Nierinsufficiëntie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Bicalutamide Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bicalutamide Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg bicalutamide. Hulpstof: lactosemonohydraat 60,15 mg. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Witte en ronde, filmomhulde tablet met een diameter van 7 mm. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Combinatietherapie met Bicalutamide Sandoz 50mg: Behandeling van gevorderde prostaatkanker in combinatie met behandeling met een luteïniserend hormoonvrijstellend hormoon (LHRH)-analoog of met chirurgische castratie. Monotherapie met 3 tabletten van Bicalutamide Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamide): Bicalutamide Sandoz in een dosis van 150 mg is geïndiceerd, alleen of als adjuvans bij radicale prostatectomie of radiotherapie bij patiënten met locale gevorderde prostaatkanker met een hoog risico op progressie van de aandoening (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Combinatietherapie met Bicalutamide Sandoz 50 mg: Volwassen en bejaarde mannen: één tablet (50 mg) eenmaal per dag met of zonder voedsel. De behandeling met bicalutamide mag worden gestart 3 dagen voor of samen met de behandeling met een LHRH-analoog of op hetzelfde moment als de chirurgische castratie. Nierinsufficiëntie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie. Leverinsufficiëntie: er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met milde leverinsufficiëntie. Verhoogde accumulatie kan voorkomen bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). Monotherapie met 3 tabletten van Bicalutamide Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamide): Volwassen mannen inclusief bejaarden: 3 tabletten (150 mg) eenmaal daags met of zonder voedsel. Bicalutamide 150 mg moet continu ingenomen worden voor minstens 2 jaar of tot progressie van de ziekte. Nierinsufficiëntie: de dosis hoeft niet aangepast te worden bij patiënten met nierinsufficiëntie. Leverinsufficiëntie: de dosis hoeft niet aangepast te worden voor patienten met milde leverinsufficiëntie. Het geneesmiddel kan zich opstapelen bij patiënten met matig tot ernstig leverfalen (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Bicalutamide is gecontra-indiceerd bij vrouwen en pediatrische patiënten (zie rubriek 4.6). 1 / 7

2 Bicalutamide mag niet gegeven worden aan patiënten die een overgevoeligheidsreactie vertoond hebben voor bicalutamide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.. Gelijktijdige toediening van terfenadine, astemizol of cisapride met bicalutamide is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.5) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De behandeling moet worden gestart onder rechtstreekse supervisie van een specialist. Bicalutamide wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Gegevens wijzen erop dat de eliminatie trager kan zijn bij personen met ernstige leverinsufficiëntie. Dat zou kunnen leiden tot een toename in accumulatie van bicalutamide. Daarom moet bicalutamide met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie. Een regelmatige controle van de leverfunctie moet worden overwogen omdat leverstoornissen mogelijk zijn. De meeste stoornissen worden verwacht binnen 6 maanden na het begin van de behandeling met bicalutamide (zie rubriek 4.8). Ernstige veranderingen van de lever en leverfalen werden zelden waargenomen met bicalutamide en er zijn fatale gevallen gerapporteerd (zie rubriek 4.8).Behandeling met bicalutamide moet worden stopgezet als de stoornissen ernstig zijn. Er werd aangetoond dat bicalutamide cytochroom P450 (CYP 3A4) remt. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP 3A4 (zie rubriek 4.5). Combinatietherapie met Bicalutamide Sandoz 50 mg: Een vermindering in glucose-tolerantie werd waargenomen bij mannen die LHRH-antagonisten toegediend kregen. Dit kan zich manifesteren als diabetes of verlies van glykemische controle bij mensen met bestaande diabetes. Daarom moet er gelet worden op de suikerspiegel bij patiënten die bicalutamide toegediend krijgen in combinatie met LHRH antagonisten. Monotherapie met 3 tabletten van Bicalutamide Sandoz 50mg (150 mg bicalutamide): Voor patiënten die een objectieve progressie vertonen van de aandoening samen met een verhoogde PSA, moet stopzetting van de bicalutamidetherapie overwogen worden. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bicalutamide mag niet gebruikt worden bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen bewijs van farmacodynamische of farmacokinetische interacties tussen bicalutamide en LHRH-analogen. In-vitrostudies hebben aangetoond dat R-bicalutamide CYP 3A4 remt, met minder remmende effecten op de activiteit van CYP 2C9, 2C19 en 2D6. Hoewel klinische studies met antipyrine als merker van cytochroom P450 (CYP)-activiteit geen bewijs leverden van mogelijke geneesmiddeleninteractie met bicalutamide, was de gemiddelde midazolamblootstelling (AUC) tot 80% toegenomen na gelijktijdige toediening van bicalutamide gedurende 28 dagen. Voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge kan dergelijke toename belangrijk zijn. Gelijktijdig gebruik van terfenadine, astemizol en cisapride is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3) en voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van bicalutamide met middelen zoals ciclosporine en calciumantagonisten. Dosisreductie kan vereist zijn voor deze geneesmiddelen, vooral als er bewijs is van toegenomen geneesmiddelenreacties of bijwerkingen. Bij ciclosporine is het aanbevolen de plasmaconcentratie en klinische toestand nauwgezet te volgen na starten of stoppen van een behandeling met bicalutamide. 2 / 7

3 Voorzichtigheid is geboden als bicalutamide wordt voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen die geneesmiddelenoxidatie kunnen remmen vb. cimetidine en ketoconazol. In theorie zou dat de plasmaconcentraties van bicalutamide kunnen verhogen, wat theoretisch zou kunnen leiden tot een toename van de bijwerkingen. In-vitrostudies hebben aangetoond dat bicalutamide het coumarine-anticoagulans warfarine kan verdrijven van zijn eiwitbindingsplaatsen. Daarom is het aanbevolen de protrombinetijd nauwkeurig te controleren als bicalutamide wordt gestart bij patiënten die al coumarine-anticoagulantia krijgen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Bicalutamide is gecontra-indiceerd in vrouwen en mag niet gegeven worden aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Bicalutamide zal waarschijnlijk het vermogen van patiënten om een auto te besturen of machines te bedienen niet beïnvloeden. Toch moet worden opgemerkt dat duizeligheid of somnolentie af en toe kunnen optreden. Patiënten bij wie dit gebeurt, moeten voorzichtig zijn. 4.8 Bijwerkingen In deze rubriek worden bijwerkingen als volgt gedefinieerd: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000, niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Systeem/orgaanklassen Frequentie Bicalutamide 150mg (monotherapie) Bicalutamide 50mg (+ LHRH-analoog) Bloed- en Zeer Vaak Anemie lymfestelselaandoeningen Vaak Anemie Immuunsysteemaandoeningen Soms Overgevoeligheidsreacties, angio-oedeem en Overgevoeligheidsreactie,angiooedeem en netelroos netelroos Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak verminderde eetlust verminderde eetlust Psychische stoornissen Vaak Verminderd libido, Verminderd libido, depressie depressie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Duizeligheid Vaak Duizeligheid, slaperigheid Slaperigheid Hartaandoeningen Vaak Hartinfarct 1 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd), hartfalen 1 Bloedvataandoeningen Zeer vaak Opvliegers Vaak Opvliegers Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Soms Interstitiële longaandoening 2 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd) Interstitiële longaandoening 2 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd) Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Buikpijn, constipatie, misselijkheid Vaak Buikpijn, constipatie, dyspepsie, winderigheid, misselijkheid Dyspepsie, winderigheid Lever- en galaandoeningen Vaak Hepatotoxiciteit, geelzucht, verhoogde transaminasen 3 Hepatotoxiciteit, geelzucht, verhoogde transaminasen 3 Zelden Leverfalen 4 (er zijn fatale Leverfalen 4 (er zijn fatale 3 / 7

4 gevallen gerapporteerd) gevallen gerapporteerd) Huid- en Zeer vaak Uitslag onderhuidaandoeningen Vaak Alopecia, hirsutisme/ haaraangroei, droge huid 5, jeuk Alopecia, hirsutisme/ haaraangroei, droge huid, jeuk, uitslag Nier- en Zeer vaak Hematurie urinewegaandoeningen Vaak Hematurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak Gynaecomastie en borstgevoeligheid 6 Gynaecomastie en borstgevoeligheid 7 Vaak erectiestoornissen erectiestoornissen Algemene aandoeningen en Zeer vaak Asthenie Asthenie, oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak Pijn in de borstkas, Pijn in de borstkas oedeem Onderzoeken Vaak Gewichtstoename Gewichtstoename 1 Waargenomen in een farmaco-epidemiologie studie van LHRH-agonisten en anti-androgenen gebruikt bij de behandeling van prostaatkanker. Het risico bleek verhoogd te zijn als bicalutamide 50 mg werd gebruikt in combinatie met LHRH agonisten, maar er bleek geen duidelijke verhoging in gevaar als bicalutamide 150 mg werd gebruikt als monotherapie voor prostaatkanker. 2 Vermeld als bijwerking na review van de postmarketinggegevens. De frequentie werd bepaald op basis van de incidentie van gerapporteerde bijwerkingen van interstitiële pneumonitis tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode in de 150 mg EPC-studies. 3 Leverstoornissen zijn zelden ernstig en waren vaak voorbijgaand, verdwenen of verbeterden bij voortzetting of na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4). 4 Vermeld als bijwerking na review van de postmarketinggegevens. De frequentie werd bepaald op basis van de incidentie van gerapporteerde bijwerkingen van leverfalen bij patiënten die een behandeling kregen in de open bicalutamidegroep van de 150 mg EPC-studies 5 Gezien de conventies voor codering die werden toegepast in de EPC-studies, werd de bijwerking droge huid gecodeerd onder de COSTART-term rash. De frequentie met 150 mg bicalutamide kan dus niet apart worden vermeld, maar er wordt aangenomen dat de frequentie dezelfde is als met de dosering van 50 mg. 6 De meeste patiënten die bicalutamide 150 mg krijgen als monotherapie, ondervinden gynaecomastie en/of pijn in de borst. In onderzoek werden deze symptomen beschouwd als ernstig bij wel 5% van de patiënten. Het kan zijn dat de gynaecomastie niet spontaan verdwijnt na beëindiging van de therapie, vooral na een langdurige behandeling. ( 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 7 Kan afnemen door gelijktijdige castratie Bovendien werd hartfalen gemeld in klinisch onderzoek (als mogelijke bijwerking als gevolg van de medicatie naar het oordeel van de onderzoekers, met een frequentie van >1%) tijdens de behandeling met bicalutamide plus een LHRH-analoog. Er zijn geen aanwijzingen voor een causaal verband met de medicinale behandeling. 4.9 Overdosering Er is geen ervaring met overdosering bij mensen. Er bestaat geen specifiek antidotum, de behandeling is symptomatisch. Dialyse is mogelijk niet nuttig omdat bicalutamide sterk eiwitgebonden is en het niet in zijn oorspronkelijke vorm wordt aangetroffen in de urine. Algemene ondersteunende maatregelen, inclusief frequente monitoring van de vitale parameters, zijn aangewezen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: hormoonantagonisten en verwante middelen, antiandrogenen, ATCcode: L02B B03 Bicalutamide is een niet-steroidaal antiandrogeen zonder andere endocriene werking. Het bindt aan androgeenreceptoren zonder de genexpressie te activeren en remt zo de androgeenstimulus. Deze 4 / 7

5 remming veroorzaakt regressie van prostaattumoren. Klinisch kan stopzetting van bicalutamide leiden tot een antiandrogeendervingssyndroom in een subgroep van patiënten. Bicalutamide is een racemisch mengsel, de antiandrogene werking is bijna volledig toe te schrijven aan het (R)-enantiomeer. Bicalutamide 150mg werd bestudeerd als behandeling voor patiënten met gelokaliseerde (T1-T2, N0 of NX, M0) of lokaal gevorderde (T3-T4, alles N:, M0; T1-T2, N:+, M0) niet gemetastaseerde prostaatkanker in een gecombineerde analyse van drie placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij 8113 patiënten, waar bicalutamide 150mg werd gegeven als onmiddellijke hormoontherapie of als adjuvans bij radicale prostatectomie of radiotherapie (voornamelijk externe straling). Bij een mediane opvolging van 7,4 jaar vertoonde 27,4% en 30,7% van alle respectievelijk met bicalutamide en placebo behandelde patiënten een objectieve progressie van de ziekte. Een verminderd risico op objectieve progressie van de ziekte werd waargenomen in de meeste patiëntengroepen, maar was het duidelijkst bij die met het hoogste risico op progressie. Daarom kunnen clinici beslissen dat de optimale medische strategie voor een patiënt met laag risico op progressie, vooral bij adjuvante toediening na radicale prostatectomie, uitstel van de hormoontherapie is, tot tekenen van progressie zich voordoen. Er werd geen verschil in algemene overleving waargenomen bij de mediane opvolging van 7,4 jaar met 22,9% mortaliteit (HR=0,99; 95% BI: 0,91 tot 1,09). Sommige trends waren echter duidelijke in verkennende subgroepanalyses. De gegevens over progressievrije overleving en algemene overleving voor patiënten met lokaal gevorderde aandoening worden samengevat in de volgende tabellen: Tabel 1. Progressievrije overleving bij lokaal gevorderde aandoening per therapeutische subgroep Analysepopulatie Voorvallen (%) bij bicalutamide Voorvallen (%) in placebo Hazard-ratio (95% BI) Waakzaam afwachten 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 tot 0,73) Radiotherapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 tot 0,78) Radicale prostatectomie 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 tot 0,91) Tabel 2. Algemene overleving bij lokaal gevorderde aandoening per therapeutische subgroep Analysepopulatie Overlijdens (%) bij bicalutamide Overlijdens (%) bij placebo Hazard-ratio (95% BI) Waakzaam afwachten 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 tot 1,01) Radiotherapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 tot 0,95) Radicale prostatectomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 tot 1,39) Voor patiënten met gelokaliseerde aandoening op bicalutamide alleen was er geen significant verschil in progressievrije overleving. Bij deze patiënten was er ook een trend naar verminderde overleving vergeleken met placebo (HR=1,16; 95% BI: 0,99 tot 1,37). In dit licht word het baten-risicoprofiel voor het gebruik van bicalutamide niet beschouwd als gunstig voor deze groep patiënten. 5.2 Farmocokinetische eigenschappen Bicalutamide wordt na orale toediening goed geabsorbeerd. Er is geen bewijs van klinisch relevante effecten van voedsel op de biologische beschikbaarheid. Het (S)-enantiomeer wordt snel verwijderd in vergelijking met het (R)-enantiomeer, die een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 week. 5 / 7

6 Bij dagelijkse toediening van bicalutamide treedt een ongeveer 10-voudige accumulatie van het (R)- enantiomeer op in het plasma als gevolg van de lange halfwaardetijd. Bij dagelijkse toediening van dosissen van 50 mg bicalutamide worden in evenwichtstoestand plasmaconcentraties van het (R)-enantiomeer van ongeveer 9 µg/ml waargenomen. Het predominante actieve (R)-enantiomeer maakt in evenwichtstoestand 99% uit van alle circulerende enantiomeren. De farmacokinetische eigenschappen van het (R)-enantiomeer worden niet beïnvloed door leeftijd, nierinsufficiëntie of milde tot matige leverinsufficiëntie. Er is bewijs dat bij personen met ernstige leverinsufficiëntie het (R)-enantiomeer trager uit het plasma wordt geëlimineerd. Bicalutamide is sterk eiwitgebonden (racemaat 96%, R-bicalutamide 99,6%) en wordt aanzienlijk gemetaboliseerd (via oxidatie en glucuronidatie). De metabolieten worden geëlimineerd via de nieren en de gal in ongeveer gelijke verhoudingen. Na excretie in de gal worden de glucuroniden gehydrolyseerd. In de urine wordt nauwelijks gewijzigde bicalutamide gevonden. In een klinisch onderzoek bedroeg de gemiddelde concentratie van (R)-bicalutamide in het zaad van mannen op bicalutamide 150mg 4,9 microgram/ml. De hoeveelheid bicalutamide die potentieel wordt doorgegeven aan een vrouwelijke partner tijdens geslachtsgemeenschap is laag en bedraagt ongeveer 0,3 microgram/kg. Dit is lager dan vereist om veranderingen te induceren in nakomelingen van proefdieren. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bicalutamide is een krachtig antiandrogeen en een enzyminductor van oxidasen met gemengde functie bij dieren. Veranderingen in de doelorganen, inclusief tumorinductie, bij dieren hangen samen met deze werking. Geen enkele bevinding uit het preklinische onderzoek wordt geacht relevant te zijn bij de behandeling van patiënten met gevordere prostaatkanker. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Lactosemonohydraat Natriumzetmeelglycolaat type A Povidon (E1201) Maïszetmeel Magnesiumstearaat (E572) Mantel van de tablet: Methylcellulose Titaniumdioxide (E171) Triacetine (E1518) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aclar//Al blisterverpakking: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmomhulde tabletten. PVC/Aclar//Al unit-dose blisterverpakking: 50, 100 filmomhulde tabletten. 6 / 7

7 De blisterverpakkingen zijn verpakt in kartonnen dozen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning: B. Datum van hernieuwing van de vergunning: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST A. Datum van de laatste herziening van de SKP: B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP: 07/ / 7