Genetic determinants of antipsychotic drug response

Transcriptie

1 Genetic determinants of antipsychotic drug response Genetische determinanten van de respons op antipsychotica (met een samenvatting in het Nederlands) Proefschrift ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit Utrecht op gezag van de rector magnificus, prof.dr. G.J. van der Zwaan, ingevolge het besluit van het college voor promoties in het openbaar te verdedigen op woensdag november 0 des middags te.0 uur door Jochem Gerard Gregoor geboren op februari te Lichtenvoorde

2 Promotor: Prof. dr. A.C.G. Egberts Co-promotoren: Dr. J. van der Weide Dr. E.R. Heerdink

3 Contents Introduction Pharmacogenetics of metabolic abnormalities in patients using antipsychotic drugs. Polymorphisms of the LEP and LEPR gene and obesity in patients using antipsychotic medication. Polymorphisms of the LEP, LEPR and HTRC gene: obesity and BMI change in patients using antipsychotic medication in a naturalistic setting. Combined HTRC - LEP genotype as a determinant of obesity in patients using antipsychotic medication. Polymorphisms of the LEP, LEPR and HTRC gene as a determinant of eating behaviour in patients using atypical antipsychotic medication. Association between LEP and LEPR gene polymorphisms and dyslipidemia in patients using atypical antipsychotic medication CYPD and CYPC polymorphisms in psychopharmacology. Impact of CYPD and CYPC polymorphisms on consumption of health care in psychiatric practice. Polymorphisms of the CYPD gene and the success of treatment with CYPD dependent antipsychotic medication General Discussion Summary Samenvatting Dankwoord List of co-authors List of publications Curriculum Vitae CNS Pharmacology

4 Summary

5 Summary 0 0 Summary Although the introduction in the 0s of the first antipsychotic agents improved treatment in many patients with psychotic disorders by reducing the severity of symptoms, the use of antipsychotic drugs has been complicated by adverse effects. While the first generation of antipsychotic agents mainly caused motor side effects, the newer antipsychotic drugs are also associated with metabolic disturbance such as diabetes and obesity. The introduction of pharmacogenetics into antipsychotic treatment may be a promising way to improve both safety and effectiveness of therapy. The main objective of the first section (Chapter ) of this thesis was to investigate pharmacodynamic polymorphisms of the LEP-, LEPR and HTRC gene as determinants of metabolic disturbances during treatment with atypical antipsychotic agents. The main objective of the second section of this thesis (Chapter ) was to investigate the pharmacokinetic genetic (Cytochrome P0 D) CYPD polymorphisms as a determinant of the success rate in antipsychotic treatment and the consumption of psychiatric care. In Chapter., two Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in the gene encoding for leptin and the leptin receptor (LEP -G/A and LEPR QR) were investigated as a determinant of obesity, defined as a Body Mass index (BMI) over 0, in patients using antipsychotic medication. The patients were recruited in three different psychiatric hospitals, one in the North of The Netherlands (GGZ Drente) and two in the West of The Netherlands (Rijngeestgroep and Grote Rivieren). The majority were outpatientsdiagnosed with schizoprenia and using clozapine, olanzapine or risperidone. A strong and significant association was found of the LEPR QR polymorphism with obesity in females only. This was the first study to investigate the association of the leptin and leptin receptor SNPs in male and female users of antipsychotic medication separately. Thereforethis study was also the first to show this interesting association in females and it also was the first to show the remarkable difference between the sexes. In females, the average body weight was. kg more in the LEPR QQ group, compared with the LEPR RR group and.0 kg more in the LEPR QR group compared with the LEPR RR group, which indicates that there may be an allele dose effect. Another finding was the fact that in this study population virtually all associations of the LEP and LEPR SNPs were converse in males, compared with females. In males, the prevalence of obesity was higher in the LEP -GG and the LEPR RR genotype groups, whereas in females the LEPR QQ and LEP -AA genotypes were associated with obesity. Summarizing, the results of this study showed that the LEPR QR polymorphism may be a risk factor for obesity in women with a psychotic disorder treated with atypical antipsychotic drugs and, more importantly, it stressed the importance of stratification for sex when

6 Summary 0 0 investigating the role of variations of the LEP- and LEPR genes on the metabolic side effects of antipsychotic medication. In Chapter., the same SNPs were investigated again as a determinant of obesity and weight change in male and female patients on antipsychotic treatment. In this study also a polymorphism of the serotonin C receptor (HTRC -C/T) was included. The study population of this study was recruited in a psychiatric hospital in the centre of The Netherlands (GGZ Centraal) and the majority was inpatient. None of the SNPs was associated with weight change, and no association was found of the HTRC -C/T SNP with any of the outcome measures. However, in line with the first study, again a significant association of the LEPR QR polymorphism was found with obesity in females only and again an inversion of the direction of the associations was found. Surprisingly, the associations of this second study were the opposite of the associations that were found in the first study. For example, in the first study, the LEPR QQ genotype was associated with more obesity in females and in the second study the LEPR QQ genotype was associated with less obesity in females. Both studies, however, suggest that genetic variation in the leptin receptor is an important determinant of obesity, especially in women. In Chapter., the same polymorphisms were investigated as a potential determinant of dyslipidemia, expressed as the Total Cholesterol/HDL (TC/HDL) ratio in patients using atypical antipsychotic drugs. Overall, no significant associations were found of the different genotype groups with dyslipidemia. However, in patients with a first admission to the hospital less than a year before the date at which the TC/HDL was measured, patients with the LEP -G allele had a lower mean TC/HDL ratio compared with patients without the LEP -G allele and patients with the LEPR R allele had a lower mean TC/ HDL ratio compared with patients without the LEPR R allele. The association between the LEP -G/A genotype and dyslipidemia in recent patients existed in males only and the association of the LEPR SNP with dyslipidemia was more pronounced in females. Taken together, the results of this study showed that genetic variations in the LEP and LEPR gene might be associated with short term dyslipidemia in patients using atypical antipsychotic agents. As results of fundamental research suggest that weight regulating mechanisms such as the leptinergic and serotonergic system may be cooperating systems, regulating weight interdependently, in Chapter. the research question was whether genetic polymorphisms in these systems also reflect these interactions. Combined HTRC LEP genotypes or HTRC LEPR genotypes were investigated as a determinant of obesity in patients using atypical antipsychotic drugs. Despite some major limitations, such as the limited sample size and the cross sectional design, the results of this study suggest that a genetically determined interaction exist between the serotonergic and leptinergic system and were in line with an earlier study in a smaller study population

7 Summary 0 0 by Yevtushenko et al. In Chapter. the LEP -G/A, the LEPR QR and the HTRC -C/T polymorphism are investigated as a determinant of eating behaviour in patients using antipsychotic medication. No convincing associations were found between the SNPs and eating behaviour defined as outcome on the Dutch Eating Behaviour Questionnaire (DEBQ). However, significant associations were found of the HTRC -C/T polymorphism with eating behaviour in males. This polymorphism was associated with the outcome on questions measuring restrained eating behaviour and external eating behaviour. The restrained eating behaviour subscale indicates the extent to which patients focused on loosing weight and not gaining weight by for example eating less than they would like to eat. The external eating subscale gives an indication of the tendency of patients to react to external eating cues such as the availability of food. When correcting for multiple testing no significant associations were found. This study was the first to investigate associations of genetic determinants of eating behaviour in patients using antipsychotic medication. In the second section (Chapter ) of this thesis, pharmacokinetic genetic polymorphisms are explored as a determinant of clinical outcome measures. Cytochrome P0 D and -C (CYPD and CYPC) are the two polymorphous enzymes that were investigated, because of the fact that these enzymes play an important role in the metabolism of psychotropic medication and the activity of these enzymes is to a large extent influenced by frequently occurring genetic polymorphisms. In Chapter., the role of CYPD and CYPC polymorphisms was investigated as determinants of the consumption of care in psychiatric patients. The study population consisted of patients which was substantially larger than earlier studies by other groups investigating the relevance of CYP enzyme as a factor in clinical psychopharmacology. Patients were in order of increasing enzyme activity classified as poor metabolizers (PM), intermediate metabolizers (IM), extensive metabolizers (EM) and ultrarapid metabolizers (UM). In the, admissions that were included in the study, an association was found of the CYPD UM phenotype with length of hospitalization. Admission of patients with the CYPD UM phenotype lasted twice as long (median days) compared with admissions of patients with the CYPD EM (median days) or CYPD IM phenotype (median days, p-value < 0.0). Interestingly these differences did not exist in patients who were admitted to the hospital for the first time. A first admission to the hospital lasted for about two months in all patients. Apparently, after the first admission, later admissions in general lasted less than four weeks, except for patients with the CYPD UM phenotype. The CYPC polymorphisms were also associated with the length of hospitalization in patients who were using an antidepressant or antipsychotic drug. Compared with patients with the CYPC EM phenotype, the median length of hospitalization was longer for patients with the CYPC IM phenotype (0 days vs. days, p-value < 0.0)

8 Summary 0 0 and shorter in patients with the CYPC PM phenotype. The CYPD PM phenotype was associated with more frequent antidepressant medication switches and additions than EM in the first months of treatment and both CYPD UM and CYPC PM experienced more dose changes in the first months of an antidepressant drug episode than CYPD and CYPC EM,.respectively. CYPD PM and UM were associated with more frequent Therapeutic Drug Monitoring in the first months of antipsychotic and antidepressant treatment compared to EM and the incidence of biperiden prescriptions during antipsychotic treatment is higher for CYPD PM than for EM which suggests that patients with the CYPD PM phenotype have more motor side effects. The results of this study showed that CYPD PM, CYPD UM and CYPC PM are prone to unsatisfactory response to antipsychotic and antidepressant treatment, which is associated with a higher consumption of care of hospitalized psychiatric patients. In Chapter., CYPD phenotypes are investigated as a determinant of the success of antipsychotic treatment in a case control design, considering the use of clozapine as a proxy for non response to antipsychotic drugs of first choice. Since clozapine is prescribed only when at least two previous drug therapies were clinically unsuccessful, patients who were treated with clozapine were classified as non-responders. The results of this study suggested that CYPD phenotype may not be a major determining factor for patients to be switched to clozapine treatment, however, a trend was observed, suggesting an inverse association between CYPD activity and non-reponse. In addition the results suggest that further research is needed with a focus on the clinical consequences of the CYPD ultra rapid metabolizer phenotype. In Chapter, the findings of the thesis are placed in a broader perspective, focusing on the differences of the development of pharmacogenetic tools between pharmacodynamics and pharmacokinetics, the relevance of including non-genetic physiological determinants in pharmacogenetic research and on ethical considerations in biobanks for pharmacogenetic research. Finally, some suggestions are done on future perspectives and implications for professional roles of pharmacists, clinical chemists and physicians.

9 Samenvatting

10 Samenvatting 0 0 Samenvatting Hoewel het verschijnen van de eerste antipsychotica in de jaren 0 de behandeling van vele patiënten met psychotische stoornissen verbeterde door het verminderen van de ernst van de psychotische symptomen, gaat het gebruik van antipsychotica gepaard met bijwerkingen. Terwijl de eerste antipsychotica voornamelijk motorische bijwerkigen hadden kunnen de modernere antipsychotica een ontregeling van de stofwisseling veroorzaken, zoals bijvoorbeeld diabetes en overgewicht. De invoering van farmacogenetica als onderdeel van behandeling met antipsychotica kan een veelbelovende manier zijn om zowel de veiligheid als de werkzaamheid van de therapie te verbeteren. Het belangrijkste doel van het eerste deel (Hoofdstuk ) van dit proefschrift was het onderzoeken van farmacodynamische polymorfismen van de LEP-, LEPR en HTRC genen als determinanten van metabole stoornissen tijdens de behandeling met atypische antipsychotica. Het belangrijkste doel van het tweede deel van dit proefschrift (Hoofdstuk ) was het onderzoeken van de farmacokinetische genetische Cytochroom P0 D (CYPD) polymorfismen te onderzoeken als een determinant van het succes van de behandeling met antipsychotica en van de mate waarin patiënten gebruik maken van psychiatrische zorg. In Hoofdstuk. werden twee enkele nucleotide polymorfismen (SNPs) in het gen dat codeert voor leptine en de leptine receptor (LEP -G/A en LEPR QR) onderzocht als determinant van obesitas, gedefinieerd als een Queteletindex ofwel body mass index (BMI) van meer dan 0, bij patiënten die antipsychotica gebruikten. De patiënten werden geworven in drie verschillende psychiatrisch ziekenhuizen, één in het noorden van Nederland (GGZ Drenthe) en twee in het westen van Nederland (Rijngeestgroep en Grote Rivieren). De meerderheid van de onderzoekspopulatie bestond uit poliklinische patiënten die gediagnosticeerd waren met schizofrenie en clozapine, olanzapine of risperidon gebruikten. Er werd een sterke en significante associatie van het LEPR QR polymorfisme met overgewicht gevonden, alleen bij vrouwen. Dit was de eerste studie die de associatie van deze leptine- en leptine receptor SNPs onderzocht bij mannelijke en vrouwelijke gebruikers van antipsychotica afzonderlijk. Daarmee was de studie ook de eerste die deze interessante associatie liet zien bij vrouwen en was het ook de eerste die het opmerkelijke verschil tussen de seksen liet zien. Het gemiddelde lichaamsgewicht was, kg meer bij vrouwen in de LEPR QQ groep vergeleken met de LEPR RR groep en,0 kg meer in de LEPR QR- vergeleken met de LEPR RR groep, wat erop wijst dat er mogelijk sprake is van een allel dosis effect. Een andere bevinding was dat in deze studie vrijwel alle associaties van LEP en LEPR SNPs tegenovergesteld waren in mannen ten opzichte van vrouwen. Bij mannen was de prevalentie van obesitas hoger in de LEP -GG- en de LEPR RR genotype groepen, terwijl bij vrouwen juist de LEPR QQ en LEP -AA genotypen waren geassocieerd met obesitas. Samenvat-

11 tend kan worden gesteld dat de resultaten van deze studie suggereren dat het LEPR QR polymorfisme een risicofactor is voor obesitas bij vrouwen met een psychotische stoornis die behandeld werden met atypische antipsychotica en, nog belangrijker, ze benadrukten het belang van stratificatie voor geslacht bij het onderzoek naar de rol van variaties van de LEP- en LEPR genen op de metabole bijwerkingen van antipsychotica. In Hoofdstuk. werden dezelfde SNP s opnieuw onderzocht als determinant van obesitas en gewichtsverandering in mannelijke en vrouwelijke patiënten tijdens behandeling met antipsychotica. In deze studie werd ook een polymorfisme van de serotonine C receptor (HTRC -C/T) inbegrepen. De onderzoekspopulatie van deze studie werd geworven in een psychiatrisch ziekenhuis in Midden Nederland (GGZ Centraal). De meerderheid van de patiënten was opgenomen. Geen van de SNPs was geassocieerd met gewichtsverandering en er werd geen associatie gevonden van de HTRC -C/T SNP met één van de uitkomstmaten. In overeenstemming met het eerste onderzoek werd weer alleen bij vrouwen een significante associatie van het LEPR QR polymorfisme gevonden met obesitas en werd weer een omkering van de richting van de associaties gevonden. Een verrassende bevinding was dat de associaties in deze tweede studie tegenovergesteld waren aan de associaties die werden gevonden in de eerste studie. Zo was in het eerste onderzoek het LEPR QQ genotype geassocieerd met obesitas bij vrouwen en was in het tweede onderzoek het LEPR QQ genotype geassocieerd met minder overgewicht bij vrouwen. Beide studies wijzen er echter op dat genetische variaties in de leptine receptor een belangrijke determinant zijn van obesitas, vooral bij vrouwen. In Hoofdstuk. werden dezelfde polymorfismen onderzocht als mogelijke determinant van dyslipidemie, uitgedrukt als de totale cholesterol/hdl-cholesterol (TC/HDL)-ratio, bij patiënten met atypische antipsychotica. Over all werden er geen significante associaties gevonden tussen de genotypes en dyslipidemie. Echter, in een subgroep van patiënten waarbij de eerste opname korter dan een jaar voor de eerste TC/HDL meting had plaatsgevonden, hadden patiënten mèt een LEP -G allel een lagere gemiddelde TC/HDL-ratio vergeleken met patiënten zonder LEP -G allel en patiënten mèt het LEPR R allel hadden een lagere gemiddelde TC/HDL-ratio vergeleken met patiënten die geen LEPR R allel hadden. De associatie tussen het LEP -G/A genotype en dyslipidemie in recente patiënten bestond alleen in mannen en de associatie van de LEPR SNP met dyslipidemie was meer uitgesproken bij vrouwen. Samenvattend toonden de resultaten van deze studie dat genetische variaties in de LEP en LEPR genen bij gebruikers van atypische antipsychotica geassocieerd zouden kunnen zijn met dyslipidemie in de beginfase van de behandeling. Aangezien de resultaten van fundamenteel onderzoek tonen dat de verschillende systemen die het lichaamsgewicht reguleren, zoals het leptinerge en serotonerge systeem, elkaar beïnvloeden en samenwerken, was de onderzoeksvraag in Hoofdstuk

12 Samenvatting 0 0. of genetische polymorfismen in deze systemen ook deze interacties weergeven. Gecombineerde HTRC - LEP genotypen of HTRC - LEPR genotypen werden onderzocht als determinant van obesitas bij patiënten die atypische antipsychotica gebruiken. Ondanks enkele belangrijke beperkingen, zoals de beperkte steekproefomvang en het cross sectionele design, wijzen de resultaten van deze studie erop dat er genetisch bepaalde interacties bestaan tussen het serotonerge en leptinergic systeem. Dit was in lijn met een eerdere studie in een kleinere onderzoekspopulatie van Yevtushenko et al. In Hoofdstuk. worden het LEP -G/A, het LEPR QR en het HTRC -C/T polymorfisme onderzocht als determinant van eetgedrag bij patiënten die antipsychotica gebruiken. Er werden geen overtuigende associaties gevonden tussen de SNPs en eetgedrag gedefinieerd als score op de subschalen van de Nederlandse Vragenlijst voor Eetgedrag (NVE). Wel werden er in mannen significante associaties gevonden van de HTRC -C/T polymorfisme met eetgedrag. Dit polymorfisme was geassocieerd met de uitkomsten op de vragen die lijngericht eetgedrag en extern eetgedrag meten. Deze lijngericht eten subschaal geeft de mate aan waarin de patiënten gericht zijn op afvallen en het voorkomen van gewichtstoename door bijvoorbeeld minder te eten dan ze zouden willen eten. De extern eten subschaal geeft een indicatie van de neiging van patiënten om te reageren op externe signalen, zoals het beschikbaar zijn van voedsel. Na correctie voor multipele testen werden geen significante associaties gevonden. Deze studie was de eerste die de invloed van genetische determinanten op het eetgedrag van antipsychoticagebruikers onderzocht. In het tweede deel (Hoofdstuk ) van dit proefschrift werden de farmacokinetische genetische polymorfismen onderzocht als een determinant van klinische uitkomstmaten. Er werden twee polymorf voorkomende enzymen onderzocht: Cytochroom P0 D en -C (CYPD en CYPC). Deze werden onderzocht vanwege het feit dat deze enzymen een belangrijke rol spelen in het metabolisme van psychofarmaca en omdat de activiteit van deze enzymen in grote mate wordt beïnvloed door frequent voorkomende genetische polymorfismen. In Hoofdstuk. werd de rol van CYPD en CYPC polymorfismen onderzocht als determinanten van de consumptie van zorg in psychiatrisch patiënten. De onderzoekspopulatie, die uit patiënten bestond, was daarmee aanzienlijk groter dan eerdere populaties waarin de relevantie van variaties in CYP enzymen werd onderzocht als factor in klinische psychofarmacologie. Patiënten werden in volgorde van toenemende enzymactiviteit geclassificeerd als trage metaboliseerders (PM), gemiddelde metaboliseerders (IM), extensive metaboliseerders (EM) en ultrasnelle metaboliseerders (UM). In de. opnames die werden opgenomen in de studie werd een associatie gevonden van het CYPD UM fenotype met de duur van de ziekenhuisopname. Opname van patiënten met het CYPD UM fenotype duurde twee keer zo lang (mediaan dagen) vergeleken met opnames van patiënten met CYPD EM (mediaan

13 Samenvatting 0 0 dagen) of CYPD IM fenotype (mediaan dagen, p-waarde <0,0). Interessant was dat deze verschillen afwezig waren in patiënten die voor het eerst in het ziekenhuis werden opgenomen. Een eerste opname in het ziekenhuis duurde in de hele groep gemiddeld ongeveer twee maanden. Na de eerste opname duurden volgende opnamen in het algemeen minder dan vier weken, behalve bij patiënten met het CYPD-UM fenotype. De CYPC polymorfismen waren ook geassocieerd met de opnameduur bij patiënten die een antidepressivum of antipsychoticum gebruikten. Vergeleken met patiënten met het CYPC EM fenotype, was de mediane duur van ziekenhuisopname langer bij patiënten met het CYPC IM fenotype (0 dagen versus dagen, p-waarde <0,0) en korter bij patiënten met het CYPC PM fenotype. Het CYPD PM fenotype was geassocieerd met meer frequente switches en toevoegingen van antidepressieve medicatie vergeleken met EM in de eerste maanden van de behandeling. Bij patiënten met het CYPD UM en CYPC PM fenotype was er vaker sprake van een dosis veranderingen in de eerste maanden van een episode van gebruik van antidepressiva dan bij patienten met respectievelijk het CYPD of CYPC EM fenotype De CYPD PM en UM fenotypen waren geassocieerd met frequentere Therapeutic Drug Monitoring in de eerste maanden van antipsychotische en antidepressieve behandeling vergeleken met EM. Verder was de incidentie van het voorschrijven van biperideen tijdens de behandeling met antipsychotica hoger voor CYPD PM dan voor EM wat suggereert dat patiënten met het CYPD PM fenotype meer motorische bijwerkingen hebben. Uit de resultaten van dit onderzoek blijkt dat patiënten met CYPD PM, CYPD en CYPC UM en -PM een grotere kans hebben onbevredigend te reageren op antipsychotische en antidepressieve behandeling, en ook een groter zorggebruik kennen In Hoofdstuk. worden CYPD fenotypes onderzocht als determinant voor het slagen van de behandeling met antipsychotica in een case-control design. rekening houdend met het gebruik van clozapine als een proxy voor non response op antipsychotische medicatie van de eerste keuze. Omdat clozapine wordt alleen voorgeschreven wanneer ten minste twee eerdere medicamenteuze therapieën niet het gewenste behandeleffect hebben opgeleverd, werden de patiënten die clozapine gebruikten geclassificeerd als non-responders. De resultaten van deze studie suggereerden dat het CYPD fenotype mogelijk geen belangrijke bepalende factor is voor een switch naar clozapine. Er is echter wel een trend geobserveert die suggereert dat er een omgekeerde associatie is tussen CYPD activiteit en non response. Verder suggereerden de resultaten dat verder onderzoek nodig is met een gericht op de klinische consequenties van het CYPD ultrasnelle metaboliseerders fenotype. In Hoofdstuk worden de bevindingen van het proefschrift in een breder perspectief geplaatst, met de nadruk op de volgende onderwerpen: de verschillen tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek bij de ontwikkeling van farmacogenetische toepassin-

14 Samenvatting 0 0 gen, de relevantie van het opnemen van niet-genetische fysiologische determinanten in farmacogenetische onderzoek en op enkele ethische overwegingen die van belang zijn bij de implementatie van in biobanken met als (neven)doel het faciliteren van farmacogenetische onderzoek. Tot slot wordt een aantal suggesties gedaan met betrekking tot de toekomstperspectieven en de consequenties voor de verantwoordelijkheden van en verhoudingen tussen apothekers, klinisch chemici en artsen.

15 Dankwoord

16 Dankwoord 0 0 Dankwoord Graag wil ik allen bedanken die een bijdrage hebben geleverd aan dit proefschrift, te beginnen met mijn promotor. Prof. A.C.G. Egberts, beste Toine, dankzij jou als promotor heb ik de kans gekregen om vanaf het eerste begin echt zelf onderzoeker te zijn en zelf met onderzoeksvragen te komen en vrijwel alle stappen die nodig zijn voor het uitvoeren van een onderzoek en of het schrijven van een artikel zelf te mogen zetten. Ondanks de vrijheid die je me daarin gaf en de zelfstandigheid je me toevertrouwde wist je altijd opmerkelijk goed waar ik mee bezig was. Als ik je hulp nodig had was je altijd goed bereikbaar en wist je met heel weinig woorden net die suggesties te doen die ik nodig had om verder te kunnen. Dr. J. van der Weide, Jan, jij bent je tijd ver vooruit geweest door farmacogenetica te implementeren in de psychiatrie en daarbij ook te kiezen voor intensieve samenwerking tussen lab, apotheek en kliniek, zowel waar het gaat om wetenschappelijk onderzoek als voor wat betreft de klinische implementatie ervan. Hiermee is Meerkanten voor zoverre mij bekend, dankzij jou, het eerste psychiatrisch ziekenhuis geweest waar farmacogenetica op een dergelijke grote schaal geïmplementeerd werd. Ik vind het indrukwekkend wat je daarin hebt ondernomen en ben je dankbaar dat ik dankzij jou heb mogen meemaken wat er zoal komt kijken bij een dergelijk project. De gedachte om kennis van genetica niet in te zetten om te zoeken naar ziekte, maar eerder als hulp bij het zoeken van een betere behandeling vind ik erg mooi. Ook heb ik veel bewondering voor de wijze waarop je het hebt aangedurfd om als klinisch chemicus de samenwerking met mij als beginnend arts onderzoeker aan te gaan en ook te voltooien. Dr. E.R. Heerdink, beste Rob, jij was degene die vond dat het niet zo efficiënt was om handmatig apotheekbestanden of genotyperingsdata over te schrijven en dat het dan soms beter was om enkele maanden te besteden aan het uitzoeken hoe zo n bestand op een efficiëntere manier geïmporteerd kon worden. Ook vertelde je ergens in het begin dat alle onderzoeken beginnen met een zinvolle hypothese. Ik begrijp nu dat dat heel belangrijke opmerkingen zijn geweest. Jarenlang belde je wekelijks in voor een telefonisch overleg en was je op die manier met Jan mijn dagelijkse begeleider. Ik ben je dankbaar voor alle hulp en in het bijzonder voor je praktische, pragmatische en oplossingsgerichte aanpak. Dr. H.J.G.M. van Megen, beste Harold, jij was degene die me tijdens het sollicitatiegesprek vroeg of ik binnen het toenmalige Meerkanten de opleiding wilde combineren met een promotieonderzoek. Dat was iets waar ik op dat moment zelf helemaal niet aan dacht.

17 Het gegeven dat men op een landgoed waar de sfeer van de negentiende eeuw nog zo voelbaar was bezig was met de implementatie van iets futuristisch als farmacogenetica wekte mijn nieuwsgierigheid. Bedankt dat je me hebt aangenomen voor dit traject. Niet alleen bij het begin van het traject, maar ook bij voltooiing ervan speelde je een grote rol. Dankzij de twee maanden schrijfverlof die je in het voorjaar van 0 organiseerde kon dit proefschrift worden afgerond, anders had het misschien nog jaren geduurd. Dr. A.J. Hondius, beste Adger, door het multidisciplinaire karakter van mijn promotietraject en de unieke wijze waarop binnen Meerkanten de farmacogenetica was geïntegreerd in kliniek en wetenschap, vond ik het niet altijd gemakkelijk daarin te bepalen hoe ik een goede dokter kon zijn. Jij was daarin als eerste geneeskundige binnen het voormalig Meerkanten altijd bereid om feedback te geven en een voorbeeld te zijn. Daarvoor ik ben ik je dankbaar. Rob Doornebal, hoewel het binnen voormalig Meerkanten niet zo gebruikelijk was om onderzoek te doen naar genetische kwetsbaarheid voor bijwerkingen van antipsychotica, bleken na de fusie met Symfora verschillende psychiaters met dat onderwerp bezig te zijn. Voor mij was het erg prettig om inhoudelijk discussie te kunnen aangaan met een medeonderzoeker in hetzelfde onderzoeksveld en vanwege het feit dat je promotie net een half jaar eerder was dan de mijne kon ik alles even afkijken. Bedankt voor de tips die je me daarin gaf. Ook wil ik de leden van de beoordelingscommissie: Prof. Dr. P.N. van Harten, Prof. Dr. B. Wilffert, Prof. Dr. R.A. Adan, Prof. Dr. B. Olivier en Dr. A.H. Maitland-van der Zee bedanken voor het feit dat ik door hen ben toegelaten tot de verdediging. Chris Bavinck en de verpleging van kliniek B op de Rembrandthof, bedankt dat jullie bereid waren te accepteren dat er twee maanden geen assistent op de afdeling was, om mij in de gelegenheid te stellen dit proefschrift af te ronden. Hans Mulder, Dan Cohen en Arne Risselada, bedankt dat ik gebruik mocht maken van de Drentse en Noord Hollandse dna samples en data. Daardoor kon ik voordat onze eigen data beschikbaar waren al snel van start. Frederieke van der Baan, ik wil je bedanken voor de prettige samenwerking waarin naast de moleculair biologische en epidemiologische ook de ethische aspecten van de

18 Dankwoord 0 0 farmacogenetica tot hun recht kwamen. Hierbij wil ik ook de andere auteurs van het informed consent artikel bedanken. Verder wil ik het voormalige Meerkanten (nu GGZ Centraal) als organisatie bedanken en daarbij een aantal mensen het bijzonder: Meinte Vollema, als voorzitter van het VRI was je altijd bereid om mijn vragen te beantwoorden. Bas Schreuder en Erik van Faassen, bedankt voor jullie steun bij het verkrijgen van de data uit het voormalig Meerkanten en bij het meedenken over de passende juridische kaders. Dirk van de Glind, Rene Herben en Bram Pijl, bedankt voor jullie hulp bij het beschikbaar maken van de verschillende databases. Marga van Weelden, bedankt dat ik gebruik mocht maken van de data uit de Meerkanten apotheek. Paul de Heij en Esther van de Meer, jullie zagen de relevantie van het implementeren van een screening op metabole bijwerkingen, bedankt voor jullie hulp bij het verzamelen van gegevens betreffende onder andere buikomvangen en BMI s. De secretaresses wil ik bedanken voor de gezelligheid en het bewaken van de structuur. De assistentengroep ben ik dankbaar voor de steun die ik heb ervaren en het feit dat ik vanaf het begin altijd deel heb mogen uitmaken van de groep, ook voordat ik zelf met de opleiding begonnen was. Fietstochten in het buitenland, feesten die tot de volgende ochtend duurden, een skivakantie in Oostenrijk en een weekend Milaan. Dit waren belangrijke momenten voor me als de eenzaamheid of de frustratie de overhand dreigden te krijgen. Corrie van der Wal, bedankt voor je goede zorgen toen ik de ziekte van Lyme had. Tenslotte wil ik de veldwachters, verpleegkundigen, avond-/ nachthoofden, telefonisten en alle anderen die landgoed Veldwijk tot een prettige plek maakten tijdens de diensten in de nachten en weekends bedanken. Verder wil ik de wetenschappelijk medewerkers uit het klinisch chemisch lab in Harderwijk bedanken. John Hinrichs, jij hielp me in het begin van het traject de weg vinden binnen de wetenschappelijke wereld. Harriet Loovers, jou wil ik vooral bedanken voor de discussies en je input bij het schrijven van het dyslipidemie onderzoek. Je inzicht in de moleculaire biologie heeft me geholpen bij het vormen van mijn gedachten betreffende de rol die genetica kan spelen bij het verklaren van variatie in het effect van medicatie. Karen van der Weide, bedankt voor je hulp bij het doen van de analyses voor Chapter.. Verder wil ik Chris Welker, Windy Draaijer-Smallegoor en Erica van Baalen-Benedek bedanken voor het doen van de genotyperingen. De ISPE wil ik bedanken voor het aan mij toekennen van een best abstract award voor mijn eerste abstract. Opvallend was dat ik sindsdien zo af en toe mails kreeg waarin ik professor werd genoemd en ook sollicitatiebrieven van vooral Aziatische onderzoekers die graag in mijn lab wilden werken.

19 Hoewel ik zeker de laatste jaren weinig in Utrecht ben geweest wil ik ook de secretaresses, onderzoekers en alle andere medewerkers van de UIPS bedanken voor de gastvrijheid en hulp tijdens het schrijven van dit proefschrift. Justine, ik ben je dankbaar voor alle hulp en steun in de periode voorafgaand aan de laatste eindsprint voor het afronden van mijn proefschrift. De avonden die ik met je heb mogen spenderen hebben me geholpen met het sorteren van mijn gedachten in het bijzonder voor het schrijven van de discussie. Mocht je na je vertrek naar het noorden van het land nog eens van plan zijn onderzoek te gaan doen en daarbij samenwerking zoekt met onderzoekers in andere GGZ instellingen hoop ik dat je nog eens aan me denkt en van me aanneemt dat mijn wetenschappelijke interesse breder is dan het onderzoeken van bijwerkingen van antipsychotica. Justine, bedankt dat je mijn paranimf wil zijn. Prof. S.W.J. Lamberts, toen ik in de discussie iets wilde schrijven over de beperkingen van genetische associatiestudies, daarbij wat suggesties wilde doen voor vervolgonderzoek en daarvoor gericht ging zoeken naar wetenschappelijke literatuur waarin genetica op een realistische wijze werd geïntegreerd in onderzoek dat ook recht doet aan de menselijke fysiologie trof ik al snel een auteur met de achternaam van mijn paranimf. Ik ben u dankbaar voor uw input en het proefschrift dat u mij gestuurd hebt is voor mij een zeer waardevol voorbeeld voor de manier waarop genetica, endocrinologie en epidemiologie elkaar kunnen ondersteunen op een manier die voor het ontwikkelen van praktisch toepassingen van farmacogenetica volgens mij onmisbaar is. Annemiek Dop, ooit, ergens in de eerste helft van 00 begonnen wij allebei, ongeveer tegelijk, met onze trajecten binnen voormalig Meerkanten. Voor jou was dat toen de opleiding tot psychiater, voor mij ging het om dit promotietraject. Toen ik je ergens in die beginperiode vroeg of jij op mijn promotie paranimf wilde zijn leek dat nog heel ver weg. Al die jaren was je in dit verder toch vaak eenzame traject op een bepaalde manier dichtbij ; ons koortje in de lunchpauzes, Milaan, de momenten dat ik je belde als ik me afvroeg hoe het ooit allemaal nog goed moest komen met dat eindeloze AGIKO traject en uiteindelijk het schrijven van dit dankwoord. Annemiek, bedankt dat je mijn paranimf wil zijn. Verder wil ik iedereen bedanken die eraan heeft bijgedragen dat ik ook in mijn vrije tijd een leuk leven had. Nachtelijke zeiltochten over de Noordzee naar Engeland, op de Middellandse Zee en de Cariben, fietstochten in verre oorden, weekends op de Schotse hooglanden, de belevenis om pianist te zijn op een Zweedse bruiloft. Mijn nicht Margareth Zambon ben ik dankbaar voor het feit dat ze bereid was als native speaker mijn

20 Dankwoord 0 0 teksten van taalkundig commentaar te voorzien en Jessica voor je bijdrage aan de ethiek sectie van het proefschrift. Ook mijn ouders en mijn broer Maarten wil ik bedanken, jullie bleven ook in moeilijke tijden altijd zoeken naar oplossingen, wie weet, misschien heb ik op dat vlak iets van jullie overgenomen. Tenslotte, Marlies, toen ik na mijn sollicitatiegesprek voor een opleidingsplek vertelde dat ik van plan was met een promotietraject te beginnen, vroeg je me aanvankelijk wat kritisch of dat niet een wat impulsieve draai was. Later zag je dat het echt een goed plan was en heb je me altijd gesteund. Dankzij jouw oog voor detail ging het geheel toch nog net verzorgd naar de leescommissie en ook ben ik je dankbaar voor het ontwerpen van de kaft en de uitnodiging. Je bent zelfs zo van onderzoek gaan houden dat het huis waarin we wonen nu misschien ook een soort experiment gaat worden. Marlies, bedankt voor alles en ik hoop dat we nog lang en gelukkig leven samen.