Feitelijke onjuistheden De Inspectie heeft voor de afgesproken datum een reactie van u ontvangen. Naar aanleiding hiervan bericht ik u.

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus GR Utrecht Astellas Pharma Europe B.V. T.a.v. Sylviusweg BE LEIDEN Datum 7 september 2015 Onderwerp GMP inspectie Farmaceutische bedrijven Stadsplateau AZ Utrecht Postbus GR Utrecht T F Inlichtingen bij Geachte In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport vroeg ik u uiterlijk 24 augustus 2015 om een reactie als u in paragraaf 1 t/m 14 van het rapport feitelijke onjuistheden aantrof. Daarnaast was er vanwege het resultaat van de inspectie geen sprake van het opvragen van een plan van aanpak. Ons kenmerk V Uw kenmerk Uw brief Feitelijke onjuistheden De Inspectie heeft voor de afgesproken datum een reactie van u ontvangen. Naar aanleiding hiervan bericht ik u. Met de aangebrachte correcties in het conceptrapport stelt de Inspectie dit rapport nu definitief vast. Eindrapport Omdat er wijzigingen als gevolg van feitelijke onjuistheden waren en paragraaf 16 in het rapport geen nadere invulling behoeft, vindt u bijgevoegd het eindrapport 1. Bijgevoegd is het GMP certificaat. Wanneer u extra getekende certificaten wilt ontvangen: dient u dit aan te vragen bij Farmatec via moet u rekening houden met een verwerkingstijd van ong. 2½ week en zijn hier per extra verstrekt certificaat kosten aan verbonden die door Farmatec in rekening gebracht worden Volgende inspectie Tijdens een volgend inspectiebezoek zal de effectiviteit van het kwaliteitssysteem beoordeeld worden en zal tevens gekeken worden of de tekortkomingen voldoende zijn gecorrigeerd en geïmplementeerd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit de Inspectie het inspectiebezoek van 28 juli 2015 af. In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport is vermeld dat de Inspectie naast het 1 Eindrapport: rapport waarin feitelijke onjuistheden zijn gecorrigeerd en waarin de reactie van de Inspectie op uw plan van aanpak, mits dit is gevraagd, is opgenomen. F143/01 Pagina 1 van 2

2 eindrapport ook de afsluitingsbrief van dit inspectiebezoek op haar site zal zetten. Op die manier zal alle informatie over deze inspectielocatie in het kader van dit inspectietraject via internet beschikbaar zijn. Hoogachtend, Ons kenmerk V Datum 7 september 2015 Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur F143/01 Pagina 2 van 2

3 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Astellas Pharma Europe B.V. te Leiden op 28 juli 2015 Utrecht, 2015

4 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): Vaste toedieningsvormen 1. Geïnspecteerde site(s): Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg BE LEIDEN 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 28 juli 2015 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer F Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 5 en 6 december 2012 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Astellas Pharma Europe B.V. heeft een fabrikantenvergunning waarop twee locaties zijn vermeld: Leiden en Meppel. Dit rapport heeft betrekking op de inspectie van de locatie in Leiden waar, door de afdeling CTM Manufacturing (hierna: CTM Mfg), uitsluitend geneesmiddelen voor klinisch onderzoek worden bereid, verpakt en vrijgegeven. Bereiding bij CTM Mfg is beperkt tot fase 1 materiaal, incidenteel fase 2a. Er worden op dit moment uitsluitend harde capsules bereid (inclusief over-encapsulering). Capsules en eventueel tabletten kunnen verpakt worden in flacons en in blisters, al dan niet verder verwerkt in wallets. Een aanzienlijk deel van de vrijgegeven geneesmiddelen wordt elders, binnen en buiten de EU, geproduceerd en verpakt. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - Organisatiewijziging: van Pharmaceutical Development Department naar CTM Mfg, onder afsplitsing van Product and Project Management (PPM). - Nieuw hoofd van de afdeling () en nieuw hoofd productie (). - Nieuwe isolator voor containment (kwalificatie on-going). - Reguliere vervangingen laboratoriumapparatuur, zoals U/HPLCs. - Nieuw documentatiesysteem voor vastleggen trainingen (LMS). F129/01 Bladzijde 2 van 11

5 Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * SMF * Lijst producten * Inleidende presentatie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Rondgang faciliteit, kwaliteitssysteem, kwalificaties/validaties, batchdocumentatie, klachten, zelfinspectie Niet geïnspecteerde activiteiten: Training, pest control, leverancierskwalificatie 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Senior Director CTM Manufacturing (alleen begin en eind inspectie) Associate Scientific Director (alleen begin en eind inspectie) Director Quality Assurance, QP Head Quality Control, QP Head Production QP Head analytical group 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Er zijn geen tekortkomingen geconstateerd bij de vorige inspectie d.d. 5 en 6 december Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Deviaties De term die Astellas hiervoor gebruikt is Abnormality Observation. In Sop-PDD-037/2.0 is dit gedefinieerd als elke deviatie met uitzondering van een OOS. De inspectie merkt op dat het gebruik van een eigen terminologie aanleiding kan geven tot verwarring en niet aansluit bij de GMP. Deviaties worden als zodanig genoemd in Hoofdstuk 1 van de GMP. De SOP stelt dat review van een deviatie gebeurt door iemand van QA met de titel Head Quality Control. Ook deze term wordt niet gebruikt in overeenstemming met de conventies uit de GMP. Zie Hoofdstuk 2, waar de term gebruikt wordt voor het hoofd van het laboratorium. F129/01 Bladzijde 3 van 11

6 In heel 2014 waren er Abnormalities. In 2015 tot heden al Er is geen verklaring voor het hoge aantal dit jaar. Als voorbeeld voor de afhandeling is gekeken naar AO Dit betreft een discrepantie in het voorraadsysteem na afboeken van een hoeveelheid product. Onderzoek wees uit dat het een bug in de software was, die onder change control is gerepareerd met een hot-fix. CAPA s In 2014 zijn er CAPA s geopend als gevolg van twee klachten over missing tablets en over missing blisters. De doorlooptijd van CAPA s is aan de lange kant. Een verlenging van een oorspronkelijk afgesproken termijn wordt wel verantwoord op het CAPA formulier. Changes Het valt op dat veel zaken worden begeleid door een change control. Het systeem lijkt goed onder controle. Er werden verder geen opmerkingen gemaakt. Management Review Het Review of Pharmaceutical Quality System Annual Report 2014, getekend door het management op , is ingezien. Dit rapport is zeer informatief en bevat aanbevelingen voor het verbeteren van systemen, met name het CAPA systeem. Validatie Er wordt gebruik gemaakt van diverse gecomputeriseerde systemen. De kwalificatie/validatie van drie systemen is bekeken aan de hand van samenvattende validatierapporten en enkele PQ's waarmee een indruk van de uitgevoerde testscripts is verkregen. Op basis hiervan is geconcludeerd dat computervalidatie op een juiste wijze wordt uitgevoerd en vastgelegd. Ingezien zijn: Voor (een ERP-systeem): - Validation Report V3.3.0 for PDD (PDD07.001, januari 2007). - PQ report voor Paletti (een module in ): PDD (januari 2007) en testscripts van de 2 e run. Voor (een documentatiesysteem voor o.a. procedures dat ook andere sites van Astellas gebruikt wordt): - Summary Report (doc. nr , november 2013). Dit document bevat gegevens omtrent implementatie op diverse sites, waaronder Leiden en Meppel. Voor (een documentatiesysteem voor o.a. de PSF, CoA en QP certification): - Validation Report VS6.1.1 SYS-0090 (doc. nr. PDD09.153, april 2011) - PQ report PDD (april 2011), enkele testscripts en deviaties. Na de verhuizing in 2012 van het capsuleafvulapparaat () is na kwalificatie ook een validatie uitgevoerd met de laagste dosering die binnen CTM Mfg op dit apparaat wordt toegestaan. Het validatierapport is ingezien (PDD12.241, januari 2013). De validatie is uitgevoerd met een actieve stof. De eerste validatierun is afgekeurd op een te hoog gehalte per capsule. Er is een root cause analyse uitgevoerd en de oorzaak werd gevonden (te korte equilibratietijd lege capsules). De effectiviteit van de genomen maatregel bleek afdoende getuige de tweede validatierun. Productie van klinisch proefmateriaal voor fase 1, evt. fase 2a studies, blijft altijd beperkt tot een klein aantal batches, vaak slechts 1 batch. Een volledige prospectieve procesvalidatie per product is gelet op de productieactiviteiten van CTM Mfg dan ook niet proportioneel. In plaats daarvan heeft CTM Mfg een risicoanalyse uitgevoerd op de productieprocessen. Dit is vastgelegd in PDD (Protocol for the Process Performance Qualification of CTM Manufacturing) en het bijbehorende rapport PDD (juli 2015). De kritische processen zijn daarbij in kaart gebracht en retrospectief (2,5 jaar) is gekeken naar de geproduceerde batches. De aanpak en de resultaten zijn toegelicht. Uit het onderzoek zijn enkele aanbevelingen naar voren gekomen, maar overall is met deze beoordeling aangetoond dat de productieprocessen binnen CTM Mfg voldoende beheerst worden. De wasmachine die op de productieafdeling aanwezig is en waarmee onderdelen van machines en materialen gereinigd worden, is in de loop van 2013 in gebruik genomen. Het Validation Report for Components Washer SYS_0103 is ingezien (PDD12.039, oktober 2013). Op aanwijzing van de leverancier is een PQ uitgevoerd met riboflavine. Detectie is visueel m.b.v. UV-licht en er is een limiet gesteld aan de geleidbaarheid van het laatste spoelwater (afkomstig uit de Purified Water installatie). Het validatierapport bevat een overzicht van de kwalificatiestappen en de resultaten van de PQ. In het rapport is de volgende deviatie opgenomen: supplier evaluation is not performed. Een justificatie ontbreekt. De resultaten van de PQ geven verder geen aanleiding tot opmerkingen. Los van deze kwalificatie van de wasmachine is ook een schoonmaakvalidatie uitgevoerd, die tijdens een voorgaande inspectie is beoordeeld. Na afloop van iedere schoonmaak wordt altijd een verificatie met behulp van swabs uitgevoerd. De PQ van het watersysteem is beschreven in rapport PDD d.d De gegevens tonen aan dat het systeem goed onder controle is. De gegevens van microbiologische monitoring F129/01 Bladzijde 4 van 11

7 over 2014 en 2015 zijn ingezien. Er zijn geen problemen met het watersysteem Personeel Het nieuwe trainingsysteem is niet besproken tijdens deze inspectie. Schoonmaak is uitbesteed, maar schoonmakers worden wel getraind door het hoofd productie en ook hertraining wordt vastgelegd. Toegang tot de productieafdeling van deze externe schoonmakers is alleen mogelijk na correct doorlopen van deze (her)training Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt door de magazijnen waarbij ook de opslagruimtes voor referentiemonsters en geretourneerd CTM bekeken zijn. Alle goederen (m.u.v. geretourneerd CTM) zijn per collo voorzien van een etiket met unieke identificatie en een barcode. Scannen van de barcode is vereist voor het uitvoeren van de diverse stappen in het proces waarmee geborgd is dat het juiste materiaal met de juiste status op het juiste moment in het proces gebruikt wordt. De productieafdeling is bezocht, inclusief de ruimtes waar primair verpakt wordt. De ruimtes waar secundair verpakt wordt, hebben een andere toegangssluis, maar konden door de ramen bekeken worden. Tijdens de rondgang werd er geproduceerd op het geautomatiseerde capsuleafvulapparaat (ruimte L4.21). Er is een nieuwe isolator (voor containment werkzame stof) in ruimte L4.24 geplaatst die nog in kwalificatie is. In deze isolator kan semi-manueel gecapsuleerd worden. Ruimte L4.25 met daarin het apparaat waarmee over-encapsulering uitgevoerd wordt, is gezien. Ten tijde van de inspectie werd een nieuwe tabletafvulring gekwalificeerd. Voor het malen en mengen van grondstoffen is verplaatsbare apparatuur aanwezig, tijdens de inspectie opgeslagen in ruimte L4.18. Werkzame stoffen worden uitsluitend afgewogen in ruimte L4.19. Dit is ook de ruimte waar bemonstering van inkomende werkzame stoffen uitgevoerd wordt. Het logboek van deze ruimte is ingezien. De ruimte is pas sinds eind 2014 daadwerkelijk in gebruik genomen, na het plaatsen van een isolator en weegsysteem. Voor die tijd is de ruimte wel volgens het reguliere regime schoongemaakt. Bemonstering van excipients vindt plaats op de verdieping waar de magazijnruimtes gelegen zijn; deze ruimte is via de sluis gezien. Er zijn twee blistermachines aanwezig. De machine in ruimte L4.14 is voor het laatst gebruikt in oktober 2014 en zal weer meer frequent in gebruik genomen worden. De blistermachine in de naastgelegen ruimte is recent buiten gebruik gesteld en zal worden afgevoerd. Machineonderdelen worden bewaard in kasten in de ruimte naast de schoonmaakruimte. De kast waar de onderdelen van de worden bewaard, is enigszins vervuild. In deze kast is een informatiedrager aangetroffen (SD-kaart) waarop naar verluidt de back-up software van een isolator opgeslagen is. Deze informatiedrager is niet geïdentificeerd. Op de productieafdeling is een verplaatsbare stofzuiger in gebruik, die alleen gebruikt wordt voor het opzuigen van hulpstoffen. Het reinigingsvoorschrift is ingezien: TOI Vacuum cleaner SYS_0093 (Pharma TOI 622, augustus 2011). Hoe en waar de stofzuiger ontmanteld moet worden is niet duidelijk omschreven. Temperature mapping: De GMP-ruimtes, inclusief opslagruimtes, zijn volgens het box-in-box principe gebouwd. Op basis van de goede isolatiewaardes van het gebouw is geoordeeld dat het uitvoeren van zowel een zomer- als wintermapping niet rationeel is. Op basis van de resultaten van de zomermapping, uitgevoerd in 2013, is bekeken of alsnog een wintermapping uitgevoerd moest worden. Daarbij is geconcludeerd dat alleen een additionele wintermapping nodig was bij de ruimte die in verbinding staat met buiten (in- en uitslagruimte, L00.30, uitgevoerd december 2013). De zomermapping is uitgevoerd in de ruimtes L04.01, L04.11, L04.29, L00.22, L00.27 en L De resultaten van L04.01 (magazijn), L00.22 (opslagruimte retentiemonsters) en L00.30 (zomer en winter) zijn bekeken. Geconcludeerd is dat de temperatuur in de ruimtes binnen de gestelde grenzen blijven en dat de sensoren waarmee de reguliere monitoring plaatsvindt, op de juiste posities gesitueerd zijn. De inspectie kan zich vinden in de gekozen benadering en de conclusies. Mapping van de temperatuur in stabiliteitskasten en kamers wordt jaarlijks uitgevoerd. Mapping van koelkasten en vriezers voor laboratoriumdoeleinden wordt 1 keer per 3 jaar uitgevoerd Documentatie Technical Operating Instructions (TOI) zijn sinds 2013 in opgenomen. Voor die tijd werden deze documenten niet volgens een vastgelegde frequentie gereviewed. Na opname in is de reviewcyclus van 2 jaar van kracht geworden. TOI 622 (zie hiervoor bij 11.3) staat op de planning F129/01 Bladzijde 5 van 11

8 voor review in Diverse logboeken zijn ingezien: ruimte L4.19 (zie bij 11.3), ruimte L4.24, koelkast PDD De verhuizing van koelkast PDD-0074 in 2012 van Leiderdorp naar Leiden is niet vermeld in dit logboek. Evenmin is kalibratie van temperatuuropnemers in logboeken opgenomen. Kalibratie van o.a. temperatuuropnemers wordt uitgevoerd door een externe partij tijdens de jaarlijkse shut-down van twee weken. Het kalibratiecertificaat van de meest recente kalibratie van de opnemer in koelkast PDD-0074 is ingezien. In de logboeken wordt de temperatuumapping wel vermeld, maar dit wordt ten onrechte kalibratie genoemd. De procedure Assessment of impact newly expected compound or drug products at CTM-Mfg premises is ingezien (SOP-PDD-004 / 2.0). Bij deze procedure hoort een formulier Impact Assessment for acceptance of new compounds and products at CTM-Mfg premises (STL-PDD-006 v.2.0). Deze procedure is vooral gericht op de beoordeling van de veiligheidsinformatie, zodat bepaald kan worden of de nieuwe stof in de huidige multi-product faciliteit verwerkt kan worden. Daarbij wordt ook de PDE-waarde meegenomen. Ook wordt hierbij beoordeeld of de bestaande gevalideerde schoonmaakmethode afdoende is. In deze procedure ontbreekt de beoordeling of de nieuwe stof of het nieuwe product gemaakt kan worden binnen de bestaande vergunningen. Bij de start van een nieuw project bekijkt een locaal projectteam, bestaande uit CTM Manager (PPM), de QP en de Pharmaceutical Technology Scientist, welke activiteiten nodig zijn om een nieuw product te kunnen maken/verpakken/vrijgeven. Indien bv. nieuwe tooling nodig is, verloopt dit via de change control procedure. Getoond is in het systeem hoe een PSF vastgelegd wordt. De PSF is feitelijk een verzameling van individuele documenten waarin ondermeer Master batch protocollen, specificaties, validaties, stabiliteitsgegevens vastgelegd worden. Batchdocumentatie: Het record van batch is gezien. Dit betrof een bereiding van verum capsules en placebo. Een afvulling met de kan weken duren. Aan het eind van elke dag vindt een beperkte schoonmaak plaats, en wordt de hopper leeggemaakt. Aan het eind van elke week wordt een volledige schoonmaak uitgevoerd. Bij productie is een GMP Inspector aanwezig. Hiermee wordt een productiemedewerker bedoeld die de taak heeft om controles uit te voeren en af te tekenen. Het batch record wordt goed ingevuld. Een voorbeeld is gezien van een record dat het over-encapsuleren beschrijft met behulp van het device. Dit betreft in wezen een handmatige vulling van de capsules. Er werden geen opmerkingen gemaakt. Het systeem bevat de genealogie van batches Productie Productie van capsules met het geautomatiseerde capsule-afvulapparaat is uitsluitend met een enkelvoudige stof (uitsluitend werkzame stof of uitsluitend hulpstof voor placebo). Het apparaat staat permanent in een isolator (voor containment) en kan helemaal gedemonteerd worden voor schoonmaak. Alle geproduceerde capsules (automatisch afgevuld of semi-manueel) worden 100% op gewicht gecontroleerd. De blistermachine in ruimte L4.14 is voorzien van een camera voor controle vulling pockets en de folie wordt online bedrukt. Bedrukking blijft beperkt tot herkenning van placebo/verum. Er staat geen unieke identificatie op de blisters. Blisters worden aan de lijn direct verpakt in afgesloten kratten voorzien van identificatielabels. Lektesten worden aan het begin, ieder uur en aan het eind van het proces uitgevoerd. Line clearance wordt uitgevoerd met behulp van spiegels om moeilijk zichtbare posities te kunnen bekijken. Comparators worden vrijwel uitsluitend verkregen via een gekwalificeerde contractor gespecialiseerd in clinical trial manufacturing en supplies. Deze supply chain is niet nader bekeken tijdens de inspectie Kwaliteitsbewaking Er is een korte rondgang gemaakt over het laboratorium. De activiteiten zijn verdeeld in twee ruimtes. Een ruimte waar monstervoorbereiding uitgevoerd wordt en analyses waarbij stof kan vrijkomen. En een ruimte waar uitsluitend instrumentele analyses uitgevoerd worden, zoals vloeistofchromatografie en dissolutie. Alle U/HPLCs zijn aangesloten op ; voor ieder product worden dedicated kolommen gebruikt. Er wordt altijd een system suitability test uitgevoerd. Referentiestoffen worden vrijwel uitsluitend aangeleverd door het moederbedrijf in Japan. Vervolgens wordt de stof verpakt in kleinere eenheden en voorzien van een maximale F129/01 Bladzijde 6 van 11

9 gebruiksduur. Kort is gekeken naar de kasten en kamers waar de opslag van stabiliteitsmonsters plaatsvindt. Al deze kasten/kamers zijn aangesloten op het EMS en storingen worden bij de dienstdoende gemeld. OOS en worden afgehandeld volgens SOP-PDD-032/3.0, die voldoet aan de internationale richtlijnen hierover. In 2015 waren er tot nu toe OOS en. Er werden geen opmerkingen gemaakt Uitbestede activiteiten Niet aan de orde geweest tijdens de inspectie Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Klachten: er zijn in 2014 klachten geweest, waarvan er hebben geleid tot een serie CAPA s. Het onderzoek naar de klachten is vastgelegd in twee rapporten, PDD en PDD De rapporten geven een goed beeld van de root cause analyse en genomen maatregelen. Er zijn verschillende verbeterpunten gevonden die elk een eigen CAPA hebben gekregen. Een van de knelpunten is een gebrek aan voldoende personeel om het proces in de gaten te houden. Zie ook onder Retourmedicatie: Retourmedicatie van studies in Europa wordt meestal door CTM Mfg ontvangen. Reconciliatie is daarbij meestal door de clinical site uitgevoerd. Alleen daar waar het kits betreft kan CTM Mfg de reconciliatie uitvoeren (op kitniveau, zodat verpakkingen niet geopend hoeven te worden). Vernietiging vindt pas plaats als daartoe toestemming is verkregen van de projectleiding Zelfinspectie Het systeem van zelfinspecties is onvoldoende ontwikkeld. Zo zijn auditors niet formeel gekwalificeerd en ontbreekt er een planning voor 2014, terwijl er wel op de afdeling QA een zelfinspectie in februari 2014 is uitgevoerd. Volgens het Jaarplan 2015 zou het laboratorium geaudit moeten zijn in Q2 2015, maar er is verwarring over de betekenis van die tijdsaanduiding. Omdat het fiscale jaar begint op 1 april wordt gesteld dat Q2 zou overeenkomen met de periode juliseptember Distributie en verzending Niet aan de orde geweest tijdens de inspectie Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, PDD15.067, gedateerd 30 juni Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken De huidige fabrikantenvergunning omvat een aantal handelingen die niet of sinds lange tijd niet meer uitgevoerd worden. Daarnaast zijn enkele activiteiten ten onrechte aangegeven. Het bedrijf wordt verzocht een wijziging in te dienen bij Farmatec. Het gaat hierbij om: Bijlage 2, deel 1: en Vloeistoffen voor uitwendig gebruik (verwijderen) en Andere vaste toedieningsvormen (verwijderen) en Halfvaste toedieningsvormen (verwijderen) en Zetpillen (verwijderen) Tabletten (verwijderen) en Andere niet-steriele geneesmiddelen (verwijderen; over-encapsulated products vallen onder ) (in het huidige aanvraagformulier voor de vergunning is dit categorie , resp ) Biologisch (Tests ten behoeve van kwaliteitscontrole) (verwijderen) Bijlage 2, deel 2 (invoer): Biologisch (Tests ten behoeve van kwaliteitscontrole) (verwijderen) Locatie van fysieke invoer (verwijderen) F129/01 Bladzijde 7 van 11

10 2.3.4 Overige, radiofarmaceutica (verwijderen) Hoewel de productie van vloeistoffen voor inwendig gebruik de afgelopen jaren niet heeft plaatsgevonden, is overeengekomen dat deze toedieningsvorm wel op de vergunning kan blijven staan, mits de handelingen die daarbij nodig zijn, zeer minimaal zijn (geen machinale productie) en binnen afzienbare tijd (enkele maanden) daadwerkelijk productie zal gaan plaatsvinden Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige In het validatierapport van de Components Washer (PDD12.039) ontbreekt een justificatie voor het niet uitvoeren van een leverancierskwalificatie. (EU GMP 1.8 en Annex 15) In de kast waar de onderdelen van de worden bewaard is een informatiedrager aangetroffen waarop naar verluid de back-up software van een isolator opgeslagen is. Deze informatiedrager is niet geïdentificeerd. (EU GMP 4.24) De kast bedoeld in is enigszins vervuild. (EU GMP 3.19) Hoe en waar de stofzuiger ontmanteld moet worden, is niet duidelijk omschreven (Pharma TOI 622). (EU GMP 4.4) Het gebruik van logboeken is onvoldoende op de volgende punten: De verhuizing van koelkast PDD-0074 in 2012 van Leiderdorp naar Leiden is niet vermeld in het logboek van het apparaat. Kalibratie van temperatuuropnemers is niet in logboeken opgenomen. F129/01 Bladzijde 8 van 11

11 (EU GMP 4.31) In de procedure waarmee de impact van nieuwe stoffen/producten beoordeeld wordt, ontbreekt de beoordeling of de nieuwe stof of het nieuwe product gemaakt kan worden binnen de bestaande vergunningen. (EU GMP 1.4) Het systeem van zelfinspecties is onvoldoende ontwikkeld. Zo zijn auditors niet formeel gekwalificeerd en ontbreekt een planning voor 2014, terwijl er wel op de afdeling QA een zelfinspectie in februari 2014 is uitgevoerd. (EU GMP 9.1; 9.2) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Het bedrijf wordt geadviseerd te beoordelen of binnen het bedrijf gehanteerde terminologie beter in lijn gebracht kan worden met de terminologie, zoals gehanteerd in de GMP richtsnoeren Het bedrijf wordt verzocht de fabrikantenvergunning aan te passen zoals vermeld in Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Niet van toepassing. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing. F129/01 Bladzijde 9 van 11

12 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Astellas Pharma Europe B.V. op de locatie Sylviusweg 62 in Leiden wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 10 van 11

13 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 11 van 11