ACUTE NIERZIEKTE EN HEPATOPATHIE BIJ EEN HOND TEN GEVOLGE VAN LEPTOSPIROSE

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar ACUTE NIERZIEKTE EN HEPATOPATHIE BIJ EEN HOND TEN GEVOLGE VAN LEPTOSPIROSE door Sofie JANSSENS Promotoren: Dierenarts Annelies Willems Prof. Dr. Dominique Paepe Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Sofie Janssens

2 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

3 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar ACUTE NIERZIEKTE EN HEPATOPATHIE BIJ EEN HOND TEN GEVOLGE VAN LEPTOSPIROSE door Sofie JANSSENS Promotoren: Dierenarts Annelies Willems Prof. Dr. Dominique Paepe Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Sofie Janssens

4 VOORWOORD Graag wil ik enkele personen bedanken voor hun hulp bij het tot stand komen van deze masterproef. In de eerste plaats bedank ik mijn promotoren dierenarts Annelies Willems en Prof. Dr. Dominique Paepe voor het nalezen en verbeteren van dit werk. Dankzij hun feedback en expertise heb ik de kans gekregen om veel bij te leren en een mooi resultaat af te leveren. Ook wil ik mijn ouders bedanken voor de steun die zij mij gaven tijdens het verloop van deze opleiding en voor het helpen realiseren van mijn droom om dierenarts te worden. Verder wil ik mijn vrienden en familie bedanken die mij ondersteund hebben tijdens het schrijven van mijn masterproef en de rest van de studie.

5 INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING... 1 INLEIDING... 2 LITERATUUROVERZICHT VOORKOMEN EPIDEMIOLOGIE EN PATHOGENESE SYMPTOMEN DIAGNOSE BEHANDELING PROGNOSE PREVENTIE ZOÖNOSE KLINISCHE CASUS SIGNALEMENT ANAMNESE LICHAMELIJK ONDERZOEK PROBLEEMLIJST DIFFERENTIAAL DIAGNOSE PLAN RESULTATEN DIAGNOSE BEHANDELING OPVOLGING DISCUSSIE CONCLUSIE REFERENTIELIJST BIJLAGE I: DIFFERENTIAAL DIAGNOSE VAN ENKELE KLINISCHE SYMPTOMEN BIJLAGE II: RESULTATEN VAN BLOED- EN URINEONDERZOEK BIJLAGE III: EVOLUTIE PARAMETERS OP BLOEDONDERZOEK BIJLAGE IV: EVOLUTIE PARAMETERS OP URINE-ONDERZOEK... 31

6 SAMENVATTING Een Jack Russell Terriër, vrouwelijk en 11 jaar oud, werd aangeboden met klachten van acuut braken, hematemesis, anorexie en lethargie. Ze werd gediagnosticeerd met acute nierziekte en hepatopathie ten gevolge van leptospirose en succesvol behandeld met infuustherapie, amoxicilline-clavulaanzuur, doxycycline, een nierdieet en symptomatische medicatie. Leptospirose is een aandoening, veroorzaakt door spirocheten van het genus Leptospira, die bij verschillende species wordt gezien, waaronder de hond en de mens. Het is één van de belangrijkste zoönoses die voorkomen in de humane geneeskunde (Adler en Moctezuma, 2010). In Europa wordt de hond meestal besmet met de serovars Icterohaemorrhagiae, Grippothyphosa, Australis en Canicola (Ellis, 2010). De hond wordt geïnfecteerd door direct of indirect contact met urine van een dragerdier, vaak een klein knaagdier (Levett, 2001). Meestal veroorzaakt de ziekte niet-specifieke symptomen zoals koorts, icterus en braken. Daarnaast treedt er ook vaak acute hepatopathie en/of acute nierschade op. In ernstige gevallen zijn longbloedingen en zelfs sterfte mogelijk (Bolin, 1996; Schuller et al., 2015). De definitieve diagnose van leptospirose kan gesteld worden door het aantonen van antistoffen (door middel van de microscopische agglutinatietest (MAT), indirecte hemagglutinatietest (IHA) of enzymelinked immuno sorbent assay (ELISA)) of door het aantonen van het infectieus agens zelf in urine, bloed of weefsels (door middel van cultuur, PCR, dark field microscopy of immuno-staining). Ook nieren leverafwijkingen op bloedonderzoek en echografie kunnen een indicatie geven voor leptospirose (Aedo et al., 2014). De behandeling van een hond verdacht van acute leptospirose bestaat uit ondersteunende therapie en antibiotica (penicillines en doxycycline) (Hartmann en Greene, 2005; Goldstein, 2010). Sommige honden herstellen volledig, andere ontwikkelen chronische nierziekte of chronische hepatitis (Adamus 1997; Goldstein, 2010). Ter preventie van leptospirose is vaccinatie cruciaal, alsook hygiënische maatregelen om de kans op infectie te verkleinen (Adler en Moctezuma, 2010). 1

7 INLEIDING Leptospirose is een aandoening die regelmatig voorkomt bij honden. Toch is de diagnosestelling voor deze aandoening moeilijk om verschillende redenen. In de eerste plaats zijn de symptomen weinig specifiek en gaat het meestal om algemene klachten zoals braken, lethargie, anorexie en icterus (Sykes et al., 2011). Daarbij komt dat er verschillende vormen van leptospirose mogelijk zijn en niet elke hond dezelfde ziekteverschijnselen vertoont. Zo bestaat er een subklinische vorm (Goldstein, 2010), alsook een subacute en peracute vorm van de ziekte. De subacute vorm zal eerder algemene symptomen geven in combinatie met klachten ten gevolge van nier- en/of leverschade, terwijl de peracute vorm eerder shock en acute sterfte veroorzaakt (Aedo et al., 2014). Ook door middel van een standaard bloed- en urineonderzoek kan men niet tot een definitieve diagnose komen aangezien ook hier eerder afwijkingen opgemerkt worden die niet pathognomonisch zijn voor leptospirose (Sykes et al., 2011; Aedo et al., 2014). De definitieve diagnose van leptospirose berust op het aantonen van antistoffen of het infectieuze agens zelf. Echter, ook hier treden er enkele moeilijkheden op. Zo kan de microscopische agglutinatietest bijvoorbeeld geen onderscheid maken tussen een geïnfecteerd dier en een recent gevaccineerd dier (Miller et al., 2008). Daarbovenop is de interpretatie van deze test tamelijk subjectief en berust deze op enige ervaring (Chappel et al., 2004). Bij PCR en urinecultuur ligt de oorzaak van de vals negatieve resultaten meestal in het feit dat de hond reeds met antibiotica werd behandeld en daardoor de leptospiren niet meer aan te tonen zijn (Sykes et al., 2011). Een bijkomend probleem is dat de incubatieperiode van leptospirose relatief lang is waardoor het soms tot twee weken kan duren alvorens men de leptospiren terug kan vinden in de urine (Adler en Moctezuma, 2010). Dit alles wijst erop dat steeds alle testen met de juiste kennis geïnterpreteerd moeten worden en niet op basis van één onderzoek (bijvoorbeeld enkel klinische symptomen of enkel urinecultuur) een conclusie mag getrokken worden. Tot slot moet vermeld worden dat de resultaten van de diagnostische testen vaak lang op zich laten wachten waardoor men het verdachte dier reeds moet behandelen alvorens men het definitieve resultaat kent. Aangezien leptospirose een belangrijke zoönose is, vraagt deze aandoening een zekere voorzichtigheid en dienen alle verdachte honden in geïsoleerde en uiterst hygiënische omstandigheden behandeld te worden en is communicatie met de eigenaar hierover erg belangrijk. 2

8 LITERATUUROVERZICHT 1. VOORKOMEN Leptospirose is een aandoening die voorkomt bij verschillende species waaronder honden, runderen, varkens en paarden, alsook bij de mens (Adler en Moctezuma, 2010). Leptospirose kan voorkomen bij alle honden, echter er zijn predisposities. Zo wordt leptospirose voornamelijk gezien in de leeftijdscategorie van 4 tot 9 jaar. Honden jonger dan 1 jaar blijken minder risico te lopen op leptospirose, maar eens zij geïnfecteerd zijn zullen zij meestal wel ernstigere symptomen vertonen. Dat honden van middelbare leeftijd meer aangetast zijn dan jonge of oude dieren kan te verklaren zijn door het feit dat zij actiever zijn buiten hun vertrouwde omgeving en zo frequenter worden blootgesteld aan bronnen van leptospiren. Reuen lijken vaker aangetast dan teefjes. Wat betreft het ras lopen vooral herdershonden een groter risico. Dit laatste is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat dit type honden vaak tijd buiten doorbrengt en meer blootgesteld wordt aan omgevingen waar er besmettingsgevaar is voor leptospirose (Ward et al., 2002). Toch moet met leptospirose rekening gehouden worden bij elk ras, elke leeftijd en elk geslacht. 2. EPIDEMIOLOGIE EN PATHOGENESE Leptospirose wordt veroorzaakt door spirocheten van het genus Leptospira, die op hun beurt onderverdeeld worden in enerzijds saprofytische Leptospira en anderzijds pathogene Leptospira. Beide types bevatten tal van serovars (Adler en Moctezuma, 2010). De pathogene serovars, die het meest gedetecteerd worden bij honden met leptospirose, behoren tot het species Leptospira interrogans en ook infecties met Leptospira kirschneri worden regelmatig gediagnosticeerd (Goldstein, 2010). Veel voorkomende serovars zijn L. Canicola, Copenhageni, Icterohaemorrhagiae, Autumnalis, Pyrogenes, Pomona, Hardjo, Australis, Bratislava, Cynopteri, Grippothyphosa en Djasiman (Kikuti et al., 2012). Elk serovar heeft een primaire gastheer die zorgt voor de verspreiding van de leptospiren in de omgeving. Deze eindgastheer vertoont meestal slechts een milde vorm van klinische ziekte bij besmetting, in tegenstelling tot de incidentele gastheren die vaak ernstige symptomen doormaken bij infectie met een serovar waarvoor hij geen primaire gastheer is. Zo is de hond bijvoorbeeld eindgastheer en reservoir voor L. interrogans Canicola (Goldstein, 2010), ratten voor L. interrogans Icterohaemorragiae en koeien voor het serovar Hardjo (Aedo et al., 2014). Sommige veelvoorkomende gastheerspecifieke serovars (L. Icterohaemorrhagiae, L. Grippotyphosa, L. Ballum en L. Copenhageni) hebben muizen of ratten als reservoir en deze dieren vormen zo een belangrijke besmettingsbron voor de hond (Bharti et al., 2003). In principe kan elk wild of gedomesticeerd dier drager zijn van leptospiren en zo een infectiebron vormen voor andere dieren of voor de mens. De mens op zijn beurt wordt zelden drager, aangezien zij uitsluitend de acute vorm van leptospirose doormaken (Adler en Moctezuma, 2010). De transmissie van Leptospira species is weergegeven in figuur 1. 3

9 Figuur 1: Transmissie van Leptospira spp. (Schuller et al., 2015). Vroeger werden L. interrogans Icterohaemorrhagiae en Canicola gezien als de meest voorkomende oorzaken van leptospirose, met als gevolg dat deze reeds lange tijd terug te vinden zijn in de vaccins tegen deze ziekte. De laatste 20 jaar daalde echter de prevalentie van deze klassieke serovars en was er een toename in prevalentie van andere waardoor ook de vaccins dienden aangepast te worden (Goldstein, 2010). In Europa worden voornamelijk de serovars Icterohaemorrhagiae, Grippothypohosa, Australis en Canicola gezien bij de hond (Ellis, 2010). Deze 4 stammen zitten dan ook in de meest recente vaccins die beschikbaar zijn in Europa. Het dier raakt besmet met leptospirose door direct of indirect contact met urine van een dragerdier, wat in veel gevallen een klein knaagdier is. De leptospiren treden het lichaam binnen via de huid (huidwonden of natte huid), mucosa of conjunctiva. Ze komen terecht in het bloed en blijven daar tot 7 dagen aanwezig (Adler en Moctezuma, 2010). Van daaruit kunnen ze de weefsels binnendringen zoals de nieren, lever, milt, ademhalingswegen, ogen en het zenuwstelsel, waar ze gaan vermenigvuldigen (Aedo et al., 2014). In eerste instantie gaan de leptospiren het endotheel en de bloedvaten aantasten wat leidt tot ischemie in de aangetaste organen. Dit resulteert in weefselspecifieke schade zoals renale tubulusnecrose, hepatocellulaire of pulmonaire schade, meningitis en myositis. Ook bloedingen en icterus kunnen optreden (Adler en Moctezuma, 2010). De totale incubatietijd van leptospirose bij de hond bedraagt 5 tot 15 dagen (Van de Maele et al., 2008). Leptospiren kunnen snel vernietigd worden door antistoffen in het lichaam. Zij binden aan de pathogenen en zo kunnen de macrofagen de leptospiren snel fagocyteren. Dit gebeurt dus enkel bij immune gastheren. Niet-immune honden, die geen antistoffen tegen leptospiren bezitten, zullen de bacteriën proberen afdoden door middel van een cellulaire immuunreactie (met louter complement en neutrofielen). Dit is echter tevergeefs aangezien de leptospiren hiervoor resistent zijn en enkel bestreden kunnen worden met een humorale immuunrespons (Adler en Moctezuma, 2010). Om deze reden is vaccinatie tegen leptospirose uiterst belangrijk om het dier te beschermen tegen deze aandoening. 4

10 Dieren die leptospirose doorgemaakt hebben en die reservoirgastheer zijn voor een bepaald serovar kunnen chronische drager worden doordat de leptospiren in de renale tubuli aanwezig blijven en zo intermitterend uitgescheiden worden gedurende maanden tot jaren (Levett, 2001). Deze dieren vormen een belangrijke infectiebron. Zelf maken ze meestal een mildere klinische infectie door en hebben een lage antistoffentiter. Het persisteren van de leptospiren kan eventueel wel chronische nierziekte veroorzaken (Bolin, 1996). 3. SYMPTOMEN Honden die lijden aan leptospirose vertonen hoofdzakelijk niet-specifieke algemene symptomen zoals koorts, icterus, braken, diarree, uremie, bloedingen en eventueel zelfs sterfte (Bolin, 1996). Volgens de ACVIM small animal consensus dient leptospirose in overweging genomen te worden bij volgende verschijnselen: tekenen van nierfalen (polyurie, polydipsie, dehydratatie, braken, diarree, anorexie, abdominale pijn, lethargie), leverfalen (icterus), uveitis, longbloedingen (tachypnee, dyspnee), acute koorts of abortus (Sykes et al., 2011). Meestal verloopt de aandoening subacuut, waarbij de eerder beschreven symptomen zoals koorts, braken, diarree en stollingsstoornissen optreden. De hond is vaak lethargisch en vertoont anorexie. Daarnaast kan er leveraantasting optreden die leidt tot icterus, gewichtsverlies en soms zelfs hepatische encefalopathie. Indien het ademhalingsstelsel aangetast wordt, gaat dit gepaard met hoesten, dyspnee, conjunctivitis, rhinitis en tonsillitis (Aedo et al., 2014). Schade aan de nieren kan leiden tot polyurie en polydipsie (Van de Maele et al., 2008). In het ergste geval verloopt de ziekte peracuut waarbij er een snelle achteruitgang is van de gezondheidstoestand van de hond. Bij dit type van verloop zal er vaak geen nier- of leverfalen opgemerkt worden aangezien deze aandoeningen iets meer tijd nodig hebben om zich te ontwikkelen. Het dier zal snel in shock gaan en daarnaast ook koorts, braken en tachypnee vertonen (Van de Maele et al., 2008). Deze vorm van peracute leptospirose wordt ook de ziekte van Stuttgart genoemd (Aedo et al., 2014). Als derde mogelijkheid kan de infectie subklinisch verlopen, waarbij er geen symptomen optreden (Goldstein, 2010). De laatste jaren ziet men zowel bij de hond als bij de mens een ernstige vorm van leptospirose die men het leptospiral pulmonary haemorrhage syndrome (LPHS) noemt. Over de pathogenese hiervan is nog maar weinig bekend maar wat wel vaststaat is dat deze vorm van leptospirose een zeer hoge mortaliteit heeft omwille van ernstige longbloedingen. Vermoedelijk is dit een gevolg van endotheelschade, aangericht door de leptospiren (Schuller et al., 2015). 5

11 4. DIAGNOSE De diagnose van leptospirose is niet eenvoudig, mede door de grote variëteit in klinische presentatie en de vaak niet-specifieke symptomen (Goldstein, 2010). Naast een grondige anamnese, waarbij zeker gevraagd moet worden naar de vaccinatiestatus en mogelijke blootstelling aan infectiebronnen, en lichamelijk onderzoek dient er ook een bloedonderzoek uitgevoerd te worden. Geïnfecteerde honden vertonen vaak neutrofilie (al dan niet met een linksverschuiving), lymfopenie en een milde niet-regeneratieve anemie. Daarnaast kan er in 58% van de gevallen ook een thrombocytopenie gezien worden. Nierfalen uit zich in azotemie, dit wordt gezien bij meer dan 90% van de honden met leptospirose. Bij hepatopathie ziet men een stijging van de leverenzymes, voornamelijk van alkalisch fosfatase (ALKP), maar ook alanine transaminase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) kunnen gestegen zijn. Ook de totale bilirubineconcentratie in het bloed zal verhoogd zijn (Sykes et al., 2011; Aedo et al., 2014). Elektrolytafwijkingen kunnen opgemerkt worden zoals hyponatriemie, hypochloremie, hypokaliemie en hyperfosfatemie. Deze abnormaliteiten zijn meestal te wijten aan vochtverlies door gastro-intestinale symptomen (braken of diarree) en door renale schade. In sommige gevallen wordt er hyperkalemie gezien, dit is vooral zo bij dieren met oligurie of anurie. Tot slot kunnen ook de stollingstijden (prothrombine tijd en partiële thromboplastinetijd) in het bloed verlengd zijn (6-50% van de gevallen) (Sykes et al., 2011). In de urine kunnen ook afwijkingen opgemerkt worden die een indicatie geven voor leptospirose. Zo wordt isosthenurie, glucosurie en proteïnurie vaak gezien en ook bilirubinurie, hematurie en pyurie kunnen aanwezig zijn (Sykes et al., 2011). Medische beeldvorming kan helpen bij de onderkenning van leptospirose, maar geeft geen definitieve diagnose. Echografie van het abdomen kan abnormaliteiten van de nieren aan het licht brengen (zoals corticale hyperechogeniciteit, renomegalie, pyelectasie en perirenaal vocht) en ook andere organen kunnen bij leptospirose afwijkingen vertonen (hepatomegalie, splenomegalie, ascites, lymfadenomegalie). Indien de hond lijdt aan LPHS kan dit opgemerkt worden op een radiografie van de thorax in de caudodorsale delen van de long (Schuller et al., 2015). Meestal wordt een diffuus interstitieel patroon gezien maar in ernstigere gevallen kan ook een nodulair interstitieel of alveolair patroon voorkomen (Kohn et al., 2010). Het aantonen van de infectie zelf kan door antistoffen tegen leptospiren te detecteren door middel van de microscopische agglutinatietest (MAT), indirecte hemagglutinatietest (IHA) of enzyme-linked immuno sorbent assay (ELISA) (Levett, 2001). De microscopische agglutinatietest wordt het meest gebruikt in de praktijk aangezien dit een relatief goedkope test is en er veel gegevens over het gebruik beschikbaar zijn. De specificiteit varieert tussen 69 en 100% (Miller et al., 2008). Vals positieve resultaten komen dus niet zo vaak voor, maar als deze toch gezien worden is dit meestal omdat een eerdere infectie of vaccinatie ook verhoogde antistoftiters kan geven. De sensitiviteit daarentegen is relatief laag (22-67%) (Miller et al., 2008), wat betekent dat er vaak vals negatieve resultaten kunnen voorkomen bij het gebruik van MAT. 6

12 Dit kan verschillende oorzaken hebben. Een eerste verklaring voor een vals negatief resultaat ligt in het feit dat het even duurt vooraleer er seroconversie optreedt, waardoor er, tijdens de eerste week van de symptomen, vaak nog geen antistoffen tegen leptospiren aangetoond kunnen worden. Daarom is het aangeraden om de test na 2 weken te herhalen. Een viervoudige toename van antistoftiter in die periode is sterk indicatief voor een acute infectie met leptospirose. Een vals negatief resultaat ontstaat ook wanneer er reeds antimicrobiële therapie werd opgestart. Tot slot moet vermeld worden dat er niet voor elk type serovar een microscopische agglutinatietest bestaat, wat leidt tot een vals negatief resultaat indien de hond met zo een type serovar geïnfecteerd is (Sykes et al., 2011). Daarnaast heeft de MAT nog enkele andere nadelen. Zo is er een levende cultuur nodig van de pathogenen en de interpretatie van de test is behoorlijk subjectief en berust op enige ervaring (Chappel et al., 2004). Ook is de test moeilijk te standaardiseren waardoor er veel variatie bestaat in de resultaten (Sykes et al., 2011). De ELISA testen hebben een lagere sensitiviteit en specificiteit dan de microscopische agglutinatietest waardoor deze best niet als eerste keuze gebruikt worden voor de diagnose van leptospirose (Adler en Moctezuma, 2010). De definitieve diagnose kan gesteld worden door het infectieus agens zelf op te sporen in de urine, bloed of weefsels door middel van cultuur, dark field microscopy, immuno-staining of PCR. Via cultuur worden de bacteriën zelf gedetecteerd en met de hulp van PCR kan men het bacterieel DNA opsporen. Bij deze testen moet men er rekening mee houden dat de resultaten kort na infectie nog negatief kunnen zijn omdat de leptospiren op dat moment nog niet aangetoond kunnen worden in de urine of weefsels (Adler en Moctezuma, 2010). Tijdens de eerste 10 dagen van infectie is het testen van bloed aangewezen, omdat daar de leptospiren reeds in aanwezig zullen zijn. Pas later zijn ze op te sporen in de urine (Greenlee et al., 2005). Ook reeds toegediende antibiotica kunnen hierbij een probleem vormen doordat deze therapie ervoor kan zorgen dat de leptospiren niet meer aan te tonen zijn. Dit is vooral het geval bij cultuur aangezien PCR zowel levende als dode leptospiren kan opsporen. Een ander nadeel van diagnosestelling via cultuur is de lange wachttijd. Het kan maanden duren vooral er resultaat is omwille van de trage groei van leptospiren. Ook contaminatie vormt een probleem bij deze test. Daarom wordt cultuur niet vaak gebruikt als diagnostische techniek (Sykes et al., 2011). Het voordeel van deze testen in vergelijking met de microscopische agglutinatietest is dat de vaccinatiestatus van het dier geen invloed heeft op het resultaat van de test (Midence et al., 2010). Daarnaast kunnen via PCR chronische dragerdieren opgespoord worden (Sykes et al., 2011). 7

13 5. BEHANDELING In de eerste plaats start de behandeling van een hond verdacht van acute leptospirose met ondersteunende intensieve zorgen, waarbij bijzondere aandacht besteed wordt aan nier- en leverproblemen. Daarnaast moet het bacterieel agens geëlimineerd worden door middel van antibiotica. Aangezien de definitieve resultaten van de diagnostische testen soms tot weken op zich laten wachten, moet bij verdenking de medicatie opgestart worden reeds voor de uitslag bekend is (Goldstein, 2010). Men moet ook bedacht zijn op blijvende renale schade, ook nadat het dier hersteld is. Deze chronische nierziekte vergt een levenslange behandeling en deze patiënten dienen dan ook zeer goed opgevolgd worden (Sessions en Greene, 2004). Ondersteunende therapie In de eerste plaats is agressieve vloeistoftherapie nodig om de hond te beschermen tegen ernstige nierschade en om de vocht-, elektrolyten- en zuurbasebalans terug op peil te brengen. Hierbij is het belangrijk dat de urineproductie en eventueel de centraal veneuze druk goed opgevolgd worden, zodat overhydratatie vermeden wordt (Langston, 2010). Indien nodig kunnen diuretica (furosemide of mannitol) toegediend worden (Van de Maele et al., 2008). Daarnaast moet eventuele hypertensie en de gastro-intestinale symptomen worden behandeld. Voor dit laatste kan een combinatie van antiemetica (metoclopramide) en antacida (protonpompinhibitoren zoals omeprazole) gebruikt worden (Van de Maele et al., 2008; Schulz et al., 2010). Ook pijnmedicatie mag niet ontbreken. Hiervoor kunnen opiaten toegediend worden (Schuller et al., 2015). Tot slot is het belangrijk om het dier nutritioneel te ondersteunen, indien nodig moet een voedingssonde geplaatst worden (Langston, 2010). Ook de leverfunctie dient ondersteund te worden. Dit kan door middel van N-acetylcysteine en eventueel een leverdieet. Corticosteroïden zijn tegenaangewezen want deze kunnen de gastrointestinale problemen verergeren (door ulceraties) en thrombose veroorzaken. Indien nodig kan vitamine K1 toegediend worden indien er ernstige stollingsproblemen optreden. Wanneer er hepatoencefalopathie aanwezig is, kan lactulose toegediend worden en kunnen glucose en kalium gesupplementeerd worden indien nodig (Watson, 2014). Bij ernstige acute nierziekte (oligurie, anurie, niet corrigeerbare elektrolytafwijkingen) kan er overwogen worden om renal replacement therapy (RRT) op te starten door middel van peritoneale- of hemodialyse. Dit houdt in dat water en opgeloste stoffen uitgewisseld worden met het bloed (zoals normaal in de nieren gebeurt) via de peritoneale membraan (peritoneale dialyse) of buiten het lichaam (hemodialyse). Hierdoor worden afvalstoffen verwijderd en kan de vloeistof-, elektrolyten- en zuurbasebalans hersteld worden waardoor de patiënt gestabiliseerd wordt. Dit kan een levensreddende therapie zijn, echter hiervoor is gespecialiseerde apparatuur nodig en er zijn in Europa weinig dierenklinieken die dit ter beschikking hebben (Fischer et al., 2004). 8

14 Indien de hond lijdt aan LPHS, dienen er bijkomende maatregelen genomen te worden. Zo worden manipulaties en stress zo veel mogelijk vermeden, alsook overhydratatie. In ernstige gevallen heeft de hond zuurstoftherapie of zelfs kunstmatige beademing nodig. Plasma- of bloedtransfusies zijn zelden nodig bij deze patiënten (Francey et al., 2013). Dit laatste is wel noodzakelijk bij patiënten met ernstige DIS (Bruchim et al., 2008). Antibiotica Penicillines (amoxicilline of ampicilline) kunnen gebruikt worden voor het behandelen van leptospirose tijdens de eerste fase van de ziekte (wanneer er bacteriëmie aanwezig is) en moeten dus zo snel als mogelijk opgestart worden (Hartmann en Greene, 2005). Doxycycline is het antibioticum bij uitstek om het agens te elimineren uit de weefsels en mag daarom in de tweede fase van de ziekte (de carrierfase) zeker niet ontbreken (Goldstein, 2010). Dit antibioticum wordt 2x daags per oraal toegediend (5 mg/kg) gedurende twee weken (Hartmann en Greene, 2005). Aangezien er van doxycycline enkel een oraal preparaat geregistreerd is, wordt bij een patiënt in de acute fase (met symptomen van anorexie en braken) eerst amoxicilline of ampicilline intraveneus toegediend tot de gastrointestinale symptomen verdwijnen en het dier orale medicatie kan verdragen (Schuller et al., 2015). Indien er meerdere honden in huis zijn is er een kans dat deze ook besmet zijn en worden dus best al deze dieren behandeld met doxycycline, om te vermijden dat zij de leptospiren blijven uitscheiden (Sykes et al., 2011). Alternatieve mogelijkheden om de ziekte te behandelen zijn andere tetracyclines, aminoglycosides of erythromycine (Hartmann en Greene, 2005). Behandeling chronische nierziekte Bijna de helft van de honden die de acute fase van leptospirose overleven, ontwikkelt een vorm van chronische nierziekte (Kis et al., 2012). Daarom is het van groot belang dat honden die deze ziekte doormaakten goed opgevolgd worden op lange termijn. Deze opvolging omvat een bloedonderzoek (waarbij gelet wordt op ureum, creatinine, fosfaat, elektrolyten en albumine), een urine-onderzoek en eventueel bloeddrukmeting (Schuller et al., 2015). Daarnaast moet een nierdieet gegeven worden dat minder eiwit, fosfor en natrium, een hoger vitamine B gehalte, meer oplosbare vezel, meer energie, extra omega-3 vetzuren en antioxidanten bevat (Polzin, 2013). Indien er proteïnurie aanwezig is wordt daarnaast best benazepril, een angiotensinconverting-enzyme (ACE) inhibitor, toegediend. Dit zal hypertensie en proteïnurie verminderen, wat uiteindelijk zal leiden tot een tragere progressie van de nierziekte (Tenhündfeld et al., 2009). Fosforbinders kunnen dienen als aanvulling indien er hyperfosfatemie aanwezig blijft ondanks het nierdieet. Voorbeelden hiervan zijn calcium acetaat, calcium carbonaat en magnesium carbonaat (Mai et al., 1989, Delmez en Slatopolsky, 1992). Tot slot is het belangrijk dat, ondanks de polyurie, eigenaars toch voldoende water blijven aanbieden aan de hond en zo de hydratatie optimaal gehouden wordt (Polzin, 2013). 9

15 6. PROGNOSE Over het overlevingspercentage van leptospirose bij honden is er geen eenduidigheid in de literatuur. Percentages rond 80% worden vaak vermeld (Goldstein, 2010). Echter bij respiratoire complicaties zoals LPHS is het sterftepercentage veel hoger (36-48%) (Schweighauser en Francey, 2008; Kohn et al., 2010). Sommige honden herstellen volledig, andere ontwikkelen een persisterende azotemie (Goldstein, 2010). De prognose van chronische nierziekte is afhankelijk van het IRIS stage waarin de hond ingedeeld is. Bij dieren met IRIS stage 3 en 4 verloopt de aandoening progressief en is het op termijn meestal dodelijk of leidt dit tot euthanasie. Indien de hond persisterende proteïnurie en arteriële hypertensie vertoont, is de prognose slechter (Polzin, 2013). 7. PREVENTIE Vaccinatie is cruciaal om honden te beschermen tegen leptospirose. Zeker honden met een verhoogd risico (bijvoorbeeld dieren die contact kunnen hebben met stilstaand water of ratten) dienen goed gevaccineerd te worden (Goldstein, 2010). Zoals eerder vermeld bevatten de recente vaccins de meest voorkomende stammen van leptospiren. De immunisatie die gerealiseerd wordt door het vaccin beschermt het dier tegen ziekte veroorzaakt door deze specifieke serovars (Levett, 2001). Dit betekent dat een gevaccineerd dier nog steeds geïnfecteerd kan worden met andere serovars van leptospiren en dus ook nog steeds klinische leptospirose kan ontwikkelen. Daarnaast moet men steeds bedacht zijn op het feit dat serovars evolueren in tijd en ruimte (Guerra, 2009). Het vaccinatieschema voor leptospirose start in de eerste plaats met een tweemalige vaccinatie met 3 tot 4 weken interval. Daarna volgt jaarlijks een booster vaccinatie. (Langston en Heuter, 2003; Van de Maele et al., 2008). Naast vaccinatie kunnen hygiënische maatregelen ook de kans op infectie verkleinen en wordt contact met stilstaand water, wilde dieren en ratten best vermeden (Adler en Moctezuma, 2010; Goldstein, 2010). 10

16 8. ZOÖNOSE Leptospirose is één van de belangrijkste zoönotische aandoeningen in de humane geneeskunde. De ziekte komt meer voor in warme en vochtige streken (Kucerova en Cermakova, 2013). Mensen worden uitsluitend besmet via dieren. Dieren besmet met leptospirose scheiden via de urine deze bacteriën uit die op hun beurt de bodem en omgevingswater kunnen besmetten. Zo kunnen mensen zowel direct (via contact met urine) als indirect (via contact met een gecontamineerde omgeving) besmet raken (Adler en Moctezuma, 2010). De bacteriën kunnen opgenomen worden via huidwonden, een vochtige huid of via de mucosae. Risicofactoren voor besmetting zijn watersport, drinken van ongecontroleerd water en intens contact met dieren (bijvoorbeeld dierenartsen, personeel in het slachthuis,..). De incubatietijd bij de mens bedraagt gemiddeld één tot twee weken (Kucerova en Cermakova, 2013). Bij de mens kunnen verschillende stelsels in het lichaam aangetast worden: zo ziet men vaak nier- en leveraantasting, maar ook LPHS en zelfs sterfte is mogelijk. De ernst en de klinische presentatie hangt grotendeels af van het type (Adler en Moctezuma, 2010). In 90% van de gevallen leidt een besmetting niet tot icterus, maar blijft het bij milde, maar acute symptomen zoals koorts, braken, hoofd- en spierpijn. Dit is meestal het geval bij infecties met het serovar Grippotyphosa, Hardjo of Pomona. In uitzonderlijk gevallen vindt er ook een aseptische meningitis plaats. De overige 10% van de mensen besmet met leptospiren zullen een icterische vorm van deze ziekte ontwikkelen, ook wel de ziekte van Weil genoemd. Dit is veel ernstiger aangezien er zich hierbij lever- en nierfalen zal ontwikkelen en vaak bloedingen aanwezig zijn (petechiën, bloedingen in het spijsverteringsstelsel en in de longen). Dit ziet men voornamelijk bij de serovars Icterohaemorrhagie, Copenhageni en Lai. De mortaliteit hierbij varieert van 5 tot 15% (Kucerova en Cermakova, 2013). De behandeling van leptospirose bij de mens is gelijkaardig als bij de hond. In milde gevallen volstaat toediening van penicilline, ampicilline of doxycycline. Bij ernstige leptospirose moet naast deze medicatie de patiënt gehospitaliseerd worden en een ondersteunende behandeling krijgen (Kucerova en Cermakova, 2013). Aangezien leptospirose ook bij de mens fataal kan verlopen, is preventie zeer belangrijk. Zeker in dierenartspraktijken dient er bijzondere aandacht te zijn voor overdracht van leptospirose. Er wordt best een strikt infectieus protocol gehanteerd en contact met urine en andere lichaamsvochten dient vermeden te worden (door middel van handschoenen, mondmaskers, veiligheidsbril, ). Daarnaast moet men patiënten die verdacht zijn voor leptospirose zo weinig mogelijk verplaatsen en moeten zij min of meer geïsoleerd worden. De kooien worden best gedesinfecteerd met producten op jood of chlorine basis (Guerra, 2009). Tot slot moet de dierenarts steeds de eigenaar van het verdachte of besmette dier op de hoogte brengen van de mogelijke gevolgen en gevaren van deze ziekte voor de mens (Sykes et al., 2011). 11

17 KLINISCHE CASUS 1. SIGNALEMENT Jack Russell Terriër, vrouwelijk gesteriliseerd, 11 jaar oud. 2. ANAMNESE De hond werd aangeboden op de faculteit wegens klachten van acuut braken, hematemesis, anorexie en lethargie. Ze werd daarvoor reeds gedurende één dag gehospitaliseerd bij de doorverwijzende dierenarts en werd behandeld met antibiotica en pijnmedicatie. Ook kreeg ze infuustherapie. Sindsdien werd er geen hematemesis meer vastgesteld. De hond was wel nog steeds lethargisch. Twee dagen later was haar toestand nog niet beter en werd er op lichamelijk onderzoek bijkomend een opgezet abdomen opgemerkt. De dierenarts startte een ondersteunende behandeling met enrofloxacine (Baytril ), carprofen (Rimadyl ) en maropitant (Cerenia ). Verder werd een bloedonderzoek uitgevoerd. Hierbij was er een uitgesproken azotemie (creatinine: 866,3 µmol/l, ureum: 57,44 mmol/l), verhoogde leverenzym activiteit (ALT: 239 U/l, ALKP: 1831 U/l) en een milde anemie (hematocriet van 34,5%) te zien. De volgende dagen heeft de hond nog gebraakt, bleef lethargisch en vertoonde partiële tot volledige anorexie. Op basis van de aanhoudende klachten en de resultaten van het bloedonderzoek werd besloten om deze hond door te verwijzen naar de faculteit diergeneeskunde. Toen de hond daar werd aangeboden waren de klachten reeds 5 dagen bezig. De hond werd consequent gevaccineerd (laatste vaccinatie dateerde van 3 maanden voordien). Er was geen buitenlandanamnese. 3. LICHAMELIJK ONDERZOEK Bij lichamelijk onderzoek werden volgende afwijkingen genoteerd: icterische mucosae, milde tachycardie (140 bpm), een systolisch bijgeruis graad 3/6, een matige polskwaliteit, een lichaamstemperatuur van 36,6 C, en een lokaal opgezette rechter popliteus lymfeknoop. Bij buikpalpatie bleek het abdomen zeer pijnlijk en voornamelijk craniaal erg gespannen. Bij rectaal onderzoek stelde men melena vast. De hond gaf een apathische indruk. Haar lichaamsgewicht bedroeg 7,8 kg. 4. PROBLEEMLIJST De probleemlijst van deze hond is in volgorde van belang: acuut braken, melena, icterus, acute abdominale pijn, tachycardie, hypothermie, lethargie, anorexie, gelokaliseerde lymfadenopathie en een systolische bijgeruis. Van de meest specifieke symptomen werd een differentiaal diagnose opgesteld, de overige symptomen zijn meer algemeen en vaak secundair aan andere oorzaken. 12

18 5. DIFFERENTIAAL DIAGNOSE Acuut braken kan te wijten zijn aan tal van oorzaken (bijlage I). Gastro-intestinale aandoeningen kunnen bij deze hond zeker een oorzaak zijn van de klachten. Een inflammatie van (een deel van) het spijsverteringsstelsel (bijvoorbeeld voedselovergevoeligheid, antibiotica-responsieve enteropathie of inflammatory bowel disease) is hier een mogelijke oorzaak, alsook een vreemd voorwerp (hoewel dit eerder gezien wordt bij jongere honden) of een neoplasie (Rosé en Neiger, 2013). Een maagvolvulus is hier heel onwaarschijnlijk aangezien dit meer voorkomt bij grotere rassen en dit heel acuut verloopt, waarbij de hond zonder chirurgische ingreep niet lang kan overleven. Omwille van de bijkomende symptomen, zoals icterus, werd een gastro-intestinale oorzaak hier minder waarschijnlijk geacht. Ook extra-gastro-intestinale aandoeningen, zoals acute of chronische nierziekte, hepatopathie of pancreatitis, moeten in rekening worden gebracht (Rosé en Neiger, 2013). In deze casus moet zeker rekening gehouden worden met nier- of leverfalen aangezien er op het bloedonderzoek bij de eigen dierenarts een azotemie en verhoogde leverwaarden werden opgemerkt. Een pyometra is weinig waarschijnlijk aangezien dit voorkomt bij intacte teven. Extra-abdominale oorzaken zoals metabole of neurologische stoornissen, kunnen mogelijks ook braken veroorzaken, net zoals een intoxicatie (Rosé en Neiger, 2013). Dit laatste is bij deze hond minder waarschijnlijk aangezien er in de anamnese geen indicaties zijn voor een vergiftiging. Toch moet er rekening gehouden worden met het feit dat de hond alsnog iets giftig opgenomen kan hebben buiten het zicht van de eigenaar. Ook bij melena kunnen zowel gastro-intestinale als extra gastro-intestinale problemen aan de basis liggen (bijlage I). De extra-gastro-intestinale oorzaken (zoals bijvoorbeeld hypoadrenocorticisme of uremie ten gevolge van nierziekte) kunnen erosies of ulceraties in het proximaal gedeelte van het maagdarmstelsel veroorzaken waardoor er melena optreedt. Ook een coagulopathie kan melena veroorzaken. Echter hier verwacht men een meer veralgemeende bloedingsneiging gekenmerkt door bijkomende symptomen zoals epistaxis en petechiën. Dit was bij deze hond niet aanwezig (Boysen, 2015). Op basis van louter de anamnese en het lichamelijk onderzoek kan over de meeste oorzaken uit de differentiaal diagnose nog geen uitsluitsel gegeven worden. Icterus kan qua oorzaak opgesplitst worden in prehepatisch, hepatisch en posthepatisch (bijlage I). Prehepatische icterus wordt veroorzaakt door hemolyse, wat op zijn beurt verschillende oorzaken heeft. Prehepatische icterus geeft meestal een acuut verloop en dit gaat samen met depressie, anorexie, anemie en verkleuring van de urine. Buiten de verkleuring van de urine werden al deze tekenen opgemerkt in de hond waardoor hemolyse zeker moet beschouwd worden als een mogelijke oorzaak van de icterus. Bij hepatische icterus is er een probleem met de functie van de lever. Dit kan eventueel een infectieuze oorzaak hebben, zoals leptospirose (Lecoindre en Arpaillange, 2010). Dit laatste veroorzaakt ook acute nierziekte, wat eventueel de azotemie in het bloedonderzoek bij deze hond zou kunnen verklaren (Adler en Moctezuma, 2010). Hepatitis contagiosa canis, veroorzaakt door adenovirus type 1, is minder waarschijnlijk bij deze hond aangezien de basisvaccinaties hiervoor voldoende bescherming moeten bieden. Niet-infectieuze leveraandoeningen, zoals neoplasie en aantasting van de lever door bijvoorbeeld NSAID s, behoren ook tot de mogelijkheid. 13

19 Hepatische icterus verloopt meestal acuut en veroorzaakt naast icterus algemene systemische symptomen, die in deze hond ook aanwezig waren. Indien alle bovenstaande oorzaken van hepatische icterus in overweging worden genomen, lijken leptospirose of neoplasie het meest waarschijnlijk. Tot slot kan posthepatische icterus ook een mogelijke oorzaak zijn, waarbij de galwegen geruptureerd of geobstrueerd zijn, bijvoorbeeld door een pancreatitis. Posthepatische icterus veroorzaakt door een obstructie van de galwegen verloopt meestal meer chronisch en gaat vaak samen met niet-specifieke gastrointestinale symptomen, milde anorexie en gewichtsverlies. Gezien het acute karakter van de symptomen in deze patiënt lijkt dit hier minder waarschijnlijk. Pancreatitis daarentegen (ook een posthepatische oorzaak) zal een ernstiger klinisch beeld geven en kan wel acuut verlopen.. (Lecoindre en Arpaillange, 2010). Tot slot kan er een uitgebreide differentiaal diagnose opgesteld worden voor de acute abdominale pijn die vastgesteld werd op lichamelijk onderzoek (bijlage I). Een probleem met elk orgaan gelegen in het abdomen, kan deze klacht veroorzaken (Burrows, 2002). Gezien de aanwezige icterus wordt een aantasting van de lever (of eventueel pancreas) hier als meest waarschijnlijk geacht. 6. PLAN De hond werd in de kliniek onmiddellijk gehospitaliseerd en gestabiliseerd aangezien haar algemene toestand niet goed was. De hond kreeg infuustherapie (Hartmann) aan 1,5 keer onderhoud (4,6 ml/kg/u). Metoclopramide (Emeprid, 0,2 mg/kg intraveneus, 3x per dag) werd toegediend tegen het braken, methadon (Comfortan, 0,1 mg/kg intravenus, 6x per dag) tegen de pijn. Ook werd er amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin, 20 mg/kg intraveneus, 3x per dag) opgestart als antibioticum en tot slot werd de maagzuurremmer omeprazole (Losec, 1 mg/kg intraveneus) toegevoegd. Nadien werden de noodzakelijke onderzoeken verricht. Er werd gekozen om eerst een algemeen bloedonderzoek uit te voeren om de nier- en leverwaarden en de elektrolyten te controleren en zo een algemene inschatting te kunnen maken van de algemene toestand van deze hond. Ook vond er een urine-onderzoek plaats om een idee te krijgen over de functionaliteit van de nieren, om eventuele hematurie te detecteren en om via urinecultuur infectieuze agentia op te sporen. De urine werd verkregen door middel van een echobegeleide cystocenthese. Daarna werd een abdominale echografie uitgevoerd om eventuele gastro-intestinale problemen uit te sluiten, een onderscheid te maken tussen hepatische en posthepatische icterus en om de lever en nieren te beoordelen en zo een mogelijke verklaring voor de symptomen te vinden. Tot slot werden ook specifieke diagnostische testen aangevraagd voor leptospirose: serologie (microscopische agglutinatietest), en DNA screening van de urine (PCR). 14

20 7. RESULTATEN Op bloedonderzoek werden volgende belangrijke afwijkingen opgemerkt (bijlage II): uitgesproken azotemie, sterk gestegen leverenzym activiteit (ALKP en ALT), hyperbilirubinemie, milde nietregeneratieve anemie, milde leukocytose en neutrofilie, milde hyponatriëmie en milde hypochloremie. Analyse van de urine toonde een uitgesproken proteïnurie, alsook microscopische hematurie, glucosurie en isosthenurie. Ook werd er een spoor van bilirubine opgemerkt in de urine (bijlage II). Tijdens abdominale echografie werd er gruis in de galblaas opgemerkt, verder werden er geen abnormaliteiten gedetecteerd. De serologische test voor leptospirose bleek positief voor L. Australis (1/1000) en voor L. Autumnalis (1/500). De urinecultuur bleek negatief en ook de PCR test voor leptospirose was negatief. Aan de hand van bovengenoemde resultaten kan opnieuw een probleemlijst opgesteld worden: azotemie, verhoogde leverenzym activiteit (ALKP en ALT), proteïnurie, hyperbilirubinemie, isosthenurie, glucosurie, microscopische hematurie en milde niet-regeneratieve anemie. De microscopische hematurie die gezien werd is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat er bij urine die genomen wordt via cystocentese altijd een minimale hoeveelheid bloedbijmenging aanwezig is door het aanprikken van kleine bloedvaatjes. De milde niet-regeratieve anemie is hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door de aanwezige inflammatie in het lichaam. Differentiaal diagnose van verhoogde leverenzym activiteit Bij deze hond zijn het alkalisch fosfatase (ALP) en alanine transaminase (ALT) significant verhoogd. De stijging van de leverenzymes zegt iets over de waarschijnlijkheid van bepaalde oorzaken. Zo zal ALP eerder verhoogd zijn bij cholestasis (posthepatische oorzaak) en zullen ALT en AST typisch stijgen bij hepatische schade aangezien dit merkers voor hepatische cytolyse zijn. De mate waarin deze enzymes gestegen zijn zegt dus iets over de aantasting van de hepatocyten maar geeft geen info over de functie van de lever en over de prognose voor de hond (Lecoindre en Arpaillange, 2010). ALT is relatief leverspecifiek, maar dit enzyme kan ook stijgen bij hypoxie, hyperadrenocorticisme, pancreatitis en medicatie zoals corticosteroïden. ALP kan gestegen zijn bij lever- en galgangproblemen, fracturen, osteomyelitis, diabetes mellitus, diafragmatische hernia, pancreatitis, rechter hartfalen, septicemie, intoxicatie of bij een overmaat aan glucocorticoïden (exogeen of syndroom van Cushing) (Gough, 2007). In deze hond lijkt, gezien de resultaten van alle onderzoeken, een leverprobleem, met zowel hepatocellulaire schade als cholestase, het meest waarschijnlijk te zijn. 15

21 Differentiaal diagnose van azotemie en isosthenurie Azotemie (gestegen ureum en serum creatinine) kan opgesplitst worden in prerenaal, renaal en postrenaal. Prerenale azotemie kan veroorzaakt worden door dehydratatie (ten gevolge van braken, diarree, bloedingen, ). Het urinair soortelijk gewicht (USG) zal hierbij groter zijn dan 1,030. Renale azotemie wordt veroorzaakt door aantasting van de nierfunctie. Dit geeft een onvoldoende geconcentreerd USG (1,008 1,029), wat in deze hond het geval is. Een onderliggende aandoening zoals hypoadrenocorticisme, hypercalcemie, ketoacidose of pyometra (allen prerenale oorzaken) kan ook de concentratiecapaciteit van de nieren aantasten, waardoor er een laag urinair soortelijk gewicht gezien wordt (Barsanti, 2012). Tot slot behoort postrenale azotemie ook tot de mogelijkheid. Dit wordt veroorzaakt door een obstructie of ruptuur van de urinewegen. In deze casus werden er geen klinische tekenen hiervan opgemerkt (zoals dysurie of een positieve undulatieproef) waardoor dit minder waarschijnlijk is. Dit alles in aanmerking genomen, wordt hier renale azotemie beschouwd als meest waarschijnlijk. Wel kan er een prerenale component bijdragen tot de azotemie in dit dier omwille van het vochtverlies ten gevolge van het braken. Aangezien het hier om een acuut probleem gaat, gepaard met braken, lethargie en anorexie, wordt deze hond sterk verdacht voor acute nierziekte. Wat dit tegenspreekt is de anemie, die meestal niet gezien wordt bij acute nierinsufficiëntie. Echter de anemie kan hier secundair zijn aan een andere oorzaak. Ook werd er geen hyperkaliëmie vastgesteld, wat eventueel ook gezien wordt bij acute nierinsufficiëntie. Eens men vermoedt dat een hond lijdt aan acute nierinsufficiëntie moet men op zoek gaan naar een mogelijke oorzaak. Nefrotoxines, zoals ethyleenglycol, aminoglycosides, druiven en zware metalen, kunnen de nieren beschadigen. Daarnaast is renale ischemie ook een belangrijke oorzaak van acute nierziekte. Dit kan veroorzaakt worden door dehydratatie, trauma, sepsis, shock, bloeding en NSAID s. Ten slotte kan ook een (bacteriële) (pyelo)nefritis aan de basis liggen van acute nierinsufficiëntie. Hierbij kan de ontsteking zich op verschillende niveaus van de nieren bevinden. Zo zal bijvoorbeeld leptospirose een acute tubulointerstitiële nefritis veroorzaken terwijl borrelia eerder een progressieve glomerulonefritis zal induceren (DiBartola en Westropp, 2014). Bij deze hond waren er in de anamnese geen indicaties voor intoxicatie of trauma. Nefritis, sepsis en shock behoren wel tot de mogelijkheden. Sepsis lijkt in deze hond minder waarschijnlijk aangezien er geen neutropenie werd vastgesteld. Differentiaal diagnose van hyperbilirubinemie Hyperbilirubinemie veroorzaakt icterus en kan opgesplitst worden in prehepatisch (hemolyse), hepatisch en posthepatische oorzaken (zie icterus). Bij deze hond waren er geen echografische aanwijzingen voor een galgangobstructie, dus een posthepatische icterus was hier minder waarschijnlijk. Prehepatische en hepatische oorzaken kunnen wel, aangezien er anemie werd opgemerkt (potentieel indicatief voor hemolyse) en gestegen leverenzymes (indicatief voor hepatopathie). Prehepatische icterus, veroorzaakt door hemolyse, zal meestal ernstige regeneratieve anemie geven, terwijl hepatische icterus eerder milde, niet-regeneratieve anemie veroorzaakt (Lecoindre en Arpaillange, 2010). Aangezien de stijging van bilirubine hier zeer uitgesproken is en niet in verhouding tot de milde daling van het hematocriet, wordt een hepatische oorzaak het meest waarschijnlijk geacht. 16

22 Differentiaal diagnose van proteïnurie Proteïnurie kan opgesplitst worden in prerenaal, renaal en postrenaal. Een voorbeeld van een prerenale oorzaak is een multipel myeloma. Ook immuungemedieerde hemolytische anemie kan prerenale proteïnurie veroorzaken. Renale proteïnurie kan onder andere veroorzaakt worden door acute en chronische nierziekte, glomerulopathie, diabetes mellitus, hypo- of hyperthermie (primair of secundair aan een chronische bacteriële infectie), hepatitis, leptospirose of endocarditis. Nierschade kan ook secundair zijn aan pancreatitis, hyperadrenocorticisme, medicatie of systemische hypertensie. Postrenale oorzaken hebben hun oorsprong in de lagere urinewegen (urineweginfectie) of in het geslachtsstelsel (vaginitis) (Harley en Langston, 2012). In deze casus is dit laatste onwaarschijnlijk aangezien de urine rechtstreeks via cystocentese verkregen is en dus de aanwezige proteïnen niet afkomstig kunnen zijn uit de urethra of het geslachtsstelsel. Daarnaast geeft het urinesediment hier geen aanwijzing voor een cystitis. En aangezien deze hond ook geen indicaties heeft in de anamnese, het klinisch onderzoek of verdere onderzoeken voor een prerenale oorzaak, wordt hier een renale oorzaak sterk verdacht als oorzaak van de proteïnurie. Differentiaal diagnose van glucosurie De meest voorkomende oorzaken van glucosurie zijn diabetes mellitus, stress en acute renale schade. Diabetes mellitus en stressgerelateerde glucosurie gaan beiden samen met hyperglycemie, wat deze hond niet vertoonde, deze oorzaken kunnen dus uitgesloten worden. Hier gaat het hoogstwaarschijnlijk om acute renale schade. Dit kan verschillende oorzaken hebben, maar leptospirose moet hier zeker in rekening gebracht worden aangezien dit typisch schade ter hoogte van de nieren kan veroorzaken (Adler en Moctezuma, 2010). 17

23 8. DIAGNOSE Als alle resultaten van de diagnostische testen samengenomen worden komen we tot de volgende probleemlijst: icterus, melena, braken, uitgesproken azotemie, proteïnurie, isosthenurie, sterk gestegen leverenzym activiteit (ALKP en ALT), hyperbilirubinemie, acute abdominale pijn, anorexie, lethargie, hematurie, glucosurie, milde tachycardie, systolisch bijgeruis, milde niet-regeneratieve anemie, milde hyponatriëmie, milde hypochloremie, milde leukocytose en neutrofilie, gelokaliseerde lymfadenopathie, hypothermie en sediment in de galblaas. Er is hier zeer waarschijnlijk acute nierziekte aanwezig vanwege de duidelijke azotemie, proteïnurie, isosthenurische urine, glucosurie (zonder hyperglycemie) en symptomen zoals braken, lethargie, anorexie en hypothermie, die allen een gevolg van acute nierziekte kunnen zijn. We kunnen de hond indelen in stage 5, omwille van de uitgesproken renale azotemie (serum creatinine > 880 µmol/l) (International Renal Interest Society, 2013). Ook acute hepatopathie lijkt bij deze hond aanwezig. Verschillende zaken wijzen in die richting, zoals hyperbilirubinemie en een verhoogde leverenzym activiteit. Ook het merendeel van de symptomen kan hierdoor verklaard worden: braken, melena, abdominale pijn, icterus, anorexie en lethargie zijn klachten die gezien worden bij een leverprobleem. Alles in aanmerking genomen, was er bij deze hond een sterk vermoeden van acute lever- en nierziekte ten gevolge van leptospirose. Deze diagnose werd bevestigd door een serologische test die positief bleek te zijn voor Leptospira Australis (1:1000) en Leptospira Autumnalis (1:500). Hierbij moet men wel bedacht zijn op het feit dat bij deze test vals positieve resultaten kunnen voorkomen. Daarom moeten de resultaten van de diagnostische testen voor leptospirose met een zekere voorzichtigheid geïnterpreteerd worden en steeds naast de anamnese en het lichamelijk onderzoek worden gelegd om tot een definitieve diagnose te kunnen komen. Hemolyse werd vaak genoemd in de differentiaal diagnose die past bij de gestegen ALT en bilirubine, secundaire nierinsufficiëntie (proteïnurie en azotemie) en symptomen zoals icterus en braken. Echter, hemolyse zal vaak een meer uitgesproken en regeneratieve anemie geven dan bij deze hond het geval was (Fleishman, 2012). Pancreatitis veroorzaakt ook afwijkingen die bij deze patiënt opgemerkt werden (zoals braken, abdominale pijn, anorexie, shock, icterus, gestegen leverenzymen, ). Om een definitieve diagnose van pancreatitis te stellen moet het pancreas specifieke lipase (PLI) getest worden in het bloed en eventueel kan echografie uitgevoerd worden. Bij deze hond werden geen echografische abnormaliteiten ter hoogte van de pancreas vastgesteld en ook de uitgesproken azotemie is minder goed te verklaren door pancreatitis. 18

24 9. BEHANDELING De hond kreeg verdere infuustherapie. Er werd gestart aan 2x onderhoud (6,15 ml/kg/u). Er werd ook een urinesonde geplaatst om oligurie of anurie tijdig op te sporen en om de vloeistoftherapie indien nodig aan te passen. De hond had polyurie gedurende de eerste dagen. Dit verbeterde na 3 dagen en toen werd overgeschakeld op 1,5x onderhoud (4,6 ml/kg/u). Daarnaast werd een medicamenteuze therapie opgestart. Er werd methadon intraveneus (Comfortan, 0,1 mg/kg, 6x daags) toegediend tegen de pijn, dit werd na enkele dagen vervangen door buprenorphine intraveneus (Vetergesic, 0,04 mg/kg, 4x daags) en na verloop van tijd afgebouwd en gestopt. Ook werd metoclopramide intraveneus (Emeprid 0,2 mg/kg, 3x daags)) toegediend als anti-emeticum. Dit werd aangevuld met de maagzuurremmer omeprazole intraveneus (Losec, 1 mg/kg, 1x daags) en maropitant subcutaan (Cerenia, 0,5 mg/kg 1x daags) indien de hond braakte. Als antibioticum werd eerst het breedspectrum antibioticum amoxicilline-clavulaanzuur subcutaan gebruikt (Synolux, 20 mg/kg, 1x daags). Dit is een goed antibioticum tijdens de acute fase van leptospirose, zeker indien men nog geen sluitende diagnose heeft. Nadien werd overgeschakeld op Ronaxan per os (5 mg/kg, 2x daags) met als werkzaam bestanddeel doxycycline, om leptospiren te elimineren tijdens de renale fase. Tot slot werd ook nog het voedingssupplement S- adenosylmethionine met silibiline per os (Zentonil advanced, 25 mg/kg, 1x daags) toegediend om de lever te ondersteunen. Omwille van de hypokaliëmie die deze patiënt ontwikkelde, werd kalium gesupplementeerd via het Hartmann infuus (Kali Sterop ) tot deze waarde normaliseerde. Anorexie bleef ondanks stimulatie van de eetlust aanhouden. Daarom werd beslist om één dag na opname een naso-oesofagale sonde te plaatsen om zo een energierijke voeding (Convalescence Support verdeeld over 7 maaltijden per dag) te kunnen toedienen. Deze energierijke voeding is geschikt voor de eerste dagen van de recovery en in geval van sterke anorexie en vermageren. Deze voeding is echter niet geschikt op lange termijn voor een nierpatiënt en daarom werd beslist om 10 dagen later over te schakelen op een oesofagale voedingssonde, die geplaatst werd onder algemene anesthesie. Aangezien deze sonde een grotere diameter heeft, werd het mogelijk om via deze weg een aangepast nierdieet (Hills K/D 1231 kj per dag) toe te dienen. De temperatuur werd goed opgevolgd bij deze hond aangezien ze initieel aangeboden werd met hypothermie. De temperatuur steeg langzaam gedurende de eerste dagen en was binnen de normaalwaarden (38-39 C) 7 dagen na opname. Sindsdien is deze steeds optimaal gebleven. Ook het gewicht werd goed bijgehouden: de hond is gedurende de hospitalisatieperiode 700 gram afgevallen, wat onder andere te verklaren is door de anorexie waar ze gedurende lange tijd mee kampte. 19

25 Naast de symptomen en klinische parameters was het bij deze patiënt ook heel belangrijk om de evolutie van de ziekte te beoordelen via een bloedonderzoek. Dit werd dan ook dagelijks herhaald, waarbij vooral nadruk werd gelegd op eerder afwijkende parameters zoals creatinine, bilirubine, leverenzymes, hematocriet en elektrolyten (bijlage III). Creatinine is gedurende de hospitalisatieperiode gedaald tot net boven de normaalwaarden. Natrium, kalium en chloor zijn genormaliseerd, alsook bilirubine. De leverenzymes waren nog steeds hoog na 2 weken, maar wel al sterk gedaald tegenover de dag van aankomst. Het hematocriet is steeds te laag gebleven. Hier moet wel opgemerkt worden dat dit op twee verschillende wijzen werd gemeten: automatisch en manueel. Dit kan een verschil geven in het resultaat van de meting. Er werd tijdens de hospitalisatie goed gelet op de evolutie van de initiële symptomen bij deze hond. Na 10 dagen was de icterus volledig verdwenen, maar misselijkheid en braken bleven gedurende de hele hospitalisatieperiode min of meer aanwezig. Na 12 dagen hospitalisatie verminderden deze klachten en werd de hond goed genoeg bevonden om naar huis te gaan. 10. OPVOLGING Er werd geadviseerd om gedurende de volgende 3 weken doxycycline per os (Ronaxan, 5 mg/kg, 2x daags), omeprazole per os (1,25 mg/kg, 1x daags) en S-adenosylmethionine met silibiline per os (Zentonyl, 20 mg/kg, 1x daags) door te geven. Metoclopramide siroop (Emeprid, 0,25 mg/kg, 3x daags) moest nog minstens 1 week worden toegediend. De slokdarmsonde diende dagelijks verzorgd te worden bij de eigen dierenarts en indien de hond volledig zelfstandig at, kon de slokdarmsonde verwijderd worden. Dit gebeurde 1 week na thuiskomst. Na 3 weken werd een controlebezoek op de faculteit aangeraden. Ongeveer twee weken na ontslag uit de kliniek werd bij de doorverwijzende dierenarts een bloedonderzoek uitgevoerd om de lever- en nierwaarden van de hond te evalueren. Beiden waren nog steeds boven de normaalwaarden (creatinine: 210 µmol/l, ALT: 1079 U/l, ALKP: 550 U/l) maar er was wel een verbetering sinds het laatste bloedonderzoek op de faculteit. Enkel ALT was zeer sterk gestegen. Er was ook nog steeds anemie (hematocriet: 26,8%) aanwezig (figuur 1). Er werd geen urine-onderzoek uitgevoerd. Het controlebezoek op de faculteit vond plaats een maand na de eerste aanbieding op de faculteit. Op dat moment was de eetlust weer wat afgenomen en leek de hond misselijk te zijn. Ze zou ook één- tot tweemaal per week braken. Ook vertoonde ze polyurie en polydipsie. Op het moment van controle kreeg de hond nog omeprazole per os (1,25 mg/kg, 1x daags), doxycycline per os (Ronaxan, 5 mg/kg, 2x daags), S-adenosylmethionine met silibiline per os (Zentonyl, 20 mg/kg, 1x daags) en een nierdieet. Op lichamelijk onderzoek werd een hartruis van 1/6 vastgesteld. De hond bleek ook vermagerd (700 gram in 3 weken). Op bloedonderzoek waren de leverwaarden nog steeds te hoog (ALT: 428 U/l, ALKP: 272 U/l), maar duidelijk afgenomen in vergelijking met het bloedonderzoek dat bij de eigen dierenarts een week voordien werd uitgevoerd. 20

26 Er werd een echografie uitgevoerd, voornamelijk om de lever te beoordelen. Het sediment in de galblaas bleek nog steeds aanwezig, verder werden geen abnormaliteiten vastgesteld. Ook werd er een urinestaal genomen via echobegeleide cystocenthese. Hieruit bleek nog steeds een verhoogde eiwit/creatinine ratio (1,26) wat wijst op proteïnurie. Er was geen isosthenurie meer aanwezig, maar de urine was nog steeds niet geconcentreerd. Op basis van alle bevindingen (polyurie/polydipsie, gewichtsverlies, proteïnurie, azotemie, braken) werd de diagnose van chronische nierziekte stage III in combinatie met proteïnurie gesteld. Omwille van de persisterende proteïnurie werd een therapie met een ACE inhibitor, benazepril (Fortekor, 0,3 mg/kg 1x daags), aangeraden. Gezien het sediment aanwezig in de galblaas werd er bijkomend ursodeoxycholzuur (Ursochol, 10 mg/kg 1x daags) opgestart. Dit kan door middel van een complex fysicochemisch proces het sediment in de galblaas oplossen (Katsinelos et al., 2008). Het antibioticum doxycycline (Ronaxan ) werd stopgezet en omeprazole (1,25 mg/kg, 1x daags), en S-adenosylmethionine met silibiline (Zentonyl, 20 mg/kg, 1x daags) werden verder gegeven. Een controle van creatinine, elektrolyten en bloeddruk twee weken later werd geadviseerd. Dit bloedonderzoek leverde gunstige resultaten op (bijlage III): creatinine was binnen de normaalwaarden (113,2 µmol/l), alsook ALT (51 U/l) en ALKP (65 U/l). Ook het hematocriet was ondertussen gestegen tot 34 %. Enkel ureum was nog te hoog (16,65 mmol/l). Er werd toen geen urine-onderzoek uitgevoerd. De elektrolyten waren normaal en er werden geen andere afwijkingen vastgesteld. Buiten het ureum bleven de overige parameters gunstig evolueren, want ook op een bloedonderzoek 3 maanden later waren deze parameters opnieuw normaal (bijlage III) (creatinine: 125,5 µmol/l, ALT 42 U/l, ALKP: 38 U/l). Ook het hematocriet bleef evolueren (40%), maar het ureum bleef te hoog (18,32 mmol/l). Dit laatste is te verklaren door de chronische nierziekte (op dat moment stage 2). Er werd geen urine-onderzoek uitgevoerd. Gezien deze chronische nierziekte is het belangrijk om de hond in de toekomst goed op te volgen met behulp van een bloed- en urineonderzoek. Het laatste bloedonderzoek (10 maanden nadat leptospirose werd vastgesteld) toonde een stabiele nierziekte stage I aan (bijlage III) met normaal creatinine (92,8 µmol/l), licht gestegen ureum (11,82 mmol/l) en matige proteïnurie (eiwit/creatinine ratio: 1,64). De hond wordt levenslang verder behandeld met benazepril (Fortekor 0,3 mg/kg 1x daags) en een nierdieet. 21

27 DISCUSSIE De hond in deze casus vertoonde heel wat klassieke symptomen van leptospirose, zoals beschreven in de literatuur. Alles samengenomen had deze hond te maken met de subacute vorm van leptospirose aangezien ze symptomen zoals braken, lethargie en anorexie vertoonde en er tekenen van lever- en nierziekte aanwezig waren op bloed- en urineonderzoek. Volgens de literatuur kunnen verschillende organen aangetast worden zoals de nieren, lever, milt, ademhalingswegen, ogen en het zenuwstelsel (Aedo et al., 2014). Bij deze hond concentreerde de infectie zich vooral ter hoogte van de nieren en lever. Deze hond vertoonde volgende afwijkingen in bloedonderzoek: neutrofilie, een milde nietregeneratieve anemie, azotemie, een stijging van de leverenzymes ALKP en ALT, hyperbilirubinemie, hyponatriëmie en hypochloremie. Al deze afwijkingen kunnen gezien worden bij leptospirose (Sykes et al., 2011; Aedo et al., 2014). Ook wat betreft het urine-onderzoek vertoonde deze hond afwijkingen die vaak genoteerd worden bij leptospirose in de literatuur (Sykes et al., 2011). Zo werd een uitgesproken proteïnurie, milde hematurie, glucosurie, bilirubinurie en isosthenurie opgemerkt. Er werden echter ook kleine verschillen met de literatuur genoteerd. Zo past deze patiënt niet in het typische signalement voor leptospirose. Echter leptospirose kan bij alle leeftijden, rassen en geslacht voorkomen, dus het signalement mag zeker niet als uitgangspositie genomen worden (Ward et al., 2002). Een ander verschil met de gegevens uit de literatuur is dat er bij deze hond op echografie geen significante afwijkingen ter hoogte van de nieren of lever werden opgemerkt. Dit zou te verklaren zijn doordat het toch enige tijd duurt vooraleer zich afwijkingen zoals bijvoorbeeld reno- of hepatomegalie ontwikkelen en zichtbaar worden op echo. Bij deze hond werd op echografie sediment in de galblaas opgemerkt. Dit kan verschillende oorzaken hebben waaronder snel gewichtsverlies of een ernstige ziekte. Ook anorexie kan dit veroorzaken aangezien er galstase optreedt omdat er geen stimulus is voor contractie van de galblaas (Choudhuri, 2009). Het is dus niet abnormaal dat deze hond dit vertoonde. Het sediment heeft meestal geen klinische betekenis en verdwijnt zodra de oorzaak (in dit geval leptospirose) weggenomen wordt. In sommige gevallen kan het sediment overgaan in galstenen, dus hier moet men steeds bedacht op zijn indien de hond hiervan symptomen zou vertonen (Shaffer, 2001). De definitieve diagnose van leptospirose wordt gesteld door middel van het aantonen van antistoffen of door het aantonen van het infectieus agens zelf. Echter hierbij kunnen vals negatieve resultaten optreden en moet de definitieve diagnose gebaseerd zijn op een combinatie van de testresultaten, klinische symptomen en labo-afwijkingen. In deze patiënt werd gekozen om een microscopische agglutinatietest uit te voeren om antistoffen te detecteren. Deze bleek positief voor Leptospira Australis (1:1000) en Leptospira Autumnalis (1:500). Hierbij moet men wel bedacht zijn op het feit dat deze test geen onderscheid maakt tussen een gevaccineerd en een geïnfecteerd dier. 22

28 Sommige auteurs menen dat de antistoftiters na vaccinatie in de meeste gevallen lager zijn dan 1:800 (Van de Maele et al., 2008), echter een recente studie toont aan dat antistoftiters na vaccinatie tot boven 1:1600 kunnen gaan. Dit is echter slechts gedurende de eerste maand na vaccinatie, daarna nemen de antistoftiters sterk af en gaan zelden nog boven 1:100 (Martin et al., 2014). Daarom kan men bij deze hond, die reeds maanden voor de diagnostische test gevaccineerd werd, concluderen dat de vaccinatie wellicht geen invloed had op het testresultaat. Tot slot is het ook belangrijk om 2 weken na de eerste microscopische agglutinatietest deze test opnieuw uit te voeren om seroconversie aan te tonen. Een viervoudige toename of afname van antistoffen in die periode zou een acute infectie met leptospirose kunnen bevestigen (Sykes et al., 2011). Dit is echter bij deze hond niet gecontroleerd. Daarnaast werd ook een PCR test en urinecultuur uitgevoerd. Beiden bleken negatief. Dit kan eventueel te verklaren zijn door het feit dat het dier reeds antibiotica gekregen had alvorens de diagnostische testen werden uitgevoerd. Echter het antibioticum dat hier werd toegediend was enrofloxacine, een fluoroquinolone. In de literatuur is er geen eenduidigheid of fluoroquinolones invloed hebben op leptospiren (Shalit et al., 1989; Truccolo et al., 2002; Murray en Hospenthal 2004). Een andere mogelijke reden voor het negatief resultaat is dat de incubatieperiode van leptospirose relatief lang is en het mogelijk is dat de leptospiren op het moment van de onderzoeken nog niet aan te tonen waren in de urine (Adler en Moctezuma, 2010). Daarom moeten de resultaten van de diagnostische testen voor leptospirose met een zekere voorzichtigheid geïnterpreteerd worden en steeds naast de anamnese en het klinisch onderzoek worden gelegd vooraleer een conclusie te trekken. Tijdens de opvolging van deze hond werd 25 dagen na aanbieding op de faculteit bij de eigen dierenarts een zeer hoge waarde van ALT vastgesteld op bloedonderzoek (1079 U/l). Bij dat bloedonderzoek werd ook opgemerkt dat het bloed sterk lipemisch was. Deze lipemie kan de waarde van ALT sterk beïnvloeden waardoor deze hoge waarde dus als een artefact kan beschouwd worden zonder klinische betekenis (Calmarza en Cordero, 2011). ALT werd een week later op de faculteit gecontroleerd, waarbij de waarde een stuk lager was (428 U/l). CONCLUSIE De hond in deze casus is opgewerkt zoals dat beschreven is in de literatuur. Alle nodige onderzoeken (bloed- en urineonderzoek, echografie, microscopische agglutinatietest en PCR) werden verricht om tot de diagnose van leptospirose te komen. Indien men met zekerheid een definitieve diagnose wou, had men best nog de serocoversie getest door 2 weken na de eerste microscopische agglutinatietest opnieuw de test uit te voeren. Bij deze hond wezen echter zowel de klinische symptomen (icterus, braken, anorexie, ), de bloedresultaten (gestegen leverenzymes, azotemie, hyperbilirubinemie, ) en het urine-onderzoek (isosthenurie, proteïnurie, glucosurie zonder hyperglycemie, ) in de richting van acute hepatopathie en acute nierziekte ten gevolge van leptospirose. De hond genas van deze aandoening met een combinatie van ondersteunende therapie en specifieke antibiotica (doxycycline) en zal in de toekomst goed opgevolgd moeten worden om de chronische nierziekte stabiel te houden. 23

29 REFERENTIELIJST Adamus C., Buggin-Daubié M., Izembart A., Sonrier-Pierre C., Guigand L., Masson M.-T., André-Fontaine G., Wyers M. (1997). Chronic hepatitis associated with Leptospiral infection in vaccinated beagles. Journal of Comparative Pathology 117, Adler B., Moctezuma A. (2010). Leptospira and leptospirosis. Veterinary Microbiology 140, Aedo L.A., Smits H.L., Monti G. (2014). Leptospirosis in dogs and cats: epidemiology, clinical disease, zoonotic implications and prevention. Archivos de Medicina Veterinaria 46, Barsanti J.A. (2012). Urinary disorders. In: Willard D. and Tvedten H. (Editor) Small Animal Clinical Diagnosis by Laboratory Methods, 5th edition, Elsevier Saunders, St Louis Missouri, p Bharti A., Nally J., Ricaldi J., Matthias M., Diaz M., Lovett M., Levet, P., Gilman R., Willig M., Gotuzzo E., Vinetz J. (2003). Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance. Lancet Infectious Diseases 3, Bolin C. (1996). Diagnosis of leptospirosis: a reemerging disease of companion animals. Seminars in Veterinary Medicine and Surgery Small Animals 11, Boysen S.R. (2015). Gastrointestinal hemorrhage. In: Silverstein D. and Hopper K. (Editor) Small Animal Critical Care Medicine, 2nd edition, Elsevier Saunders, St Louis Missouri, p Bruchim Y., Aroch I., Saragusty, Waner T. (2008). Disseminated intravascular coagulation. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 30, E3. Burrows C.F. (2002). The acute abdomen. Proceedings WSAVA Congress Carmarza P., Cordero J. (2011). Lipemia interferences in routine clinical biochemical tests. Biochemia Medica 21, Chappel R.J., Goris M., Palmer M.F., Hartskeerl R.A. (2004). Impact of proficiency testing on results of the microscopic agglutination test for diagnosis of leptospirosis. Journal of Clinical Microbiology 42, Choudhuri G., Radhakrishna Y., Mohindra S. (2009). Gallstone Disease. In: Mahtab M.-A. and Rahman S. (Editor) Liver, A Complete Book on Hepato-Pancreato-Biliary Diseases, Elsevier Saunders, Noida, p Delmez J.A., Slatopolsky E. (1992). Hyperphosphatemia: its consequences and treatment in patients with chronic renal disease. American Journal of Kidney Diseases 19, DiBartola S.P., Westropp J.L. (2014). Clinical manifestations of urinary disorders. In: Nelson R.W. and Couto C. G. (Editor) Small Animal Internal Medicine. 5th edition, Elsevier Mosby, St Louis Missouri, p Ellis W.A. (2010). Control of canine leptospirosis in Europe: time for a change? Veterinary Record 167, Elwood C., Devauchelle P., Elliott J., Freiche V., German A.J., Gualtieri M., Hall E., Den Hertog E., Neiger R., Peeters D., Roura X., Savary-Bataille K. (2010). Emesis in dogs: A review. Journal of Small Animal Practice 51, Fischer J.R., Pantaleo V., Francey T., Cowgill L.D. (2004). Veterinary hemodialysis: advances in management and technology. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 34, Fleischman W. (2012). Anemia: determining the cause. Compendium on Continuing Education for the Practising Veterinarian 34, E1-9. Francey T., Bauer N., Schweighauser A. (2013). Evaluation of hemostasis in 256 dogs with renal disease. Proceedings of ACVIL Forum, Seattle, USA. Goldstein R.E. (2010). Canine leptospirosis. Veterinary Clinical Small Animal 40,

30 Gough A. (2007). Laboratory findings. In: Gough A. (Editor) Differential Diagnosis in Small Animal Medicine, Blackwell Publishing, Oxford, p Greenlee J.J., Alt D.P., Bolin C.A., Zuerner R.L., Andreasen C.B. (2005). Experimental canine leptospirosis caused by Leptospira interrogans serovars Pomona and Bratislava. American Journal of Veterinary Research 66, Guerra M. (2009). Leptospirosis. Journal of the American Veterinary Medical Association 234, Harley L., Langston C. (2012). Proteinuria in dogs and cats. Canadian Veterinary Journal 53, Hartmann K., Greene C. (2005). Diseases caused by systemic bacterial infections. In: Ettinger S.J. en Feldman E.C. (Editors) Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th edition, Saunders, St Louis Missouri, p International Renal Interest Society (IRIS), IRIS grading of acute kidney injury. (geconsulteerd op 16 januari 2016). Katsinelos P., Kountouras J., Chatzimavroudis G., Zavos C., Pilpilidis I., Paroutoglou G. (2008). Combined endoscopic and ursodeoxycholic acid treatment of biliary cast syndrome in a non-transplant patient. World Journal of Gastroenterology 14, Kikuti M., Langoni H., Nobrega D.N., Corrêa A.P.F.L., Ullman L.S. (2012). Occurrence and risk factors associated with canine leptospiroses 18, Kis I., Schweighauser A., Francey T. (2012). Long-term outcome of dogs with acute kidney injury. Proceedings of ACVIM Forum, New Orleans, USA. Kohn B., Steinicke K., Arndt G., Gruber A.D., Guerra B., Jansen A., Kaser-Hotz B., Klopfleisch R., Lotz F., Luge E., Nöckler K. (2010). Pulmonary abnormalities in dogs with leptospirosis. Journal of Veterinary Internal Medicine 24, Kucerova P., Cermakova Z. (2013). Reviews in Medical Microbiology 24, Langston C. (2010). Acute uremia. In: Ettinger S.J. and Feldman E.C. (Editor) Veterinary Internal Medicine, 7 th edition, Saunders, St Louis Missouri, p Langston C., Heuter K. (2003). Leptospirosis, a re-emerging zoonotic disease. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 33, Lecoindre P., Arpaillange C. (2010). Jaundice in the dog. Veterinary Focus 20, Levett P.N. (2001). Leptospirosis. Clinical Microbiology Reviews 14, Mai M.L., Emmet M., Sheik M.S., Santa Ana C.A., Schiller L., Fordtran J.S. (1989). Calcium acetate, an effective phosphorus binder in patients with renal failure. Kidney International 36, Martin L.E.R., Wiggans K.T., Wennogle S.A., Curtis K., Chandrashekar R., Lappin M.R. (2014). Vaccineassociated Leptospira antibodies in client-owned dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 28, Midence J.N., Chandler A.C., Goldstein R.E. (2010). Assessing the effect of recent Leptospira vaccination on whole blood quantitative PCR testing in dogs. Journal of Veterinary Medicine 24, 763. Miller M.D., Annis K.M., Lappin M.R., Gill M., Lunn K.F. (2008). Sensitivity and specificity of the microscopic agglutination test for the diagnosis of leptospirosis in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 787. Murray C.K., Hospenthal D.R. (2004). Determination of susceptibilities of 26 Leptospira sp. Serovars to 24 antimicrobial agents by a broth microdilution technique. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48, Polzin D.J. (2013). Evidence-based step-wise approach to managing chronic kidney disease in dogs and cats. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 23,

31 Rosé A., Neiger R. (2013). Causes of vomiting in dogs and usefulness of clinical investigations. Tierärztliche Praxis Kleintiere 41, Schuller S., Francey T., Hartmann K., Hugonnard M., Kohn B., Nally J.E., Sykes J. (2015). European consensus statement on leptospirosis in dogs and cats. Journal of Small Animal Practice 56, Schulz B.S., Seybold N., Adamik K.N., Ludwig E., Hartmann K. (2010). Ileocolic intestinal intussuception in a dog with leptospirosis. Tierarztliche Praxis Ausgabe K: Kleintiere Heimtiere 38, Schweighauser A., Francey T. (2008). Pulmonary haemorrhage as an emerging complication of acute kidney injury due to canine leptospirosis. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, Sessions J., Greene C. (2004). Canine leptospirosis: treatment, prevention and zoonosis. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 26, Shaffer E.A. (2001). Gallbladder sludge: what is its clinical significance? Current Gastroenterology Reports 3, Shalit I., Barena A., Shahar A. (1989). Efficacy of ciprofloxacin against Leptospira interrogans serogroup icterohaemorrhagiae. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 33, Sykes J., Hartmann K., Lunn K., Moore G., Stoddard R., Goldstein R. (2011). ACVIM Small animal concensus statement on leptospirosis: diagnosis, epidemiology, treatment and prevention. Journal of Veterinary Internal Medicine 25, Tenhündfeld J., Wefstaedt P., Nolte J.A. (2009). A randomized controlled clinical trial of the use of benazepril and heparin for the treatment of chronic kidney disease in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 234, Truccolo J., Charavay F., Merien F., Perolat, P. (2002). Quantitative PCR assay to evaluate ampicillin, ofloxacin and doxyclycline for treatment of experimental leptospirosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, Van de Maele I., Claus A., Haesebrouke F., Daminet S. (2008). Leptospirosis in dogs: a review with emphasis on clinical aspects. Veterinary Record 163, Ward M.P., Glickman L.T. en Guptill L.F. (2002). Prevalence of and risk factors for leptospirosis among dogs in the United States and Canada: 677 cases. Journal of the American Veterinary Medical Association 220, Watson P.J. (2014). Hepatobiliary and Exocrine Pancreatic Disorders. In: Nelson R.W. and Couto C.G. (Editor) Small Animal Internal Medicine. 5th edition, Elsevier Mosby, St Louis Missouri, p

32 BIJLAGE I: DIFFERENTIAAL DIAGNOSE VAN ENKELE KLINISCHE SYMPTOMEN Acuut braken Probleem Differentiaal diagnose gastro-intestinaal - gastritis/enteritis infectieus (viraal, parasitair, bacterieel) voedselovergevoeligheid inflammatory bowel disease - neoplasie - vreemd voorwerp - intussusceptie, volvulus, dilatatie - motiliteitsstoornis - protein-losing enteropathie - gastrointestinale ulceraties extra-gastro-intestinaal intra-abdominaal - hepatopathie - pancreatitis - nierziekte - peritonitis - pyometra extra-abdominaal - endocrien (hypoadrenocorticisme, diabetes ketoacidose) - metabool (hypercalcemie, hypokalemie, septicemie) - neurologisch (trauma, meningitis, encephalitis, epilepsie) - intoxicatie Melena - coagulopathie - trauma gastro-intestinaal (proximaal gedeelte maagdarmstelsel) - enteritis, gastritis, oesofagitis - parasitaire infectie - ulceratie - neoplasie - maagdilatatie, volvulus, intussusceptie - vreemd voorwerp extra-gastro-intestinaal - hepatopathie - nierziekte - hypoadrenocorticisme - pancreatitis - septicemie - medicatie: NSAID s, corticosteroïden, Icterus prehepatisch: hemolyse - immuungemedieerde hemolytische anemie - infectie: leptospirose, ehrlichiose, dirofilaria - neoplasie - medicatie: sulfonamiden, penicillines, cefalosporines - intoxicaties: zink, koper, ajuin 27

33 hepatisch infectieus (adenovirus type 1, leptospirose, salmonellose) niet-infectieus - chronische hepatitis - intoxicatie: NSAID, phenobarbital, - neoplasie posthepatisch: galwegobstructie - pancreatitis - cholecystitis - cholelithiasis - neoplasie - stenose - ruptuur galwegen Acute abdominale pijn gastro-intestinaal - maagdilatatie, volvulus - infectie: Salmonella, Clostridium - ulceraties - obstructie (vreemd voorwerp, intussusceptie, neoplasie) lever - leptospirose - abces - neoplasie - lekkage galgangen, cholecystitis pancreas - pancreatitis - abces - neoplasie milt - neoplasie - torsie urinair stelsel - trauma - obstructie - leptospirose - pyelonefritis - neoplasie genitaal stelsel - pyometra peritoneum/mesenterium - peritonitis - uro-abdomen - hemo-abdomen abdominale wand - trauma - abces overige: musculoskeletale aandoeningen, intoxicatie (lood, thallium, arseen) (Burrows, 2002; Elwood et al., 2010; Lecoindre en Arpaillange, 2010; Marks et al, 2011; Boysen, 2015). NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug). 28

34 BIJLAGE II: RESULTATEN VAN BLOED- EN URINEONDERZOEK BLOEDONDERZOEK (dag 1) resultaten referentiewaarden witte bloedcellen (10^9/L) 18,04 * 5,05 16,76 lymfocyten (10^9/L) 1,55 1,05 5,1 monocyten (10^9/L) 1,06 0,16 1,12 neutrofielen (10^9/L) 15,31 * 2,95 11,64 eosinofielen (10^9/L) 0,09 0,06 1,23 basofielen (10^9/L) 0,03 0 0,1 hematocriet (%) 33,9 * 37,3 61,7 rode bloedcellen (10^12/L) 5,07 * 5,65 8,87 hemoglobine (g/dl) 12,9 * 13,1 21,7 reticulocyten (K/µL) 45, mean corpuscular volume (fl) 66,9 61,6 73,5 red bloodcell distribution wedth (%) 13,3 * 13,6 21,7 mean corpuscular hemoglobin concentration (g/dl) 38,1 * 32 37,9 mean corpuscular hemoglobin (pg) 25,4 21,2 25,9 thrombocyten (K/µL) mean platelet volume (fl) 8,4 * 8,7 13,2 procalcitonine (%) 0,26 0,14 0,46 natrium (mmol/l) 140 * kalium (mmol/l) 4,5 3,5 5,8 chloor (mmol/l) 101 * albumine (g/l) alkalisch fosfatase (U/L) >2000 * alanine transaminase (U/L) 542 * ureum (mmol/l) >46,4 * 2,5-9,6 creatinine (µmol/l) 1052 * globuline (g/l) glucose (mmol/l) 5,82 3,89 7,95 totaal eiwit (g/l) totaal bilirubine (µmol/l) 437 * 0-15 prothrombine tijd (sec) geactiveerde partiële thromboplastine tijd (sec) URINEONDERZOEK (dag 1) resultaten referentiewaarden witte bloedcellen (/µl) 10 < 27 rode bloedcellen (/µl) 77 * <27 ph 6,5 4,5 7,0 urinair soortelijk gewicht 1,010 * 1,015 1,045 hemoglobine spoor * bilirubine spoor * urobilinogeen negatief nitrieten negatief eiwit/creatinine 8,78 * <0,50 glucose dipstick spoor * glucose (mmol/l) 3,053 * * resultaten die afwijken van de referentiewaarden 29

35 BIJLAGE III: EVOLUTIE PARAMETERS OP BLOEDONDERZOEK Na (mmol/l) K (mmol/l) Cl (mmol/l) Crea (µmol/l) TBIL (µmol/l) ALT (U/L) ALKP (U/L) ALB (g/l) 0 d 1 d 2 d 3 d 4 d 7 d 9 d 10 d 12 d 25 d 33 d 2 m 5 m 10 m normaal ,5 3,3 3,8 4,6 4,5 3,4 4,2 4 3,5-5, , > HCT (%) 33, ,5 26, , Na (natrium), K (kalium), Cl (chloor), Crea (creatinine), TBIL (totaal bilirubine), ALT (alanine transaminase), ALKP (alkalisch fosfatase), ALB (albumine), HCT (hematocriet). Grafische verloop van enkele parameters op bloedonderzoek Creatinine (µmol/l) Bilirubine (µmol/l) ALKP (U/l) ALT (U/l) d 1d 2d 3d 4d 7d 9d 10d 12d 25d 33d 2m 5m 10m 30

36 BIJLAGE IV: EVOLUTIE PARAMETERS OP URINE-ONDERZOEK 1 d 33 d 10 m normaal witte bloedcellen (/µl) < 27 rode bloedcellen (/µl) < 27 ph urine soortelijk gewicht hemoglobine spoor neg neg neg bilirubine spoor neg neg neg urobilinogeen neg neg neg neg nitrieten neg neg neg neg eiwit/creatinine < 0.50 glucose dipstick spoor neg neg neg glucose (mmol/l)

37 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar UITSLUITSEL OVER DE AANWEZIGHEID VAN HYPOTHYROÏDIE BIJ EEN HOND door Sofie JANSSENS Promotoren: Prof. Dr. Sylvie Daminet Dierenarts Sofie Marynissen Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Sofie Janssens

38 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

39 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar UITSLUITSEL OVER DE AANWEZIGHEID VAN HYPOTHYROÏDIE BIJ EEN HOND door Sofie JANSSENS Promotoren: Prof. Dr. Sylvie Daminet Dierenarts Sofie Marynissen Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Sofie Janssens

40 VOORWOORD Graag wil ik enkele personen bedanken voor hun medewerking bij het tot stand komen van deze masterproef. In de eerste plaats wil ik mijn promotoren Prof. Dr. Sylvie Daminet en dierenarts Sofie Marynissen bedanken voor hun feedback en ondersteuning bij het schrijven van dit werk. Dankzij hun expertise heb ik veel bijgeleerd. Daarnaast wil ik ook mijn vrienden en familie, in het bijzonder mijn ouders, bedanken die mij gedurende het schrijven van dit werk, alsook gedurende de volledige opleiding tot dierenarts, steeds gesteund hebben. Dankzij hen heb ik mijn droom om dierenarts te worden, kunnen waarmaken.

41 INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING... 1 INLEIDING... 2 LITERATUUROVERZICHT DE SCHILDKLIER HYPOTHYROÏDIE BIJ DE HOND... 4 Etiologie en voorkomen... 4 Symptomen... 5 Diagnose... 7 Behandeling KLINISCHE CASUS SIGNALEMENT ANAMNESE EN LICHAMELIJK ONDERZOEK PROBLEEMLIJST EN DIFFERENTIAAL DIAGNOSE Lage thyroxine concentratie Milde hypoglobulinemie Recidiverende Malassezia infectie Erytheem Lymfadenopathie DIAGNOSE Symptomen Bloedonderzoek Thyreoglobuline antilichamen Thyroïd stimulerend hormoon (TSH) stimulatietest DISCUSSIE CONCLUSIE REFERENTIELIJST... 27

42 SAMENVATTING Deze casusbespreking betreft een Kleine Münsterlander reu van 6 jaar oud die verdacht werd van hypothyroïdie. Gedurende jaren werd er inderdaad een verlaagde serumconcentratie aan totaal thyroxine (TT4) opgemerkt. Daarnaast leed de hond aan recidiverende Malassezia infecties, wat ook een gevolg van hypothyroïdie zou kunnen zijn. De hond werd doorverwezen voor uitsluitsel van deze ziekte. Hypothyroïdie is een endocriene aandoening die ontstaat door een tekort aan de actieve schildklierhormonen tri-jood-thyronine (T3) en thyroxine (T4). Deze deficiëntie kan ontstaan door een probleem op elk punt van de hypothalamus-hypofyse-schildklier as (Mooney, 2011). Schildklierhormonen oefenen een effect uit op nagenoeg elk orgaan in het lichaam. Bijgevolg kan er bij een tekort aan deze hormonen een breed symptomenbeeld gezien worden. Typisch ontstaan er klachten die een gevolg zijn van een verlaagd metabolisme (Scott-Moncrieff, 2007), maar ook dermatologische symptomen worden vaak vermeld bij hypothyroïdie (Mooney, 2011). De diagnose kan gesteld worden op basis van een verlaagde TT4 concentratie gecombineerd met een verhoogde concentratie van thyroid-stimulerend hormoon (TSH). Meten van de TT4 concentratie of TSH concentratie alleen kan valse resultaten geven. Echografie van de schildklier en het meten van het serum TT3 gehalte kunnen extra informatie geven, maar ook deze testen bezitten enkele nadelen. Daarom wordt soms gebruik gemaakt van de TSH stimulatietest, aangezien deze beschouwd wordt als de gouden standaard in de diagnosestelling of uitsluiting van hypothyroïdie (Ferguson, 2007; Nelson, 2014). Ook scintigrafie, waarbij gekeken wordt naar de opname van technetium door de schildklier, is een heel goede test om hypothyroïdie uit te sluiten of te bevestigen bij twijfelgevallen (Shiel et al., 2012). Bij de hond in deze casus werd een verlaagd serum TT4 gehalte opgemerkt en een normale TSH concentratie. Om met zekerheid te weten of het hier al dan niet om hypothyroïdie ging, werd de hond doorverwezen naar de faculteit diergeneeskunde (Universiteit Gent) voor verder onderzoek. Na een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek werd besloten om een TSH stimulatietest uit te voeren. Hypothyroïdie kon zo definitief uitgesloten worden en de hond werd euthyroïd verklaard. 1

43 INLEIDING De diagnosestelling van hypothyroïdie is niet altijd eenvoudig. In de eerste plaats zijn de symptomen meestal vaag en bovendien kunnen de klinische klachten nogal uiteenlopend zijn, aangezien bijna elk orgaan beïnvloed wordt door schildklierhormonen (Scott-Moncrieff, 2007; Mooney, 2011). Ook wat betreft andere diagnostische benaderingen is het niet altijd mogelijk om een definitieve diagnose te stellen, voornamelijk wanneer non-thyroidale ziektes tegelijkertijd aanwezig zijn (Ferguson, 2007). In de praktijk wordt de diagnose van hypothyroïdie soms uitsluitend gesteld op basis van een lage serum TT4 concentratie. Hierdoor worden vele honden onterecht gediagnosticeerd met hypothyroïdie. Immers, een laag TT4 gehalte kan veroorzaakt worden door tal van factoren. Zo kunnen bepaalde aandoeningen de TT4 concentratie in het bloed doen dalen. Honden lijden dan aan het euthyroid sick syndrome. Ook bepaalde medicatie (Daminet en Ferguson, 2003) en het ras van de hond kunnen een invloed hebben op de TT4 concentratie (Ferguson, 2007; Mooney, 2011; Nelson, 2014). Daarom dienen steeds bijkomende diagnostische technieken uitgevoerd te worden bij honden met een verlaagde concentratie aan TT4. In de eerste plaats kan de TSH concentratie bepaald worden in het bloed. De combinatie van een verhoogde TSH concentratie en een verlaagde TT4 concentratie geeft een betrouwbare diagnose van hypothyroïdie. Indien de TSH concentratie niet verhoogd is, wordt hypothyroïdie soms uitgesloten in de praktijk. Dit blijkt echter niet volledig correct aangezien bij ongeveer een derde van de honden met hypothyroïdie de TSH concentratie binnen de normaalwaarden ligt (Diaz Espineira et al., 2007). Andere mogelijke diagnostische testen die soms meer informatie kunnen geven, maar met de nodige voorzichtigheid moeten geïnterpreteerd worden, zijn het meten van de vrije concentratie thyroxine (FT4) en/of de concentratie aan totaal T3 (TT3), detectie van thyreoglobuline antilichamen en echografie van de schildklier (Ferguson, 2007; Mooney, 2011; Nelson, 2014). Indien men bij twijfelgevallen een definitieve diagnose van hypothyroïdie wil stellen kan men best beroep doen op de TSH-stimulatietest of scintigrafisch onderzoek. Beiden worden beschouwd als de gouden standaard. Deze testen laten toe een onderscheid te maken tussen hypothyroïdie en euthyroid sick syndrome bij honden met een laag TT4 gehalte en zijn dus een aanrader indien men twijfelachtige resultaten bekomt op basis van de andere testen, zoals bijvoorbeeld een laag TT4 gehalte in combinatie met een normale TSH concentratie of een verhoogde TSH concentratie in combinatie met een normaal TT4 gehalte (Nelson, 2014). Men kan concluderen dat hypothyroïdie vaak overgediagnosticeerd wordt bij de hond. Daarom is het van belang om de diagnose van deze endocriene aandoening zeer zorgvuldig en stapsgewijs aan te pakken en correct te interpreteren. 2

44 LITERATUUROVERZICHT 1. DE SCHILDKLIER De schildklier bestaat uit twee lobben die zich elk langs een laterale zijde van de trachea bevinden. Het is één van de belangrijkste endocriene organen in het lichaam. De schildklierhormonen hebben immers een aanzienlijke invloed op het metabolisme van koolhydraten, vetten en eiwitten. Ze spelen een rol bij de functie van verschillende weefsels en organen zoals de hersenen (invloed op de ontwikkeling), spieren (katabool effect), hart (positief inotroop en chronotroop effect), lever, vet (katabool effect) en huid (haargroei). Ze verhogen het metabolisme en het zuurstofverbruik in talrijke weefsels (Scott-Moncrieff, 2007; Obregon, 2014). De productie van schildklierhormonen wordt gereguleerd via de zogenaamde hypothalamic-pituitarythyroid axis (HPT axis) (figuur 1). Deze as bestaat uit de hypothalamus, hypofyse en schildklier en werkt via een feedback mechanisme (Bassett en Williams, 2008). De hypothalamus produceert het thyreotropine releasing hormoon (TRH). Dit hormoon reguleert de synthese, vrijstelling en activiteit van het thyroid stimulerend hormoon (TSH), dat geproduceerd wordt door de hypofyse (Fekete en Lechan, 2014). Het TSH zal op zijn beurt via de thyreotropine receptor (TSHR) de schildklier aanzetten tot het synthetiseren en vrijstellen van het prohormoon tetraiodo-lthyronine of thyroxine (Bassett en Williams, 2008). Ook wordt er door de schildklier een kleine hoeveelheid triiodo-l-thyronine geproduceerd. Echter de grootste hoeveelheid van dit T3 ontstaat uit het pro-hormoon T4 door middel van deïodinatie. Voor dit laatste mechanisme staan drie enzymes in: het type 1 deiodinase (D1), type 2 deiodinase (D2) en type 3 deiodinase (D3), die elk voorkomen in specifieke weefsels en organen (Senese et al., 2014). In vergelijking met T4 heeft T3 een krachtigere werking en een sneller effect op het lichaam. Meer dan 99% van T4 en T3 in het bloed is gebonden aan plasma-eiwitten. Deze gebonden schildklierhormonen kunnen niet intreden in de lichaamscellen en kunnen dus ook geen effect uitoefenen op het lichaam. Deze taak is enkel weggelegd voor de vrije schildklierhormonen (FT4 en FT3), die wel een invloed hebben op de cellen en organen en ook een negatieve feedback kunnen uitoefenen op de hypothalamus of hypofyse (Scott-Moncrieff, 2007). De schildklierhormonen zullen via de schildklierhormoonreceptoren (TRs) via feedback de productie van TRH en TSH inhiberen (Ferguson, 2007; Bassett en Williams, 2008). 3

45 Figuur 1: De hypothalamus-hypofyse-schildklier axis (gebaseerd op Bassett en Williams, 2008). 2. HYPOTHYROÏDIE BIJ DE HOND Etiologie en voorkomen Hypothyroïdie is een endocriene ziekte die ontstaat door een tekort aan actieve schildklierhormonen T3 en T4. Deze deficiëntie kan ontstaan door een probleem op elk punt van de hypothalamushypofyse-schildklier as (Mooney, 2011). Hypothyroïdie kan opgesplitst worden in congenitale en verworven oorzaken (figuur 2). In de meeste gevallen is hypothyroïdie bij de hond verworven en wordt het veroorzaakt door een probleem op het niveau van de schildklier zelf (primaire hypothyroïdie). Secundaire of tertiaire hypothyroïdie zijn zeldzamer en komen voor bij een probleem van respectievelijk de hypofyse of de hypothalamus (Mooney, 2011). Hypothyroïdie zou volgens de literatuur voorkomen bij 0.5 tot 0.8% van de honden (Scott-Moncrieff, 2007). Er worden enkele predisposities vermeld voor deze aandoening. Zo wordt hypothyroïdie meer opgemerkt bij de Doberman, Schnauzer, Retrievers, Spaniels, Shetland Sheepdog, Ierse Setter, Teckel, Hovawart en Reuzenschnauzer (Ferm et al., 2009; Mooney, 2011). Honden van middelbare en oudere leeftijd zouden meer risico lopen op deze aandoening en volgens sommige studies zou castratie en sterilisatie ook een predisponerende factor vormen voor hypothyroïdie (Panciera 1994; Mooney, 2011). 4

46 Figuur 2: Indeling van de oorzaken van hypothyroïdie (gebaseerd op Mooney (2011) en Nelson (2014)) hypothyroïdie congenitaal verworven aplasie primair secundair tertiair hypoplasie lymfocytaire thyreoïditis neoplasie neoplasie dyshormonogenesis idiopathische atrofie iatrogeen neoplasie euthyroid sick syndrome iatrogeen Symptomen Aangezien schildklierhormonen een effect hebben op bijna elk orgaan in het lichaam kan er bij een tekort aan deze hormonen een breed symptomenbeeld worden gezien. Typisch ontstaan er klachten die een gevolg zijn van een verlaagd metabolisme (Scott-Moncrieff, 2007). Zo worden lethargie, zwakte, inspanningsintolerantie, gewichtstoename en koude-intolerantie vaak vermeld (Panciera, 2001; Scott-Moncrief, 2007). Deze symptomen zijn echter meestal subtiel en leiden daarom zelden onmiddellijk tot verdenking van hypothyroïdie (Mooney, 2011). Ook dermatologische symptomen komen vaak voor bij hypothyroïdie en deze tekenen zijn meestal duidelijker dan bovenvermelde symptomen (Mooney, 2011). Meestal wordt bilaterale symmetrische alopecie en hypotrichose gezien (Scott-Moncrieff, 2007; Daminet, 2010), maar ook andere huidklachten zoals seborroe, hyperpigmentatie en een droge huid worden vaak opgemerkt (Panciera, 2001; Mooney, 2011). Ook huidinfecties zoals Malassezia en demodicose gaan dikwijls samen met hypothyroïdie (Scott-Moncrieff, 2007). Klinische klachten uitgaande van andere organen komen ook voor, maar in mindere mate dan de reeds vernoemde symptomen. Zo kunnen bijvoorbeeld neurologische symptomen, zoals megaoesofagus, laryngeale paralyse, facialis paralyse en vestibulaire aandoeningen voorkomen (Mooney, 2011). 5

47 Ook cardiomyopathie is mogelijks gerelateerd met hypothyroïdie. Schildklierhormonen oefenen immers een invloed uit op het myocard. Indien er een tekort is aan deze hormonen kan er bradycardie, een verminderd inotroop effect en vergroting van het ventrikel ontstaan (Kienle et al., 1994). Het verband tussen schildklierhormonen en cardiomyopathie werd aangetoond in een case report van Phillips en Harkin (2003) waar twee honden (Deense Dog), gediagnosticeerd met zowel gedilateerde cardiomyopathie (DCM) als hypothyroïdie, een verbeterde myocardiale contractiliteit vertoonden na therapie met schildklierhormoon. De rol van hypothyroïdie in het ontstaan of de progressie van DCM kon echter niet bevestigd worden in een recente prospectieve studie bij 175 Dobermann Pinschers met hypothyroïdie en/of DCM (Beier et al, 2015). Problemen ter hoogte van het oog, zoals keratoconjunctivitis sicca en cornea lipid dystrofie, worden soms vermeld (Mooney, 2011), maar ook hier is de associatie met hypothyroïdie niet volledig aangetoond. Een zeldzaam maar opvallend ziektebeeld van hypothyroïdie is myxoedeem. Dit wordt gekenmerkt door een verdikking van de huid, voornamelijk ter hoogte van de oogleden, kaken en het voorhoofd. Het tekort aan schildklierhormonen veroorzaakt een verminderde afbraak van glycosaminoglycanen waardoor hyaluronzuur zal opstapelen in de dermis en zo wordt oedeem veroorzaakt (Doliger et al., 1995). Dit myxoedeem gaat vaak samen met zwakte, hypothermie, bradycardie en kan evolueren tot zelfs coma. Dit syndroom wordt dan ook myxoedeem coma genoemd en komt voor bij ernstige hypothyroïdie. Vaak wordt in het bloed hyperlipidemie en hypercholesterolemie opgemerkt (Nelson, 2014). Honden met secundaire hypothyroïdie, waar het probleem dus ter hoogte van de hypofyse ligt, kunnen naast bovenvermelde symptomen ook nog andere klinische klachten vertonen. Deze ontstaan doordat er ook een gebrek is aan andere hypofysehormonen. Zo kan er bijvoorbeeld een tekort aan groeihormoon ontstaan. Ook hyperadrenocorticisme of diabetes insipidus kan een gevolg zijn van een afwijking ter hoogte van de hypofyse en vaak zullen de symptomen van deze aandoeningen meer tot uiting komen dan de symptomen van hypothyroïdie. Ook hypoadrenocorticisme blijkt regelmatig voor te komen in combinatie met hypothyroïdie (Scott-Moncrieff, 2007). 6

48 Diagnose Symptomen Symptomen zoals lethargie, gewichtstoename en dermatologische kunnen hypothyroïdie doen vermoeden (Scott-Moncrief, 2007). Zoals eerder vermeld moet er rekening mee gehouden worden dat hypothyroïdie een breed symptomenbeeld kan veroorzaken en dat de klachten meestal vaag zijn, waardoor de diagnose op basis van louter klinische symptomen niet volstaat. Biochemie en hematologie Bij bloedonderzoek kan een milde niet-regeneratieve anemie (32-44%), hyperlipidemie en hypercholesterolemie (75%) vastgesteld worden. Bij 20 tot 35% van de honden met hypothyroïdie wordt ook een milde stijging van creatine kinase opgemerkt (Ferguson, 2007; Mooney, 2011; Nelson, 2014). Ook deze afwijkingen zijn weinig specifiek. TT4 en FT4 De TT4 is de som van de vrije en gebonden hoeveelheid T4 in het bloed en kan gemeten worden door middel van radioimmunoassay (RIA), chemiluminescent enzyme immunoassay (CLIA) of enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) (Kempainen en Birchfield, 2006). Bij hypothyroïdie zal de serum TT4 concentratie gedaald zijn. De onderste limiet van de referentiewaarden van TT4 is µg/dl of nmol/l. Dit is echter licht afhankelijk van het geconsulteerde laboratorium (Nelson, 2014). Er zijn ook test kits (ELISA) beschikbaar voor in-huis bepaling van TT4, maar deze zijn minder betrouwbaar dan RIA en moeten steeds met de nodige voorzichtigheid en met zicht op kwaliteit geïnterpreteerd worden (Lurye et al., 2002). Ook de vrije concentratie aan thyroxine (FT4) kan gemeten worden. Dit is de concentratie thyroxine die niet gebonden is aan globulines, met andere woorden het deel van de hormoonconcentratie dat beschikbaar is voor de weefsels. De enige betrouwbare methode om dit te meten is na evenwichtsdialyse (Ferguson, 2007). Deze dialyse verloopt over een membraan die de schildklierhormoonbindende proteïnes doorlaat, zodat enkel de vrije fractie van het schildklierhormoon in het dialysaat achterblijft. Op deze fractie kan dan een RIA uitgevoerd worden (Dixon en Mooney, 1999). Deze techniek is tamelijk omslachtig en heeft ook een hoge kostprijs (Schachter et al., 2004). Ook CLIA en RIA zonder evenwichtsdialyse worden gebruikt om FT4 te meten. Deze techniek is sneller en meer praktisch maar minder betrouwbaar dan de evenwichtsdialyse (Ferguson, 2007; Randolph et al., 2015). TT3 en FT3 T3 is het meest actieve schildklierhormoon. Echter, een gedaalde concentratie aan T3 en FT3 in het bloed zegt minder over de schildklierfunctie dan een verlaagde concentratie aan TT4 of FT4. Dit omdat het grootste percentage van T3 in het bloed afkomstig is door deiodinatie van T4 in verschillende weefsels (Ferguson, 2007). Slechts een klein gedeelte van T3 wordt aangemaakt door de schildklier zelf (Senese et al., 2014). 7

49 TSH Het meten van TSH in het bloed geeft informatie over de wisselwerking tussen de hypofyse en de schildklier. Dit hormoon kan via verschillende technieken gemeten worden: immunoradiometrie, ELISA of chemiluminescentie. Deze laatste techniek blijkt de meest betrouwbare te zijn (Ferguson, 2007). De bovenste limiet voor TSH is 0.6 ng/ml bij de meeste laboratoria. Concentraties boven deze waarde zijn diagnostisch voor hypothyroïdie indien gecombineerd met een verlaagde TT4 concentratie. Een onderste limiet is er niet en er kan dus geen onderscheid gemaakt worden tussen een laag of normaal TSH gehalte (Nelson, 2014). TSH stimulatietest De TSH stimulatietest wordt, samen met scintigrafisch onderzoek, beschouwd als de gouden standaard voor het testen van de schildklierfunctie (Ferguson, 2007). Voor deze test wordt nu gebruik gemaakt van het recombinant humaan TSH (rhtsh). Vroeger werd bovien TSH gebruikt (btsh) maar dit is niet meer verkrijgbaar. Daarnaast werden soms ook allergische reacties vermeld na toediening hiervan. Daarom wordt nu gekozen voor rhtsh dat een gelijkaardige activiteit zou bezitten in vergelijking met btsh en dus gebruikt kan worden in de diagnostiek van hypothyroïdie (Campos et al., 2012). Eerst wordt een bloedstaal genomen om de basale serum TT4 concentratie te bepalen. Vervolgens wordt TSH intraveneus toegediend (150 µg/hond) en 6 uur later meet men TT4 opnieuw. Indien de hond euthyroïd is zal de concentratie aan TT4 > 40 nmol/l zijn 6 uur na toediening van TSH (Daminet, 2010). Indien de poststimulatie TT4 concentratie < 20.5 nmol/l blijft, mag men concluderen dat de patiënt aan hypothyroïdie lijdt (Diaz Espineira et al., 2007). Resultaten in de grijze zone dienen met voorzichtigheid en in functie van de klinische klachten en aanwezigheid van andere aandoeningen geïnterpreteerd te worden. Met deze test kan de functionele reserve van de schildklier nagegaan worden zonder de vereisten van sedatie en/of gebruik van radioactieve producten. Een nadeel van deze test is de kostprijs van rhtsh (Campos et al., 2012). Daarnaast is het van belang om de juiste dosis TSH toe te dienen. Daminet et al. (2007) toonde via een studie met 6 gezonde beagles aan dat 50 µg slechts bij 5 van de 6 honden voldoende stimulatie gaf. Eén hond zou dus met deze lagere dosis onterecht hypothyroïd verklaard worden. Bij een dosis van 100 µg rhtsh vertoonden alle 6 de honden een goede respons. Boretti et al. (2009) toonde in een studie (op basis van 15 honden met vermoeden van hypothyroïdie en 18 klinisch gezonde honden) aan dat, zeker bij het vermoeden van een bijkomende aandoening, beter een hoge dosis (150 µg rhtsh) gebruikt wordt en dit de beste stimulatie geeft. 8

50 Antistoffen Antistoffen tegen thyroglobuline (TgAA) kunnen gedetecteerd worden in het bloed. Dit gebeurt met de hulp van een ELISA techniek (Nelson, 2014). Indien deze test positief is, heeft men te maken met lymfocytaire thryreoïditis (Ferguson, 2007; Mooney, 2011). Dit staat niet hoofdzakelijk gelijk aan hypothyroïdie, gezien subklinische thryreoïditis aanwezig kan zijn voor langere tijd. Bij ongeveer 36 tot 50% van de hypothyroïde honden worden deze antistoffen gedetecteerd (Scott-Moncrieff, 2010). Aangezien thyroglobuline bindt aan T3 en T4 kunnen er ook antistoffen tegen deze hormonen ontstaan, al komen ze minder frequent voor (Nelson, 2014). Echografie Een andere, minder gebruikte techniek om tot een diagnose te komen is de schildklier zelf in beeld brengen. Dit kan door middel van echografie. Ook computed tomography (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) behoren tot de mogelijkheden (Mooney, 2011). Echter, deze laatste technieken worden in de praktijk zelden toegepast voor de diagnose van hypothyroïdie. Bij echografie kan men een verhoogde echogeniciteit opmerken bij honden die lijden aan hypothyroïdie. Ook zijn de schildklierlobben kleiner en ronder of ovaler dan normaal (Mooney, 2011). Hierbij moet wel vermeld worden dat de resultaten sterk afhangen van de gebruikte apparatuur en de ervaring van de operator (Mooney, 2011). De sensitiviteit en specificiteit van deze diagnostische techniek is ook sterk afhankelijk van de cut-off waarde die gebruikt wordt voor schildkliervolume, schildklierdoorsnede en echogeniciteit (Reese et al., 2005). Scintigrafie Kwantitatief scintigrafisch onderzoek wordt naast de TSH stimulatietest beschouwd als de gouden standaard techniek. Scintigrafie kan men uitvoeren na toediening van radionucliden met korte halfwaarde tijd zoals technetium-99m pertechnetaat. Technetiumpertechnetaat bezit enkele voordelen ten opzichte van het vroeger gebruikte radioactief jodium: kortere halfwaardetijd, goedkoper, lagere dosis geabsorbeerde straling en een snellere opname door de schildklier (Shiel et al., 2012). Deze radionucliden worden vervolgens relatief snel geconcentreerd ter hoogte van de schildklier, afhankelijk van diens activiteit. Men krijgt dus een beeld van de opname van radionucliden door de schildklier en zo kan men de functionaliteit van dit orgaan beoordelen (Diaz Espineira et al., 2007; Pinilla et al., 2009). Bij hypothyroïdie zal men minder opname van de radionucliden in de schildklier vaststellen (Taeymans et al., 2007). Bij deze diagnostische techniek moeten echter ook enkele nadelen vermeld worden zoals de nood aan radioprotectie (omwille van de radioactiviteit), vereiste sedatie en gespecialiseerde apparatuur wat heel wat kosten met zich meebrengt (Mooney, 2011). 9

51 Behandeling Hypothyroïdie kan behandeld worden door middel van synthetisch thyroxine. Bij de hond wordt gebruik gemaakt van natrium levothyroxine. Dit wordt per oraal toegediend en resulteert in een normalisatie van T4, T3 en TSH. Er zijn twee geregistreerde veterinaire preparaten beschikbaar voor de behandeling van hypothyroïdie bij de hond. Het preparaat in tabletvorm (Forthyron, Eurovet Animal Health, Nederland) dient tweemaal daags te worden toegediend aan een startdosis van 10 µg/kg. Het tweede preparaat is een orale oplossing (Leventa 1mg/ml, Intervet International, Nederland) en dient slechts eenmaal per dag toegediend te worden met een startdosis van 20 µg/kg SID (Le Traon et al., 2009). Tijdens de eerste maanden van therapie is monitoring van de patiënt heel belangrijk zodat de juiste dosis van levothyroxine bepaald kan worden. Dit is nodig aangezien er veel individuele variatie is in de absorptie en metabolisatie van dit product. Best gebeurt de opvolging door TT4 te meten in het bloed, telkens 4 tot 6 uur na toediening van levothyroxine (Nelson, 2014). De TT4 concentratie normaliseert meestal na 2 weken therapie. Het meten van TSH blijkt minder zinvol aangezien zelfs bij een ontoereikende therapie de TSH concentratie binnen de normaalwaarden kan liggen (Dixon et al., 2002). Vooraleer de effectiviteit van de behandeling beoordeeld kan worden, moet levothyroxine gedurende minstens 4 weken worden toegediend (Nelson, 2014). Vaak wordt al een eerste verbetering in klinische symptomen, zoals lethargie, gezien na 1 week behandelen. Dermatologische symptomen, zoals alopecie en hyperpigmentatie, zullen daarentegen meer tijd nodig hebben alvorens te verdwijnen (Dixon et al., 2002). Indien er na 8 weken behandeling nog geen beterschap is in de klinische klachten, is de kans groot dat de hond niet lijdt aan hypothyroïdie en dat er dus een verkeerde diagnose is gesteld. Een andere reden voor het falen van therapie kan zijn dat er samen met hypothyroïdie nog andere problemen aan de basis liggen van de symptomen bij de hond. Zo kan bijvoorbeeld een allergie er voor zorgen dat de dermatologische symptomen niet verbeteren. Echter bij onvoldoende respons op therapie moet in de eerste plaats nagegaan worden of levothyroxine volgens de correcte dosis en frequentie werd toegediend (Nelson, 2014). 10

52 KLINISCHE CASUS 1. SIGNALEMENT Kleine Münsterlander, mannelijk intact, 6 jaar oud. Het betreft een hond die wordt ingezet voor de jacht. 2. ANAMNESE EN LICHAMELIJK ONDERZOEK Deze hond werd aangeboden op de dienst endocrinologie van de faculteit diergeneeskunde (Universiteit Gent) vanwege het vermoeden van hypothyroïdie. De hond heeft reeds sinds 3 jaar een te laag serum TT4 gehalte. Dit werd de laatste jaren verschillende malen gecontroleerd (tabel 2) en bleek telkens onder de normaalwaarden te liggen. Ook werd er regelmatig een milde hypoglobulinemie (20-25 g/l) vastgesteld. Gedurende zijn hele leven heeft de hond reeds last van recidiverende Malassezia infecties, voornamelijk in de oren, samengaand met erge jeuk. Hiervoor kreeg hij reeds meerdere malen een topicale therapie op basis van marbofloxacine, clotrimazole en dexamethasoneacetaat (Aurizon ). Ook werd enkele jaren geleden een systemische cortisonetherapie (prednisolone 1 mg/kg) opgestart gedurende enkele dagen, echter dit bracht geen resultaat. Daarnaast bleek de hond volgens de eigenaar minder actief dan de andere honden van het gezin en had hij soms minder zin om te jagen. Bij lichamelijk onderzoek gaf de hond een alerte indruk. De ademhalingsfrequentie, polskwaliteit, hartfrequentie, temperatuur en mucosae waren normaal. De submandibulaire lymfeknopen waren beiderzijds opgezet, alsook de popliteus lymfeknopen. Op auscultatie waren de hart- en longgeluiden normaal en de hond kreeg een body condition score (BCS) van 5 op 9 toegewezen. Er werd ook een dermatologisch onderzoek uitgevoerd. Hierop werd een Malassezia infectie in de oren opgemerkt en ook de vier ondervoeten bleken aangetast met Malassezia. Er werd erytheem gezien ter hoogte van de abdominale huid. 11