IS ER NOG EEN PLAATS VOOR 'DISULFIRAM' BIJ DE HERVALPREVENTIE VAN EEN 'STOORNIS IN ALCOHOLGEBRUIK'?

Transcriptie

1 Academiejaar IS ER NOG EEN PLAATS VOOR 'DISULFIRAM' BIJ DE HERVALPREVENTIE VAN EEN 'STOORNIS IN ALCOHOLGEBRUIK'? Marieke STROBBE Promotor 1: prof. dr. Kurt Audenaert Promotor 2: prof. dr. Gunter Heylens Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde PSYCHIATRIE, MEER BEPAALD IN DE VOLWASSENPSYCHIATRIE

2

3 Academiejaar IS ER NOG EEN PLAATS VOOR 'DISULFIRAM' BIJ DE HERVALPREVENTIE VAN EEN 'STOORNIS IN ALCOHOLGEBRUIK'? Marieke STROBBE Promotor 1: prof. dr. Kurt Audenaert Promotor 2: prof. dr. Gunter Heylens Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde PSYCHIATRIE, MEER BEPAALD IN DE VOLWASSENPSYCHIATRIE

4 TOELATING TOT BRUIKLEEN De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. 19 april 2017 dr. Marieke Strobbe prof. dr. Gunter Heylens prof. dr. Kurt Audenaert

5 VOORWOORD Het doel van deze masterproef is klinisch en wetenschappelijk te reflecteren over het gebruik van disulfiram bij personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik. In deel 1 krijgen we meer zicht op de subpopulatie met een verhoogd hervalrisico die baat kan hebben bij bepaalde interventies. In deel 2 gaan we op zoek naar de plaats van disulfiram bij deze hervalpreventie. Ik wil graag mijn promotors prof. dr. Kurt Audenaert en prof. dr. Gunter Heylens bedanken voor de constructieve begeleiding in het tot stand komen van deze masterproef.

6 INHOUDSTAFEL Toelating tot bruikleen Voorwoord Inhoudstafel I II III ABSTRACT 1 INLEIDING 2 METHODOLOGIE 4 RESULTATEN 5 DEEL 1: Bestaat er een subpopulatie met een groter hervalrisico op een stoornis in alcoholgebruik in de algemene populatie? 5 1. Hervalcijfers 5 2. Risicofactoren 7 DEEL 2: Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik? Situering evidentie disulfiram voor een stoornis in alcoholgebruik binnen een historisch perspectief voor verslaving Verschillende aspecten bij het gebruik van disulfiram Veiligheid Therapietrouw Ethiek 23 DISCUSSIE 25 DEEL 1: Bestaat er een subpopulatie met een groter hervalrisico op een stoornis in alcoholgebruik in de algemene populatie? 25 DEEL 2: Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik? 27 CONCLUSIE 32 DEEL 1: Bestaat er een subpopulatie met een groter hervalrisico op een stoornis in alcoholgebruik in de algemene populatie? 32 DEEL 2: Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik? 32 REFERENTIELIJST 34 BIJLAGE 1. Farmacokinetiek 2. Farmacodynamiek 3. Nevenwerkingen 4. Contra-indicaties

7 ABSTRACT Op basis van een systematische literatuurstudie van prospectieve longitudinale studies wordt in deel 1 van deze masterproef een inventarisatie van hervalcijfers en risicofactoren voor herval in een stoornis in alcoholgebruik bij personen in de algemene bevolking in remissie van deze stoornis gemaakt. Er blijkt een subpopulatie te bestaan met een sterk verhoogd risico op herval. Ter illustratie wordt een mindmap toegevoegd met een overzicht van risicofactoren voor herval en mogelijke interventies ter hervalpreventie. In deel 2 wordt de plaats van disulfiram als mogelijke interventie bij deze hervalpreventie van een stoornis in alcoholgebruik onderzocht. Er worden mogelijke verklaringen geformuleerd voor een afname in interesse in het gebruik van disulfiram en voor het proportioneel beperkte voorschrijfgedrag van dit middel bij de behandeling van patiënten met een stoornis in alcoholgebruik. Er wordt bevonden dat er nog een belangrijke plaats is voor dit product binnen het biopsychosociale kwetsbaarheidsmodel mits inachtneming van bepaalde richtlijnen. Bovendien wordt disulfiram mogelijk onvoldoende voorgeschreven.

8 INLEIDING 'Stoornis in alcoholgebruik' is een belangrijk volksgezondheidsprobleem wereldwijd, dit voornamelijk door het persisterend verloop en de grote frequentie van herval. Lange termijn hervalpreventie is dan ook één van de grootste uitdagingen in de behandeling van patiënten met een stoornis in alcoholgebruik. Terwijl risicofactoren geassocieerd met het ontwikkelen van een alcoholprobleem uitvoerig worden beschreven, is weinig geweten over de karakteristieken die gerelateerd zijn aan herval van alcoholproblemen. Het lijkt ons een uitdaging om in de algemene bevolking een subgroep te identificeren met een hoog hervalrisicoprofiel. In deel 1 van deze masterproef proberen we zicht te krijgen op deze subgroep. Zo kunnen we gerichter en kosteneffectiever tertiaire preventiestrategieën 1 inzetten. Dit brengt ons bij deel 2 van deze masterproef waar we op zoek gaan naar de plaats van het gebruik van disulfiram als mogelijke medicamenteuze interventie. De behandeling van een stoornis in alcoholgebruik bestaat uit zowel psychotherapie als farmacotherapie. Psychotherapie kan bestaan uit motivationele gespreksvoering, cognitieve gedragstherapie, resocialisatie/rehabilitatie, een 12 stappen programma (AA), etc. Indien bij een gemotiveerde patiënt een medicamenteuze behandeling wordt opgestart, zijn acamprosaat, naltrexone en nalmefene mogelijke opties. In het jaar 1951 kwam disulfiram als eerste erkend product op de markt voor de behandeling van alcoholafhankelijkheid en het werd wereldwijd gebruikt. De behandeling was gebaseerd op een initiële aversie conditionering waarbij de patiënt de disulfiramalcohol-reactie werkelijk diende te ondervinden. (1) De interesse in het gebruik van disulfiram kan afgeleid worden uit een bibliometrische analyse. Wanneer we in Pubmed de zoekopdracht antabuse AND alcohol invoeren, krijgen we 1888 zoekresultaten. De oudste publicatie dateert van We herhalen deze zoekopdracht vanaf 1949 per decennia. We weerhouden een stijgend aantal zoekresultaten van 1949 tot Vanaf 1990 is er een daling in het aantal publicaties met deze zoektermen. Een overzicht van deze bibliometrische analyse wordt weergegeven in bijgevoegd staafdiagram (figuur 1). 1 Het tegengaan van de verslechtering van gezondheidsproblemen of herval van een ziekte

9 aantal publicaties met termen 'disulfiram' AND 'alcohol' Figuur 1: Tijdsperiode Verder is het nuttig om na te gaan in welke mate disulfiram vandaag nog wordt gebruikt bij de behandeling van een stoornis in alcoholgebruik. Disulfiram wordt in de Verenigde Staten eerder voor korte duur of in beperkte mate gebruikt ondanks de hoge prevalentiecijfers van stoornissen in alcoholgebruik. In 1999 werd disulfiram slechts maal voorgeschreven voor de behandeling van een stoornis in alcoholgebruik in de V.S. Dit is een illustratie hoe disulfiram proportioneel weinig frequent gebruikt wordt in vergelijking met het gebruik van antidepressiva en antipsychotica met respectievelijk en jaarlijkse voorschriften. (2) Als eerste onderzoeksvraag weerhouden we: Bestaat er een subpopulatie met een groter hervalrisico op een stoornis in alcoholgebruik in de algemene populatie? In het eerste deel geven we een overzicht van hervalcijfers en risicofactoren voor herval op basis van prospectieve longitudinale studies geschematiseerd aan de hand van een mindmap. Zo krijgen we meer inzicht in het individuele hervalrisicoprofiel om zo gerichter en kosteneffectiever tertiaire preventiestrategieën in te zetten bij deze kwetsbare groep. In het tweede deel gaan we op zoek naar de plaats van disulfiram bij deze strategie. Dit brengt ons bij de tweede onderzoeksvraag Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik?. Hierbij achterhalen we mogelijke verklaringen voor een afname in interesse in het gebruik van disulfiram en het proportioneel beperkte voorschrijfgedrag van dit middel bij de behandeling van patiënten met een stoornis in alcoholgebruik.

10 METHODOLOGIE In kader van de eerste onderzoeksvraag verrichten we een systematische literatuurstudie met behulp van Pubmed. Artikelen die niet beschikbaar zijn via deze elektronische databank raadpleegden we via Web of Science. Daarbij combineerden we volgende zoektermen: alcohol use disorder, relapse, recurrence, dependence, abuse en prospective longitudinal study. We selecteerden enkel prospectieve longitudinale studies gepubliceerd tussen 2003 en 2016 (via de functie publication dates ), waarvan de followupduur minstens 2 jaar bedroeg. Vanuit de referenties die de artikelen aanboden, werden andere artikelen geselecteerd. Ook gerelateerde artikelen (die voor elk artikel worden aangeboden in Pubmed) scanden we via de functie similar articles. Centraal bij de selectie van studies stonden telkens de klinisch relevante vragen die hiervoor in de inleiding werden beschreven en de selectiecriteria zoals eerder beschreven. In een eerste fase selecteerden we op basis van de titel, daarna namen we de abstracts door. Als laatste stap gingen we op zoek in de citation index van de geselecteerde artikelen met als doel de bevindingen kritisch te benaderen. De primaire doelstelling van deze literatuurstudie is relevante informatie over hervalcijfers en risicofactoren weer te geven op basis van bovenvermelde strategie. Om vervolgens zicht te krijgen op het gebruik van disulfiram bij deze personen in remissie starten we een tweede zoekstrategie. Hierbij verrichten we opnieuw een systematische literatuurstudie met behulp van Pubmed. Artikels die niet beschikbaar zijn via deze elektronische databank worden eveneens geraadpleegd via Web of Science. De volgende zoektermen combineren we onderling: 'disulfiram', 'alcohol', 'recurrence', 'relapse' en 'remission'. Enkel reviews gepubliceerd tussen 2005 en 2017 worden geselecteerd via de functie 'publication dates'. Vanuit de referenties selecteren we dan andere artikels. Ook gerelateerde artikels, die voor elk artikel worden aangeboden in Pubmed worden via de functie similar articles gescand. We selecteren enkel Engelstalige artikels. De selectie van studies gebeurt op basis van de klinisch relevante vraag: eerst op basis van de titel, vervolgens worden de abstracts doorgenomen. Geselecteerde artikels worden vervolgens geanalyseerd op hun relevantie met betrekking tot de vraagstelling. De primaire doelstelling van deze narratieve literatuurstudie is een antwoord te formuleren op volgende onderzoeksvraag: Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik.

11 RESULTATEN DEEL 1: Bestaat er een subpopulatie met een groter hervalrisico op een stoornis in alcoholgebruik in de algemene populatie? We maken een inventarisatie van hervalcijfers en risicofactoren voor herval van een stoornis in alcoholgebruik op basis van prospectieve longitudinale studies bij personen in de algemene bevolking. 1. Hervalcijfers Slechts een minderheid van de personen in de algemene bevolking met een stoornis in alcoholgebruik in de voorgeschiedenis kent een herval. Dit wordt geïllustreerd in de volgende twee grootschalige (retrospectieve-) prospectieve studies bij personen in de algemene populatie. Een eerste studie is de National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) (3). Het is een grootschalige (N=43093), prospectieve, longitudinale en gerandomiseerde studie bij volwassenen in de algemene populatie in de Verenigde Staten. De studie onderzoekt allerlei aspecten van alcoholgebruik gaande van bepaling van de leeftijd van de eerste alcoholconsumptie tot detecteren van comorbiditeit. Het gemiddelde interval tussen de twee interviews is 36,6 maanden. Uit deze studie blijkt dat 3,41% van de onderzoekspersonen in remissie van alcoholafhankelijkheid (AUDADIS-IV) (4) hervalt in alcoholafhankelijkheid na 3 jaar. (5) De NEMESIS-2 studie is een tweede grootschalig (N=6646) en longitudinaal onderzoek onder de algemene bevolking (18-64 jaar). De belangrijkste doelstellingen van NEMESIS-2 waren: actuele gegevens te verkrijgen over prevalentie, incidentie, beloop en gevolgen van psychische aandoeningen. Het interval tussen de twee studies is 3 jaar. (6) Een beperking in bovenstaande studies is de korte follow-upperiode. Het lijkt ons daarom belangrijk ook gegevens van gemengde retrospectieve-prospectieve studies te vermelden gezien de langere follow-uptermijn van deze studies. (7) Een gemengde retrospectieve-prospectieve studie gebaseerd op de gegevens van de NEMESIS-2 studie toont een cumulatief 2 jaar hervalcijfer voor een stoornis in alcoholgebruik (DSM-5) van 2.9%, 5.6% is hervallen na 5 jaar, 9.1% na 10 jaar en 12% na

12 20 jaar. Daarna blijft remissie zo goed als stabiel met een totaal cumulatief hervalcijfer van 12.8% na 22 jaar. (7) Een andere gemengde retrospectieve-prospectieve studie selecteerde 506 personen die minimum 12 maand in remissie waren van een stoornis in alcoholgebruik (DSM-5) uit de NESARC-studie. De tijd sinds remissie werd retrospectief bepaald en varieert van 1 tot 48 jaar. De belangrijkste doelstellingen waren het in kaart brengen van drinkpatronen en symptomen van een stoornis in alcoholgebruik bij de start van de studie en na 3 jaar. Onafhankelijk van de duur van remissie hervalt slechts 5.1% van de individuen na 3 jaar follow-up. We zien dat het risico op herval na 3 jaar follow-up omgekeerd evenredig is met de duur van remissie, met name 9 % kans op herval van alcoholafhankelijkheid bij hen die gedurende minder dan 5 jaar in remissie zijn, 6,5% bij hen die minder dan 10 jaar in remissie zijn en 5,2% bij hen die minder dan 15 jaar in remissie zijn. De kans daalt tot 1,7% bij hen die minstens 20 jaar in remissie zijn. Belangrijk hierbij is dat uit deze studie blijkt dat er subgroepen zijn die een hogere kans maken op herval. Het betreft de groep asymptomatische risicodrinkers ( : 14+/w of 5+/d :7+/w of 4+/d) met een risico op herval van 10.2% en de groep laag-risicodrinkers met een hervalcijfer van 4%, wat beduidend hoger is dan het hervalcijfer van 2.9% bij zij die abstinent zijn. (8) Deze hervalcijfers die omgekeerd evenredig zijn met remissieduur en de interactie tussen remissieduur en mate van abstinentie worden geïllustreerd in een staafdiagram (figuur 2).

13 Figuur 2: Naar: Rates and correlates of relapse among individuals in remission from DSM-IV alcohol dependence: a 3- year follow-up, Dawson D et al., 2007 Verschillende grootschalige epidemiologische studies bevestigen dat reductie in risicovol drinken zinvol kan zijn in het kader van hervalpreventie in een stoornis van alcoholgebruik. Er wordt gesuggereerd dat zowel asymptomatische risicodrinkers als laag-risicodrinkers remissie kunnen bereiken. Toch blijft abstinentie de meest stabiele vorm van remissie. (7) Zeer opvallend zijn de extreem hoge cijfers van herval (11,7% voor herval in alcoholafhankelijkheid) bij abstinenten tussen de leeftijd van 18 en 24 jaar. (8) 2. Risicofactoren Op basis van onze literatuurstudie geven we een eigen overzicht van significante risicofactoren voor herval van een stoornis in alcoholgebruik. Ten eerste is er de ernst van de stoornis in alcoholgebruik in de voorgeschiedenis. Die blijkt een onafhankelijke voorspeller voor herval van alcoholafhankelijkheid. (9) Dit wordt eveneens geïllustreerd door de Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study -2 (NEMESIS-2). Er is geen significant verschil in hervalrisico tussen patiënten met een milde of matige stoornis in alcoholgebruik. De kleinere groep met ernstige stoornis in alcoholgebruik (14.4%) loopt een hoger risico op herval. Ook blijkt het risico op herval in het

14 bijzonder hoog wanneer er sprake is van matige (15-28/22-42 eenheden wekelijks voor vrouwen/mannen) of grote ( 29/43 eenheden wekelijks voor vrouwen/mannen) hoeveelheden alcoholinname in de voorgeschiedenis. (7) De mate van controle in huidig drinkgedrag na een stoornis in alcoholgebruik is een tweede risicofactor. Gebrekkige controle over alcoholgebruik en risicovol drinkgedrag ( 8/15 eenheden wekelijks voor vrouwen/mannen) gedurende remissie zijn voorspellende factoren voor herval. Zo toont de NESARC-studie dat herval van alcoholafhankelijkheid het hoogst is voor asymptomatische risicodrinkers ( : 14+/w of 5+/d :7+/w of 4+/d). (8) Van de specifieke symptomen van een stoornis in alcoholgebruik blijkt dat ongecontroleerd huidig drinkgedrag (lifetime prevalentie 25.8%) de sterkste voorspeller voor herval is. (7) Zeer belangrijk is dat bij het gecumuleerd voorkomen van deze twee risicofactoren, er sprake is van een driemaal hoger hervalrisico. (7) Als derde risicofactor blijkt dat herval van alcoholafhankelijkheid omgekeerd geassocieerd is met de remissieduur. Hierbij verwijzen we opnieuw naar bovenstaand staafdiagram dat eveneens de interactie tussen remissieduur en mate van abstinentie weergeeft. Een korte remissieduur kunnen we dus beschouwen als een derde risicofactor. Een mogelijke verklaring is dat patiënten die langer in remissie zijn, vaker kinderen hebben. Mogelijk vormen die kinderen een protectieve factor tegen herval. (8) Een vierde risicofactor is comorbiditeit. Herval van alcoholafhankelijkheid is significant hoger bij personen met een depressieve stoornis (DSM IV: majeure depressieve stoornis of dysthyme stoornis) of angststoornis (gegeneraliseerde angststoornis, sociale fobie, paniekstoornis en agorafobie) (Composite International Diagnostic Interview (CIDI): voorbije jaar). Ook de ernst van depressieve symptomen ( Inventory of Depressive Symptoms (IDS)) en angstsymptomen (Beck Anxiety Inventory (BAI)) is een onafhankelijke voorspeller voor herval bij alcoholafhankelijkheid. De kans op herval van alcoholafhankelijkheid is echter niet gerelateerd aan specifieke subtypes van depressieve stoornissen of angststoornissen. (9) Een vijfde voorspellende factor voor herval van alcoholafhankelijkheid is een recente relatiebreuk (scheiding of breuk van een stabiele relatie). Dit wordt aangetoond door de National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) (3,10) waaruit blijkt dat het een sterkere impact heeft dan andere stressvolle levensgebeurtenissen zoals ontslag, werkloosheid/werkzoekend zijn, financiële problemen, overlijden van familielid of

15 dichte kennis of ernstige ziekte/verwonding bij familielid of dichte kennis die eveneens werden onderzocht en niet geassocieerd worden met herval. De auteurs beschrijven hiervoor twee mogelijke verklaringen. Ten eerste is de stress na een relatiebreuk vaak langdurend en kan de breuk pijnlijke langetermijngevolgen hebben (bijv. verlies van hoederecht over kinderen, armoede). Ten tweede kan een relatiebreuk ook potentieel verlies van sociale steun betekenen. De andere levensgebeurtenissen die werden onderzocht, lokken eerder sociale steun uit (bijv. verlies van een familielid of job), terwijl een relatiebreuk vaak geassocieerd wordt met verlies van sociale steun van vrienden. Vaak behouden die slechts het contact met een van de partners. De associatie van een relatiebreuk en herval impliceert echter geen causaliteit. (5) Een zesde risicofactor voor herval is een eerder jonge leeftijd bij remissie. (5) Zowel bij mannen als vrouwen is de kans op herval voor een stoornis in alcoholgebruik significant lager met toegenomen leeftijd. (11) Waar ongeveer een derde van zij die niet hervallen 50 jaar is, is slechts 13,95% van zij die hervallen 50 jaar. (5) Dit is niet verrassend aangezien uit niet- prospectief longitudinale studies blijkt dat alcoholmisbruik en afhankelijkheid in de algemene populatie meer voorkomen bij jongere volwassenen dan bij oudere volwassenen. Bovendien lopen volgens deze studies individuen die vroeg in het leven starten met drinken (voor de leeftijd van 15 jaar) meer risico op het ontwikkelen van een ernstige stoornis in alcoholgebruik dan zij die later starten met alcoholconsumptie. (12) Recent kan roken toegevoegd worden als zevende risicofactor. Zowel het dagelijks als niet dagelijks roken van sigaretten zijn significant geassocieerd met een hogere kans op herval van alcoholmisbruik of afhankelijkheid (NESARC). (13) Deze resultaten zijn consistent met bevindingen in een recente studie bij volwassenen met alcoholafhankelijkheid en rookgedrag. Uit het onderzoek bleek dat de dagen waarop men niet rookt geassocieerd zijn met verminderde alcoholconsumptie, minder drang om te drinken en meer motivatie om abstinent te blijven van alcohol. (14) Volgens een prospectieve longitudinale cohortstudie met 29 jaar follow-up kan familiale voorgeschiedenis eveneens als een risicofactor gezien worden. We beschouwen die in dit overzicht als een achtste risicofactor. (15) Het is opvallend dat craving slechts als gedeeltelijk belangrijke voorspeller voor herval wordt weerhouden. (8) Het mannelijke geslacht is eveneens een significante voorspeller voor herval van alcoholafhankelijkheid, maar niet onafhankelijk. (9)

16 Op basis van de cijfers uit ons onderzoek kunnen we bevestigen dat het hervalrisico bij personen in de algemene populatie met DSM-5 diagnose stoornis in alcoholgebruik in remissie, eerder laag is. Op basis van deze hervalcijfers en risicofactoren hebben we zicht gekregen op het individueel risicoprofiel van deze relatief kleine groep met verhoogde kans op herval. Dit wordt geïllustreerd door een mindmap. (figuur 3) Figuur 3: Op basis van deze hervalcijfers en risicofactoren hebben we zicht gekregen op het individueel risicoprofiel van deze relatief kleine groep in de algemene bevolking met verhoogde kans op herval. Het lijkt ons belangrijk tertiaire preventiestrategieën gericht in te zetten bij deze kwetsbare groep. Voor een grondige discussie van deze strategieën eveneens geïllustreerd in de mindmap wordt verwezen naar het vrij te kiezen onderdeel van deze masterproef. Een mogelijke interventie is een medicamenteuze behandeling. Is hier nog een plaats voor disulfiram?

17 DEEL 2: Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik? 1. Situering evidentie disulfiram voor een stoornis in alcoholgebruik binnen een historisch perspectief voor verslaving Het is belangrijk (de evidentie van) het gebruik van disulfiram in een historisch perspectief te plaatsen. Ten eerste geeft dit zicht op de evolutie in de wijze van gebruik van het geneesmiddel. Ten tweede helpt het om de inconsistente onderzoeksresultaten ( abstinentie, tijd tot herval en frequentie van drinken ) beter te begrijpen, we krijgen erdoor immers zicht op methodologische tekortkomingen. Ten derde geeft het ons ook mogelijke verklaringen voor de (in bepaalde tijdsperiodes) gedaalde interesse voor dit geneesmiddel. In het begin van de negentiende eeuw werd verslaving gezien als een teken van morele zwakte. In het morele model dat gepaard gaat met de tijdsgeest, ging het vooral om het asociale gedrag van de verslaafde. In aansluiting op deze visie werden verslaafden vaak langdurig opgesloten in gevangenissen of heropvoedinggestichten. (16) In het midden van de negentiende eeuw werd de schuld van de verslaving weggenomen bij de verslaafde en toegeschreven aan de verslavende stof. Het is het gebruik zelf en de lichamelijke gevolgen die centraal staan in dit farmacologische model. Op grond van een dergelijke visie was er slechts één afdoende maatregel: voorkomen dat mensen nog in aanraking kunnen komen met dergelijke gevaarlijke stoffen. Het bekendste voorbeeld van dit denken was de drooglegging' van Amerika in de periode (16) Na 1930 werd het wel erg simpele farmacologische model vervangen door een psychoanalytisch geïnspireerd model, het symptomatisch model. Hierbij wordt verslaving niet als een op zichzelf staande aandoening gezien, maar slechts als een symptoom van een onderliggende persoonlijkheidsstoornis. De meest geëigende behandeling van verslavingsgedrag werd daarmee een langdurige - op inzicht gerichte - behandeling van de persoonlijkheidsstoornis. In de jaren 30 was psychotherapie de belangrijkste manier van behandeling van een stoornis in alcoholgebruik. (16) Moderne farmacotherapie voor alcoholafhankelijkheid heeft zijn wortels in het falen van het nationaal drinkverbod in de U.S in 1933 en het opkomen van het ziektemodel in (2) In de periode kreeg dit model voor verslaving steeds meer aanhang. Volgens dit

18 model bestonden er fundamentele (premorbide) biologische en psychische verschillen tussen verslaafden en niet-verslaafden waardoor de eersten niet in staat waren om alcohol met mate te gebruiken. In dit ziektemodel stonden controleverlies en lichamelijke afhankelijkheid (tolerantie, onthouding) centraal. (16) De beperkt aantal beschikbare medicijnen waren niet wetenschappelijk onderbouwd. Veel van deze behandelingen waren gebaseerd op het concept van aversieve conditionering of geconditioneerde reflex behandeling. Onderzoekers gingen dan ook op zoek naar producten die walging veroorzaken door bijv. het toevoegen aan alcohol van producten met braakopwekkende eigenschappen, bijvoorbeeld apomorfine. (2) Dit brengt ons bij het middel - tetraethylthiuram disulfide (disulfiram) - een thiuram derivaat, dat werd gesynthetiseerd in Het werd sinds 1930 gebruikt om het productieproces van rubber te versnellen. In 1937 observeerde een Amerikaanse arts, E.E. Williams, dat een groep laboranten die werden blootgesteld aan disulfiram onaangename fysieke symptomen ervoeren na alcoholconsumptie. Ten gevolge van deze ervaring gingen zij zich onthouden van alcohol. E. E. Williams suggereerde als eerste dat de aversieve eigenschappen van disulfiram die ontstaan na het gebruik van alcohol kunnen leiden tot het herstel van een stoornis in alcoholgebruik. (17, 1) Een decennium later (1948) voelden twee Deense wetenschappers, Hald en Jacobsen, zich ernstig ziek na de consumptie van cocktails. Zij hadden beiden disulfiram, een potentieel ontwormend middel, ingenomen om de veiligheid hiervan te testen. Deze ervaring deed opnieuw suggereren dat disulfiram gebruikt kon worden als aversief middel bij de behandeling van een stoornis in alcoholgebruik. (Dale and Ebaugh, 1950; Hald and Jacobsen, 1948). (1,2,17) Klinische resultaten werden gerapporteerd in The Lancet in (1) De behandeling met disulfiram voor een stoornis in alcoholgebruik werd in ditzelfde jaar erkend door de U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2) In 1949 werd het genaamde antabuse voorgesteld tijdens een bijeenkomt van de American Psychiatric Association in New York. Hierbij werd gesuggereerd dat antabuse samen met psychotherapie een superieur effect heeft in vergelijking met toen bestaande andere behandelingsmethodes voor een stoornis in alcoholgebruik. (1) Het kwam in 1951 als eerste erkend product voor de behandeling van alcoholafhankelijkheid op de markt en werd wereldwijd gebruikt. (1,2) De behandeling met disulfiram was gebaseerd op een initiële aversie conditionering waarbij de patiënt de disulfiram-alcohol-reactie werkelijk diende te ondervinden. Bij aanvang van de behandeling werd disulfiram samen met een hoeveelheid alcohol toegediend onder medische supervisie. Er werd aangenomen dat deze ervaring van een milde aversieve reactie uitgelokt

19 door de combinatie van disulfiram en alcohol toekomstig drinken van alcohol kon verhinderen wanneer de behandeling met disulfiram werd verdergezet. De veiligheid van deze aanpak werd in vraag gesteld nadat een testpersoon overleed die een dagelijks disulfiram behandeling volgde van 2000 mg (dag 1), 1500 mg (dag 2), 1000 mg (dag 3) en 500 mg (dag 4). Hij overleed 4,5 uur na een testdosis van 1 eenheid whiskey op de vierde dag. (1,17) Eveneens op basis van andere gevalsbeschrijvingen met doden in Denemarken en de U.S gedurende de jaren 50 en 60 werd de veiligheid van disulfiram in vraag gesteld en werd er gewaarschuwd voor gebruik bij patiënten die potentieel grote hoeveelheden alcohol dronken. (18) Verder kon op basis van randomized controlled trials de doeltreffendheid van disulfiram niet bevestigd worden. (1,2) Deze twee elementen leidden mogelijk tot een daling in de interesse voor het geneesmiddel. Een mogelijke verklaring voor gebrek aan evidentie in deze periode is dat wetenschappelijk onderzoek in deze periode nog heel wat tekortkomingen kende. De studies gebeurden vaak met een gebrek aan randomisatie, ongecontroleerd, met een verschil in groepen wat betreft de motivatie tot inname van het medicijn, met een korte follow-up periode (17,18,19). Tot op heden vormen methodologische tekortkomingen mogelijk een verklaring voor de weinig consistente bevindingen van RCT s wat betreft de doeltreffendheid van disulfiram bij de behandeling van een stoornis in alcoholgebruik. (17) De literatuur is vaak heterogeen: gecontroleerd geblindeerd, gesuperviseerd met een partieel geblindeerde studie, gesuperviseerd wordt vergeleken met niet gesuperviseerd, gesuperviseerd als deel van gedragstherapie. (20) Ook is er een sterke variatie op de definities van abstinentie en herval. (19) Verder zijn weinig studies geblindeerd. Onderzoekers vinden het om verschillende redenen belangrijk dat de deelnemers weten of ze de actieve medicatie krijgen. Ten eerste wil men de doeltreffendheid van de psychologische dreiging voor de disulfiramalcohol-reactie meten. (17) Ten tweede dienen ethische overwegingen in acht genomen te worden wanneer er wordt behandeld met een niet volledig risicovrij aversief geneesmiddel. (19) Ten derde kunnen deelnemers snel zicht krijgen op hun profiel na het eenvoudig drinken van alcohol, wat een directe invloed heeft op de uitkomsten zoals toename van abstinentie. (17) Daarnaast is, hoewel het geneesmiddel reeds jaren beschikbaar is, het aantal RCT s eerder beperkt. De meest frequent geciteerde studie wegens de adequate power en de geblindeerde conditie - is gebaseerd op een studiegroep van veteranen in de U.S (Fuller et al., 1986). 605 patiënten

20 kregen gerandomiseerd disulfiram 250 mg/d, disulfiram 1 mg/d (een actieve controle voor de psychologische dreiging van een disulfiram-alcohol-reactie) of riboflavine (vit.b2) 50 mg/d. De bevindingen suggereren dat disulfiram de frequentie van drinken reduceert bij mannen die niet abstinent kunnen blijven. Maar er waren geen significante verschillen in de verschillende onderzoeksgroepen (placebo vs ongesuperviseerde inname van disulfiram) wat betreft abstinentie en tijd tot herval. (2,21) Deze publicatie betekende een keerpunt in de farmacotherapie bij een stoornis in alcoholgebruik. (21) Het lijkt ons belangrijk de resultaten van deze studie kritisch te benaderen gezien het geblindeerde opzet van de studie. We zouden het gebrek aan evidentie kunnen verklaren door het atypische afschrikwekkende effect van disulfiram: hierbij werkt disulfiram bij personen die weten dat ze het effectief nemen en weten hoe het werkt. (22) Bijgevolg is het zo dat de placebo groep denkt dat zij disulfiram neemt, waardoor die op dezelfde manier antwoordt gezien zij evenveel afgeschrikt wordt als de disulfiram-groep. (skinner et al, 2014) (22, 23) Deze studie heeft mogelijk bijgedragen tot een gedaalde interesse in het geneesmiddel in deze tijdsperiode. We stellen ons ook de vraag of de niet gesuperviseerde inname van disulfiram een rol kan spelen bij de resultaten van deze studie. Wanneer patiënten de medicatie onder toezicht innemen zijn de resultaten namelijk beter. In een meta-analyse van 11 dubbelblind RCT s, is er evidentie voor de doeltreffendheid van disulfiram. Gesuperviseerde behandeling met disulfiram heeft effect op korte termijn (<12 maand) op de abstinentie, het aantal dagen tot herval en het aantal dagen waarop men drinkt in vergelijking met placebo. Ook wanneer het gebruik van disulfiram wordt vergeleken met geen ander middel of een andere behandeling voor de patiënt met alcoholafhankelijkheid of misbruik zijn de resultaten voor deze uitkomstmaten positief. Deze doeltreffendheid wordt beschreven in 6 van de 11 studies, wanneer de inname gebeurt onder supervisie. (18,19) Het gebrek aan evidentie in geblindeerde studie designs suggereert de afwezigheid van een farmacologisch effect van het middel en wijst op een mogelijk effect van mentale anticipatie op een aversieve interactie met alcohol. (18) Toch zijn de exacte details van cognitieve mediatie van therapeutische effecten nog niet opgehelderd. (18) Een recente meta-analyse (Skinner et al, 2014) baseert zich op 22 niet-geblindeerde RCT s waarbij disulfiram wordt vergeleken met alternatieve geneesmiddelen (acamprosaat, naltrexone) of geen medicatie bij personen met een stoornis in alcoholgebruik. Er wordt een significant effect voor disulfiram gevonden wanneer verschillende uitkomstmaten worden

21 geanalyseerd: continue abstinentie, aantal dagen van drinken en tijd tot herval. Wanneer geblindeerde studies worden vergeleken met niet-geblindeerde studies, weerhouden we enkel evidentie voor disulfiram bij niet-geblindeerde studies. De meta-analyse bevestigt eveneens het superieure therapeutische effect van disulfiram onder supervisie in vergelijking met niet gesuperviseerde inname van disulfiram. (23) Vanaf 1960 beginnen ook psychologen zich voor verslavingsgedrag te interesseren. Verslaving wordt gezien als onaangepast geleerd gedrag dat ook weer moet kunnen worden afgeleerd (leermodel). (16) In de periode wordt steeds duidelijker dat het absolute verschil tussen verslaafden en niet-verslaafden niet houdbaar is en blijken geneesmiddelen en gedragstherapeutische interventies het verslavingsgedrag gunstig te kunnen beïnvloeden. Deze ontwikkelingen vormen de basis voor het biopsychosociale ontwikkelingsmodel. Volgens dit model bestaan er slechts relatieve verschillen tussen verslaafden en niet-verslaafden en zijn er vloeiende overgangen tussen gebruik, overmatig gebruik, excessief gebruik, misbruik, schadelijk gebruik en verslaving. Er wordt in dit model niet eenzijdig uitgegaan van de stof (farmacologisch model) of van het individu (moreel model, symptomatisch model, ziektemodel) als oorzaak van de verslaving. Zowel het ontstaan als de beëindiging van de verslaving worden in dit model gezien als het resultaat van de continue interactie tussen aangeboren kwetsbaarheid (biologisch), persoonlijke ontwikkeling (psychologisch) en omstandigheden (sociaal). Op grond van dit model is het afhankelijkheidssyndroom' gepostuleerd en zijn multimodale interventies populair geworden. (16) De laatste jaren lijken de medisch-biologische aspecten binnen het biopsychosociale ontwikkelingsmodel een steeds dominantere plaats in te nemen en spreekt men steeds vaker over verslaving als hersenziekte. Binnen dit kwetsbaarheidsmodel vormt een aangeboren kwetsbaarheid de onmisbare basis voor herhaald gebruik van psychoactieve middelen, terwijl het herhaald gebruik van deze middelen op zijn beurt leidt tot belangrijke, moeilijk terug te draaien, veranderingen in het brein. Deze laatste veranderingen zijn volgens dit model verantwoordelijk voor het ontstaan van de hunkering (craving) die de kern vormt van het ongecontroleerde gebruik en de terugval in gebruik na een periode van abstinentie. Medicamenteuze en gedragstherapeutische interventies worden binnen dit model als het meest effectief gezien. (16)

22 In de jaren 80 verschuift de focus naar de behandeling van comorbide psychiatrische stoornissen met aandacht voor medicatie die effect heeft op de depressieve stemming. (2) Op basis van voorafgaand onderzoek naar risicofactoren bij herval van een stoornis in alcoholgebruik wijzen we op het belang hiervan. Drie andere geneesmiddelen zijn intussen eveneens goedgekeurd als farmacologische ondersteuning bij het verminderen op het risico op herval bij een stoornis in alcoholgebruik : de opiaatantagonisten naltrexone en nalmefene en de glutamaat antagonist acamprosaat. Hun primaire werkingsmechanisme heeft tot doel farmacologisch de craving naar alcohol te verminderen. (figuur 4) Hierdoor worden ze soms geclassificeerd als anti-craving geneesmiddelen. (18) Hun opkomst is een mogelijke verklaring voor opnieuw een daling in interesse in het middel disulfiram. In 1994 werd naltrexone, een opiaat antagonist, als tweede geneesmiddel na disulfiram goedgekeurd door de FDA als behandeling bij alcoholafhankelijkheid. (17) Acamprosaat (calcium acetylhomotaurinate) (campral) werd een FDA bewezen medicijn voor de behandeling van alcoholafhankelijkheid in (17) Het werkingsmechanisme van acamprosaat berust op een interactie met het glutaminerg systeem: enerzijds antagonisme van de NMDA-receptor en anderzijds modulatie van metabotrope glutaminerge receptoren. Zo kan het de hyperexcitatie die ontstaat na chronisch alcoholgebruik verminderen en het evenwicht tussen inhibitie en excitatie in het CZS opnieuw herstellen. (18) Recent kwam er naast naltrexone een ander opiaat-receptor-antagonist product op de markt, meer bepaald nalmefene. Op heden is dat het enige geneesmiddel dat op de markt is ter reductie van alcoholconsumptie. Het dient bij voorkeur 1-2 uur voor de inname van alcohol ingenomen te worden. Ook hier verwijzen we graag naar de resultaten van het onderzoek in deel 1 waaruit blijkt dat de kans op herval het kleinst is bij personen die abstinent zijn, maar abstinentie geen absoluut doel op zich hoeft te zijn. Dit suggereert dan ook dat aandacht voor reductie in risicovol drinken naast het bekomen en behouden van abstinentie belangrijk is. Het primaire werkingsmechanisme voor de twee opiaatantagonisten is gebaseerd op het blokkeren van alcohol geïnduceerde beloningseffecten. Zowel naltrexone als nalmefene blokkeren de endogene opiaat- en dopaminevrijstelling bij alcoholgebruik en remmen de belonende effecten bij alcoholinname af. (18)

23 Figuur 4:

24 Vergelijkende studies met anticraving-middelen tonen aan dat de inname van disulfiram onder supervisie, gecombineerd met psychosociale interventies, effectief is en waarschijnlijk effectiever is dan alternatieve medicijnen naltrexone en acamprosaat. (18,19,20) Dit wordt bevestigd door de recente meta-analyse van Skinner et al., (22) Enkel niet geblindeerde studies tonen een significant effect in tegenstelling tot geblindeerde studies die geen significant effect aantonen. Ook deze bevindingen kunnen geïnterpreteerd worden in het licht van het specifieke werkingsmechanisme van disulfiram. (18,19,20) De meeste steun is er op dit moment waarschijnlijk voor het biopsychosociale model van verslaving met daarbinnen vooral de laatste jaren een toenemende empirische ondersteuning van het model waarbij verslaving wordt gezien als hersenziekte met belangrijke biologische, psychologische en sociale oorzaken en gevolgen. (16)

25 2. Verschillende aspecten bij het gebruik van disulfiram De productie van disulfiram werd in Duitsland stopgezet in In vele andere Europese landen is het nog steeds beschikbaar en wijd gebruikt. (18) Ondanks de huidige positieve meta-analyses wat betreft evidentie voor doeltreffendheid van disulfiram onder supervisie, blijft het gebruik van disulfiram controversieel. Enkele mogelijke verklaringen hiervoor werden reeds belicht door middel van bovenstaand historisch overzicht. Methodologische tekortkomingen met inconsistente onderzoeksresultaten tot gevolg, gebruik van disulfiram als aversief middel en de opkomst van nieuwe geneesmiddelen kunnen bijdragen tot een eerder beperkte interesse. We proberen in wat komt zicht te krijgen op wat hierbij verder nog een rol kan spelen. We belichten drie aspecten van behandeling met disulfiram, meer bepaald veiligheid, therapietrouw en ethiek Veiligheid Vooraleer de veiligheid van het product wordt besproken, is het belangrijk zicht te hebben op het unieke werkingsmechanisme van disulfiram en diens gewenste en ongewenste effecten. Ten behoeve van de lezer werd een bijlage toegevoegd op het einde van deze masterproef met een beschrijving van de farmacokinetiek, farmacodynamiek, nevenwerkingen en contraindicaties van disulfiram. De rationale achter de disulfiram-alcohol-reactie is dat wanneer men deze symptomen ervaart, men afgeschrikt wordt om in de toekomst nog alcohol te drinken. (17) Verder zijn er ook nog de nevenwerkingen. Sommige auteurs stellen zich dan ook vragen bij de veiligheid van dit geneesmiddel. (17) Disulfiram kan in een lage dosis ( mg daags) beschouwd worden als een veilig en goed getolereerd medicijn indien correcte psycho-educatie. (22,23) Het is bovendien uitzonderlijk dat patiënten zichzelf dermate blootstellen aan herhaaldelijke disulfiramalcohol-reacties tenzij een inadequate dosis de reactie zo mild maakt dat het een onvoldoende afschrikwekkend effect heeft. Wanneer ze het testen en ze ervaren een voldoende onaangenaam effect zullen ze het slechts één- of tweemaal proberen. Eerder dan zichzelf herhaaldelijk bloot te stellen, zullen ze eerder de behandeling staken ondanks pogingen om hen te motiveren tot inname van het geneesmiddel. (22)

26 Het specifieke werkingsmechanisme van disulfiram en de dichte verwevenheid van therapeutische voordelen en nadelige gezondheidseffecten noodzaakt een speciale zorgplicht wanneer men een patiënt gaat informeren en wanneer men educatie geeft. Het is belangrijk er zich van te verzekeren dat de patiënt en zijn omgeving op de hoogte zijn van de nood aan absolute abstinentie en er afspraken kunnen gemaakt worden wat betreft abstinentie gedurende de behandeling met disulfiram. Het is eveneens belangrijk te verwachten dat een eerder lage dosis voldoende zal zijn om het te verwachten abstinentie effect te bekomen. (18) Men kan de behandeling slechts starten nadat de patiënt zich gedurende tenminste 12 uren onthouden heeft van alcoholconsumptie. Ook medisch onderzoek met inclusie van bloedtesten (transaminasen, alkalische fosfatase, GGT, creatinine) en zwangerschapstest dienen eveneens voor de opstart te gebeuren. Indien klinisch geïndiceerd dient eveneens een EKG te gebeuren vooraleer disulfiram wordt opgestart. (20) Op evidentie gebaseerd onderzoek suggereert dat de psychologische effecten het hoofdwerkingsmechanisme van de inname van disulfiram onder supervisie zijn. (22, 24) De prospectieve lange-termijn (9 jaar) niet gerandomiseerde open studie OLITA (Outpatient Longterm Intensive Therapy for Alcoholics) met toediening onder supervisie van disulfiram en placebo bij 180 patiënten met alcoholafhankelijkheid (DSM-IV), toont aan dat zowel de dosis van disulfiram als de ervaring van een disulfiram-alcohol-reactie niet relevant zijn voor de effectiviteit van het middel. 42% van de patiënten die dronk na 1 week na de laatste inname ervaarde geen reactie, 23% een milde reactie en 9% een matige reactie. Net zoals de duur van de disulfiram-alcohol-reactie varieert ook de intensiteit van patiënt tot patiënt. (20,25) Zolang men herhaaldelijk wordt geïnformeerd over de werking van disulfiram en men blijvend wordt gemotiveerd, is een placebo even effectief als het geneesmiddel op zich. (25) Een kwalitatief review (krampe and ehrenreick, 2010), suggereert dat therapieprogramma s die gebruik maken van psychologische effecten van disulfiram onafhankelijk van de dosisbeter uitkomsten bieden dan programma s die psychologische processen verwaarlozen. (20) De behandeling met disulfiram is op heden dan ook gebaseerd op de psychologische afschrikking voor een disulfiram-alcohol-reactie. (17) Een techniek gebaseerd op afschrikking kan een gelegenheid zijn voor de patiënten om naast het veranderen van hun drinkgewoontes gedurende volgehouden abstinentie gunstige condities te verwerven en integreren door een psychotherapeutische behandeling. Er wordt

27 beweerd dat het proces van het bekomen van aanhoudende gewoontes van abstinentie belangrijke en therapeutisch relevante parallellen heeft met het proces waarbij studenten vloeiend een nieuwe taal verwerven. Beide processen zijn gebaseerd op de technieken en principes van Exposure and Respons-Prevention (ERP) wat de standaard, op evidentie gebaseerde psychologische aanpak is voor het veranderen van onaangepaste patronen van repetitief gedrag. (22) Het leerproces van exposure en responspreventie includeert gewenning, uitdoving van dysfunctioneel gedrag en bekrachtiging van functioneel gedrag. Gesuperviseerde inname van disulfiram kan gezien worden als een specifieke vaardigheid die de patiënt leert om via een stapsgewijs herstel tot zelfcontrole te komen. (24) 2.2. Therapietrouw Therapietrouw is zeer laag wanneer disulfiram niet wordt toegediend onder supervisie. Er zijn indicaties dat slechts 20% van de patiënten het middel inneemt. (18,19,20) Zoals eerder beschreven in het kader van veiligheid, zal men eerder dan zichzelf herhaaldelijk bloot te stellen aan de disulfiram-alcohol-reactie, de behandeling staken ondanks pogingen tot motivatie. (22) Sommige auteurs vermelden problemen met medicatietrouw als een belangrijk argument tegen de doeltreffendheid van disulfiram in de klinische praktijk. Twee studies hebben de subjectieve redenen beschreven van het stoppen van disulfiram bij patiënten die hervallen. Een eerste studie bevond dat geen enkele patiënt stopte met de inname van antabuse wegens de nevenwerkingen (26). De meest frequente argumenten waren de wens om te drinken (41%) en het gevoel om abstinentie te kunnen behouden zonder disulfiram (25%). Dit wordt bevestigd in een ander onderzoek (27) waarbij de wens om te drinken (34%-48%) en het gevoel dat ze geen disulfiram meer nodig hebben (29%-36%) de voornaamste redenen zijn. Hier zou slechts een 5-18% stoppen wegens nevenwerkingen. (20,27) Met andere woorden: de meeste patiënten stoppen disulfiram niet wegens nevenwerkingen maar door de twee hoofdkenmerken van verslaving: expliciete of impliciete wens tot herval en de idee de chronische ziekte aan te kunnen zonder therapeutische hulp. (20) Technieken die de medicatietrouw zouden kunnen bevorderen zoals inname onder supervisie of motivationele technieken zijn geassocieerd met betere uitkomsten (afname van drinkfrequentie en toename van abstinentie). (17) Het aanreiken van psychosociale behandeling met de focus op farmacotherapie heeft een grote kans op het effectief onderhouden van medicatietrouw en dus verhoogde kans op betere uitkomsten bij

28 middelenafhankelijkheid. (17) Men kan gebruik maken van meetinstrumenten om personen te identificeren die meer kans maken om de medicatievoorschriften na te leven wat bijvoorbeeld de medicatietrouw kan doen toenemen. (28) Er zijn hiertoe specifieke interventies ontwikkeld zoals de TREAT (Treatment Research Experiences and Attitudes Task) om zicht te krijgen op problemen met medicatietrouw bij personen met een stoornis in alcoholgebruik. (17, 28) Uit placebo gecontroleerde studies blijkt dat medicatietrouw een aanwijzing is voor het algemene gezondheidsgedrag, de zogenaamde gezondheidsaanhanger. Dit correleert met betere uitkomsten over het algemeen, zelfs bij patiënten die placebo krijgen. (29) Zoals eerder beschreven werd uit de eerste klinische studie die het effect van medicatietrouw op het effect van drinkgedrag onderzocht (Fuller R. et al, 1986), geen significant verschil aangetoond wat betreft de tijd tot herval in alcoholgebruik of abstinentie. Een bijkomende mogelijke verklaring hiervoor is dat slechts 20% medicatietrouw is. Hoe hoger de medicatietrouw, hoe beter het behoud van abstinentie. De patiënten die een correcte deelname kennen aan de zeven follow-up-momenten gedurende een jaar, hebben na de behandeling met disulfiram significant minder drinkdagen dan zij die geen disulfiram nemen of geblindeerd zijn. Dit suggereert dat disulfiram voordelen kan bieden bij patiënten die gemotiveerd hun opvolgafspraken nakomen. Deze groep wordt getypeerd door oudere mannen (>40 jaar) die een eerder lange voorgeschiedenis van alcoholmisbruik hebben en in een stabiele omgeving leven. (17, 21) Naast deze eigenschappen worden ook volgende karakteristieken geassocieerd met een betere uitkomst bij de behandeling met disulfiram: in staat tot het behouden en aanvaarden van afhankelijke of behandelingsrelaties en cognitief intacte mogelijkheden. Doch resultaten zijn deels contradictorisch. (17) De eveneens eerder beschreven OLITA-studie toont aan dat alcoholafhankelijke patiënten die disulfiram langer dan 20 maand nemen, voor een langere periode abstinent blijven en minder herval kennen zelfs na de stopzetting van behandeling met disulfiram. (25) Effectieve metingen van gedragstherapie die medicatie compleet kan vervangen na ten minste twaalf maand van behandeling met disulfiram includeren individuele hervalpreventie plannen, vaardigheden om alcohol te weigeren, probleemoplossende vaardigheden, communicatie training en cognitieve herstructurering. (20,24) Bij een stoornis in alcoholgebruik blijft een aanzienlijke kans bestaan op herval ondanks een behandeling met disulfiram. Zo kent slechts 26% geen herval gedurende een periode van

29 negen jaar follow- bij met een behandelingsduur met disulfiram tussen de dertien en twintig maand. Hoe later een eerste herval zich voordoet gedurende lange termijn abstinentie, hoe groter de kans dat men hiermee kan omgaan. De duur van abstinentie zo lang mogelijk te houden, zou een belangrijk therapeutisch doel kunnen zijn. (25) 2.3. Ethiek Sommige clinici hebben ethische bezwaren tegen disulfiram. Een eerste belangrijk bezwaar geformuleerd door disulfiram tegenstanders is dat de behandeling met disulfiram ingezet wordt als een aversief middel dat de dreiging met een straf inhoudt. Hierdoor zou het ongepast zijn dat artsen dit voorschrijven. Dit kan weerlegd worden. De behandeling is niet verplicht en deze straf betekent gewoonlijk een lichamelijke reactie die niet veroorzaakt wordt door de arts naar patiënten toe, maar door patiënten naar zichzelf toe. Patiënten kunnen deze reactie dan ook makkelijk zelf vermijden. Gezien men er tegengestelde standpunten kan op nahouden (net zoals bij abortus of contraceptie), kan men deze behandeling steeds inzetten of weigeren op basis van eigen ethische keuzes. Disulfiram wordt vaak omschreven als een aversieve therapie, maar afschrikking en aversie zijn zeer verschillende psychologische processen en omvatten verschillende ethische overwegingen. Waar aversie therapie zich baseert op een herhaaldelijke blootstelling aan een onaangename stimulus, ervaren de meeste disulfiram-patiënten nooit de disulfiram-alcohol-reactie en is dit ook niet nodig. (22) Ten tweede beweren sommige onderzoekers dat disulfiram representatief is voor een zeer opvallende farmaco-therapeutische anomalie. Normaal gezien beschouwen we een medicijn als effectief als het een farmacologisch effect heeft. Disulfiram wordt als effectief beschouwd wanneer het niet in een farmacologisch effect resulteert. Ook dit bezwaar wordt weerlegd. De doeltreffendheid van disulfiram is te wijten aan een uniek werkingsmechanisme. Dit farmacologisch effect heeft twee facetten. Ten eerste, wanneer de loutere mogelijkheid bestaat van een onaangename, afschrikwekkende disulfiram-alcohol-reactie, is het voldoende effectief. Ten tweede, wanneer de patiënt eerst de disulfiram-alcohol-reactie persoonlijk moet ervaren vooraleer de afschrikking voldoende adequaat is, dan doet disulfiram ook zijn werk. In beide gevallen is het de farmacologie van disulfiram die het afschrikwekkende effect veroorzaakt. (22)

30 Ten derde wordt erop gewezen dat het afschrikkend effect alsook om de kosten en de voordelen van de inname van disulfiram te evalueren, afhankelijk is van de neurocognitieve mogelijkheden van de patiënt. Het zijn volgens tegenstanders net deze cognitieve onmogelijkheden die centraal staan in de definitie van verslaving. Hierop kan geantwoord worden dat in de realiteit de meeste verslaafden geen algemene onmogelijkheid hebben om rationeel te handelen. Ze kunnen inderdaad wel irrationeel reageren bij alcoholgerelateerde situaties. De inname van disulfiram heeft net tot doel om hen te begeleiden bij het rationeler handelen in alcoholgerelateerde situaties. Bovendien dienen hun mogelijkheden om rationeel te reageren in andere situaties gewoonlijk niet in vraag gesteld te worden. (22)

31 DISCUSSIE DEEL 1: Bestaat er een subpopulatie met een groter hervalrisico op een stoornis in alcoholgebruik in de algemene populatie? We baseren ons onderzoek over hervalcijfers en risicofactoren bij herval in een stoornis in alcoholgebruik voornamelijk op twee grootschalige prospectieve studies (NEMESIS-2, NESARC), enkele kleinere prospectieve studies en twee gemengd prospectief-retrospectieve studies met een langere follow-upduur. We besluiten dat slechts een minderheid van de personen in remissie van een DSM-5 stoornis in alcoholgebruik een herval kent in deze stoornis. Zoals verwacht zien we dat het risico op herval omgekeerd evenredig is met de duur van remissie. Het risico stijgt substantieel bij de aanwezigheid van ten minste één van bovenbeschreven prospectieve risicofactoren. Individuen in volledige remissie van een stoornis in alcoholgebruik die abstinent blijven hebben een lagere kans hebben op herval in vergelijking met de laagrisicodrinkers en asymptomatische risicodrinkers. Desondanks blijft de meerderheid van zelfs de asymptomatische risicodrinkers in remissie gedurende een follow-upperiode van 3 jaar. Hiervoor zijn verschillende verklaringen. Ten eerste kunnen personen met een stoornis in alcoholgebruik in de voorgeschiedenis problemen gerelateerd aan huidig alcoholgebruik verminderd rapporteren. Ten tweede kunnen zij een manier gevonden hebben die niet langer leidt tot problemen. Ten derde kunnen zij het drinken hervat hebben en nog niet op het punt gekomen zijn dat alcohol opnieuw tot problemen leidt. We onthouden dat bij abstinentie het risico op herval het kleinst is, maar geen absoluut doel hoeft te zijn bij hervalpreventie bij personen in de algemene bevolking. Als voornaamste risicofactoren weerhouden we de ernst van de stoornis in alcoholgebruik, risicovol drinkgedrag en ongecontroleerd huidig drinkgedrag. Zowel drinkgedrag gedurende de periode van een stoornis in alcoholgebruik in de voorgeschiedenis als huidig drinkgedrag zijn een risicofactor voor herval. Het risico op herval is in het bijzonder hoog wanneer er sprake is van matige (15-28/22-42 eenheden wekelijks voor vrouwen/mannen) of grote ( 29/43 eenheden wekelijks voor vrouwen/mannen) hoeveelheden alcoholinname in de voorgeschiedenis. Van de specifieke symptomen van een stoornis in alcoholgebruik blijkt

32 dat ongecontroleerd huidig drinkgedrag (lifetime prevalentie 25.8%) de sterkste voorspeller is voor herval. Een zeer recente studie bevestigt dat rookstop gelijktijdig met intensieve ambulante behandeling voor een stoornis in alcoholgebruik het hervalrisico verlaagt. Een mogelijke verklaring voor deze associatie is dat zowel personen kwetsbaar voor roken als een stoornis in alcoholgebruik gevoelig zijn voor een minder goed werkend dopaminesysteem. Aangezien zowel relatiebreuken als een stoornis in alcoholgebruik hoog prevalent zijn, is herval bij individuen met een stoornis in alcoholgebruik in de voorgeschiedenis na een relatiebreuk een belangrijk gezondheidsprobleem. Een aanbeveling kan zijn dat de arts bij iedere relatiebreuk de voorgeschiedenis van alcoholgebruik gaat bevragen. Een zeer kwetsbare groep voor herval in een stoornis in alcoholgebruik zijn abstinenten in de leeftijdscategorie van jaar. Extra waakzaamheid bij deze leeftijdsgroep die een gebrek aan sociale steun of persoonlijke bronnen kunnen ervaren lijkt aan te raden. Een eerste tekort is dat een prospectieve studie gebaseerd op slechts twee meetmomenten in de tijd (Dawson D. et al, 2007) weinig betrouwbaar is om zicht te krijgen op een dynamisch proces. Eigenlijk zouden retrospectieve gegevens, ondanks beperkingen gerelateerd aan mogelijke vertekeningen in de herinnering en interpretatie van gebeurtenissen en selectieve observatie ons meer betrouwbaar inzicht kunnen geven in het herstelproces dan prospectieve gegevens verkregen door één enkele follow-up. Een tweede tekort is de korte duur van follow-up in de geselecteerde prospectieve studies. Gezien deze twee tekorten leek het ons belangrijk ook gegevens van gemengde retrospectieve-prospectieve studies te vermelden met een lange follow-upduur. (Tuithof et al., 2014, Dawson D. et al., 2007). Wat buiten de doelstelling van ons onderzoek valt is de groep die symptomen vertoont van herval in een stoornis in alcoholgebruik, maar niet voldoet aan de diagnose. Deze gegevens lijken interessant gezien ongeveer ¼ (25,9%) van de individuen in volledige remissie van alcoholafhankelijkheid hervalt in symptomen van een stoornis in alcoholgebruik. Dit kan beschouwd worden als een derde beperking van dit overzichtsartikel. Toekomstig onderzoek kan zich focussen op het verder in kaart brengen van risicofactoren, screening en interventies bij personen met een stoornis in alcoholgebruik in de

33 voorgeschiedenis. Zo zou men bijvoorbeeld hervalpreventie nog efficiënter kunnen maken door meer zicht te krijgen op voorspellende factoren van excessief drinken na diagnostische remissie. Preventieve interventies bij kwetsbare groepen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik zoals individuen na een relatiebreuk of jongeren tussen de jaar dienen eveneens verder onderzocht te worden en zijn een uitdaging voor preventieprogramma s. Er is evidentie dat abstinentie geen absoluut doel hoeft te zijn bij hervalpreventie. Longitudinale vergelijkingen zouden in de toekomst kunnen gebeuren tussen abstinenten en niet-abstinenten in remissie van een stoornis in alcoholgebruik. Dit zou ons meer zicht kunnen geven op het individuele hervalrisicoprofiel wanneer men alcohol blijft consumeren. Aansluitend bij de doelstelling van dit overzicht zouden we zo middelen meer kosteneffectief kunnen inzetten. DEEL 2: Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik? Op basis van een narratief literatuuroverzicht worden mogelijke verklaringen geformuleerd waarom er een afname is in interesse naar het gebruik van disulfiram en voor het proportioneel beperkte voorschrijfgedrag van dit middel bij de behandeling van een stoornis in alcoholgebruik. Volgens de NICE richtlijnen (30) is disulfiram een tweede lijn optie bij matige tot ernstige alcoholafhankelijkheid bij patiënten voor wie naltrexone en acamprosaat niet geschikt zijn. Uit ons onderzoek blijkt dat disulfiram minstens even doeltreffend is als naltrexone en acamprosaat. Het is dan ook moeilijk om bij dit advies aan te sluiten. Mogelijke verklaringen voor deze NICE richtlijnen (30) en schommelingen in evidentie in de tijd zijn methodologische problemen die leiden tot inconsistente onderzoeksresultaten, veiligheid, problemen met therapietrouw/inname onder supervisie en ethische overwegingen. Een bijkomende verklaring voor het proportioneel beperkte voorschrijfgedrag van dit middel is dat disulfiram vaak slechts voor een korte duur wordt ingenomen in tegenstelling tot antidepressiva en antipsychotica. Of dit een gevolg is van een gebrekkige medicatietrouw of een beslissing van de arts werd niet onderzocht. Ook de opkomst van nieuwe middelen zoals acamprosaat en naltrexone kunnen een verklaring bieden voor een afname in interesse in het gebruik van disulfiram. Hoewel ernstige nevenwerkingen bij disulfiram zeldzaam zijn,

34 kunnen ze ernstiger zijn in vergelijking met acamprosaat of naltrexone. In het kader van veiligheid zullen clinici mogelijk het gebruik van naltrexone of acamprosaat verkiezen boven disulfiram. Daarnaast bestaat de mogelijkheid van een disulfiram-alcohol-reactie. De richtlijnen over wanneer de behandeling met disulfiram kan gestart worden, rekening houdend met een mogelijkheid op een disulfiram-alcohol-reactie, zijn niet eenduidig. Volgens de BCFI-richtlijnen (31) is dit ten minste 12u na het drinken van de laatste alcoholinname. Volgens de Maudsley-richtlijnen (30) is dit ten minste na 24u en volgens Krampe and Ehrenreich, 2010 is dit na 2 weken. Een mogelijke verklaring is dat de disulfiram-alcoholreactie varieert van patiënt tot patiënt. We kunnen de bedenking maken dat bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik de haalbaarheid van 24u abstinentie zonder hulpmiddel geen evidentie is. De behandeling met disulfiram is op heden gebaseerd op de psychologische afschrikking voor een disulfiram-alcohol-reactie eerder dan op een aversieve reactie. Theoretisch gezien kan men zelfs verwachten dat een placebo een therapeutisch effect zou hebben. Toch wanneer dit in de klinische praktijk zou geïmplementeerd worden, bestaat de kans dat deze informatie gaat circuleren en bijgevolg het behandelingseffect van disulfiram zou falen. Daarnaast zou het bestaan van een placebo patiënten kunnen aanmoedigen in risicovol drinkgedrag tijdens de behandeling met disulfiram. Het ziektemodel lijkt nog steeds het model waarop de werking van disulfiram tot op heden is gebaseerd. Een nadeel is dat het product niet kan ingezet worden bij personen bij wie aandacht voor reductie in risicovol drinken belangrijk is naast het bekomen van remissie van een stoornis in alcoholgebruik. Dit in tegenstelling tot het product nalmefene. Uit bovenbeschreven systematisch literatuuronderzoek in deel 1 naar risicofactoren voor herval van een stoornis in alcoholgebruik bij personen in de algemene bevolking in remissie, blijkt immers dat abstinentie geen absoluut doel op zich hoeft te zijn om in remissie te blijven. Ook therapietrouw kan beschouwd worden als een nadeel bij de behandeling met disulfiram. Technieken die de medicatietrouw zouden kunnen bevorderen zoals inname onder supervisie of motivationele technieken worden gerapporteerd als geassocieerd met betere uitkomsten. Supervisie leidt tot therapietrouw en doeltreffendheid van het geneesmiddel. Patiënten zijn vaak eerder extrinsiek dan intrinsiek gemotiveerd. Zo vinden ze het mogelijk geen goede techniek om het te nemen onder supervisie omdat dit zou kunnen leiden tot discussies. Op zich kan dit een voordeel zijn omdat we zo reeds voor de opstart van disulfiram een selectie

35 maken van gemotiveerde patiënten voor totale abstinentie. Een hulpinstrument om een selectie te maken van deze gemotiveerde patiënten zou een behandelingscontract kunnen zijn. Er zouden ook meetinstrumenten ingezet kunnen worden om personen te identificeren die meer kans maken om de medicatievoorschriften na te leven. Anderzijds wordt er gesuggereerd dat patiënten die correct disulfiram innemen, even medicatietrouw zouden zijn tegenover andere behandelingen voor een stoornis in alcoholgebruik. Deze zogenaamde behandelingstrouwe patiënten zouden dus in staat zijn om lange termijn abstinentie te bereiken onafhankelijk van de inname van disulfiram. De meeste patiënten stoppen disulfiram niet wegens nevenwerkingen maar door twee hoofdkenmerken van verslaving: expliciete of impliciete wens tot herval en de overtuiging dat ze een chronische ziekte zonder therapeutische hulp kunnen overwinnen. Het stoppen van disulfiram kan dus afkomstig zijn van het verlangen om alcohol te drinken. Wanneer er tekenen zijn dat men wil stoppen met de inname van disulfiram, kan dit een gelegenheid zijn om dit verlangen naar alcohol bespreekbaar te maken. Gedurende deze psychotherapeutische interventie kunnen belangrijke symptomen van verslaving zoals craving, vroege tekenen van herval en de voorbijgaande overschatting van de patiënt van zijn capaciteiten wat betreft het controleren van de verslaving, bespreekbaar gesteld worden. Dus zorgvuldige supervisie van disulfiram-inname kan therapeuten in staat stellen tot het identificeren van acuut hoog risico situaties voor dreigend herval en een opportuniteit bieden voor een kwalitatieve psychotherapeutische interventie. Een bijkomend voordeel bij de inname van disulfiram onder supervisie is dat men er vaak snel bij is wanneer men is hervallen. Zo kan men het onmiddellijk bespreken van herval als een urgente interventie zien en kan een langdurig herval vermeden worden. Hoe later een eerste herval zich voordoet gedurende lange-termijn-abstinentie, hoe groter de kans is dat men hiermee kan omgaan. Een belangrijk therapeutisch doel zou kunnen zijn om de duur van abstinentie zo lang mogelijk te houden. Bijvoorbeeld door de patiënt te motiveren tot een langdurige inname van disulfiram. De effectieve dosis kan maandenlang gehandhaafd worden. Anderzijds beschouwen we disulfiram slechts als een hulpmiddel in de ontwenning van alcohol. De duur van behandeling dient zoveel mogelijk aan de noden van het individu tegemoet te komen. Wanneer de patiënt sociaal gerehabiliteerd kan worden en in staat is zich spontaan van alcohol te onthouden, kan men de behandeling trachten te onderbreken, vooral indien ook een gepaste psychotherapie wordt toegepast.

36 Bovendien lijkt de inname onder supervisie waarschijnlijk meer proximale voordelen te hebben boven meer distale methoden zoals AA, specifieke psychotherapie en vaardigheidstraining voor hervalpreventie. Meestal neemt dit leren plaats in de natuurlijke omgeving van de patiënt terwijl conventioneel raadplegen gebeurt in de protectieve setting van een kliniek en essentieel gebaseerd is op gesimuleerde verleidingen. De inname van disulfiram kan gesaboteerd worden door de patiënt door bijvoorbeeld de tablet onder de tong te houden in plaats van deze in te slikken. Volgens de BCFI-richtlijnen (31) wordt reeds aangeraden de voorgeschreven hoeveelheid uiteen te laten vallen in een kwart glas water of vruchtensap en het mengsel na roeren onmiddellijk in te nemen. In België is enkel de disulfiram-tablet 400 mg deelbaar door 4 beschikbaar. Er is slechts een lage dosis nodig om doeltreffend te zijn. Tabletten beschikbaar in bruistablet in lagere dosissen van bijv. 200 mg zouden de medicatietrouw kunnen bevorderen. Hierbij is het cruciale voordeel dat ze niet kunnen weggestopt worden tussen de vingers of uitgespuugd kunnen worden. Ze hebben bovendien een bio-beschikbaarheid van drie-maal hoger dan de niet-bruistabletten. Volgens de BCFI-richtlijnen (31) wordt het nog steeds nuttig geacht alvorens de behandeling aan te vatten, de onaangename effecten van alcohol te leren kennen door de patiënt na gebruik van disulfiram een proefdrank te laten consumeren. We hebben historisch geleerd dat het inzetten van disulfiram als aversief middel niet geschikt is. De meeste patiënten die vandaag behandeld worden met disulfiram kennen nooit een disulfiram-alcohol-reactie en dit blijkt ook niet nodig. De hunkering naar alcohol en bijgevolg het herval in het gebruik van alcohol na een periode van abstinentie is de kern is van een stoornis in alcoholgebruik volgens het kwetsbaarheidsmodel. Verder is men vaak genoodzaakt de behandeling formeel te stoppen gezien de inname onder supervisie gebeurt. Deze stopzetting kan belangrijke repercussies hebben op de relatie met hun familie en andere belangrijke steunfiguren zoals gezondheidswerkers. De mogelijkheid op schuldinducerende en stigmatiserende reacties lijkt in deze twee situaties waarschijnlijk. Dit kan ons bijkomend vragen doen stellen bij de ethiek van het gebruik van disulfiram. Motivationele therapie zou ook in het kader van herval tijdens het gebruik van disulfiram zinvol kunnen zijn, waarbij het drinken van alcohol bijvoorbeeld herkaderd kan worden als een waarschuwing. Buiten de doelstelling van dit onderzoek valt gecombineerde behandeling van disulfiram met andere middelen. Een hypothese is dat disulfiram patiënten ondersteunt bij het winnen van psychologische controle over drinkgedrag wanneer gecombineerd met een opiaat antagonist

37 die de alcoholcraving doet afnemen. Verder valt ook de plaats van disulfiram bij de comorbiditeit van cocaïne-afhankelijkheid buiten de doelstelling van dit onderzoek. Over het algemeen is er nood aan meer homogene en hoog kwalitatieve studies naar de doeltreffendheid van disulfiram. In het verlengde van het opzet van deel 1 van deze masterproef, zou het zinvol kunnen zijn doeltreffendheid van disulfiram te onderzoeken bij een populatie met hoog risico op herval. Ook studies naar een pakket van disulfiram gecombineerd met familietherapie of motivationele therapie zouden zinvol kunnen zijn. Dergelijke studies vormen een hiaat in de literatuur. Er wordt gesuggereerd dat de lange termijn effecten van disulfiram geassocieerd zijn met lange termijn gebruik en/of integratie van medicatie met CBT. Doch werd dit nooit zorgvuldig onderzocht. We wijzen hierbij op het belang van lange termijn prospectieve studies die over het algemeen in onderzoek naar het gebruik van disulfiram (bijv. > 1 jaar) schaars zijn.

38 CONCLUSIE DEEL 1: Bestaat er een subpopulatie met een groter hervalrisico op een stoornis in alcoholgebruik in de algemene populatie? Er blijkt een eerder kleine subpopulatie in de algemene bevolking te bestaan met een sterk verhoogd risico op herval in een stoornis in alcoholgebruik bij personen in remissie van deze stoornis. Er zijn aanwijzingen in de literatuur om ons te focussen op personen met een individueel risicoprofiel. Dit geeft ons een mogelijkheid om tertiaire preventiestrategieën kosteneffectiever in te zetten bij deze kwetsbare groep. Belangrijke aandacht dient gegeven te worden aan de ernst van de stoornis in alcoholgebruik in de voorgeschiedenis. Daarnaast is ook belangrijk zicht te krijgen op het drinkgedrag op het moment van de stoornis als op het huidig drinkgedrag. Zeker wanneer een ernstige stoornis in alcoholgebruik in het verleden samengaat met huidig risicovol drinkgedrag en gebrekkige controle over drinkgedrag, is er sprake van een bijzonder hoog risico op herval. Verder is het van belang aandacht te hebben voor de aanwezigheid van een depressieve stoornis of een angststoornis en in het bijzonder voor de ernst van deze stoornissen. Ook familiale voorgeschiedenis voor stoornissen in alcoholgebruik, een jonge leeftijd van de patiënt, roken van sigaretten, duur van remissie als een recente relatiebreuk verhogen het risico op herval. Personen in de algemene populatie die alcohol blijven consumeren na een stoornis in alcoholgebruik, maken een aanzienlijke kans op volgehouden remissie. De kans op herval is het kleinst bij personen die abstinent zijn, maar abstinentie hoeft geen absoluut doel op zich te zijn. Dit suggereert dat aandacht voor reductie in risicovol drinken naast het bekomen en behouden van abstinentie belangrijk is. DEEL 2: Is er nog een plaats voor disulfiram in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik? We hebben historisch verschillende zaken geleerd. Ten eerste zien we dat alcohol niet voor iedereen even gevaarlijk is en dat mensen verschillen in hun risico om een stoornis in alcoholgebruik te ontwikkelen of om te hervallen in een stoornis in alcoholgebruik. Dit individuele risicoprofiel voor herval werd toegelicht in deel 1 van deze masterproef. Verder hebben we historisch ingezien dat het inzetten van disulfiram als aversief middel niet geschikt is. Het advies dat op basis van dit werk kan geformuleerd worden is dat de

39 behandeling met disulfiram op heden kan ingezet worden als een hulpmiddel gebaseerd op de psychologische afschrikking voor een disulfiram-alcohol-reactie. Zo kan disulfiram binnen het biopsychosociale kwetsbaarheidsmodel een plaats hebben in de hervalpreventie van personen in remissie van een stoornis in alcoholgebruik mits inachtneming van de onderstaande richtlijnen. Disulfiram kan niet gecombineerd worden met alcoholconsumptie. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de negatieve disulfiram-alcohol-reacties en aangemoedigd te worden om deze reactie te vermijden door abstinentie van alcohol. Disulfiram mag nooit worden toegediend aan een patiënt die recent alcohol heeft gedronken of die niet volledig geïnformeerd zou zijn. De behandeling zou moeten gestart worden ten minste 12u na het drinken van de laatste alcoholinname. De toediening van disulfiram in een dosis van 250 mg daags en 500 mg per dag als maximale dosis wordt omschreven als veilig en goed getolereerd. Het kan naast psychologische interventies, dienen als aanvullende behandeling ter preventie van herval in een stoornis in alcoholgebruik bij patiënten die gemotiveerd zijn tot totale abstinentie. Supervisie leidt tot therapietrouw en doeltreffendheid van het geneesmiddel. De behandeling zou moeten gesuperviseerd worden door een familielid of een verzorger. Verder dient de start van de behandeling met disulfiram steeds voorafgegaan te worden door een zorgvuldig lichamelijk onderzoek en regelmatige medische monitoring is essentieel. Net zoals bij acamprosaat als naltrexone dient het een deel te zijn van een intensief, breed omvattend en gestructureerd biopsychosociaal therapieprogramma. Desondanks blijft het gebruik van dit geneesmiddel controversieel. Uit deze studie blijkt dat disulfiram mogelijk onvoldoende wordt voorgeschreven en dat er nog een belangrijke plaats is voor dit product binnen het biopsychosociale kwetsbaarheidsmodel.

40 REFERENTIELIJST 1. Ellis P, Dronsfield A. Antabuse s diamond anniversary: still sparkling on? Drug Alcohol Rev 2013; 32(4): Zindel L, Kranzler H. Pharmacotherapy of alcohol use disorder: seventy- five years of progress. J Stud Alcohol Drugs Suppl 2014; 17: Grant B, Goldstein R, Chou S, et al. Sociodemographic and psychopathologic predictors of first incidence of DSM-IV substance use, mood and anxiety disorders: Results from the Wave 2 National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Mol Psychiatry 2009; 14(11): Grant B, Dawson D, Stinson F, et al. The alcohol use disorder and associated disabilities interview schedule-iv (AUDADIS-IV): reliability of alcohol consumption, tobacco use, family history of depression and psychiatric diagnostic modules in a general population sample. Drug Alcohol Depend 2003; 71(1): Pilowsky D, Keyes K, Geier T, et al. Stressful life events and relapse among formerly alcohol dependent adults. Soc Work Ment Health 2013; 11(2): De Graaf R, Ten Have M, Van Dorsselaer S, et al. Opzet van de bevolkingsstudie NEMESIS-2. Tijdschrift voor psychiatrie 2012; 54(1): Tuithof M, Ten Have M, Van Den Brink W, Vollebergh W, De Graaf R. Alcohol consumption and symptoms as predictors for relapse of DSM-5 alcohol use disorder. Drug Alcohol Depend 2014; 140: Dawson D, Goldstein R, Grant B, et al. Rates and correlates of relapse among individuals in remission from DSM-IV alcohol dependence: a 3-year follow-up. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31(12): Boschloo L, Vogelzangs N, Van Den Brink W, Smit J, Beekman A, Penninx B, et al. Predictors of the 2-year recurrence and persistence of alcohol dependence. Addiction. 2012; 107(9): De Bruijn C, Van Den Brink W, De Graaf R, Vollebergh W, et al. The three year course of alcohol use disorders in the general population: DSM-IV, ICD-10 and the craving withdrawal model. Addiction 2006; 101(3): Grant J, Verges A, Jackson K, Trull T, Sher K, Bucholz K. Age and ethnic differences in the onset, persistence and recurrence of alcohol use disorder. Addiction 2012; 107(4): Grant J, Scherrer J, Lynskey M. Adolescent alcohol use is risk factor for adult alcohol and drug dependence: evidence from a twin design. Psychol Med 2006; 36:

41 13. Weinberger A, Platt J, Jiang B, Goodwin R. Cigarette smoking and risk of alcohol use relapse among adults in recovery from alcohol use disorders. Alcohol Clin Exp Res 2015; 39(10): Cooney N, Litt M, Sevarino K. Concurrent alcohol and tobacco treatment: effect on daily process measures of alcohol relapse risk. J Consult Clin Psychol 2015; 83(2): Milne B, Caspi A, Harrington H, Poulton R, Rutter M, Moffitt T. Predictive value of family history on severity of illness: the case for depression, anxiety, alcohol dependence, and drug dependence. Arc Gen Psychiatry 2009; 66(7): Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). Multidisciplinaire richtlijn stoornissen in het gebruik van alcohol. Utrecht, Suh J, Pettinati H, Kampman K, O Brien C. The status of disulfiram: a half of a century later. J Clin Psychopharmacol 2006; 26(3): Mutchler J, Grosshans M, Soyka M, Rösner S. Current findings and mechanisms of action of disulfiram in the treatment of alcohol dependence. Pharmacopsychiatry 2016; 49: Jørgensen C, Pedersen B, Tønnesen H. The efficacy of disulfiram for the treatment of alcohol use disorder. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35(10): Krampe H, Ehrenreich H. Supervised disulfiram as adjunct to psychotherapy in alcoholism treatment. Curr Pharm Des 2010; 16: Fuller R, Branchey L, Brightwell D, et al. Disulfiram treatment of alcoholism. A veterans administration cooperative study. JAMA 1986; 256(11): Brewer C, Streel E, Skinner M. Supervised disulfiram s superior effectiveness in alcoholism treatment: ethical, methodological, and psychological aspects. Alcohol Alcohol 2017; 52(2): Skinner M, Lahmek P, Pham H, Aubin H et al. Disulfiram efficacy in the treatment of alcohol dependence: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9(2): Krampe H. Spies C, Ehrenreich H. Supervised disulfiram in the treatment of alcohol use disorder: a commentary. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35(10): Krampe H, Stawicki S, Wagner T, et al. Follow-up of 180 alcoholic patients for up to 7 years after outpatient treatment: impact of alcohol deterrents on outcome. Alcohol Clin Exp Res 2006; 30(1): Borup C, Kaiser A, Jensen E. Long-term Antabuse treatment: tolerance and reasons for withdrawal. Acta Psychiatr Scand 1992; 86:

42 27. Liskow B, Nickel E, Tunley N. Alcoholics attitudes toward and experiences with disulfiram. Am J Drug Alcohol Abuse 1990; 16: Pettinati H, Monterosso J, Lipkin C, Volpicelli J. Patient attitude toward treatment predict attendance in clinical pharmracotherapy trials of alcohol and drug treatment. Am J Addict 2003; 12: Simpson S, Eurich D, Majumdar S, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006; 333(7557): National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Clinical guideline [CG115]: Alcohol-use disorders: diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence. Online Opgehaald op 22 februari 2017, van Belgisch centrum voor farmacotherapeutische informatie (BCFI). Middelen bij alcoholisme. Online Opgehaald op 24 februari 2017, van

43 BIJLAGE 1. Farmacokinetiek Disulfiram wordt na orale inname bijna volledig geabsorbeerd in het gastro-intestinaal stelsel. Door de aanwezigheid van maagzuur wordt disulfiram onmiddellijk omgezet in diethyldithiocarbamate (DDC) gevolgd door snelle omzetting naar carbon disulfide en diethyl amine. Disulfiram wordt gemetaboliseerd in de lever (glucuronidatie) en voornamelijk via de urine en feces uitgescheiden. Disulfiram is vetoplosbaar en heeft een halfwaardetijd van ongeveer uur. DDC heeft een geschatte halfwaardetijd van 13,9 uur en carbon disulfide van 8,9 uur. Bij chronische inname kan carbon disulfide uitgescheiden worden via de longen wat de nevenwerkingen van metaalachtige smaak en halitosis verklaart. (1, 2, 3) 2. Farmacodynamiek Het uniek werkingsmechanisme van disulfiram wordt geïllustreerd in figuur 1. In de lever wordt ethanol gemetaboliseerd via oxidatie naar acetaldehyde door het enzyme alcohol dehydrogenase. Acetaldehyde wordt verder gemetaboliseerd tot acetaat door aldehyde dehydrogenase. Disulfiram is een inhibitor van aldehyde dehydrogenase wat een opstapeling van acetaldehyde veroorzaakt. Grote hoeveelheden acetaldehyde (meer dan 10 keer hoger dan bij een normaal metabolisme van ethanol) veroorzaken symptomen omschreven als de disulfiram- alcohol reactie. De reactie ontstaat meestal onmiddellijk na de inname van één consumptie tot 30 minuten na deze inname (wanneer men stopt met drinken). Hoewel maximale plasmaspiegels reeds na 1 tot 2 uur optreden, duurt het 3 tot 12 uur en in sommige gevallen zelfs tot 48 uur vooraleer effect optreedt. (1,3,4,5,6) Gezien disulfiram en meerdere van zijn metabolieten irreversibel aldehyde dehydrogenase onbruikbaar maken, is een hernieuwing van de activiteit van het enzyme een gevolg van een nieuwe proteïne synthese. Mede hierdoor als door de lange halfwaardetijd van disulfiram, zijn één tot twee weken nodig vooraleer disulfiram volledig geklaard is uit het lichaam na de laatste dosis inname en kunnen de effecten enkele dagen na de laatste dosis van disulfiram aanhouden. (1,3) Sommige patiënten rapporteren dat zij nog een reactie ervaren 2 weken na de laatste inname van disulfiram. (5)

44 Figuur 1: Krampe H and Ehrenreich H., 2010 (5) De symptomen bij een milde reactie variëren van een lichte flush tot nausea, hoofdpijn, duizeligheid en een beklemmend gevoel op de borst. (5) Bij een grotere reactie ontstaan misselijkheid, snelle hartslag, hartkloppingen, hyperventilatie, hypotensie en kortademigheid. Bij zeer ernstige disulfiram-alcohol-reacties ontstaan braken, ademhalingsdepressie, cardiovasculaire collaps, hartritmestoornissen, myocard infarct, acuut congestief hartfalen, bewusteloosheid en convulsies. Dodelijke gevolge van deze reactie werden in de voorbije jaren niet meer gerapporteerd. De mate waarin een individu deze reacties ervaart is afhankelijk van de hoeveelheid alcohol en de dosis disulfiram. (4,7) De meest fatale reacties doen zich voor bij patiënten die meer dan 500 mg nemen per dag en meer dan 28 gram alcohol consumeren. (3) Volgens de Ayerst Laboratories gaan milde en matige reacties zich respectievelijk voordoen wanneer de alcohol bloedconcentratie 10 mg/100 ml en 50 mg/100 ml bereikt. (4,7) Daarnaast zijn bij eenzelfde dosis sterke individuele verschillen geobserveerd in de ernst van een disulfiram-alcohol-reactie. Waar sommige patiënten geen reactie vertonen, vertonen anderen ernstige reacties. Slecht een kleine hoeveelheid alcohol met de aanbevolen dosis voor disulfiram kan reeds milde reacties uitlokken. (2) 3. Nevenwerkingen Bij de aanbevolen dosis met name een vierde tot een halve tablet (100 mg mg) per dag, ofwel 1 tot 2 tabletten (400 mg mg) per week, is disulfiram een veilig en goed getolereerd geneesmiddel. Toch kan net zoals de disulfiram-alcohol-reactie ook het nevenwerkingsprofiel variëren van patiënt tot patiënt. De meest frequente nevenwerkingen met een dosis < 250 mg/d zijn weinig ernstig en bestaan uit: initiële vermoeidheid, slapeloosheid, hoofdpijn en onaangename ademgeur (knoflookachtige smaak, smaak van