen van de extremiteiten maar kan ook voorkomen ter hoogte van de lippen, kin, kaak en benen. Zelden manifesteert hij zich aan de nek, het hoofd of de stem. 4

De tremor wordt erger bij emotie, vermindert bij fysieke activiteiten en verdwijnt tijdens de slaap. [9] Hoewel rusttremor het meest voorkomende cardinale teken is bij PD, zal hij zich bij ongeveer 25% van de patiënten niet presenteren. [3] 3.2.2 Rigiditeit Klassiek wordt rigiditeit bij extrapiramidale aandoeningen beschreven als het tandradfenomeen: door de variabele intensiteit van de weerstand verloopt de beweging in schokken. Vaak komt er samen met deze rigiditeit pijn voor, wat kan leiden tot ernstige schouderpijn. Schouderpijn is dan ook één van de frequentste initiële symptomen van PD. Rigiditeit kan ook optreden in de axiale spieren waardoor de patiënt een abnormale voorovergebogen houding zal aannemen. [9] 3.2.3 Brady-/Akinesie Bradykinesie is het meest karakteristieke aspect van de ziekte van Parkinson en omvat moeilijkheden bij het plannen, initiëren en uitvoeren van bewegingen. Typisch presenteert het zich als startmoeilijkheden bij het stappen en een gang met kleine schuivende pasjes. Frequent valt ook op dat de arm(en) minder of niet meezwaaien bij het stappen. Er ontstaan tevens problemen bij de uitvoering van klussen die een fijne motoriek vereisen. Daarnaast wordt het gezicht van Parkinsonpatiënten mimiekarm (de zogenaamde pokerface ) en knipperen ze minder vaak met hun ogen. Monotone en zachte spraak is eveneens een uiting van bradykinesie. [9] Akinesie is de meest extreme vorm van bradykinesie en manifesteert zich als freezing of gait (FOG) bij Parkinsonpatiënten. Freezing wordt gedefinieerd als een plots en voorbijgaand onvermogen om een beweging te starten of verder te zetten en gaat gepaard met trappelbewegingen, propulsie en vallen. Meestal worden de benen aangetast tijdens het stappen, maar de armen en oogleden kunnen ook worden getroffen. De ernst van FOG neemt toe met het voortschrijden van de ziekte van Parkinson. [3,9] 3.2.4 Posturale instabiliteit Posturale instabiliteit is te wijten aan het verlies van posturale reflexen en omvat de onmogelijkheid om snel van houding te veranderen, wat leidt tot een verhoogd risico op vallen en het oplopen van botbreuken. Manifestatie van posturale instabiliteit treedt gewoonlijk pas op in de latere stadia van PD. [9] 3.2.5 Andere motorische symptomen Aangezien er degeneratie optreedt van de frontale kwab, van waaruit in normale omstandigheden de primaire reflexen worden geïnhibeerd, komen deze reflexen bij sommige 5

patiënten opnieuw tevoorschijn. Rigiditeit en bradykinesie kan zich ook manifesteren ter hoogte van de orofaciale en laryngeale musculatuur, wat aanleiding kan geven tot klachten van dysarthrie, dysfagie en overvloedige speekselsecretie en kwijlen. Ten slotte kunnen ook de ademhalingsspieren aangetast worden, wat leidt tot respiratoire moeilijkheden. [9] 3.3 Niet-motorische symptomen De ziekte van Parkinson tast niet enkel de dopaminerge transmissie in de hersenen aan, maar veroorzaakt ook pathologische veranderingen in het autonoom zenuwstelsel en in andere hersengebieden dan de basale ganglia. Als gevolg daarvan ervaart bijna negentig procent van de Parkinsonpatiënten niet-motorische symptomen. Dikwijls wordt het verband met PD niet gelegd, waardoor deze symptomen niet correct of niet voldoende worden behandeld, ondanks het feit dat ze de levenskwaliteit van een Parkinsonpatiënt evenveel of zelfs meer kunnen aantasten dan de hoger besproken motorische symptomen. [10,11] 3.3.1 Autonome dysfunctie Autonome dysfunctie omvat gastro-intestinale symptomen (dysfagie, nausea, constipatie, overvloedige speekselsecretie en kwijlen), urologische problemen (frequente nycturie, oncontroleerbare mictiedrang, urineretentie), orthostatische hypotensie, excessief zweten, erectiele dysfunctie. [9,11] Tekens van autonome dysfunctie treden echter frequenter op bij patiënten die lijden aan Multipele Systeem Atrofie (MSA). [9] 3.3.2 Cognitieve en gedragsmatige stoornissen Psychiatrische symptomen manifesteren zich frequent bij Parkinsonpatiënten en omvatten depressie, angststoornissen, apathie, psychose, impulscontrolestoornissen en dementie. [12,13] a. Dementie Dementie is één van de meest frequent voorkomende cognitieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson. Volgens Aarsland e.a. lopen deze patiënten zes maal meer kans op het ontwikkelen van dementie dan gezonde personen. [14] Oudere patiënten met ernstige motorische symptomen bij wie zich hallucinaties of psychoses manifesteren, lopen een hoger risico op het ontwikkelen van dementie. Daarbij bleek dat de kans op het ontwikkelen van dementie niet zozeer wordt beïnvloed door de leeftijd waarop PD aanvangt, maar dat vooral het algemeen effect van leeftijd hier een rol speelt. De leeftijd van de patiënt is zelfs de grootste risicofactor voor het ontwikkelen van dementie, en niet zozeer de duur van de ziekte. 6

Alves e.a. toonden enkele jaren geleden aan dat er een verband bestaat tussen de dominante motorische symptomen en het risico op ontwikkelen van dementie. Parkinsonpatiënten die behoren tot het PIGD-motorisch subtype (i.e. postural instability gait difficulty) kennen een snellere cognitieve achteruitgang dan patiënten die behoren tot het TD-motorisch subtype (i.e. tremor dominant) en zouden dan ook gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van dementie. [15] b. Depressie Bij 40 à 50 % van de Parkinson-patiënten presenteren zich tekens van depressie, meestal van lichte tot matige ernst. Zelden hebben de patiënten te kampen met ernstige depressies of suïcidale neigingen. Hoewel depressie de meest voorkomende neuropsychiatrische complicatie is bij de ziekte van Parkinson, wordt de aandoening dikwijls niet gediagnosticeerd. Heel wat symptomen van depressie overlappen namelijk met manifestaties van PD, waardoor clinici de tekens van depressie niet zozeer erkennen als een cognitieve complicatie, maar als het gevolg van motorische aantasting. [10,12] c. Psychose De meest voorkomende psychotische symptomen zijn visuele waanvoorstellingen (gerapporteerd bij 15 à 40% van de Parkinsonpatiënten), gevolgd door auditieve hallucinaties (gerapporteerd bij 2 à 20% van de Parkinsonpatiënten). Visuele hallucinaties zijn complex en betreffen meestal mensen of dieren. Auditieve hallucinaties worden eerder vaag omschreven als geluiden afkomstig uit een andere kamer of gefluister tussen mensen op straat. d. Apathie Apathie is aanwezig bij ongeveer 30% van de Parkinsonpatiënten en is soms moeilijk te onderscheiden van depressie, ook omdat de twee complicaties vaak samen voorkomen. Apathie omvat symptomen op drie domeinen: cognitief manifesteert zich een gebrek aan interesse, gedragsmatig heeft de patiënt weinig energie om nog dagelijkse taken te vervullen en op het affectief vlak vertoont de patiënt een gebrek aan emoties. [12] 3.3.3 Slaapstoornissen Waar symptomen zoals slapeloosheid, overmatige slaperigheid overdag en stoornissen van de REM-slaap vroeger werden toegeschreven aan de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson, wordt nu aangenomen dat deze klachten te wijten zijn aan de typisch pathologische veranderingen veroorzaakt door PD. Stoornissen van de REM-slaap gaan typisch gepaard met levendige dromen, vaak met 7

gewelddadige inhoud waardoor de patiënt frequent praat, schreeuwt, schopt en slaat tijdens de slaap. [9,11] 3.3.4 Sensorische stoornissen Patiënten kunnen visuele stoornissen (vernauwing van het gezichtsveld en klachten van minder scherp zicht) en olfactorische stoornissen ervaren. Recente studies suggereren dat het screenen van patiënten op vertoon van hyposmie een adequate manier kan zijn om Parkinson vroegtijdig op te sporen. Ook paresthesieën manifesteren zich regelmatig bij Parkinsonpatiënten. Soms heeft een PD-patiënt ook moeite om te blijven zitten (akathisie). [9,11] 3.4 Stadiëring van PD Het verloop van de ziekte van Parkinson wordt klassiek ingedeeld in vijf stadia volgens de classificatie van Hoehn en Yahr uit 1967. [5,9] De duur van deze stadia is sterk individueel verschillend. - Stadium 0: geen tekenen van PD - Stadium 1: de symptomen zijn unilateraal - Stadium 2: de symptomen zijn bilateraal. Het evenwicht is nog onaangetast. - Stadium 3: milde tot ernstige bilaterale symptomen met posturale instabiliteit. De patiënt kan nog zelfstandig functioneren. - Stadium 4: milde tot ernstige bilaterale symptomen met posturale instabiliteit. De patiënt heeft dagelijks hulp nodig, maar kan nog lopen en staan zonder hulp. - Stadium 5: ernstig geïnvalideerde toestand. De patiënt is bedlegerig of rolstoelgebonden. 4. DIAGNOSESTELLING Een correcte diagnose van de ziekte van Parkinson is een absoluut noodzakelijke voorwaarde om patiënten op een adequate manier te kunnen begeleiden, adviseren en therapeutisch op te volgen. Parkinson kan enkel postmortem met zekerheid gediagnosticeerd worden door het aantonen van Lewy bodies die voorkomen in de substantia nigra en in de hersencortex. Vandaag de dag bestaan er nog geen testen die met zekerheid de aanwezigheid van de ziekte van Parkinson kunnen aantonen of uitsluiten en is het stellen van een juiste diagnose in eerste instantie gebaseerd op klinische criteria. Een waarschijnlijkheidsdiagnose wordt gesteld op basis van de eventuele aanwezigheid van cardinale tekens die onder de noemer TRAP vallen. Hiervan moeten minstens twee symptomen (i.e. bradykinesie aangevuld met één van de drie andere) aanwezig zijn om de diagnose van PD te kunnen stellen. Het stellen van de diagnose is mede gebaseerd op een L-DOPA respons. 8

Indien er geen positieve respons optreedt op L-DOPA, is de waarschijnlijkheid van PD aanzienlijk lager. [9,17] Hoewel het stellen van de diagnose van de ziekte van Parkinson vrij eenvoudig is bij patiënten die zich presenteren met deze typische klinische manifestaties, kan het voor een minder goed geoefend oog moeilijk zijn om de ziekte van Parkinson te onderscheiden van Parkinsongerelateerde aandoeningen (= parkinsonismen), en dit zeker in de beginstadia van de ziekte. 4.1 Differentiaaldiagnose Het differentiëren van de ziekte van Parkinson, parkinsonismen en secundaire vormen van PD is van het grootste belang. Zoals hoger reeds aangehaald is het maken van dit onderscheid dikwijls geen sinecure. De belangrijkste differentiaaldiagnosen van de idiopathische ziekte van Parkinson zijn essentiële tremor, vasculair parkinsonisme, DLB, progressieve supranucleaire parese, MSA en corticobasale degeneratie. Secundaire vormen van PD kunnen medicamenteus geïnduceerd, postinfectieus of metabool gerelateerd zijn. [17] 4.2 Aanvullende diagnostische testen Meestal kan de diagnose van de ziekte van Parkinson gesteld worden aan de hand van de karakteristieke presentatie van de cardinale tekens en is het uitvoeren van aanvullende testen slechts sporadisch nodig. [5] Toch mag het belang van deze bijkomende testen niet volledig worden verworpen. Gezien de soms brede overlap tussen de klinische manifestaties van de ziekte van Parkinson en deze van de parkinsonismen, is het soms nodig deze testen uit te voeren om zo de nauwkeurigheid van de diagnose te verhogen. Aanvullende testen omvatten genetische testen, onderzoeken van de dopaminerge respons, opsporen van abnormale neurofysiologische testen, testen van de functie van het autonoom zenuwstelsel en testen van de reukfunctie. De meerderheid van deze testen hebben echter geen voldoende hoge positieve of negatieve predictieve waarde, daarom worden ze enkel in geselecteerde indicaties uitgevoerd. [17] 4.3 Beeldvorming Diagnostiek van PD kan worden aangevuld door het nemen van een MRI-, PET- of SPECTscan. De specificiteit en sensitiviteit van deze beeldvormingstechnieken zijn echter te laag om de ziekte van Parkinson definitief te bevestigen of uit te sluiten. 9

Met een MRI-scan kunnen ondermeer structurele veranderingen in de hersenen worden aangetoond en kunnen andere pathologieën worden uitgesloten. PET en SPECT maken gebruik van radiotracers, i.e. radioactieve isotopen waarmee de functie van dopaminerge neuronale uiteinden kan worden nagegaan. DaT-scan is een bijzondere vorm van SPECT. Bij de patiënt wordt radioactieve isotopen geïnjecteerd die binden aan het DaT-eiwit aanwezig op nigrostriatale zenuwuiteinden die uitmonden in het corpus striatum. Wanneer er degeneratie optreedt van de dopaminerge neuronen, zal een kleinere hoeveelheid van de isotopen kunnen binden op het eiwit. Typisch zal er bij PD-patiënten in één hersenhelft duidelijk minder opname van de isotoop zijn dan bij gezonde personen. Wanneer de activiteit in deze zones van de hersenen asymmetrisch is verminderd, wordt de klinische diagnose van Parkinson bevestigd. [9,17] 5. BEHANDELING De ziekte van Parkinson is een chronische en traag progressieve aandoening. Een correcte behandeling kan de quality of life van elke PD-patiënt echter gevoelig verhogen. Het instellen van een adequate therapie is geen sinecure. Er bestaat ondermeer discussie rond de precieze timing waarop de behandeling moet worden gestart en welke geneesmiddelen best worden voorgeschreven in de vroege stadia van de ziekte van Parkinson. De meeste clinici hebben de neiging om medicamenteuze therapie in te stellen van zodra de symptomen van PD interfereren in het dagelijkse leven de patiënt. De eerstekeusbehandeling bestaat gewoonlijk uit MAO-B inhibitoren, dopamine-agonisten of anticholinergica bij de jongere patiënt, terwijl bij de oudere patiënt eerder wordt geopteerd voor L-DOPA. [20] 5.1 Medicamenteuze behandeling 5.1.1 L-DOPA (Prolopa of Sinemet ) L-DOPA is een prodrug van dopamine die, in tegenstelling tot dopamine zelf, doorheen de bloed-hersenbarrière (BBB) kan dringen. Vervolgens wordt de molecule in de hersenen door het enzym dopamine-decarboxylase (DDC) gemetaboliseerd tot dopamine. Deze omzetting gebeurt evenwel ook in de periferie, waardoor slechts 1% van de dosis de hersenen kan bereiken. Om die reden wordt L-DOPA steeds samen met een perifere DDC-inhibitor (i.e. carbidopa of benserazide) toegediend. Hierdoor kan meer L-DOPA (i.e. 10%) naar de hersenen migreren en worden perifere neveneffecten zoals nausea, braken en hypotensie gereduceerd. Respons op deze therapie is sterk individueel verschillend, maar algemeen kan worden gesteld dat de motorische symptomen 20 à 70 % verbeteren. 10

De eerste effecten zouden na een week duidelijk moeten zijn, het maximaal effect treedt echter soms pas na maanden op. Vooral bradykinesie en rigiditeit zullen gestaag verbeteren o.i.v. L-DOPA, terwijl tremor duidelijk moeilijker te behandelen is. Tevens zullen de problemen gelinkt aan posturale instabiliteit positief reageren op deze therapie. Axiale symptomen zijn echter minder geneigd om te verbeteren onder L-DOPA therapie. Belangrijke bijwerkingen zijn nausea, braken, anorexia en hypotensie. Na jarenlange behandeling kan dyskinesie optreden. Wanneer de behandeling geleidelijk wordt ingesteld en de dosis stapsgewijs wordt verhoogd, zullen deze neveneffecten echter gering zijn. Tijdens de therapie kunnen snelle fluctuaties van de werkzaamheid optreden: bradykinesie en rigiditeit verslechten plots voor enkele minuten-uren om dan terug te verbeteren ( wearing onoff fenomeen). [21] 5.1.2 Dopamine-agonisten (Parlodel, Permax of Mirapexin ) Deze geneesmiddelen werken volgens stimulatie van de D 2 -receptoren betrokken in de extrapyramidale controle van de skeletspieren. Vermits geen enzymatische conversie vereist is voor hun werking, hangt het effect dus niet af van de overblijvende hoeveelheid nigrostriatale neuronen en kan worden verwacht dat deze groep geneesmiddelen effectiever is dan L-DOPA bij verder gevorderde PD. Het starten van de behandeling moet in progressief toenemende dosis gebeuren. [21] Dopamine-agonisten veroorzaken belangrijke gastro-intestinale en neuropsychiatrische nevenwerkingen. Verschillende studies beschrijven gedragsveranderingen (i.e. pathologisch gokken, overdreven eetlust, compulsief winkelen) bij patiënten op een onderhoudsbehandeling met dopamine-agonisten. In tegenstelling tot L-DOPA zullen deze geneesmiddelen in monotherapie geen aanleiding geven tot motorische complicaties. [5] 5.1.3 Afbraakremmers van L-DOPA en/of dopamine a. MAO-B inhibitoren (Eldepryl ) Dopamine kan in de hersenen zowel door MAO-A als door MAO-B worden afgebroken. In de dopaminerge zones van de hersenen overweegt echter afbraak door MAO-B. MAO-B inhibitoren zullen dit enzym selectief remmen, waardoor de afbraak van dopamine wordt verminderd. Wegens de selectieve inhibitie treedt geen interferentie op met het metabolisme van noradrenaline en serotonine. [21] Deze geneesmiddelen worden meestal toegediend in combinatie met L-DOPA, aangezien MAO-B inhibitoren in monotherapie niet werkzaam genoeg zijn. In het algemeen worden zij goed verdragen door PD-patiënten. [5,21] 11

b. COMT-inhibitoren (Comtan ) L-DOPA kan zowel in de hersenen als in de periferie door COMT worden afgebroken. Comtan inhibeert COMT in de periferie, waardoor aldaar de afbraak van L-DOPA wordt verminderd en een hogere concentratie de hersenen bereikt. Ook deze geneesmiddelen worden meestal toegediend in combinatie met L-DOPA, waardoor stabielere en hogere plasmaspiegels van L-DOPA worden bekomen, wat resulteert in een betere symptomatische controle van PD. Logischerwijs kunnen de neveneffecten van L-DOPA worden versterkt door deze middelen. [21] 5.1.4 Anticholinergica (Akineton, Artane en Kemadrin ) Deze muscarine-antagonisten passeren de BBB en remmen ter hoogte van het corpus striatum het effect van de cholinerge interneuronen, die de dopaminerge neuronen tegenwerken. Het evenwicht tussen dopamine, waarvan er te kort is, en acetylcholine, waarvan het effect wordt geblokkeerd, is dan enigszins hersteld. Een behandeling met anticholinergica zal eveneens leiden tot een betere symptomatische controle van PD. Vooral tremor zal merkelijk verbeteren onder een behandeling met anticholinergica. Een typische bijwerking is monddroogte. Bij ouderen is eveneens voorzichtigheid geboden omdat zij gevoeliger zijn voor centrale bijwerkingen (i.e. agitatie, gedragsproblemen, nausea en braken). [5] 5.1.5 Amantadine (Amantan ) Amantadine geeft echter slechts een beperkte verbetering van de symptomen van de ziekte van de Parkinson. Na zes à negen weken heeft het effect van deze behandeling bovendien de neiging om te verdwijnen. Net zoals MAO-B inhibitoren en COMT-inhibitoren, zal deze klasse van geneesmiddelen steeds worden toegediend in combinatie met L-DOPA. 5.2 Invasieve behandeling 5.2.1 Deep Brain Stimulation (DBS) DBS is een chirurgische techniek waarbij één of meerdere elektroden in specifieke hersengebieden worden ingeplant. Via leads zijn deze elektroden verbonden met de impulsgenerator, een toestel dat wordt ingeplant onder de clavicula en elektrische stimuli kan sturen naar hersenweefsel om zo bepaalde patronen van neuronale signalisatie te moduleren of verbreken. Momenteel worden de elektroden ingeplant in STN L of GPi, kernen in de basale ganglia die het meest frequent worden aangetast door PD. [20,22] 12

Deze therapie beïnvloedt vooral thalamocorticale circuits en hun downstream pathways, maar ook andere hersengebieden. Meestal wordt geen algemene anesthesie gebruikt voor het implanteren van de elektroden en blijft de patiënt gedurende de volledige procedure wakker. Zo kan worden nagegaan of de patiënt nog steeds een adequate fysiologische en gedragsmatige respons vertoont tijdens het plaatsen van de elektroden en hun leads. De voornaamste risico s verbonden aan deze procedure is de kans op het optreden van infecties of een intracraniële bloeding. [22] Personen die zeker in aanmerking komen voor DBS zijn patiënten bij wie behandelingen met verschillende klassen geneesmiddelen onsuccesvol zijn gebleken, patiënten bij wie het onoff-fenomeen zich manifesteert, patiënten die te maken krijgen met een handicaperende dyskinesie en patiënten met een persisterende tremor. Absolute voorwaarde is een intact cognitief functioneren. [20,22] 5.2.2 Duodopa Duodopa is een gel voor intraduodenale toediening. Door de continue intestinale toediening heeft de snelheid van maaglediging geen invloed op de absorptie van het geneesmiddel. Hierdoor treden minder schommelingen op in de plasmaconcentratie van L-DOPA waardoor de dopaminerge stimulatie van de hersenen meer continu kan plaatsvinden, wat leidt tot een betere symptomatische controle van de ziekte van Parkinson. Deze therapie is geschikt voor de behandeling van gevorderde PD met ernstig on-off fenomeen en/of dyskinesie. Wanneer andere geneesmiddelen niet of onvoldoende effectief zijn en DBS gecontra-indiceerd is, kan Duodopa toegepast worden. Vereiste is eveneens dat de symptomen reageren op een behandeling met L-DOPA. De mogelijke nevenwerkingen en contra-indicaties zijn dezelfde als deze van oraal L-DOPA. [23] 13

METHODOLOGIE Deze scriptie kwam tot stand door middel van een uitgebreid literatuuronderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van de databank PubMed en dit vanaf 1 oktober 2012 tot en met 25 juni 2013. Nadien werd de literatuur driemaandelijks gescreend op nieuwe interessante publicaties. Voor het schrijven van de inleiding werd gebruik gemaakt van de MeSH-termen Parkinson s disease, Epidemiology, Signs and Symptoms, Diagnosis en Therapeutics. In het kader van het onderzoek naar het voorkomen van dementie en psychose bij Parkinsonpatiënten werd gebruik gemaakt van de Mesh-termen Parkinson s disease, Dementia, Mild Cognitive Impairment en Psychotic Disorders. Er werd gefilterd op de publicatiedatum (artikels gepubliceerd voor het jaar 2000 werden geschrapt uit de resultaten), de taal waarin het artikel werd geschreven (enkel publicaties in het Engels, Frans, Duits of Nederlands werden geselecteerd) en het type publicatie (reviews, clinical trials en vergelijkende studies werden weerhouden), wat een totaal aantal van 352 artikels opleverde. Verdere exclusiecriteria betroffen studies die niet werden uitgevoerd bij mensen, artikels waarin patiënten met bijkomende neurologische aandoeningen werden bestudeerd, artikels die de focus legden op slaapstoornissen of de rol van medicatiegebruik binnen de context van PD of onmogelijkheid tot inzage van het volledige artikel. Op basis van de filters, exclusiecriteria en inhoud van de abstracts werden een eerste selectie van 95 artikels weerhouden. Na het diagonaal doornemen van deze publicaties werd door het sneeuwbaleffect de artikelselectie verder uitgebreid (i.e. gebaseerd op de referentielijsten). Vervolgens werd van de 133 aldus bekomen artikels in samenspraak met dr. Miatton een kwalitatieve beoordeling gemaakt op basis van relevantie m.b.t. de scope van deze scriptie, de wetenschappelijke en klinische betekenis van de bekomen resultaten, het gekozen studiedesign en grootte van de onderzochte studiepopulatie. Uiteindelijk werd op deze wijze een selectie van 63 artikels verkregen. Op basis van de driemaandelijkse screening van de literatuur werden nog drie recente publicaties geselecteerd voor gebruik, waardoor een definitieve literatuurlijst van 66 artikels kon worden opgesteld. Naast de informatie verkregen via PubMed, werd ook relevantie informatie teruggevonden in de syllabi van prof. K. D Herde en prof. R. Lefebvre (UGent, Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, respectievelijk vakgroep Anatomie en Embryologie en vakgroep Farmacologie). 14

RESULTATEN Partim II Cognitieve deterioratie bij Parkinsonpatiënten 1. HET CONCEPT MILD COGNITIVE IMPAIRMENT BINNEN DE ZIEKTE VAN PARKINSON Mild Cognitive Impairment in PD (PD-MCI), een klinisch concept waarvoor de aandacht gedurende de voorbije tien jaren gevoelig is toegenomen, wordt omschreven als subjectieve klachten van cognitieve achteruitgang die reeds vroeg in het ziekteverloop van PD voorkomen en die niet kunnen worden verwacht in relatie met de leeftijd van de patiënt. Deze cognitieve achteruitgang interfereert in tegenstelling tot een dementie syndroom niet duidelijk met het dagelijks functioneren van de patiënt en geeft geen aanleiding tot een afwijkend resultaat op het MMS-onderzoek (MMSE), maar is wel objectief te detecteren aan de hand van neuropsychologische testen. Het is belangrijk om patiënten met PD-MCI als dusdanig te erkennen, daar zij een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van PDD op langere termijn. [24,29] 1.1 Illustrerende studieresultaten Een aanzienlijk aantal studies kan resultaten voorleggen die duidelijk aantonen dat een belangrijk deel van de PD-patiënten al vroeg in het ziekteverloop tekenen vertonen van cognitieve achteruitgang, zonder dat zij daarom precies zullen voldoen aan de definitie van PDD cfr. infra. 1.1.1 Cross-sectionele studies In de Noorse Park West Study bestudeerden Aarsland e.a. het cognitief vermogen van 196 niet-dementerende PD-patiënten en 201 gezonde controle-individuen. [25] Bij elk van hen werden aan de hand van een batterij van neuropsychologische testen de volgende drie cognitieve functies getest: verbaal geheugen, visuospatieel functioneren en aandachtexecutieve functies. Op basis van de resultaten van de controlepopulatie werden voor elk van deze testen z-scores berekend. In de groep Parkinsonpatiënten beantwoordde 18,9% aan het vooropgesteld criterium voor MCI, i.e. het behalen van een z-score die minstens 1,5 SD onder het gemiddelde van de referentiepopulatie ligt in minstens één van de drie onderzochte cognitieve domeinen. 15

Reeds op het moment van de diagnose blijkt het relatief risico van PD-patiënten op het ontwikkelen van MCI 2,1 te bedragen in vergelijking met gezonde individuen. Er kan dus worden aangenomen dat cognitieve achteruitgang één van de belangrijke karakteristieken is die het verloop van het PD-ziekteproces reeds vanaf het begin typeert. Tevens onderscheidden de auteurs vier subtypes PD-MCI: enerzijds differentiëren zij amnestische subtypes (a), waarbij geheugenproblemen de meest prominente stoornissen zijn en anderzijds non-amnestische subtypen (na) waarbij stoornissen in andere cognitieve domeinen vooropstaan. Beide subtypes worden opgedeeld in single- (SD) of multiple-domain (MD), als respectievelijk één of meerdere cognitieve functies zijn aangetast. In de ParkWest Study bleken van de PD-MCI patiënten 62,2%, 2,7%, 24,3% en 10,8% te behoren tot respectievelijk namci-sd, namci-md, amci-sd en amci-md. The CamPaIGN study bepaalde de cognitieve functies in een cohorte van 159 nieuw gediagnosticeerde Parkinsonpatiënten in het Verenigd Koninkrijk. [26] Dertien patiënten (8%) scoorden van meet af aan minder dan 24 punten op het MMSE en werden beschouwd als dement. Zij werden dan ook uitgesloten uit de studiegroep. Van de resterende 146 patiënten konden er 142 worden opgenomen in de verdere studie. Binnen deze groep niet-demente patiënten werd meer dan één derde van de patiënten bestempeld als behorend tot MCIpatiënten, i.e. hun score lag minstens 1 SD onder het gemiddelde van een referentiepopulatie. In een poging om verschillende profielen van cognitieve aantasting binnen PD-patiënten te beschrijven, werden zij aan de hand van het resultaat dat werd behaald op drie neuropsychologische testen zijnde MMSE, patroon herkenning (PRM) en Tower of London (TOL) ingedeeld in één van de volgende vier groepen: frontostriatale hersenaantasting (afwijkende TOL), temporaalkwab aantasting (afwijkende PRM), globale hersenaantasting (minstens twee afwijkende resultaten) of cognitief intact. Deze laatste groep patiënten bleek jonger te zijn en had een significant hogere premorbide IQ-score. Muslimovic e.a. selecteerden op hun beurt 115 nieuw gediagnosticeerde Parkinsonpatiënten (vrij van manifeste globale cognitieve achteruitgang, i.e. een score van minste 24 op MMSE) en een controlegroep bestaande uit 70 gezonde individuen. [24] Elk van deze geselecteerden werd onderworpen aan een uitgebreide neuropsychologische testbatterij, bestaande uit 28 testen die de vermogens m.b.t. executieve functies, geheugen, aandacht, taal, psychomotoriek en visuospatieel en constructief vermogen nagingen. Uit de meerderheid van deze testen bleek dat de cognitieve vermogens van patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson reeds vanaf het begin van de ziekte al dan niet fors zijn aangetast, zowel in vergelijking met normatieve data als met gegevens uit de controlepopulatie. 16

Het verschil in cognitief vermogen tussen de twee onderzochte populaties lijkt volgens de resultaten van deze studie hoofdzakelijk te schuilen in de aantasting van de executieve functies, het kortetermijngeheugen en de psychomotoriek. In de onderzochte populatie PD-patiënten bleek net geen 24% van de patiënten te behoren tot de PD-MCI subgroep. MCI werd in deze studie gedefinieerd als een score die minstens twee SD onder het normatief gemiddelde ligt, en dit bij minstens drie neuropsychologische testen. Mamikonyan e.a. analyseerden de cognitieve functies van een onderzoekspopulatie bestaande uit 106 PD-patiënten, vrij van manifeste globale achteruitgang, aan de hand van neuropsychologische onderzoeken die voornamelijk het geheugen, kortetermijngeheugen en de aandacht testen. [27] Zodra een patiënt voor minstens één test een score behaalde die zich minstens 1,5 SD onder de gemiddelde score bevond, werd deze beschouwd als PD-MCI. Ook in deze studie werden subtypes onderscheiden binnen het PD-MCI concept. Van de onderzochte populatie vertoonde 17,9% en 11,3% aantasting van respectievelijk één ( singledomain ) of minstens twee ( multiple-domain ) cognitieve domeinen, waardoor het totaal aan PD-MCI patiënten binnen de onderzochte populatie 29,2% bedroeg. Een laatste cross-sectionele studie die in dit kader wordt besproken, is een tweede van Aarsland e.a. waarin het geheugen, visuospatieel vermogen, aandacht en executieve functies van 1346 niet-dementerende Parkinsonpatiënten uit acht verschillende cohorte studies aan de hand van verschillende neuropsychologische onderzoeken nader werd geanalyseerd. [28] Bijna 26% van de patiënten beantwoordde aan het vooropgesteld criterium voor MCI, i.e. cognitieve achteruitgang in minstens één onderzocht domein blijkend uit het behalen van een z-score die minstens 1,5 SD onder het gemiddelde van de referentiepopulatie ligt. Van de drie onderzochte cognitieve functies bleek het geheugen het meest frequent aangetast, waardoor kan worden gesuggereerd dat een milde aantasting van het geheugen een karakteristiek gegeven is in de cognitieve achteruitgang van PD-patiënten. In dit onderzoek werd eveneens bepaald in welke mate de hoger beschreven vier verschillende PD-MCI subtypes zijn vertegenwoordigd. Ook hier was namci-sd het meest frequent voorkomend (11,8%), gevolgd door amci-sd (8,9%), amci-md (4,8%) en ten slotte namci-md (1,3%). 1.1.2 Longitudinale studies Het voordeel van longitudinale studies is dat zij toelaten te bepalen hoeveel van de PD en PD- MCI evolueren naar PDD over het verloop van enkele jaren. Gedurende vier jaren volgden Janvin en collega s een groep van 72 niet-dementerende Parkinsonpatiënten en 38 gezonde controles op. [29] 17

Zowel aan de start van dit onderzoek als vier jaren later werden MMSE en neuropsychologische onderzoeken die het kortetermijngeheugen, visuospatieel vermogen en executieve functies nagaan, doorgevoerd. Aan de start van het onderzoek bleek 52,8% van de Parkinson-patiënten te behoren tot PD- MCI, i.e. het behalen van een z-score die minstens 1,5 SD onder de gemiddelde score van de controlepopulatie ligt in minstens één van de drie onderzochte cognitieve domeinen. Na vier jaren bleek PDD zich te hebben ontwikkeld in 62% van de 29 PD-MCI patiënten die de studie niet hadden verlaten, in vergelijking met 20% van de PD-patiënten die bij de start van het onderzoek een intact cognitief vermogen hadden. Proportioneel beschouwd ontwikkelde PDD zich vooral in het namci-sd subtype, maar gezien de relatief kleine sample-size moet dit resultaat met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd en kan niet zomaar worden aangenomen dat PDD zich frequenter zal manifesteren in de nietamnestische subtypes. Figuur a. Het voorkomen van PDD naargelang PD-MCI subtype. [29] In het onderzoek van Williams-Gray e.a. werden de cognitieve functies van de onderzochte populatie in The CamPaIGN Study na een periode van 3,5 jaar herbepaald. [31] Over het verloop van deze periode bleek tien procent van de 126 onderzochte Parkinsonpatiënten PDD te hebben ontwikkeld. Van de resterende patiënten bleek 57% te behoren tot PD-MCI. Follow-up wees uit dat de hoger beschreven onderverdeling in vier profielen bij de start van het onderzoek niet toelaat voorspellingen te doen m.b.t. verdere evolutie van cognitieve aantasting. Daarom werd een andere manier aangewend om deze verschillende cognitieve profielen binnen PD-patiënten te beschrijven, gebaseerd op het proportioneel aantal patiënten dat een afwijkend resultaat vertoont op een bepaalde neuropsychologische test. 18

Hieruit bleek dat neuropsychologisch onderzoek bij niet-dementerende PD-patiënten vooral frontostriatale hersenschade, eerder dan temporaalkwab aantasting aantoont. Tevens poogden de auteurs predictieve factoren voor het optreden van cognitieve achteruitgang in de context van PD te identificeren. Overeenkomstig met verder beschreven studies [34,35,36] kwamen de auteurs tot de bevinding dat naarmate de leeftijd van de patiënt toeneemt, ook het risico op PDD stijgt. Een interessante bevinding ligt in het feit dat voornamelijk neuropsychologische testen die de integriteit van de posterieure hersencortex testen, zoals het kopiëren van een vijfhoek en het bepalen van de semantische woordvloeiendheid een voorspellende waarde bleken te hebben voor het later optreden van PD-MCI en/of PDD. Eenzelfde verband geldt voor het voorkomen van een niet-tremor dominant motorisch fenotype van PD. Deze beschreven predisponerende factoren verhogen niet alleen individueel, maar vooral wanneer zij samen voorkomen het risico op PDD. Ook een nieuwe follow-up na vijf jaren ziekteverloop toonde dat deze drie factoren het risico op PDD significant verhogen. Overigens bleek dat na deze tijdsspanne 17% van de onderzochte populatie PDD had ontwikkeld. [38] Concluderend kan dus worden gesteld dat het dementie syndroom binnen de ziekte van Parkinson op motorisch vlak kenmerkend wordt voorafgegaan door gang- en houdingsproblemen en op cognitief vlak door defecten aan de posterieure hersencortex. Opmerkelijk is ook de mate waarin de evolutiecijfers van PD-MCI naar PDD verschillen tussen deze twee studies. Een verklaring voor dit gegeven ligt in het feit dat in de studie van Janvin e.a. gewerkt werd met een kleinere onderzoekspopulatie, die bovendien bestond uit patiënten met een reeds gevorderde vorm van Parkinson (i.e. Hoehn & Yahr stadium II of III) i.t.t. The CamPaIGN Study die startte met nieuw gediagnosticeerde patiënten. Samenvattend kan uit de resultaten van deze besproken studies worden besloten dat PD-MCI een frequent voorkomend heterogeen concept is dat zich mogelijks reeds vanaf de beginfase van de ziekte van Parkinson manifesteert als aantasting van verschillende cognitieve functies. Het dient sterk benadrukt te worden dat PD-MCI zich niet louter manifesteert als een achteruitgang van het geheugen, maar evenzeer kan blijken uit aantasting van de executieve functies, taal, aandacht en/of het visuospatieel vermogen. Tevens is meermaals aangetoond dat de aanwezigheid van MCI i.e. aantasting van eender welk van hoger vernoemde cognitieve functies in een Parkinson-patiënt een kritische risicofactor is voor het ontwikkelen van PDD op latere termijn. 19