Samenvatting. Inleiding

Transcriptie

1 (TRALI) Auteurs Trefwoorden D. van Stein en P.A.W. te Boekhorst leukocytreactieve antistoffen, transfusiereactie, transfusion-related acute lung injury (TRALI) Samenvatting ( transfusion-related acute lung injury ; TRALI) is een zeldzame, maar soms levensbedreigende transfusiereactie, die wordt gekenmerkt door het acuut optreden van dyspneu, hypoxemie en longoedeem tijdens of binnen 6 uur na de transfusie. Ter illustratie van deze ernstige transfusiegerelateerde complicatie, wordt een casus beschreven van een 19-jarige man die een TRALI doormaakte na vervanging van een pulmonalisklep. Ter ondersteuning van de diagnose werden bij aanvullende diagnostiek bij een van de vrouwelijke plasmadonors HLA-klasse-I- en -II-antistoffen aangetoond, die incompatibel bleken met de leukocyten van de patiënt. De pathogenese van dit ziektebeeld is vooralsnog niet geheel opgehelderd. Twee mechanismen worden verondersteld: het antistofgemedieerde mechanisme en het two-eventmodel. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van veronderstelde mechanismen, incidentie en diagnostiek. (Ned Tijdschr Hematol 2008;5:116-20) Inleiding ( transfusion-related acute lung injury ; TRALI) is een ernstige, soms fatale complicatie van bloedtransfusie. TRALI wordt gedefinieerd als het acuut ontstaan van dyspneu en hypoxemie tijdens of binnen 6 uur na transfusie van een plasmabevattend bloedproduct. Op de thoraxfoto zijn bilaterale infiltraten die passen bij longoedeem zichtbaar zonder aanwijzingen voor cardiogeen longoedeem. Andere risicofactoren voor longschade zijn niet aanwezig. In deze bijdrage wordt een patiënt met TRALI beschreven. Ziektegeschiedenis Een 19-jarige patiënt was bekend wegens een tetralogie van Fallot die op de leeftijd van 9 maanden operatief gecorrigeerd was. In verband met een graad IV pulmonalisklepinsufficiëntie werd bij de patiënt electief een pulmonalisklep vervangen door implantatie van een pulmonalisklephomograft. Preoperatief was sprake van een normaal Hb (9,8 mmol/l), een trombocytenaantal van 180 x 10 9 /l en de volgende stollingsparameters: protrombinetijd (PT) 11,8 sec, 1,0 international normalized ratio (INR), en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) 31 seconden. Tijdens de operatie, die ongecompliceerd verliep, werden geen allogene bloedproducten toegediend. Postoperatief werd de patiënt op de intensivecareunit bewaakt alwaar, in verband met een laag Hb (5,0 mmol/l) en ter stollingscorrectie (trombocytenaantal 70 x 10 9 /l, PT 19,6 sec, 1,6 INR; APTT 47 sec), 3 erytrocytenconcentraten, 1- maal 5-donoren trombocytenconcentraat en 4 eenheden fresh-frozenplasma werden toegediend. Vrijwel direct na het inlopen van de transfusie, ontwikkelde de patiënt acuut een saturatiedaling tot 89% waarbij schuim in de tube werd waargenomen. Tevens daalde de bloeddruk van 110/60 mmhg naar 70/40 mmhg en trad een polsversnelling op van 80 naar 100 slagen/min. De temperatuur bedroeg 37,7ºC. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een cardiaal probleem, zoals een harttamponnade, een 116

2 Figuur 1. Thoraxfoto van een 19-jarige man 1 uur na het beëindigen van een transfusie. Figuur 2. Thoraxfoto van een 19-jarige man 4 dagen na de transfusiegerelateerde acute longbeschadiging ( transfusion-related acute lung injury ; TRALI)-reactie. mogelijke sepsis, longembolieën, een allergische reactie op medicatie, en een transfusiereactie in de vorm van een TRALI of een acuut hemolytische transfusiereactie. Met behulp van een transthoracale echo, gevolgd door een transoesofageale echo, werd een tamponnade uitgesloten; de normale rechtsdrukken wezen niet op longembolieën. De linkerventrikel contraheerde goed en tekenen van klepinsufficiënties waren niet te zien. Een X-thorax liet een beeld zien van dubbelzijdige longinfiltraten dan wel overvulling (zie Figuur 1). Aanvullend laboratoriumonderzoek liet geen aanwijzingen voor een acuut hemolytische transfusiereactie zien. Tevens werden bloedkweken afgenomen. Inmiddels werd de patiënt gestabiliseerd met behulp van inotrope ondersteuning in de vorm van noradrenaline, werden corticosteroïden toegediend in verband met de verdenking op een eventuele allergische reactie, en werd gestart met breedspectrumantibiotica in de vorm van cefuroxim en gentamicine. Met dit beleid verbeterde de klinische situatie zodanig dat de inotropica 24 uur na start konden worden gestaakt en de patiënt op de derde dag postoperatief kon worden gedetubeerd. Het beeld op de X-thorax was hierbij inmiddels genormaliseerd (zie Figuur 2). De bloedkweken bleven steriel. Op de achtste dag postoperatief, werd de patiënt in goede klinische conditie ontslagen. Gezien het klinisch beeld van de acuut ontstane respiratoire insufficiëntie, ontstaan binnen 6 uur na toediening van plasmabevattende bloedproducten, de goede linkerventrikelfunctie en de negatieve bloedkweken, werd uiteindelijk geconcludeerd dat hier sprake moest zijn van een ernstige transfusiereactie in de vorm van een TRALI. Ter ondersteuning van deze diagnose werd in overleg met de klinisch consultatieve dienst van de Sanquin Bloedbank het protocol voor de laboratoriumdiagnostiek in gang gezet. Volgens dit protocol werden alle donors van de betrokken bloedproducten opgeroepen voor bloedafname. Bij deze donors en de patiënt werd diagnostiek verricht naar de aanwezigheid van human leucocyte antigen (HLA) en granulocytreactieve (HNA)-antistoffen. Met behulp van deze diagnostiek die verricht is bij alle betrokken donors, werden bij 1 vrouwelijke plasmadonor HLA-klasse-I- en -II-antistoffen aangetoond, die kruisreacties vertoonden met de lymfocyten van de patiënt. Voorts werden bij de patiënt zelf HNA-antistoffen aangetoond. Deze bevindingen ondersteunden de klinische diagnose TRALI. De transfusiereactie werd tevens gemeld bij het landelijk hemovigilantiebureau Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP). Bespreking TRALI is een zeldzame, maar ernstige complicatie van transfusies van plasmabevattende bloedproduc- 117 v o l. 5 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 Tabel 1. Criteria voor transfusiegerelateerde acute longbeschadiging ( transfusion-related acute lung injury ; TRALI) en mogelijke TRALI. TRALI a. ALI acuut ontstaan hypoxemie (oxygenatieratio <40 kpa of saturatie <90% bij kamerlucht) bilaterale longinfiltraten op thoraxfoto geen aanwijzingen voor overvulling b. geen ALI voor transfusie c. ontstaan tijdens of binnen 6 uur na transfusie d. geen andere risicofactoren voor ALI Mogelijke TRALI a. ALI b. geen ALI voor transfusie c. ontstaan binnen 6 uur na transfusie d. aanwezigheid andere risicofactor voor ALI ALI= acute lung injury, kpa=kilo Pascal. ten, die voor het eerst werd beschreven in In 1985 werd echter pas de eerste serie van 36 TRALIgevallen beschreven door Popovsky et al., waarbij voor het eerst de naam TRALI werd gebruikt. 2 TRALI wordt inmiddels, volgens de Canadian consensus conference criteria, gedefinieerd als het acuut optreden van dyspneu en hypoxemie tijdens of binnen 6 uur na toediening van een bloedtransfusie. Op de thoraxfoto moet bilateraal longoedeem zichtbaar zijn en mogen geen andere risicofactoren (zoals sepsis, aspiratie) voor acute longschade aanwezig zijn. Indien andere risicofactoren wel aan te wijzen zijn, spreken we van een mogelijke TRALI (zie Tabel 1 en 2). 3 De pathogenese van TRALI is nog steeds niet volledig opgehelderd. Twee mechanismen worden verondersteld. Volgens de eerste hypothese wordt TRALI veroorzaakt door antistoffen die gericht zijn tegen antigenen op het oppervlak van leukocyten. Zowel HLA-klasse-I- en -II-antistoffen als de HNA-antistoffen kunnen hierbij betrokken zijn. 2,4 Meestal komen deze antistoffen voor bij de donor, in een klein gedeelte van de beschreven gevallen bij de patiënt. 2 De reactie tussen de antistof en het overeenkomende antigeen leidt tot activering van de neutrofiele granulocyten, die zich hierdoor binden aan het longendotheel. Door het vrijkomen van cytokines treedt endotheelschade op en neemt de vaatpermeabiliteit toe, waardoor longoedeem ontstaat. 5 HLA-klasse- II-antigenen komen echter niet voor op (rustende) Tabel 2. Risicofactoren voor acute lung injury (ALI). Risicofactoren voor ALI sepsis aspiratie pneumonie inhalatie toxische stoffen longcontusie verdrinking polytrauma brandwonden acute pancreatitis cardiopulmonale bypass overdosis drugs neutrofiele granulocyten. Binding van HLA-klasse- II-antistoffen aan monocyten, met daarop volgend het vrijkomen van cytokines en de activering van neutrofielen, wordt gesuggereerd als een alternatieve route voor het ontstaan van TRALI. 6 Deze theorie wordt ondersteund doordat bij ongeveer 85% van de TRALI-gevallen dit soort antistoffen bij 1 of meer donors aangetoond kunnen worden. 2,6 Deze antistoffen komen vooral voor bij (multipara) vrouwelijke donors. Als gevolg hiervan wordt daarom in Nederland sinds 2007, als voorzorgsmaatregel, alleen plasma dat afkomstig is van niet-getransfundeerde mannelijke donors gebruikt voor transfusie (fresh-frozenplasma). Het is momenteel nog onduidelijk of deze maatregel daadwerkelijk heeft geleid tot een afname van het aantal TRALIgevallen in Nederland. Aangezien bij een deel van de TRALI-gevallen geen antistoffen kunnen worden aangetoond, kunnen met behulp van deze antistof-antigeenhypothese niet alle gevallen worden verklaard. Anderzijds leidt transfusie van antistofbevattende bloedproducten ook lang niet altijd tot het optreden van TRALI. 7,8 Dit heeft geleid tot het opstellen van een alternatieve hypothese, waarbij wordt uitgegaan van het gelijktijdig optreden van een tweetal gebeurtenissen, het zogenoemde two-eventmodel. In dit model wordt uitgegaan van de theorie dat de onderliggende klinische conditie van de patiënt kan leiden tot activering van het vaatendotheel in de longen. Vaatendotheelactivering kan vervolgens aanleiding geven tot de opeenhoping en binding van neutrofiele granulocyten aan dit geactiveerde endotheel. Op zich hoeft de binding van granulocyten aan het endotheel geen aanleiding te geven tot klinische problemen. Indien dit echter gevolgd wordt door een tweede event, in 118

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij kortademigheid die ontstaan is tijdens of binnen 6 uur na een bloedtransfusie, dient de diagnose transfusiegerelateerde acute longbeschadiging ( transfusion-related acute lung injury ; TRALI) overwogen te worden. 2. De diagnose TRALI is een klinische diagnose. Deze diagnose kan ondersteund worden door het aantonen van kruisreagerende antistoffen (HLA-klasse-I-, -II- en/of granulocytantistoffen). 3. De behandeling van een patiënt met TRALI bestaat uit het geven van ondersteunende therapie, indien geïndiceerd inclusief beademing en inotrope ondersteuning. Het toedienen van corticosteroïden is, gezien het gebrek aan wetenschappelijk bewijs, niet geïndiceerd. 4. Naast melding aan de ziekenhuistransfusiedienst, hoort elke TRALI-reactie te worden gemeld aan de Sanquin Bloedbank en het landelijke hemovigilantiebureau Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP), zodat TRALI-diagnostiek kan worden verricht bij de patiënt en de betrokken donors. Over het algemeen zal de melding aan de Sanquin Bloedbank en bureau TRIP worden gecoördineerd door de ziekenhuistransfusiedienst. 5. De combinatie van TRALI en het aantonen van kruisreagerende antistoffen bij een betrokken donor waar het bloedproduct van afkomstig is, vormt aanleiding tot het uitsluiten van de donor van vervolgdonaties van bloedproducten. 6. Na een doorgemaakte TRALI kunnen deze patiënten getransfundeerd worden met standaard bloedproducten. de vorm van een bloedtransfusie met een product dat leukocytreactieve antistoffen of biologisch actieve lipiden bevat, kan dit leiden tot activering van de aan het longendotheel gebonden neutrofiele granulocyten. 9 De door de geactiveerde granulocyten geproduceerde cytokines en vasoactieve stoffen kunnen op hun beurt leiden tot endotheelschade en toegenomen vaatpermeabiliteit. Dit kan uiteindelijk weer leiden tot het optreden van longoedeem. De vorming en accumulatie van leukocytreactieve stoffen en/of biologisch actieve stoffen in bloedproducten treedt overigens spontaan op tijdens het bewaren van deze producten. In de internationale literatuur wordt de incidentie van TRALI geschat tussen 1 op 300 tot 1 op bloedtransfusies. 2,10 Gezien het feit dat dit ziektebeeld niet altijd onderkend wordt, wordt aangenomen dat er waarschijnlijk sprake zal zijn van onderrapportage. In Nederland wordt sinds januari 2005 geprobeerd om alle TRALI-meldingen te verzamelen. Van al deze gevallen worden de patiënt-, de donor- en de productgegevens geanalyseerd, met het doel een beter inzicht te krijgen in de incidentie en karakteristieken van TRALI. Alle TRALI-patiënten en betrokken donors worden gescreend op HLA-klasse-I- en -II-antistoffen met behulp van de lymfocytencytotoxiciteitstest, de lymfocytenimmunofluorescentietest en de FlowPRA. Onderzoek naar de aanwezigheid van HNA-antistoffen wordt verricht met behulp van de granulocytenimmunofluorescentietest en leukocytenagglutinatietest. Indien incompatibiliteit tussen donorantistoffen en patiëntenleukocyten wordt aangetoond, door middel van een positieve kruisproef of het aantonen van het overeenkomstige antigeen bij de patiënt, zal de donor uitgesloten worden van verdere donaties. Ten aanzien van patiënten die een TRALI hebben doorgemaakt, kan gesteld worden dat, in geval van latere transfusies, geen speciale bloedproducten gereserveerd hoeven te worden. Met nadruk dient gesteld te worden dat laboratoriumdiagnostiek slechts ter ondersteuning van de diagnose TRALI gebruikt kan worden. TRALI is een 119 v o l. 5 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 klinische diagnose en het niet kunnen aantonen van antistoffen sluit deze diagnose niet uit. Ten aanzien van de behandeling van TRALI kan gesteld worden dat er behoudens symptomatische, ondersteunende maatregelen, geen specifieke therapie voor handen is. De therapie zal voornamelijk gericht zijn op respiratoire ondersteuning. Vrijwel alle patiënten hebben extra zuurstof nodig en ongeveer 70% moet uiteindelijk geïntubeerd worden. 2 TRALI heeft een gerapporteerde mortaliteit van 5-10%. 2,11 Conclusie Bij dyspneu en hypoxemie die ontstaan zijn tijdens of binnen 6 uur na een bloedtransfusie, dient te worden gedacht aan TRALI. De (laboratorium) diagnostiek van TRALI dient slechts ter ondersteuning van de klinische diagnose, en het aantonen van leukocytreactieve antistoffen is niet bewijzend voor een TRALI. Ter voorkoming van andere gevallen is het wel van belang een TRALI te melden bij de Sanquin Bloedbank en bureau TRIP. De betrokken donors kunnen dan worden onderzocht op antistoffen en eventueel worden uitgesloten van verdere donaties. Referenties 1. Barnard RD. Indiscriminate transfusion: a critique case report illustrating hypersensitivity reactions. N Y State J Med 1951;51: Popovsky MA, Moore SB. Diagnostic and pathogenetic considerations in transfusion-related acute lung injury. Transfusion 1985;25: Kleinman S, Caulfield T, Chan P, Davenport R, McFarland J, McPhedran S, et al. Toward an understanding of transfusionrelated acute lung injury: statement of a consensus panel. Transfusion 2004;44: Kopko PM, Popovsky MA, MacKenzie MR, Paglieroni TG, Muto KN, Holland PV. HLA class II antibodies in transfusionrelated acute lung injury. Transfusion 2001;41: Curtis BR, McFarlan JG. Mechanisms of transfusionrelated acute lung injury (TRALI): Anti-leukocyte antibodies. Cit Care Med 2006;34: Kopko PM, Paglieroni TG, Popovsky MA, Muto KN, Mackensie MR, Holland PV. TRALI: correlation of antigenantibody and monocyte activation in donor-recipient pairs. Transfusion 2003;43: Nicolle AL, Chapman CE, Carter V, Wallis JP. Transfusionrelated acute lung injury caused by two donors with anti-human leukocyte antigen class II antibodies: a lookback investigation. Transfus Med 2004;14: Kopko PM, Marshall CS, Mackensie MR, Holland PV, Popovsky MA. Transfusion-Related Acute Lung Injury: Report of a clinical look-back investigation. JAMA 2002;287: Silliman CC, Paterson AJ, Dickey WO, Stroncek DF, Popovsky MA, Caldwell SA, et al. The association of biologically active lipids with the development of transfusion-related acute lung injury: a retrospective study. Transfusion 1997;37: Silliman CC, Boshkov LK, Mehdizadehkashi Z, Elzi DJ, Dickey WO, Podlosky L, et al. Transfusion-related acute lung injury: epidemiology and a prospective analysis of etiologic factors. Blood 2003;101: Popovsky MA, Haley NR. Further characterization of transfusion-related acute lung injury: demographics, clinical and laboratory features, and morbidity. Immunohematology 2000;16: Ontvangen 25 januari 2008, geaccepteerd 31 maart C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. drs. D. van Stein, arts-onderzoeker Sanquin Bloedbank, regio Zuidwest Albert Schweitzerplaats AS Dordecht Dhr. dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog en transfusiespecialist Erasmus MC Afdeling Hematologie Postbus CA Rotterdam Tel.: adres: p.teboekhorst@erasmusmc.nl Correspondentie graag richten aan de laatste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 120