SAMEN WERKEN AAN SAMENWERKEN

Transcriptie

1 SAMEN WERKEN AAN SAMENWERKEN WETENSCHAPSKATERN 2013

2 Wetenschapskatern 2013

3 Voorwoord Voorwoord WOORD VOORAF Gelijktijdig met de verschijning van het Jaarverslag, publiceert Stichting MS Research elk jaar het zogeheten Wetenschapskatern. Kern is dat de Stichting naast de cijfermatige verantwoording, ook verslag wenst te doen van via haar ontplooide wetenschappelijke activiteiten. Hierbij spelen verschillende overwegingen een rol. Drie redenen voor een Wetenschapskatern Ten eerste: verreweg het grootste deel (bijna zeventig procent) van de beschikbare baten van Stichting MS Research wordt besteed aan wetenschap. De resterende dertig procent is ten behoeve van overige twee doelstellingen van de Stichting: voorlichting en bevordering van de kwaliteit van zorg voor mensen MS. Bij deze verdeling dient in acht genomen te worden dat, om de drie doelstellingen te kunnen vervullen, wervings- en bureaukosten gemaakt moeten worden (zie de Jaarrekening 2013). Beeldvorming en werkelijkheid 2013; precies zestig jaar na misschien wel een van de belangrijkste ontdekkingen in de medisch-biologische wetenschappen: de structuur van de om elkaar heen gedraaide delen van een DNA-molecule. Medeontdekker Watson, later geëerd met de Nobelprijs, schreef over de weg naar de ontrafeling van de moleculaire structuur de bestseller The Double Helix. Hierin geeft hij eerlijk inzicht in de moeizame weg naar het resultaat. De verzamelde Wetenschapskaternen van Stichting MS Research hebben een vergelijkbaar doel: keuzes voor onderzoeksrichtingen beargumenteerd verwoorden, om bij te dragen aan een beeld van MS-onderzoek dat spoort met de uitkomsten ervan. In de tweede plaats draagt Stichting MS Research bij aan condities om wetenschappelijk onderzoek mogelijk te maken. Concreet betekent dit dat de Stichting door de verstrekking van programmasubsidies, structureel bijdraagt aan de instandhouding van gespecialiseerde academische centra voor onderzoek; de zogeheten MS-centra. Stichting MS Research ondersteunt voorts activiteiten van de Nederlandse Hersenbank. De hoofdstukken 2 en 3 bevatten de nodige bijzonderheden. Ten derde hecht de Stichting eraan om de samenleving op begrijpelijke wijze te informeren over ontstaan en beloop van MS (hoofdstuk 1). MS geldt als een complex ziektebeeld. Om deze reden vindt op verschillende gebieden onderzoek naar MS plaats. Onderscheiden worden zes deelgebieden, ondergebracht in de hoofdstukken 4 t/m 9 van dit Wetenschapskatern. Per deelgebied wordt in algemene bewoordingen een beeld geschetst van de relevantie voor het geheel. Tevens wordt per deelgebied zowel de reeds lopende als de in het verslagjaar nieuw gestarte onderzoeken kort belicht. Wetenschap en wetenschapsbeoefening in de schijnwerpers In aansluiting op de publieke functie van Stichting MS Research is zij q.q. betrokkene bij het in verslagjaar ontstane debat over de wijze waarop het wetenschappelijk bedrijf is georganiseerd. De achtergrond bij het debat is in algemene zin de wijze waarop wetenschap, mens en samenleving beïnvloedt. In de afgelopen decennia zijn we bekend geraakt met het gegeven dat wetenschap niet per definitie gelijk staat aan vooruitgang. Voorts is de organisatie, financiering en verantwoording van het wetenschappelijk bedrijf steeds complexer geworden. En met de introductie van internet is de verhouding tussen wetenschap en publiek mede een vraagstuk van gezag geworden. In dit landschap spant Stichting MS Research zich van harte in om een steentje bij te dragen. Openheid, bijvoorbeeld door de publicatie van dit Wetenschapskatern, is daarvan een illustratie. Progressie in progressieve MS Bij de vanzelfsprekende opdracht tot het afleggen van verantwoording en de specifieke toegevoegde waarde van de in het verslagjaar gespendeerde donatiegelden, past ook een kanttekening. Gezondheidsonderzoek is een langzaam proces, waarbij generatie op generatie wordt voortgebouwd op elkaars werk. Stichting MS Research heeft sinds de start van haar activiteiten in 1980 bijgedragen aan aantoonbare vooruitgang in zowel de wetenschap als de zorg rondom MS. Die waarde laat zich evenwel niet altijd uitdrukken in 12-maands-perioden. Een voorbeeld. In 2013 zijn de werkzaamheden aan de voorbereidingen voor de lancering van een wereldwijd onderzoeksprogramma naar progressieve MS afgerond. Hieraan is door een klein aantal landenorganisaties, waaronder Stichting MS Research, jaren gewerkt. Ten tijde van de verschijning van dit verslag liggen bijna tweehonderd onderzoeksvoorstellen uit meer dan twintig landen ter tafel ter beoordeling van een internationale wetenschappelijke raad (met vertegenwoordigers uit Nederland). In enge zin kan niet gesproken worden van direct meetbaar resultaat; echter, onbetwist is dat de MSbeweging in 2013 een grote stap voorwaarts heeft gemaakt. 4 5

4 33 jaar MS-onderzoek 33 jaar MS-onderzoek 34 JAAR MS-ONDERZOEK Sinds de oprichting van Stichting MS Research in 1980 heeft de Stichting in totaal meer dan 52 miljoen euro toegekend aan verschillende onderzoeksprojecten. De eerste subsidie werd toegekend in Sindsdien heeft de Stichting 301 projecten financieel ondersteund. Dankzij deze steun is het aantal onderzoekers dat zich met MS bezighoudt in de afgelopen jaren flink gegroeid. Belangrijke wetenschappelijke resultaten hebben ertoe geleid dat het Nederlandse onderzoek naar MS internationaal een hoog aanzien heeft. Mede hierdoor bestaat er een nauwe samenwerking tussen de Nederlandse MS-centra en toonaangevende onderzoeksgroepen in het buitenland. Aantal toegekende subsidies vormen Niet alle onderzoeken verlopen op dezelfde manier. Daarom hanteert Stichting MS Research verschillende vormen van subsidie. Programmasubsidies Een goede samenwerking tussen onderzoekers in het laboratorium en artsen en onderzoekers in de kliniek is noodzakelijk om tot een oplossing te komen voor MS. Het belang van deze samenwerking wordt door Stichting MS Research onderstreept door het toekennen van programmasubsidies. Deze subsidies zijn er speciaal voor bedoeld om de samenwerking te stimuleren. Een programmasubsidie biedt voor een periode van vier jaar structurele ondersteuning aan een MS-centrum dat verbonden is aan een universitair medisch centrum. Een vereiste voor het krijgen van een dergelijke programmasubsidie is dat het wetenschappelijk onderzoek dat met behulp van de subsidie wordt uitgevoerd, gekoppeld wordt aan de zorg voor patiënten. De centra die momenteel door middel van een programmsubsidie ondersteund worden door de Stichting, zijn gevestigd in Amsterdam, Rotterdam en Sittard. Zowel het MS Centrum in Rotterdam als het VUmc MS Centrum in Amsterdam ontvingen in 2013 subsidie voor een coördinator communicatie en wetenschappelijk onderzoek. De coördinator vervult een belangrijke brugfunctie tussen het MS-centrum en Stichting MS Research. Door deze intensieve samenwerking kan samen met het MS-centrum deelgenomen worden aan evenementen en kunnen samen activiteiten worden ontplooid. Meerjarige projecten Het opzetten en uitvoeren van wetenschappelijke onderzoeksprojecten neemt vaak meerdere jaren in beslag. De meerjarige projecten die door Stichting MS Research gefinancierd worden, duren over het algemeen drie jaar voor onderzoekers die al gepromoveerd zijn en vier jaar voor promotieonderzoek. Dit promotieonderzoek wordt afgesloten met een proefschrift meerjarige projecten pilotprojecten reisstipendia Totaal toegekende subsidies onderzoek MS-fellowships MS-centra Hersenbank Pilotprojecten Wetenschappelijk onderzoek is meestal gebaseerd op resultaten uit eerdere studies. Soms hebben onderzoekers nieuwe ideeën die zij graag willen onderzoeken, maar waar nog niet eerder onderzoek naar is gedaan en er dus ook nog geen resultaten uit eerdere studies over bekend zijn. Deze nieuwe ideeën worden niet getest in een meerjarig project, maar met behulp van een korter durende pilotstudie. Met deze pilotstudie probeert de onderzoeker erachter te komen of een bepaald onderzoek inderdaad tot goede resultaten kan leiden. De pilotprojecten die door Stichting MS Research worden toegekend, mogen maximaal één jaar duren Fellowship en reisstipendium Om jonge onderzoekers in het MS-veld te stimuleren wordt één keer in de vier jaar een MS-fellowship en een reisstipendium uitgereikt. Het MS-fellowship is een persoonsgebonden subsidie voor vier jaar en kan aangevraagd worden door ervaren onderzoekers of artsen. Het MS-fellowship biedt onderzoekers de mogelijkheid om zelf een onderzoeksgroep of -lijn op te starten. Het reisstipendium biedt jonge onderzoekers de kans om gedurende één jaar onderzoek te doen aan een buitenlands instituut. In 2012 is het reistipendium voor de eerste keer uitgereikt meerjarige projecten pilotprojecten reisstipendia MS-fellowships MS-centra Hersenbank Het totaal aantal toegekende onderzoekssubsidies van 1987 tot en met het aangegeven jaar. (In de periode is beleid geformuleerd om het wetenschappelijk MS-onderzoek in Nederland vorm te geven en zijn fondsen voor startkapitaal verworven). 6 7

5 33 jaar MS-onderzoek 33 jaar MS-onderzoek Kwaliteit voor alles: de Wetenschappelijke Raad Alle aanvragen worden beoordeeld op kwaliteit, uitvoerbaarheid en relevantie voor MS door een Wetenschappelijke Raad (WR). De leden van de WR worden benoemd voor een periode van vier jaar. Herbenoeming voor een aaneensluitende periode is in principe slechts één keer mogelijk. De WR vergadert twee keer per jaar, waarna advies over de toe te kennen subsidies wordt voorgelegd aan het Bestuur. Het Bestuur van Stichting MS Research neemt uiteindelijk het definitieve besluit over de toekenning van de subsidie, op basis van het advies van de WR. Ook de voortgang en eindresultaten van alle door de Stichting toegekende subsidies wordt beoordeeld door de WR. Indienen van vooraanvraag Beoordeling door WR Uitnodiging voor schrijven van volledige aanvraag Indienen van volledige aanvraag Beoordeling door buitenlandse experts Afwijzing Wie maken het wetenschappelijke onderzoek mogelijk? Onderzoek naar MS is hard nodig. Maar voor het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek is veel geld nodig. Gemiddeld kost een jaar onderzoek ongeveer euro. Dit geld is afkomstig van (particuliere) donaties, periodieke schenkingen, nalatenschappen en giften van bedrijven. Maar ook veel initiatieven van particulieren hebben het afgelopen jaar bijgedragen aan het financieren van wetenschappelijk onderzoek. Het Wetenschapskatern Om u een goed idee te geven van de stand van zaken van het wetenschappelijk onderzoek en de verschillende gebieden waarop het door Stichting MS Research gesubsidieerde onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern samengesteld. Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waar onder andere in beschreven wordt op welke gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van de projecten en programma s die momenteel worden uitgevoerd met door Stichting MS Research verstrekte onderzoekssubsidies. De projecten en de laatste resultaten zijn door de onderzoekers zelf beschreven. Alle onderzoekers hebben geprobeerd om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven, zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achter in dit katern een woordenlijst bijgevoegd. Daarnaast staat achterin dit Wetenschapskatern een lijst met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd. Schrijven van reactie door onderzoekers op beoordeling van experts Beoordeling door WR Afwijzing Positief advies Beoordeling door Bestuur Afwijzing Toekenning Start project Indienen tussentijdse rapportage (financieel en wetenschappelijk) halverwege project Beoordeling door WR Afwijzing Stop van project Goedkeuring Voortzetten van project Indienen eindrapportage (financieel en wetenschappelijk) na afronden project Beoordeling door WR Afwijzing Goedkeuring Uitkering van eindeprojectvergoeding 8 9

6 Inhoudsopgave Inhoudsopgave WOORD VOORAF 4 34 JAAR MS-ONDERZOEK 6 MS CENTRA VOOR ONDERZOEK Inleiding VUmc MS Centrum Amsterdam ErasMS Rotterdam MS Centrum Limburg 26 NEDERLANDSE HERSENBANK VOOR MS 30 KLINISCHE SYMPTOMEN EN NIEUWE THERAPIEËN Inleiding Proxy metingen bij Multiple Sclerose ( MS) Depressie in MS: de effecten van cognitieve gedragstherapie zelfhulp via internet ( MS) 36 OMGEVINGS- EN ERFELIJKE FACTOREN Inleiding Opheldering van het bio moleculaire mechanisme van de differentiële IFNß response in RRMS ( MS) MicroRNAs in bloedvaten in de hersenen, nieuwe aangrijpingspunten voor de behandeling van MS ( MS) Circulerende micro-rnas als biomarkers voor MS ( MS) 41 HET AFWEERSYSTEEM IN MS Inleiding De rol van antilichamen tegen neurofilamenten in het ontstaan van schade aan zenuwuitlopers en grijze stof in MS ( MS) Mechanismen van myeline opname tijdens MS ( MS) Bestudering van CD8 T lymfocyten in MS-laesies: antigeen specificiteit en functie ( MS) Remming van CD40-TRAF6 interacties is een nieuwe anti-inflammatoire strategie in multiple sclerose ( MS) In situ studies naar FoxP3+ regulatoire T -ellen tijdens autoimmuunziekte van het centrale zenuwstelsel (r12-1 MS) Wormen onderdrukken ontstekingen in multiple sclerose (11-771MS) 50 SCHADE BIJ ONTSTEKING EN LITTEKENVORMING Inleiding Zuurstofradicalen in MS pathologie: van bron tot oplossing ( MS) De rol van kinesines in de neurodegeneratieve pathologie van multiple sclerose ( MS) Pre-actieve MS-laesies: de sleutel tot herstel van ontstekingen? ( MS) De bloed-hersenvloeistof barrière: de eerste plaats van ontstekingen tijdens multiple sclerose ( MS) Het ophelderen van de beschermende rol van reactieve astrocyten op de bloed-hersenbarrière in MS: de rol van vitamine A ( MS) 58 MYELINEVORMENDE CELLEN EN STOFFEN DIE DEZE CELLEN BEÏNVLOEDEN Inleiding Karakterisering van een microglia fenotype dat remyelinisatie ondersteunt ( MS) Onderzoek naar het transport van één van de belangrijkste myeline eiwitten, MBP, naar het myelinemembraan ( MS) Grijze en witte stof astrocyten: onderzoek naar functionele verschillen in hun vermogen om de heraanmaak van myeline te beïnvloeden ( MS) Onderzoek naar galectine-4 als mogelijk therapeutisch doel voor het opnieuw aanmaken van myeline in MS ( MS) Optimalisering van ips celtherapie gericht op remyelinisatie-inductie; studies in een model voor MS ( MS) Onderzoek aan MS-oligodendrocyten met behulp van ips cellen gegenereerd uit huidfibroblasten van mensen met MS ( MS) Onderzoek naar de rol van het enzym weefseltransglutaminase bij littekenvorming en bij de vorming van myeline ( MS) 68 OORZAAK VAN KLINISCHE SYMPTOMEN EN ZIEKTEBELOOP Inleiding Cognitieve achteruitgang bij MS patiënten: de hippocampus en thalamus in beeld ( MS) Functieverlies in MS begrijpen ( MS) Kan neurodegeneratie in vivo gemeten worden? Een onderzoek naar de relevantie van op MRI gemeten atrofie van de grijze stof bij MS ( MS) Differentiatie van Multiple Sclerose en Cerebrovasculaire wittestofschade: een pilotstudie op 7 Tesla MRI ( MS) Karakterisatie van MS-laesies van de Nederlandse Hersenbank ( MS) Nationaal Kinder MS Centrum ( MS) 78 FUNCTIES BINNEN DE WETENSCHAP 80 WOORDENLIJST

7 Onderzoek naar multiple sclerose: Algemene inleiding multiple ScleroSe Multiple sclerose (MS) is een chronische ziekte waarbij ontstekingen ontstaan in het centrale zenuwstelsel, dat bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. Door deze ontstekingen raakt myeline, de beschermlaag die rond de zenuwen zit, beschadigd. Hierdoor kan het centrale zenuwstelsel bepaalde signalen niet meer goed verwerken. Zenuwen in het centrale zenuwstelsel worden weleens vergeleken met een stroomdraad. Wanneer de isolerende laag om een stroomdraad beschadigd is, wordt de stroom niet meer goed doorgegeven en zal een apparaat niet meer (goed) werken of ontstaat er kortsluiting. De beschadigingen in het centrale zenuwstelsel kunnen leiden tot verschillende klachten, zoals uitvalsverschijnselen, krachtsverlies, blindheid, extreme moeheid of geheugenproblemen. In de meeste gevallen wordt de diagnose MS gesteld bij mensen tussen de 20 en 40 jaar oud. MS is een zeer ingrijpende ziekte. Niet alleen voor de persoon zelf, maar ook voor de omgeving. Naast de geleidelijke uitval van verschillende lichaamsfuncties, brengt de diagnose MS ook veel onzekerheid met zich mee. Dit begint al vroeg in het ziekteproces bij het stellen van de diagnose. Maar ook als de diagnose eenmaal gesteld is, blijft er veel onzekerheid over het beloop van de ziekte. Bij het ontstaan en het beloop van MS speelt een groot aantal verschillende processen een belangrijke rol. Wetenschappelijk onderzoek is noodzakelijk om deze processen te begrijpen en om MS in de toekomst mogelijk beter te kunnen behandelen of zelfs voorkomen. verschillende vormen van ms MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend beloop hebben. Daarnaast kunnen ook verschillende typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het beloop sterk variëren. De meest voorkomende variant is relapsing-remitting MS (RRMS) Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben deze variant. RRMS is een vorm van MS waarbij periodes met klachten (exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin klachten verminderen of zelfs verdwijnen. Vaak gaat RRMS na verloop van tijd over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er tussentijds geen herstel meer op. Bij ongeveer 15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS. relapsing-remitting MS secundair progressieve MS primair progressieve MS schade aan zenuwen Vormen van MS tijd 1MULTIPLE SCLEROSE myeline Myeline vormt de isolerende laag rondom de zenuwen en zorgt voor een snelle geleiding van signalen die nodig zijn voor het op gang brengen van processen in het menselijk lichaam. Beschadigingen van de myelinelaag leiden er daarom toe dat signalen niet meer goed door de zenuwen worden doorgegeven. Afhankelijk van de plaats van de beschadiging kunnen verschillende klachten ontstaan. Deze klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte of vermoeidheid) verschillen hierdoor sterk tussen de ene en de andere persoon met MS. 13

8 Hoofdstuk 1 Onderzoek naar multiple sclerose: Algemene inleiding Myelinevormende cellen Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en ondersteunende cellen. De uitlopers van zenuwcellen worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type hersencel, de oligodendrocyt. Oligodendrocyten die myeline hebben gemaakt, wikkelen zich om de zenuwcel en vormen zo de beschermende myelinelaag. Oligodendrocyten kunnen beschadigd raken of zelfs gedood worden tijdens de aanval op myeline bij MS. Op MRI-scans is te zien dat er in de gebieden waar myeline beschadigd is, soms nog gedeeltelijk myeline kan worden terug gevormd. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt terug gevormd en hoe de productie van myeline verhoogd kan worden. Beschadiging van de zenuwen Naast het verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging van de zenuwen zelf op. Deze beschadigingen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en lichamelijke beperkingen door MS. Een deel van het wetenschappelijk onderzoek richt zich op hoe deze beschadigingen bijdragen aan de progressie van MS, de wijze waarop de zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel kan herstellen of zelfs voorkomen. Het afweersysteem Het is nog niet bekend hoe MS precies ontstaat. Wel is duidelijk dat het afweersysteem een grote rol speelt bij MS. Het is mogelijk dat MS een auto-immuunziekte is. Bij een auto-immuunreactie is het afweersysteem van het lichaam ontregeld en valt het, behalve virussen en bacteriën, ook lichaamseigen weefsel aan. Bij MS is myeline in de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het afweersysteem. Het afweersysteem is opgebouwd uit een heleboel verschillende typen cellen. De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk hun eigen functie hebben. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze op te eten. De verschillende cellen van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van stoffen die cytokinen genoemd worden. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen ieder weer verschillende typen cellen van het afweersysteem activeren of juist remmen. Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden, vormt het afweersysteem een heel complex systeem. Hierdoor is het vaak moeilijk om uit te zoeken wat er precies mis is wanneer het afweersysteem ontregeld is. MS en de bloed-hersenbarrière Het centrale zenuwstelsel is een heel belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen binnenkomen. Dit wordt de bloedhersenbarrière genoemd. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij van cellen die samen de wanden van de bloedvaten vormen. Deze bloedvaten worden extra verstevigd door een netwerk van speciale eiwitmoleculen. Afweercellen en de meeste stoffen uit het bloed kunnen deze bloed-hersenbarrière niet zomaar passeren. Dit betekent dat wanneer het afweersysteem actief wordt, dit in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er, ondanks de bloed-hersenbarrière, toch iets in de hersenen komt dat daar niet thuis hoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt afweersysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière. Hierdoor kunnen afweercellen uit het bloed toch de hersenen binnenkomen, daar ontstekingen veroorzaken en myeline beschadigen. Dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS krijgen, is heel klein. Zelfs mensen met precies hetzelfde erfelijke materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1:1000. Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds ongeveer 30 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek. Hierbij wordt gebruik gemaakt van magnetische velden waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek naar MS. Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt ondersteund door Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit hersenmateriaal wordt nauwkeurig bekeken en beschreven, waarna het beschikbaar gesteld wordt aan MS-onderzoekers. Op deze manier kan onderzoek gedaan worden naar het ziekteproces van MS in hersenmateriaal van mensen. Belangrijke resultaten tot nu toe Hoewel er nog geen oplossing is waardoor MS genezen kan worden, zijn er in de afgelopen jaren wel belangrijke resultaten geboekt binnen het wetenschappelijk onderzoek naar MS. In de afgelopen jaren zijn de criteria voor het beoordelen van MRI-beelden aangepast. Hierdoor kan de diagnose MS nu sneller en met meer zekerheid gesteld worden. Ook zijn er inmiddels verschillende medicijnen die het ziekteproces kunnen remmen. Dit zijn resultaten van onderzoek die goed merkbaar zijn voor mensen met MS. Maar er worden ook belangrijke resultaten geboekt die niet direct zichtbaar zijn. Er is door wetenschappelijk onderzoek meer bekend over de werking van de bloed-hersenbarrière en over de werking van het afweersysteem in MS. Daarnaast wordt steeds meer duidelijk over omgevingsfactoren die mogelijk een rol spelen in het ontstaan en het verloop van MS. Wetenschappelijk onderzoek naar MS Zoals hierboven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en het verloop van MS. Hoewel er al belangrijke resultaten zijn geboekt, wordt op al deze verschillende gebieden onderzoek gedaan om het ziekteproces van MS nog beter te leren begrijpen. Meer kennis over de manier waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te kunnen behandelen en misschien te voorkomen. Een belangrijk deel van het onderzoek richt zich nu op progressieve MS. Voor deze vorm van MS zijn nog geen behandelmogelijkheden. Door een internationale samenwerking proberen wetenschappers het onderzoek naar progressieve MS in een stroomversnelling te brengen. De rol van omgevings- en erfelijke factoren Hoewel nog niet precies bekend is hoe MS ontstaat, is het wel bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het is nog niet precies bekend welke factoren hier precies een rol in spelen. De reden hiervoor is, dat het waarschijnlijk gaat om een combinatie van vele factoren en dat deze factoren bovendien voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen de omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden

9 MS-centra voor onderzoek 2.1 inleiding De zorg voor mensen met MS wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat ziekenhuizen proberen om de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In aansluiting hierop heeft Stichting MS Research besloten tot het ondersteunen van MS-centra voor onderzoek en zorg. Hierbij krijgen MS-centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS een langdurig en structurele ondersteuning van Stichting MS Research. Deze ondersteuning is speciaal bedoeld om het onderzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Het is de bedoeling dat met de toename van dit onderzoek ook de zorg voor mensen met MS in deze centra toeneemt. In 2013 zijn drie MS-centra in Nederland financieel door Stichting MS Research ondersteund. 2.2 vumc ms centrum amsterdam onderzoeksprogramma: neurodegeneratie en neuroprotectie in ms: van molecuul tot KlinieK (09-358d ms) Doel van het centrum Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een toonaangevend (inter)nationaal centrum op het gebied van MS waar hoogwaardig onderzoek, zorg voor patiënten en de opleiding van talenten centraal staan. Het centrum richt zich op de vroege opsporing van MS en behandeling op maat. Bij verschillende afdelingen binnen het VUmc wordt onderzoek gedaan naar MS. De samenwerking tussen de verschillende vakgebieden is één van de sterke punten van het MS-centrum. Samen werken de afdelingen binnen het VUmc MS Centrum Amsterdam aan het verbeteren van de diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandeling van mensen met MS. Daarnaast werken ze aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte MS. De samenwerkende afdelingen zijn: moleculaire celbiologie en immunologie, radiologie, neurologie, pathologie, revalidatiegeneeskunde, epidemiologie en biostatistiek, klinische chemie en anatomie en neurowetenschappen. Achtergrond van het centrum: Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research. De Stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie, die de basis vormden van het centrum ( ). De continuering van het centrum werd gewaarborgd door een tweede programmasubsidie ( ). In de tweede programmasubsidie is ook het MS-MRI Centrum van het VU medisch centrum opgenomen. Dit centrum werd al sinds 1995 gesubsidieerd door de Stichting MS Research. In 2006 is door de Stichting MS Research een derde programmasubsidie voor het centrum gehonoreerd ( ). In 2010 is een vierde programmasubsidie gehonoreerd ( ). Dit verslag behandelt deze vierde programmasubsidie. Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum (de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor losse onderzoeksprojecten. Programmasubsidie (09-358d MS) 2MS CENTRA VOOR ONDERZOEK Centrale thema Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een innovatief onderzoeksprogramma gestart naar de bescherming van hersencellen bij mensen met MS. MS werd tot voor kort gezien als een pure ontstekingsziekte van het centraal zenuwstelsel. De huidige geneesmiddelen zijn er dan ook op gericht om de ontsteking bij mensen met MS sterk te verminderen. Dit helpt, maar geneest de ziekte niet. De laatste jaren is duidelijk geworden waarom de therapie niet voldoende is: het verlies van functie van de hersencellen en van de verbindingen tussen hersencellen zorgt ervoor dat mensen met MS steeds verder achteruit gaan. Door de schade en het verlies van hersencellen tegen te gaan, verwachten de onderzoekers van het VUmc MS Centrum Amsterdam dat zowel de neurologische achteruitgang als het geheugenverlies kan worden aangepakt. 17

10 Hoofdstuk 2 MS-centra voor onderzoek Het VUmc MS Centrum Amsterdam heeft er voor gekozen om gezamenlijk onderzoek te doen naar het voorkomen en herstellen van beginnende schade aan hersencellen bij MS. Als één van de weinige MS-centra in de wereld beschikt het centrum in Amsterdam over alle benodigde expertise om dit lastige, maar heel belangrijke onderzoek aan te pakken. Om schade aan hersencellen te voorkomen is het van belang beter te begrijpen hoe deze schade ontstaat. Hiervoor is nog veel onderzoek nodig. Hopelijk komen we met het onderzoek van de komende jaren tot een behandeling die niet alleen het aantal ontstekingen vermindert, maar ook hersencellen beschermt of beschadigde hersencellen herstelt. Daarnaast willen we graag onderzoeken hoe we de gevolgen van vergevorderde schade aan hersencellen voor mensen met MS zoveel mogelijk kunnen beperken. Binnen deze programmasubsidie werken de verschillende afdelingen nauw met elkaar samen in vier onderzoekslijnen, elk gericht op een onderdeel van dit werk. Zo hopen we voor alle mensen met MS, of ze nu pas de diagnose te horen hebben gekregen of al lang met de gevolgen van MS leven, kennis te vergaren die voor hen van belang is. De onderzoekslijnen Innovatie Doel We zoeken binnen deze innovatieve onderzoekslijn naar potentiële aangrijpingspunten voor behandelingen om hersenschade te herstellen of hersencellen te beschermen tegen schade. In deze onderzoekslijn wordt gebruik gemaakt van diverse cel- en weefselkweekmodellen die relevant zijn voor MS om het proces van celschade en verlies in elk detail te onderzoeken. Belangrijkste resultaten We begrijpen beter hoe bepaalde ontstekingscellen de hersenen in gaan en welke factoren hierbij een cruciale rol spelen. Sommige ontstekingscellen kunnen beschermend werken en over grotere afstanden migreren in de hersenen dan andere schadelijke ontstekingscellen. We laten zien dat stervormige hersencellen (astrocyten) onder invloed van een bepaald molecuul (PGC-1alpha) de ontstekingsreactie kunnen verminderen. Belang Het begrijpen hoe ontstekingscellen migreren over de bloed-hersenbarrière en zich bewegen in de hersenen geeft beter inzicht hoe we de migratie van schadelijke cellen de hersenen in kunnen tegen gaan en hoe we de mogelijk beschermende rol van ontstekingscellen en astrocyten kunnen stimuleren. Het verminderen van de ontsteking in de hersenen van mensen met MS door de hersencellen zelf te beïnvloeden biedt mogelijk extra bescherming naast bestaande anti-ontsteking therapieën. Begeleider Prof.dr. Elga de Vries Vertaling Doel De fundamentele bevindingen vanuit onderzoekslijn 1 (in cellen, modellen en weefsels) worden in deze onderzoekslijn vertaald naar de mens. Tegelijkertijd wordt gestart met het bestuderen van de effectiviteit van bestaande geneesmiddelen. Deze middelen worden ook met succes gebruikt bij andere ziektes met hersenschade, zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer. Ook wordt er gekeken naar het effect van brain training om het geheugenverlies bij MSpatiënten te beperken. Belangrijkste resultaten Zenuwceluitlopers in MS-laesies kunnen minder goed voedingsstoffen opnemen en er treedt een verandering op in het energie metabolisme als gevolg van niet goed functionerende mitochondriën. Het verminderen van de hoeveelheid hersenweefsel waar zenuwcellen zitten (grijze stof atrofie) gemeten met behulp van MRI kan voornamelijk worden verklaard door verlies van zenuwceluitlopers (axonen) in de neocortex (deel van de buitenkant van de hersenen). Kwantitatieve MRI-metingen, gevalideerd in post-mortem studies, kunnen mogelijk klinisch gebruikt worden om patiënten profielen beter in kaart te brengen en te relateren aan neurologische schade. We hebben een aantal gen-varianten gevonden die zijn geassocieerd met een kleiner hersenvolume bij mensen met MS. We hebben op pathologieniveau kunnen aantonen dat beschermende ontstekingscellen aanwezig zijn in net ontstane afwijkingen in het brein en ruggenmerg bij mensen met MS. Belang Terwijl er steeds meer medicijnen beschikbaar zijn om relapsing-remitting MS (RRMS) te bestrijden, zijn er nog geen middelen beschikbaar die effectief de progressie van de ziekte verminderen. Schade aan zenuwceluitlopers wordt gezien als de belangrijkste oorzaak van deze progressie. Het beter begrijpen van processen die bijdragen aan het verlies van deze uitlopers, zoals een veranderd energie metabolisme zijn daarom van essentieel belang voor het ontwikkelen van therapieën om zenuwbanen te beschermen. Grijze stof atrofie is een belangrijke maat voor de progressie van MS, echter tot nu toe was het onbekend wat grijze stof atrofie, gemeten met behulp van MRI, precies is. Nu weten we zeker dat grijze stof atrofie een maat is voor zenuwafbraak en weten we met meer zekerheid dat zenuwafbraak een belangrijke rol speelt in MS. Vertaling van post-mortem resultaten naar de in vivo setting heeft grote klinische relevatie; wanneer een MS schade profiel (en de ontwikkeling hiervan) voor een persoon met MS in kaart gebracht kan worden, kan dit gebruikt worden om een beter beeld te krijgen van (het verloop van) de cognitieve en lichamelijke invaliditeit, alsmede de farmacologische behandelmethoden. Begeleider Prof.dr. Jeroen Geurts Verbeelding Doel In deze onderzoekslijn wordt zenuwcelafbraak via MRI in beeld gebracht en bestudeerd via nauwkeurige metingen. Hierbij wordt gekeken hoe het verlies aan zenuwen samenhangt met de andere afwijkingen die bij MS in het hersenweefsel optreden. Vervolgens wordt ook onderzocht of het verlies van zenuwen haar relaties met de andere veranderingen in de loop van het ziekteproces veranderen en of er hierin verschillen zijn tussen ziektetypen. Tenslotte wordt het effect van verschillende therapieën hierop onderzocht. Belangrijkste resultaten We hebben een methode ontwikkeld om 3D MRI-beelden beter en sneller te analyseren. In progressieve MS toont de zenuwafbraak weinig verband met andere afwijkingen. Met een groot aantal verschillende metingen worden verschillende therapieën vergeleken. Belang Het meten van het verlies van zenuwen met MRI is een belangrijk middel om de rol hiervan in het ziekteproces bij MS te begrijpen. Maar niet alleen de afbraak van zenuwen zelf moet worden begrepen, ook hoe deze samenhangt met de andere afwijkingen is van belang. Bijvoorbeeld voor het ontwikkelen van medicijnen die de schade aan zenuwen bestrijden is het belangrijk te begrijpen in hoeverre deze schade optreedt, en in hoeverre deze voortvloeit uit de andere MS-afwijkingen

11 Hoofdstuk 2 MS-centra voor onderzoek We gebruiken MRI-methoden hier ook voor het begrijpen en meten van de effecten van bestaande therapieën. Dit onderzoek geeft door verbetering van methoden voor beide toepassingen niet alleen beter inzicht in ziekteprocessen, maar levert ook betrouwbare manieren om de ontwikkeling en toepassing van nieuwe therapieën te verbeteren. Begeleider Dr.ir. Hugo Vrenken Verbetering Doel In deze onderzoekslijn wordt gezocht naar nieuwe manieren om zenuwafbraak bij mensen met MS te meten. Zo wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van OCT. Met deze oogscan kan in zeer korte tijd de schade van de oogzenuw in beeld gebracht worden. De hoeveelheid schade aan de oogzenuw in de tijd is een maat voor de hoeveelheid schade in de hersenen en dus voor het afsterven van zenuwcellen. Verder wordt er gekeken welke biomarkers (meetbare stoffen in het bloed en in het hersenweefsel van overleden patiënten) een maat zijn voor de (hoeveelheid) schade in de hersenen. Ook worden de verschillende testen voor het meten van geheugenverlies onderzocht op hun effectiviteit bij mensen met MS. Belangrijkste resultaten Schade aan het netvlies is afhankelijk van ziektetype; bij mensen met RRMS is de zenuwlaag in het netvlies dunner dan bij primair progressieve MS en bij mensen met een goedaardig verloop van MS, de zogenaamde benigne MS. Zenuwcelschade in het oog reflecteert schade in het gehele visuele systeem van mensen met MS. Met behulp van OCT krijgen we meer inzicht in de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het verspreiden van de afbraak van zenuwen (trans-synaptische degeneratie). Met een combinatie van MRI en spectrometrie is bepaald hoe normaal weefsel eruit ziet. Dit kunnen we nu vergelijken met hersenweefsel van patiënten. Onderzoeksleiders programmasubsidie Prof.dr. Elga de Vries Prof.dr. Jeroen Geurts Managementteam VUmc MS centrum Amsterdam Prof.dr. Frederik Barkhof Prof.dr. Christien Dijkstra Prof.dr. Jeroen Geurts Prof.dr. Bernard Uitdehaag Prof.dr. Paul van der Valk VU medisch centrum, Amsterdam Startdatum van het centrum 1998 vanaf 1 okt. 2010: ,- voor 2 jaar, met uitzicht op verlenging tot 1 oktober Na twee jaar is het programma positief beoordeeld door een audit commissie die is ingesteld door Stichting MS Research. Vanaf 1 okt 2012: voor 2 jaar. Belang De afbraak van zenuwen is verantwoordelijk voor onomkeerbare invaliditeit bij mensen met MS. Het meten hiervan is belangrijk om in te schatten hoe de situatie van een persoon met MS is. Daarnaast kan het een voorspellende waarde hebben voor mogelijke invaliditeit in de toekomst. Met OCT kan men schade aan het centraal zenuwstelsel meten, met veel grotere precisie dan met bijvoorbeeld MRI. Tot op de µm nauwkeurig kunnen we zenuwcellen in kaart brengen, waarmee op individueel niveau de mate van zenuwcelafbraak gemeten kan worden. Naast het monitoren van mensen met MS is OCT waardevol in klinische trials, om subtiele effecten van nieuwe medicatie te onderzoeken. Begeleider Dr. Joep Killestein Onderzoekers programmasubsidie Drs. Daphne Vogel, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie Drs. Philip Nijland, afdeling Pathologie Drs. Melissa Pinheiro, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie Drs. Martijn Steenwijk, afdeling Radiologie Drs. Oliver Wiebenga, afdeling Radiologie Drs. Lisanne Balk, afdeling Neurologie Drs. Eva Strijbis, afdeling Neurologie Drs. Laura Jonkman, afdeling Anatomie en neurowetenschappen Drs. Roel Klaver, afdeling Anatomie en neurowetenschappen Dr. Axel Petzold, afdeling Neurologie 20 21

12 Hoofdstuk 2 MS-centra voor onderzoek 2.3 ErasMS Rotterdam Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek Onderzoeksprogramma: MS vanaf de eerste aanval (10-490c MS) Doel van het centrum ErasMS is een academisch kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal niveau. Op het gebied van onderzoek is er een team van wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt. Speciale aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, naar erfelijkheid, naar zwangerschap bij MS, naar (agressieve) varianten van MS en naar MS bij kinderen. Binnen ErasMS zijn twee MS-verpleegkundigen en een kinder MS verpleegkundige werkzaam. Zij informeren mensen met MS over hun aandoening en leren hen beter met hun ziekte om te gaan. Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. In Nederland wordt veel informatie verleend aan de MS-patiëntenvereniging, andere organisaties en de media. Met diverse mensen uit de media wordt meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek over allerlei aspecten rond MS, met name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het reguliere en ook alternatieve circuit. De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten. Achtergrond van het centrum Het MS centrum ErasMS is opgericht in De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier aanwezig is op gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is grotendeels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, onderzoek gericht op toepassing van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005 werden door deze onderzoeksscholen cursussen voor biomedische onderzoekers en symposia over MS georganiseerd, waarin wetenschappers uit diverse Europese landen deel uit namen. Voorts participeert het MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij MS moeten afremmen. ErasMS heeft samen met Sanquin het landelijke Expertisecentrum voor Neuromyelitis Optica (NMO) opgericht, dat service verleent aan alle neurologen in Nederland. Programmasubsidie (10-490c MS) De derde programmasubsidie MS vanaf de eerste aanval voor het MS Centrum ErasMS ging van start op 1 oktober Het betreft een ondersteuning voor het nieuwe onderzoek, dat de laatste jaren in Rotterdam werd opgestart op het gebied van het thema Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden. Het onderzoek omvat de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer van het afweersysteem), de klinische neurologie en de kinderneurologie. Centraal staat hierbij de persoon met MS die het centrum bezoekt op zoek naar goede zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name over de diagnose of over het behandelbeleid. Van alle mensen met MS wordt materiaal verzameld zoals serum en cellen uit het bloed, hersenvocht en DNA. Met dit programma wordt beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die wordt waargenomen bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomarkers in het laboratorium. De onderzoekslijnen MS bij kinderen Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een deel van de subsidie werd dr. Immy Ketelslegers en later drs. Danielle van Pelt als arts onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek naar MS bij kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan onderzoeksprojecten in Amerika en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) heeft hierbij een coördinerende functie. Een voorbeeld van deze internationale samenwerking is de Europese richtlijn voor de behandeling van kinderen met MS, die tot stand kwam dankzij een bijeenkomst voor de Europese onderzoekers in Rotterdam. Op dit moment ligt de aandacht op het onderzoeken van het DNA van Nederlandse en Canadese kinderen met MS op bepaalde risicogenen zoals die nu bekend zijn bij MS. Dit gebeurt in samenwerking met het Hospital for Sick Children in Toronto en de afdeling Genetische Epidemiologie van het Erasmus MC. Het onderzoek naar MS en verwante aandoeningen bij kinderen ging in 2007 van start. Alle kinderen met een eerste aanval van demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel in Nederland worden geïncludeerd en vervolgd. Hierdoor weten we nu dat deze aandoeningen bij 0,66 van de kinderen in Nederland voorkomt. Opvallend is het aantal kinderen van niet-europese origine en de grote hoeveelheden autoimmuunziekten die in de families van kinderen met MS worden gerapporteerd. Verder genetisch onderzoek volgt. Deze onderzoekslijn heeft internationaal in belangrijke mate bijgedragen aan een beter model om bij kinderen al bij de eerste verschijnselen te voorspellen of ze MS gaan ontwikkelen. MS en ontstekingsfactoren De ene mens verwerkt virus infecties makkelijker dan de andere. Wij bekijken nu of de reactie op het voor MS belangrijke EBV virus anders verloopt bij patiënten en ook gezonde mensen die drager zijn van de MS-risicogenen. Vanwege de rol van het afweersysteem werd ook postdoc immunoloog dr. Marvin van Luijn aangesteld teneinde het samenspel van deze omgevingsfactoren met het afweersysteem te onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsysteem beter te kunnen uitlezen. De postdoc zet zich momenteel in om met de modernste technieken de karakteristieken en functie van ontstekingscellen in het bloed van MS-patiënten beter in kaart te brengen. Remming van dit soort cellen is tot nog toe het enige dat als waardevolle therapie is gebleken voor MS. Maar het moet nog veel beter. Een belangrijk doel is om het meten van specifieke ontstekingscellen aan te wenden als biomarkers voor de ziekte, bijvoorbeeld voor voorspelling van een goed of slecht beloop. Ook proberen we de immuunfunctie van bepaalde genen die geassocieerd zijn met MS in ontstekingscellen te ontrafelen en hoe deze een negatieve rol kunnen spelen in het ziekteproces. De onderzoekslijn heeft diepgravend onderzoek verricht naar de functie van het nieuwe MS risico gen CLEC16. Het blijkt betrokken bij de presentatie van (auto) antigenen. MS en erfelijkheid MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA variaties zijn inmiddels een aantal bekende genen geïdentificeerd. Deze variaties verhogen het risico om MS te krijgen een beetje. Ook werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht wordt doorgegeven. Onder leiding van Prof. dr. Hintzen heeft een internationale groep onderzoekers een nieuw gen gevonden dat mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van MS, echter moet validatie van deze bevinding nog plaatsvinden. Inmiddels is ook een familielid van dit gen geassocieerd met MS. Deze vondst is een doorbraak omdat het gen mogelijk een rol speelt bij de aftakeling die optreedt in de loop van de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS zijn aangetoond, zijn allen gerelateerd aan het immuunsysteem. De nieuw ontdekte genen, Kif-1b en Kif21b, komen echter met name tot expressie in het zenuwstelsel. Het speelt een rol bij het transport van moleculen over de lange zenuwvezels in de hersenen en het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neurodegeneratieve processen bij MS een rol spelen en biedt belangrijke uitganspunten voor verder onderzoek. Deze onderzoekslijn is nauw verweven met het onderzoek van dr. Karim Kreft

13 Hoofdstuk 2 MS-centra voor onderzoek Dr. Karim Kreft verricht o.a. onderzoek naar de expressie en lokalisatie van de neuronale Kif-1b en Kif-21b MSrisicogenen. Hiervoor werd hersenmateriaal van gezonde, niet demente controles, mensen met MS en mensen met de ziekte van Alzheimer verzameld met behulp van de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. In dit materiaal werd onderzocht of de genen verschillen in de hoeveelheid waarin het aangemaakt wordt tussen deze drie patiëntengroepen. Tevens hebben we gekeken of de verschillen in hoeveelheid mogelijk veroorzaakt worden door de gevonden genetische variatie in deze genen. Verder wordt onderzocht waar het eiwit product van dit gen tot expressie komt in de hersenen van deze patiëntengroepen. We hebben gevonden dat een hoge expressie van dit eiwit ertoe leidt dat mensen met MS sneller achteruitgaan. Dit is onafhankelijk van de variaties in de genen voor de kif s. Momenteel zijn we aan het onderzoeken of deze eiwitten ook meer tot expressie komen in de afwijkingen (laesies) in de hersenen van mensen met MS. Tevens willen we onderzoeken waarom het nadelig is als er veel van dit eiwit tot expressie komt. Uit dit onderzoek blijkt dat kinesines betrokken zijn bij de neurodegeneratie die optreedt bij MS, maar ook bij de ziekte van Alzheimer. Dit ondersteunt de gedachte dat er overlappende problematiek is tussen MS en andere neurodegeneratieve ziekten. Voorspellen van MS In september 2006 werd een samenwerkingsverband gestart met tien Nederlandse academische ziekenhuizen om mensen na een eerste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch verder te vervolgen en te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit heet de PROUD studiegroep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek worden zowel klinische gegevens van patiënten als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten verzameld en bewaard voor latere analyse. Ruim 200 mensen zijn momenteel opgenomen in het onderzoek. Op dit moment is dr. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van vermoeidheid binnen deze groep en gezonde controles. Ook zullen dr. Jafari en drs. Runia in deze groep het verband tussen vitamine D en vermoeidheid onderzoeken. Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand cohort van CIS-patiënten verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze mensen hebben MRI-scans gehad en zijn poliklinisch vervolgd. Een recent MRIonderzoek binnen dit deze groep mensen heeft onder andere de voorspellende waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd en een nieuw MRI-criterium onder de aandacht gebracht. Ook zijn de nieuwe diagnostische criteria voor het stellen van de diagnose MS getest in onze CIS-populatie. Het bleek dat met behulp van de nieuwe criteria de diagnose MS sneller te stellen is, wat voor de mensen een periode van onzekerheid kan wegnemen. Voor mensen met juist gediagnosticeerde neuritis optica (oogzenuwontsteking) loopt er een trial naar het mogelijk neuroprotectieve effect van hoge dosis vitamine D. Een belangrijke nieuwe bevinding betreft het feit dat moeheid vaak al aanwezig is bij een eerste voor MS verdachte aanval (ook zonder uitgebreide MRI afwijkingen) en dat deze klachten een toekomstige diagnose MS voorspellen. Een andere zeldzame variant van MS (bij kinderen en volwassenen) waar onderzoek naar wordt verricht is neuromyelitis optica (NMO, of de ziekte van Devic). ErasMS heeft hiervoor een expertisecentrum opgericht en samen met Sanquin een bloedtest ontwikkeld. Deze test wordt nu landelijk ingezet om het stellen van de diagnose neuromyelitis optica te vereenvoudigen en deze te kunnen onderscheiden van MS. Onderscheid tussen MS en NMO is belangrijk aangezien de therapie verschilt. Dit onderzoek heeft geleid tot identificatie van een nieuwe auto-antistof die specifiek is voor een subgroep van mensen met NMO, naast het al bekende anti-aquaporine 4 (AQP4) Biomarkers voor MS Dr. Marcel Stoop maakt in zijn onderzoek gebruik van hypermoderne analyse technieken die het mogelijk maken in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat in een bepaald vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over biologische processen die een rol spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse eiwitten geïdentificeerd die in de hersenvloeistof van patiënten met MS verhoogd voorkwamen. Verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine en complement C3 en eiwitten die van invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A, zijn in verhoogde concentratie aanwezig in de ruggenmergvloeistof van mensen met MS. Daarnaast zijn met de meest geavanceerde proteomics-technieken experimenten gedaan om verschillen te ontdekken tussen mensen met verschillende soorten MS (primair progressief versus relapsing remitting). Hieruit bleek dat er eigenlijk weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten in hersenvloeistof tussen de verschillende soorten MS, alhoewel de gevonden verschillen wel zeer interessant zijn. Onder andere een eiwit dat belangrijk zou kunnen zijn bij het remyelinisatie proces in MS alsmede een eiwit gerelateerd aan de vitamine-d homeostase in het lichaam werden namelijk in veel lagere concentraties aangetroffen in primair progressieve MS. Deze resultaten zijn inmiddels gevalideerd met andere analyse technieken. Marcel Stoop promoveerde op dit onderzoek bij prof. dr. R.Q. Hintzen. De meest recente proteomics experimenten zijn uitgevoerd om het effect van behandeling van Relapsing Remitting MS op de eiwitten in ruggenmergvloeistof te bepalen. Hiervoor werd ruggenmergvloeistof afgenomen voordat de behandeling met Tysabri begon en een jaar later nogmaals. Hieruit bleek dat een zeer groot deel van de ontstekinggerelateerde eiwitten in lagere concentraties aanwezig is na behandeling met Tysabri. Validatie experimenten met andere massa spectrometrie technieken hebben deze resultaten bevestigd. Collega Vaibhav Singh uit India gebruikt dezelfde technieken om 1. te proberen om voorspellende markers te vinden in de hersenvloeistof, 2. Biomarkers voor MS-activiteit te vinden in urine, 3. De immuunglobulinen in de hersenvloeistof van mensen met MS te karakteriseren, en te bezien in welke mate ze unieke eigenschappen bezitten tussen mensen met MS onderling. Onderzoekers programmasubsidie Dr. Marvin van Luijn (post-doc, afdeling Immunologie) Dr. Marcel Stoop (post-doc, afdeling Neurologie) Dr. Naghmeh Jafari (arts-onderzoeker, afdeling Neurologie) Drs. Tessel Runia (arts-onderzoeker, afdeling Neurologie) Dr. Immy Ketelslegers (arts-onderzoeker, afdeling Neurologie) Drs. Danielle van pelt (arts-onderzoeker, afdeling Neurologie) Drs. Julia Mescheriakova (arts-onderzoeker, afdeling Neurologie) Dr. Karim Kreft (onderzoeker, afdeling Neurologie) Drs. Vaibahv Singh (promovendus, afdeling Neurologie) Managementteam ErasMS MS Centrum Rotterdam Prof. dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog Prof. dr. Jon Laman, immunoloog Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam Startdatum van het centrum Juli Programmasubsidie Verlenging programmasubsidie b c Sinds 1 oktober per jaar 24 25

14 Hoofdstuk 2 MS-centra voor onderzoek 2.4 MS Centrum Limburg Achtergrond van het centrum Het Academisch MS Centrum Limburg is een multidisciplinair behandelcentrum voor MS, dat in 2007 is ontstaan uit een samenwerkingsverband tussen Orbis Medisch Centrum Sittard- Geleen, het Academisch ziekenhuis Maastricht en de Faculty of Health, Medicine and Life Sciences in Maastricht. Naast het optimaliseren van de patiëntenzorg en de kwaliteit van leven van mensen met MS is de missie van het Academisch MS centrum Limburg het opstellen en uitvoeren van basaal wetenschappelijk onderzoek naar oorzaken en nieuwe behandelmethoden van MS. Hierbij wordt intensief samengewerkt met de universiteit Maastricht (MUMC ) en de universiteit Hasselt (Diepenbeek). Het Academisch MS Centrum Limburg is wetenschappelijk actief op het gebied van immunologisch onderzoek (o.a. oorzaak MS), prognostisch onderzoek (o.a. indicatoren voor het beloop van MS), onderzoek naar voedingssupplementen en neuropsychologisch onderzoek. Medisch-wetenschappelijk onderzoek heeft als doel het beantwoorden van een vraag op het gebied van ziekte en gezondheid door het op een systematische wijze verkrijgen en bestuderen van gegevens. Het academisch MS Centrum Limburg profileert zich in Nederland door intensief onderzoek naar de invloed van vitamine D op de ziekte multiple sclerose. Programmasubsidie ( MS) Achtergrond vitamine D Vitamine D is de laatste jaren een hot topic in de onderzoekswereld. Ook binnen onderzoek naar de ziekte MS heeft dit vitamine een belangrijke plek ingenomen. We hebben vitamines nodig voor allerlei processen in ons lichaam. Daarom is voldoende toevoer van vitamines ook zo belangrijk. Hoe komt het lichaam aan vitamine D? Vitamine D wordt grotendeels (voor 95%) aangemaakt in de huid onder invloed van UVB-straling in zonlicht. De overige 5% nemen we op uit voeding. Er bestaan verschillende vormen van vitamine D. Het UVB-licht zorgt voor vorming van een pre-vitamine D dat onder invloed van onze lichaamstemperatuur wordt omgezet in vitamine D3 (cholecalciferol). Via voeding krijgen we ook vitamine D3 binnen via bijvoorbeeld vette vis, en vitamine D2 (ergocalciferol), de plantaardige variant, komt in kleine hoeveelheden voor in bijvoorbeeld paddenstoelen. Vitamine D is na opname in het lichaam nog niet actief. Het inactieve vitamine D wordt via het bloed naar de lever vervoerd, waar het onder invloed van leverenzymen wordt omgezet in een tussenvorm van vitamine D (25-hydroxy vitamine D, calcidiol). Deze tussenvorm wordt door weer andere enzymen in de nieren omgezet naar de actieve, dus de werkzame, vorm van vitamine D (calcitriol). Ook cellen in de hersenen en afweercellen in het bloed zijn in staat inactief vitamine D om te zetten in actief vitamine D. Als we het hebben over de vitamine D status of vitamine D spiegel, hebben we het over de gemeten waarde van de tussenvorm van vitamine D (25-hydroxy vitamine D). Deze waarde zegt iets over de beschikbare hoeveelheid vitamine D in het lichaam. Waarvoor is vitamine D belangrijk? De belangrijkste functie van vitamine D is de opname van calcium voor de opbouw van botten. Bij een ernstig tekort aan vitamine D op kinderleeftijd kan rachitis ontstaan, in de volksmond ook wel bekend als de Engelse ziekte. Deze ziekte wordt gekenmerkt door vergroeiïngen van de botten. Op latere leeftijd kan een vitamine D tekort voor botontkalking zorgen, ook wel osteoporose genoemd. De Nederlandse gezondheidsraad, adviseert om die reden om extra vitamine D in te nemen, wanneer mensen weinig aan zonlicht worden blootgesteld. Ook risicogroepen zoals jonge kinderen, volwassenen met een donkere huidskleur, zwangere vrouwen en mensen in verpleeg- en verzorgingstehuizen wordt geadviseerd extra vitamine D in te nemen. Daarnaast wordt er op dit moment veel onderzoek gedaan naar allerlei andere functies van vitamine D. Bijvoorbeeld naar de werking ervan binnen het afweersysteem, de hersenen en de spieren. Onderzoekers houden zich onder andere bezig met de vraag welke rol vitamine D speelt in het ontstaan van verschillende ziekten zoals auto-immuunziekten, hart- en vaatziekten en suikerziekte. Wat is er tot nu toe bekend over de rol van vitamine D bij multiple sclerose? De relatie tussen (een tekort aan) vitamine D en (het ontstaan van) MS werd eigenlijk voor het eerst gelegd in De laatste tientallen jaren is de aandacht hiervoor binnen de wetenschap steeds verder toegenomen. De huidige opvattingen over de ontwikkeling van MS zijn dat de ziekte ontstaat door een combinatie van erfelijke factoren (vastgelegd in ons DNA) en bepaalde omgevingsfactoren. Er wordt nu vanuit gegaan dat vitamine D in ieder geval tot een van deze omgevingsfactoren behoort, naast bijvoorbeeld het doormaken van bepaalde virusinfecties en roken. Het onderzoek naar vitamine D heeft zich tot nu toe vooral gericht op het relapsing remitting type MS (RR-MS), met name bij mensen met MS met een korte ziekteduur. De reden hiervoor is dat er nu vanuit wordt gegaan dat vooral in deze groep mensen een ontregeling van het afweersysteem de bron van de problemen is, en dat de rol van vitamine D hier het grootste kan zijn. Uit die onderzoeken is gebleken dat patiënten met RR-MS met een hogere vitamine D waarde, minder kans hadden op een terugval (schub/relapse). Hogere vitamine D waarden hebben dus mogelijk een beschermend effect op het krijgen van schubs. Daarnaast is het ook van belang om te kijken naar de effecten van vitamine D op de ernst van het beloop van de ziekte. Er zijn echter nog weinig studies die dit verband hebben onderzocht, en zodoende zijn er nog onvoldoende aanwijzingen dat hogere vitamine D waarden een effect hebben op de ernst van het beloop van de ziekte. Ook is er onderzoek gedaan naar het verband tussen vitamine D en veelvoorkomende symptomen van MS. Zo is er onderzoek gedaan naar klachten van het zien, depressie en vermoeidheid. Er werd gevonden dat hoe hoger de vitamine D waarden in het bloed waren, hoe lager de scores voor depressie waren (dus minder depressieve gevoelens). Later bleek echter dat met name zonblootstelling en niet zozeer vitamine D zelf depressieve gevoelens en vermoeidheid bij mensen met MS leek te verminderen. Er zal dus nog meer onderzoek nodig zijn om hier meer duidelijkheid in te krijgen. Welke mogelijke effecten heeft vitamine D bij mensen met MS? Uit voorgaande blijkt dus dat er aanwijzingen zijn dat een vitamine D tekort een rol speelt in het ontstaan van MS en ook effect heeft op het aantal schubs tijdens de ziekte. Het is echter niet alleen de vraag OF, maar ook HOE vitamine D deze effecten bij MS bewerkstelligt. De onderzoekslijnen SOLAR en SOLARIUM: vitamine D suppletiestudies Doel Op dit moment loopt er een grote Europese studie, de SOLAR studie, naar het aanvullende effect van vitamine D3 op behandeling met Interferon Beta. Deze studie is ontwikkeld om een toename in het aantal aanvalsvrije patiënten te meten. Er zijn op dit moment 232 patiënten die meedoen aan deze studie en 1 of 2 jaar lang vitamine D of placebo krijgen. Er doen 53 centra in Europa mee en de deelname aan deze studie is gesloten. De laatste patiënten zullen tot en met januari 2015 opgevolgd worden. Het Academisch MS Centrum Sittard heeft deze studie geïnitieerd. Daarnaast voeren wij op dit moment binnen het Academisch MS Centrum als aanvulling op de SOLAR studie de SOLARIUM studie uit. Het doel van deze sub-studie is om het achterliggende mechanisme van het effect van vitamine D op het afweersysteem verder te ontrafelen, door naar specifieke witte bloedcellen van de deelnemende patiënten te kijken. Totdat de resultaten van deze studie bekend zijn, is het NIET raadzaam om als MS-patiënt buiten studieverband om, te starten met de inname van hoge doseringen vitamine D. Onderzoeker: Drs. A-H Muris. Functionele karakterisering van het afweersysteem: verschillen tussen multiple sclerose patiënten en gezonde controles Doel Multiple sclerose (MS) is een neurologische aandoening, waarbij het eigen afweersysteem om een nog onbekende reden de hersenen en het ruggenmerg aanvalt. Hierbij spelen verschillende soorten afweercellen een belangrijke rol. Sommige afweercellen wakkeren de ziekte aan (slechte afweercellen), andere moeten deze slechte afweercellen juist tegenhouden (regulerende afweercellen). Echter, uit eerder onderzoek blijkt dat deze laatste niet goed functioneren 26 27

15 Hoofdstuk 2 MS-centra voor onderzoek bij mensen met MS. In dit onderzoek willen we kijken naar verschillende functies van de afweercellen, zowel van de slechte als de regulerende cellen. We zullen onderzoeken of deze functies verschillen tussen mensen met MS en gezonde vrijwilligers. Verder zullen we onderzoeken of de functie van afweercellen beïnvloed wordt door patiënt specifieke ziektekenmerken (o.a. medicatiegebruik en MS type) Onderzoeker: Drs. A-H Muris Database Academische MS Centrum Limburg: Vitamine D en progressie van de ziekte Doel Over het algemeen zijn er sterke aanwijzingen dat vitamine D de inflammatoire component in MS kan onderdrukken. Lange termijn effecten, dat wil zeggen het effect op de snelheid van de fysieke achteruitgang, zijn echter nog nauwelijks bekend. Dit terwijl mensen met progressieve MS (ondervinden een geleidelijke achteruitgang van de ziekte) een lagere vitamine D status lijken te hebben in vergelijking met de mensen met MS die een aanvalsgewijze ziekte hebben en mensen met MS met een lage vitamine D status lijken meer last van de ziekte te hebben. In deze studie onderzoeken we daarom het verband tussen de vitamine D waarde en de fysieke achteruitgang van MS patiënten in het verloop van de tijd. Hierbij kijken we ook naar de aanwezigheid van inflammatoire markers in het bloed. We maken daarbij gebruik van historische verzameling van data van mensen met MS bij wie vitamine D status, ziekteactiviteit en ernst van de ziekte werd bijgehouden. Onderzoeker: Drs. A-H Muris Vitamine D3 en de stress-as in multiple sclerose Doel Patiënten met multiple sclerose hebben een hoger risico op het krijgen van depressieve symptomen, ook al in een vroege fase van de ziekte. Het is nog onduidelijk waarom dit zo is. Er wordt gedacht dat twee dingen een belangrijke rol spelen: de verstoorde balans in het immuunsysteem en een overmatige activiteit van de stress-as. De stress-as is een hormonaal feedback systeem, waarbij activatie van een kleine hersenstructuur, de hypothalamus, uiteindelijk zorgt voor de productie van cortisol, het stress(-respons) hormoon, in de bijnieren. Eerdere studies in onze groep hebben aangetoond dat vitamine D de balans terugbrengt in het immuunsysteem, maar hebben ook aanwijzingen gegeven dat vitamine D mogelijk de stress-as kan beïnvloeden. Om dit te onderzoeken, vragen we 80 vrouwelijke patiënten met RRMS voor deelname aan deze studie. Zij zullen gedurende 16 weken vitamine D of placebo gebruiken. Voor en na die periode zullen we cortisol metingen doen in het speeksel van deze patiënten, alsook immunologische bepalingen in het bloed. Dit zal meer inzicht geven in de potentiele effecten van vitamine D in MS en als zodanig kunnen bijdragen aan behandelopties. Onderzoeker: Drs. L. Rolf Researchverpleegkundigen De programmasubsidie voor MS Centrum Limburg wordt met name gebruikt voor de ondersteuning van wetenschappelijke projecten van promovendi van het academisch MS Centrum Limburg door twee gespecialiseerde verpleegkundigen. De taken van de researchverpleegkundige bij wetenschappelijk onderzoek zijn: Zij draagt er zorg voor dat onderzoeken c.q. protocollen lokaal uitvoerbaar zijn. Zij zorgt mede voor indiening van de protocollen ter goedkeuring bij de Medisch Ethische Toetsingscommissie. Zij informeert mensen met MS naar de behandelmogelijkheden van MS en geeft informatie aangaande het wetenschappelijk onderzoek. Verder zal zij gedurende de onderzoeksperiode nauwkeurig zorg dragen voor het verzamelen van laboratoriummonsters, het verzamelen van data gegevens en het verwerken van deze gegevens in databases. Zij coördineert vervolgafspraken en onderzoeken met diverse specialisten. Zij ondersteunt de diverse onderzoekers bij structurele verslaglegging en afsluiting van onderzoeksperiodes. Zij is gedurende de onderzoeksperiode de contactpersoon voor de onderzoeker en de persoon met MS. Zij is direct aanspreekbaar voor mensen met MS en zorgt daardoor voor een laagdrempelig contact. Zij werkt vanuit een holistische visie waarbij de patiënt centraal staat. Hierbij wordt rekening gehouden met de individuele wensen en behoeften van mensen met MS. Verpleegkundigen Maartje Bruijnen- Verhagen Lianne van Gennip- Denessen Aansturing Prof. dr. R.M.M. Hupperts (neuroloog) Orbis Medisch Centrum, Sittard Startdatum april ,996,

16 De Nederlandse Hersenbank voor MS 3.1 inleiding Onderzoek naar en de diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is om bij levende mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose. De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. De kenmerken van dit materiaal worden nauwkeurig vastgelegd, waarna het hersenmateriaal beschikbaar wordt gesteld aan MS-onderzoekers. Hierdoor krijgen zij de mogelijkheid om het ziekteproces te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft het materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld bij vele MS-onderzoeksprojecten. de nederlandse hersenbank voor multiple ScleroSe (09-406e ms) Doel van het centrum De missie van de Nederlandse Hersenbank voor MS (NHB-MS) is het faciliteren van wetenschappelijk onderzoek naar MS, zodat oorzaken van en geneesmiddelen tegen MS kunnen worden gevonden. Om dit doel te bereiken geeft de NHB-MS goed gedocumenteerd humaan hersenweefsel van mensen met MS en controledonoren uit aan MS-onderzoeks- projecten wereldwijd. Achtergrond van het centrum Sinds de oprichting van de NHB in 1985 kunnen mensen in heel Nederland zich tijdens hun leven registreren als hersendonor door middel van een speciaal donorcodicil. De NHB is destijds gestart omdat het zeer moeilijk was om voldoende menselijk hersenweefsel van overleden personen te verkrijgen voor onderzoek. Dergelijk weefsel is echter hard nodig omdat het niet mogelijk is om bij levende mensen op cel- en molecuul niveau in de hersenen te kijken. Ook MS-onderzoek en diagnostiek zijn lange tijd bemoeilijkt door deze beperking. Om ook MS-onderzoek met menselijk materiaal mogelijk te maken ondersteunt Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose (NHB-MS). Onderzoekslijnen en bereikte resultaten NHB-MS heeft als doel om het hersenweefsel op zodanige wijze uit te nemen en voor te bereiden dat het optimaal geschikt is voor onderzoek naar MS. Deze activiteiten kunnen worden uitgesplitst in vier hoofdonderdelen: Donorwerving Het totale donorbestand van de NHB omvat momenteel meer dan 2800 geregistreerde donoren, waarvan 479 MS- en 1432 controle registraties. NHB-MS heeft een speciaal donorwervingsprogramma dat onder meer bestaat uit het geven van lezingen en het verspreiden van een zelfgemaakte DVD over hersendonorschap in relatie met MS. Het aantal registraties van mensen met MS is relatief hoog in vergelijking met andere ziektebeelden en neemt stabiel toe met ongeveer 35 nieuwe registraties per jaar. Het aantal nieuwe inschrijvingen van controledonoren blijft ook stabiel met ongeveer 80 à 90 per jaar, wat ook voor MS-onderzoek heel belangrijk is: het controle-hersenmateriaal moet als vergelijking dienen voor de gevonden afwijkingen in het MS-hersenmateriaal. 3NEDERLANDSE HERSENBANK VOOR MS Hersenuitname (obductie) Mede doordat donoren zich al bij leven registreren als hersendonor en NHB-MS 24 uur per dag paraat is, kan de obductie zeer snel na overlijden plaatsvinden: binnen gemiddeld 6,5 uur. Door deze korte tijd is het hersenmateriaal van de NHB van zeer hoge kwaliteit, een voorwaarde voor onderzoekstechnieken die veranderingen in eiwit- en genexpressie in MS blootleggen. Het hersenweefsel wordt op dusdanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, dat zij precies die gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. In geval van MS worden de hersenen na het overlijden eerst met MRI gescand, zodat MS-afwijkingen die niet met het blote oog zichtbaar zijn op MRI-geleide kunnen worden uitgenomen. Ook kunnen de MRI-beelden later worden vergeleken met microscopische beelden. Op deze wijze kunnen MRI-beelden van levende personen beter worden worden geïnterpreerd. Zodoende is het o.a. mogelijk geworden om MS-laesies in de grijze stof te identificeren met MRI. De NHB heeft sinds 1985 weefsel verkregen van meer dan 3800 hersendonoren, waarvan meer dan 220 MS- en meer dan 1250 controle-obducties. Gemiddeld heeft de NHB 12 MS-obducties per jaar. Er zijn echter nog veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen. 31

17 Hoofdstuk 3 De Nederlandse Hersenbank voor MS Diagnostiek en karakterisatie Bij MS worden zo veel mogelijk MS-laesies uitgenomen uit hersenen en, indien mogelijk, het ruggemerg, soms meer dan 40 laesies per persoon. Deze MS-leasies worden uitgebreid gekarakteriseerd op laesie activiteit, demyelinisatie, remyelinisatie, zenuwschade en locatie. Ook worden foto s gemaakt van deze MS-laesies, zodat onderzoekers precies kunnen uitkiezen wat voor type weefsel zij nodig hebben voor hun onderzoek. Op basis van het klinisch beloop en de analyse van het hersenweefsel stelt de neuropatholoog de einddiagnose van de persoon met MS. Medewerkers NHB Dr. Inge Huitinga (directeur Hersenbank) Ing. Michiel Kooreman (technisch coördinator) Petra Brom (communicatiemedewerker donorprogramma) Drs. Afra van den Berg (analist) Ing. Paul Evers (analist) Bonnie van Huik, Msc (managementassistent) De Nederlandse Hersenbank is een afdeling van het Nederlands Herseninstituut in Amsterdam, een instituut van de Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschappen. Startdatum van het centrum januari De programmasubsidie wordt per januari 2014 met 4 jaar verlengd Uitgifte Het hersenmateriaal wordt samen met uitgebreide medische informatie beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers. Hierdoor krijgen zij de mogelijkheid om het ziekteproces en de aangetaste gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. Sinds de start van NHB-MS heeft het hersenmateriaal bij vele MS-onderzoeksprojecten een essentiële rol gespeeld. In de afgelopen 3 jaar heeft de NHB meer dan 2373 stukjes MS-weefsel van 164 verschillende donoren kunnen uitgeven aan 43 onderzoeksprojecten in binnen- en buitenland. In 2013 ging het om 483 stukjes MS-weefsel van 73 verschillende donoren die werden uitgegeven aan 18 onderzoeksprojecten. Het onderzoek richt zich op vele onderwerpen, zoals het zoeken naar een mogelijke betrokkenheid van virussen bij MS, de functie van de bloed-hersenbarrière en mechanismen van ontstaan en herstel van MS-ontstekingen zoals demyelinisatie en remyelinisatie, grijze stof laesies, B- en T-cellen in MS, stamcellen, man/vrouw verschillen in MS en eiwit- en genexpressie studies. In het jaarverslag en op de website van de NHB staat alle informatie over de onderzoeksresultaten behaald met NHB weefsel en de daaruit voortgekomen publicaties (

18 Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën 4.1 inleiding Bij onderzoek naar mogelijk nieuwe geneesmiddelen en behandelingen is het belangrijk dat dit zo min mogelijk risico s met zich meebrengt voor de persoon die aan het onderzoek deelneemt. Daarom wordt dit onderzoek voorafgegaan door een zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt het onderzoek naar mogelijk nieuwe behandelingen over het algemeen plaats in 3 fasen. In de eerste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase-i onderzoek veelbelovend zijn, wordt het onderzoek voortgezet. In de tweede testfase wordt de behandeling getest bij een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen of de behandeling een gunstig effect heeft op de ziekte. Daarnaast wordt direct getest of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten. Als ook dit fase-ii onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest bij een grote groep patiënten. Het doel van het fase-iii onderzoek op een grote groep patiënten is om de aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel in het fase-ii onderzoek te bevestigen. Als ook dit fase-iii onderzoek goede resultaten oplevert, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijk nieuwe behandeling of geneesmiddel neemt dit onderzoek vaak meer dan 10 jaar in beslag. Na registratie van een geneesmiddel kan evenuteel nog een fase-iv onderzoek plaatsvinden. Met dit onderzoek wordt bepaald of het geneesmiddel ook werkt bij andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of zelfs met hele ander ziektes) dan waarvoor het middel in eerste instantie geregistreerd is. Vragenlijsten worden vaak gebruikt om van mensen met MS te horen hoe het met hen gaat. Uit een kleine studie bleek dat de uitkomsten hiervan vaak niet betrouwbaar zijn en dat mensen uit de directe omgeving in veel gevallen vaak beter kunnen beoordelen wat de invloed van een ziekte op het dagelijks leven van een persoon met MS is. In het onderzoek beschreven in paragraaf 4.2 wordt uitgebreider gekeken of het betrekken van zogenaamde proxy-respondenten bij de beoordeling van de gezondheidstoestand leidt tot betrouwbare gegevens voor een arts. In het onderzoek in paragraaf 4.3 worden de effecten van een internet-zelfhulpcursus bij klachten van depressie en angst geëvalueerd. 4.2 proxy metingen bij multiple ScleroSe ( ms) Het doel van deze studie is om inzicht te krijgen in overeenkomsten en verschillen tussen mensen met Multiple Sclerose (MS) en hun naasten (zogenaamde proxy-respondenten) bij het beoordelen van de gezondheidstoestand. 4KLINISCHE SYMPTOMEN EN NIEUWE THERAPIEËN In de afgelopen jaren is er een toenemende erkenning voor vragenlijsten die door mensen met MS zelf worden ingevuld, de zogenaamde zelfrapportage vragenlijsten. Een alternatief kan zijn om mensen uit de omgeving van de persoon met MS, zogenaamde proxy-respondenten, te betrekken bij de beoordeling van de gezondheidstoestand. Eerdere studies hebben aangetoond dat partners geschikte proxy-respondenten zouden kunnen zijn wanneer het gaat om het beoordelen van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven, maar er werden soms grote verschillen gevonden in overeenstemming. Daarom wordt in deze studie met een grotere onderzoeksgroep geprobeerd te achterhalen wat hiervan de oorzaak is en of bepaalde kenmerken van de mensen met MS of hun partners van invloed kunnen zijn. Illustratie: neuron 35

19 Hoofdstuk 4 Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Partners kunnen de ziekte van mensen met MS goed beoordelen wanneer het gaat om goed te observeren ziekteaspecten of lichamelijke beperkingen. Voor psychologische klachten en het algemeen functioneren lijkt dit lastiger te zijn. De verschillen worden met name veroorzaakt door angst bij mensen met MS en depressie of een verhoogde zorglast bij de partners. Wanneer specifiek wordt gekeken naar de loopfunctie en de impact van lichamelijke klachten als gevolg van MS, blijkt dat de meerderheid van de mensen met MS en hun partners het eens zijn over verbetering, stabilisatie of verslechtering van de klachten over 2 jaar tijd. Wanneer antwoorden niet overeen kwamen, werd dit veroorzaakt door een verschil in leeftijd en door angst bij mensen met MS en depressie of een verhoogde zorglast bij de partners. Het is mogelijk om op een betrouwbare wijze de score van partners te gebruiken in het onderzoek naar de lichamelijke impact van MS, gemeten op verschillende tijdsmomenten. De betrouwbaarheid en juistheid van de uitkomsten van mensen met MS kunnen worden beïnvloed wanneer er, als gevolg van MS, cognitieve beperkingen (zoals bv geheugen en concentratieproblemen) of stemmingsproblemen (zoals bv een depressie) optreden. Juist op de momenten dat het minder goed gaat, is het wel belangrijk om mensen met MS te kunnen blijven volgen. Met toestemming van de mensen met MS kunnen we partners vragen om op die momenten een beoordeling te geven van de gezondheidstoestand. Onderzoeker Judith Sonder MSc (promovendus) Prof. dr. Bernard Uitdehaag (neuroloog / epidemioloog) Prof. dr. Chris Polman (neuroloog) VUmc MS Centrum Amsterdam September september een aantrekkelijk alternatief zijn voor face-to-face therapie omdat deelnemers zelf kunnen bepalen waar, wanneer en hoe lang ze er mee bezig zijn. Het is al bekend dat kortdurende internettherapie effectief is bij het verminderen van een depressieve stemming. Of dit ook geldt voor depressieve klachten bij MS is tot op heden niet onderzocht. Inmiddels nemen 136 mensen deel aan het onderzoek 67 deelnemers hebben de 5-weekse internettherapie gevolgd Dit jaar zullen de laatste 30 deelnemers geïncludeerd worden en de eerste resultaten geanalyseerd Depressieve klachten bij mensen met MS komen vaak voor en lijken onder behandeld. Mogelijk doordat face-to-face behandelingen niet altijd haalbaar zijn. Als uit dit onderzoek blijkt dat internettherapie een effectieve behandeling is, zou dit een goed alternatief kunnen zijn omdat deelnemers zelf kunnen bepalen waar, wanneer en hoe lang ze er mee bezig zijn. Onderzoeker Drs. Rosa Boeschoten (promovendus/psycholoog) Dr. Patricia van Oppen (GZ-psycholoog, VUmc) Prof. dr. Joost Dekker (paramedisch hoogleraar, VUmc) Prof. dr. Bernard Uitdehaag (neuroloog/epidemioloog, VUmc) Prof. dr. Chris Polman (neuroloog, VUmc) Dr. Emma Collette (psycholoog, VUmc) Prof. dr. Aartjan Beekman (psychiater, VUmc) Prof. dr. Pim Cuijpers (psycholoog, Vumc) VU medisch centrum & GGZ-inGeest, Amsterdam april april Depressie in MS: de effecten van cognitieve gedragstherapie zelfhulp via internet ( MS) Het VU medisch centrum (VUmc) voert in samenwerking met GGZinGeest een onderzoek uit naar de effecten van een kortdurende cognitieve gedragstherapie via internet op depressieve klachten bij mensen met MS. Depressieve klachten komen vaak voor bij mensen met MS. Een depressie gaat helaas vaak niet vanzelf over, maar is wel te behandelen. Mensen met MS en een depressie reageren over het algemeen goed op een psychotherapeutische behandeling voor hun klachten. Vooral een cognitieve gedragstherapie gericht op het oplossen van problemen en het stellen van doelen kan behulpzaam zijn. Echter, in veel gevallen worden depressieve klachten niet adequaat behandeld. Wellicht komt dit doordat mensen met MS barrières ervaren in het krijgen van passende hulp door MS gerelateerde problemen als vermoeidheid, fysieke problemen en transportmoeilijkheden. Internettherapie kan daarom 36 37

20 Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren 5.1 inleiding Hoewel al wel bekend is dat het afweersysteem een belangrijke rol speelt in MS, is helaas nog niet bekend waarom en op welke manier MS ontstaat. Wel is inmiddels bekend dat zowel factoren uit de omgeving als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat waarschijnlijk een combinatie van heel veel factoren een rol speelt. Bovendien kunnen deze factoren voor verschillende personen anders zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van MS beïnvloeden. Mensen met de relapsing-remitting vorm van MS kunnen behndeld worden met Interferon-bèta. Interferon-bèta (merknamen: Avonex, Betaferon en Rebif ) is sinds 1995 beschikbaar en kan de ziekte niet genezen, maar kan wel het aantal aanvallen waarbij ontstekingen ontstaan verminderen. Bij een deel van de mensen die dit medicijn krijgen werkt het middel niet of minder goed. Op dit moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect heeft. Een mogelijke oorzaak van het minder functioneren van Interferon-bèta bij een deel van de mensen met MS kan zijn dat het DNA van deze mensen net iets anders is. In het onderzoek in paragraaf 5.2 wordt gekeken of dit veranderde DNA er inderdaad voor zorgt dat Interferon-bèta niet of minder goed werkt. Normaal gesproken worden de hersenen goed beschermd door de bloed-hersenbarrière die ervoor zorgt dat de meeste stoffen en cellen uit het bloed de hersenen niet zomaar in kunnen. Bij mensen met MS werkt deze bloed-hersenbarrière minder goed. In het onderzoek in paragraaf 5.3 wordt gekeken of hele kleine stukjes genetisch materiaal (micrornas) de werking van de bloed-hersenbarrière kunnen beïnvloeden. MicroRNAs spelen mogelijk ook een rol in de overgang van relapsing-remitting MS (RRMS) naar secundair progressieve MS (SPMS). In de studie in paragraaf 5.4 wordt onderzocht of en welke micrornas hierbij betrokken zijn. 5.2 opheldering van het bio moleculaire mechanisme van de differentiële ifnß response in rrms ( ms) Inzicht verkrijgen in de moleculaire processen die ten grondslag liggen aan wel of geen baat hebben bij behandeling met IFNß. Of een persoon met MS baat zal hebben bij behandeling met IFNß is vooraf moeilijk te zeggen, dit verschilt van persoon tot persoon. Het is echter wel belangrijk om hier een uitspraak over te kunnen doen om iedereen juist te kunnen behandelen. In eerder onderzoek hebben we aangetoond dat bij mensen die niet reageren op IFNßbehandeling de biologische route die door IFNß aangezet wordt al voor de start van behandeling actief is. In dit onderzoek proberen we beter te begrijpen waardoor deze route bij een groep van mensen met MS actief is. We bestuderen wat deze route aanzet, in welke bloedcellen deze route aanstaat en of de remmingsmechanismen normaal functioneren. Ook vergelijken we de uitkomsten van deze onderzoeken met de uitkomsten van studies naar mensen met andere auto-immuunziekten, omdat is aangetoond deze route ook is aangezet in subsets van mensen met bijvoorbeeld SLE (systemische lupus erythematosus) en RA (reumatoïde artritis). 5OMGEVINGS- EN ERFELIJKE FACTOREN De activatie van de IFNß route is in verschillende cellen/celsubsets zichtbaar Bij deze mensen is de ontregelde IFNß route op verschillende niveau s in kaart gebracht We hebben inzicht verschaft in de oorzaak van activatie van de IFNß route Dit onderzoek draagt bij aan medicatie op maat, behandeling toegespitst op de individuele patiënt. 39