Antagonisten van tumornecrosisfactor: infliximab, adalimumab en etanercept

Transcriptie

1 wordt voorkomen. 2-4 In de kliniek kan TNF nu alleen worden geremd met dit soort biotechnologische producten. Het gaat om infliximab, een chimerisch TNF-bindend monoklonaal antilichaam met een humaan IgG1-Fc-deel en een TNF-bindend gedeelte met de aminozuurordening van de muis; adalimumab, een volledig humaan TNF-bindend monoklonaal antilichaam; en etanercept, een construct van 2 TNF-receptoren gebonden aan het Fc-gedeelte van humaan IgG. Inmiddels is de effectiviteit van TNF-blokkade ook aangetoond bij juveniele chronische artritis, de ziekte van Crohn, spondylitis ankylopoetica en psoriasis. 5-9 Verder zijn in vroege fasen van klinisch onderzoek ook aanwijzingen gevonden van werkzaamheid voor een groot aantal aandoeningen die gepaard gaan met chronische ontsteking (tabel). 10 Anti-TNF-therapie is daarentegen ineffectief of zelfs schadelijk gebleken bij de behandeling van multiple sclerose. 11 Ook bij de behandeling van hartfalen werd met TNF-antagonisten geen verbetering bereikt en in hoge doses (10 mg/kg) bleek infliximab zelfs schadelijk. TNF-antagonisten zijn in formele studies niet met elkaar vergeleken. Opmerkelijk is dat infliximab effectief is voor de ziekte van Crohn, terwijl de bevindingen met etanercept bij die ziekte teleurstellend waren. Verder bestaat de indruk dat tijdens behandeling met monoklonale antilichamen het risico van tuberculose hoger is dan met etanercept indien niet wordt zorggedragen voor een goede profylaxe. Een verklaring voor deze verschillen is mogelijk te vinden in de farfarmacotherapie Antagonisten van tumornecrosisfactor: infliximab, adalimumab en etanercept F.C.Breedveld Zie ook het artikel op bl Door middel van basaal onderzoek is tumornecrosisfactor (TNF) α geïdentificeerd als een molecuul dat een centrale plaats inneemt in de regulatie van verschillende auto-immune chronische ontstekingsziekten. Experimenteel en klinisch onderzoek met TNF-antagonisten heeft deze waarneming gevalideerd. Op dit moment is TNF-blokkade geïndiceerd bij reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn, spondylitis ankylopoetica en psoriasis. Recent klinisch onderzoek met dit soort op moleculen gerichte interventies heeft aangetoond dat chronische ontstekingsziekten sommige pathofysiologische mechanismen kunnen delen, terwijl andere meer specifiek zijn voor bepaalde ziekten. TNF lijkt dus een centrale rol te spelen in diverse vormen van ontsteking, maar het onderliggende ziekmakende mechanisme blijft intact tijdens TNF-blokkade. Om die reden is er veel belangstelling voor onderzoek naar combinatietherapie waarin TNF-antagonisten worden toegevoegd aan andere geneesmiddelen, zoals methotrexaat. Anti-TNF-medicatie is prijzig; daarom is er behoefte aan behandelstrategieën die betaalbaar zijn en die optimale zorg creëren voor patiëntengroepen die onvoldoende reageren op conventionele therapie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Cytokinen zijn kleine eiwitten die voor de communicatie tussen cellen zorgen tijdens een gecoördineerde reactie op stimuli bij immunologische of ontstekingsreacties. Vanaf circa 1980 worden continu nieuwe cytokinen ontdekt, als eerste de interferonen, interleukine-1 en -2 en tumornecrosisfactor (TNF) α. In tegenstelling tot de klassieke hormonen werken cytokinen in het micromilieu waar ze geproduceerd worden nadat ze zich gebonden hebben aan receptoren in de buitenmembraan van cellen. Verhoogde concentraties van diverse cytokinen zijn beschreven bij inflammatoire ziekten. Bij een van die ziekten, reumatoïde artritis, werd rond 1990 TNF herkend als een cytokine dat een centrale rol speelt in het instandhouden van ontsteking. 1 Dit was voornamelijk gebaseerd op het werk van Maini en Feldmann uit Londen, die aantoonden dat (a) TNF actief wordt geproduceerd in reumatisch synoviaal weefsel; (b) TNF een pro-inflammatoir effect heeft op synoviaal weefsel; en (c) blokkade van TNF bij diermodellen met artritis een therapeutisch effect had. Infliximab, adalimumab en etanercept. In die tijd werd het ook mogelijk om met biotechnologische methoden producten te maken die TNF binden. Klinisch onderzoek bevestigde vervolgens dat met TNF-blokkade de symptomen van reumatoïde artritis worden bestreden en gewrichtsschade Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Reumatologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Hr.prof.dr.F.C.Breedveld, reumatoloog. Ned Tijdschr Geneeskd oktober;149(41) 2273

2 Geregistreerde indicaties voor antagonisten van tumornecrosisfactor en aandoeningen waarbij effectiviteit is gesuggereerd indicaties geregistreerd reumatoïde artritis juveniele chronische artritis ziekte van Crohn psoriasis spondylitis ankylopoetica anekdotisch bewijs van effectiviteit ziekte van Still amyloïdose ziekte van Behçet chronische hepatitis dermatomyositis familiaire mediterrane koorts reuscelarteriitis hepatitis C ziekte van Kawasaki histiocytose myelodysplasie episodische koorts polychrondritis SAPHO-syndroom sarcoïdose ischias sclerodermie SLE Takayasu-arteriitis uveïtis vasculitis SAPHO = synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis en osteïtis; SLE = lupus erythematodes disseminatus. macologische verschillen tussen de 3 biotechnologieproducten op het gebied van weefselpenetratie, cytotoxie of reversibiliteit en specificiteit van de binding aan TNF. In de volgende paragrafen bespreek ik recente inzichten in de klinische toepassing van TNF-antagonisten. farmacologie Infliximab wordt intraveneus toegediend, meestal in doses van 3-5 mg/kg, iedere 4-8 weken. Hierdoor is de initiële serumspiegel zeer hoog. Met een halfwaardetijd van 9 dagen cumuleert de concentratie in het vasculaire compartiment dan nauwelijks. Infusie van radioactief gemerkt infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis toonde accumulatie aan van het radiofarmacon in het reumatisch ontstoken gewricht. Adalimumab heeft een halfwaardetijd van dagen en kan eens per 14 dagen subcutaan worden gegeven. Etanercept wordt 2 maal per week subcutaan toegediend in een dosis van 25 mg. De halfwaardetijd is ongeveer 70 h. De beide monoklonale antilichamen zijn specifiek voor TNF, maar etanercept kan ook binden aan lymfotoxine, een andere ontstekingsmediator uit de TNF-familie. De monoklonale antilichamen en het receptorconstruct binden zowel aan TNF in vloeibare toestand als aan TNF dat nog gebonden is aan het oppervlak van een TNF-producerende cel. In tegenstelling tot etanercept kunnen de monoklonale antilichamen, na binding aan het celoppervlak, complement activeren en daarmee de TNF-producerende cel lyseren. Combinatie met methotrexaat. Inmiddels is voor alledrie TNF-antagonisten vast komen te staan dat bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis de combinatie met methotrexaat effectiever is en niet schadelijker dan van methotrexaat en de TNF-antagonist alleen Verklaringen hiervoor zijn mogelijke synergistische inhibitie van pathofysiologische mechanismen en vermindering van de immunogeniteit van het toegediende eiwit. Biotechnologische producten kunnen een immuunrespons induceren. Zo is voor infliximab beschreven dat de geïnduceerde antilichaamrespons samengaat met verminderde werkzaamheid en met allergische reacties. Regelmatige toediening van infliximab en de gecombineerde behandeling met methotrexaat verminderen deze antichimeer-antilichaamrespons zo sterk dat de klinische betekenis ervan klein is Uit ongecontroleerde observationele studies komen gegevens over de combinatie met andere immunosuppressiva; die tonen vooralsnog geen bijzondere bijwerkingen. effectiviteit bij chronische ontstekingsziekten Reumatoïde artritis. Een groot aantal gerandomiseerde en gecontroleerde klinische onderzoeken heeft bevestigd dat TNF-blokkade bij reumatoïde artritis succesvol is. Zowel behandeling met infliximab als met adalimumab en etanercept geeft een langdurige vermindering van de artritissymptomen. Bovendien beschermt TNF-blokkade de gewrichten tegen structurele schade, zelfs bij de circa 20% van de patiënten die klinisch niet tot de responders worden gerekend. Patiënten met een goede respons op anti-tnf-therapie die deze behandeling onderbreken, ervaren meestal kort daarop een opvlamming van de ziekte. Reumatoïde artritis geeft al in een vroeg stadium van de ziekte irreversibele gewrichtsschade. Ondanks behandeling met de klassieke antirheumatica ontstaat bij een deel van de patiënten een lineair met de tijd toenemende misvorming van de gewrichten en functieverlies. Onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis met een ziekteduur van minder dan 3 jaar heeft recent laten zien dat infliximab, adalimumab en etanercept ieder een langdurige vermindering van de ziektelast geven en gewrichtsdestructie voorkomen. In Nederland kan men voor anti-tnf-therapie kiezen als een patiënt onvoldoende reageert op tenminste 2 zoge Ned Tijdschr Geneeskd oktober;149(41)

3 naamde langwerkende antirheumatica, zoals sulfasalazine, chinolinederivaten en methotrexaat. Dit hangt in eerste instantie samen met de hoge kosten van de anti-tnf-behandeling. Om te voorkomen dat patiënten met reuma toïde artritis met snel progressieve ziekte worden onderbehandeld, moeten patiënten in de vroege fase van de ziekte intensief onderzocht worden op het resultaat van de ingestelde behandelingen. Ziekte van Crohn. Ook bij de ziekte van Crohn ontstond rond 1990 het inzicht dat TNF actief wordt geproduceerd in de ontstoken mucosa en dat dit een goed aangrijpingspunt voor interventie zou kunnen zijn. 19 Een andere aanwijzing was dat genetisch gemodificeerde muizen die continu een overproductie van TNF hebben, spontaan een inflammatoire darmziekte kregen met kenmerken van de ziekte van Crohn. 20 Bewijs voor het therapeutisch effect van infliximab kwam van een gecontroleerde studie waarbij een eenmalige infusie van 5 mg/kg lichaamsgewicht een goede verbetering gaf bij therapierefractaire patiënten. 5 Daarna werd gevonden dat de patiënten die een goede reactie hadden op de eerste toediening 1 jaar later een grotere kans hadden op remissie en dat zij vaker met corticosteroïdbehandeling konden stoppen indien infliximab iedere 8 weken werd gegeven. 21 Een andere studie gericht op de behandeling van fistels bij de ziekte van Crohn toonde eveneens een verhoogde kans op een gunstige respons als de toediening van infliximab gedurende 1 jaar werd gecontinueerd. 22 Spondylitis ankylopoetica. Spondylitis ankylopoetica wordt gekenmerkt door synoviale ontstekingen, vooral van de gewrichten in de wervelkolom. Het ziekteverloop, met name de pijn en de progressie van de ankylosering, kan veel minder effectief medicamenteus worden beïnvloed dan bij reumatoïde artritis; NSAID s waren tot voor kort de voornaamste therapeutica. Onderzoek van weefsel verkregen uit sacro-iliacale gewrichten van patiënten met spondylitis ankylopoetica toonde ook bij deze ziekte overexpressie van TNF. 23 De succesvolle introductie van TNF-antagonisten als behandeling voor patiënten met spondylitis ankylopoetica betekende een mijlpaal. Gecontroleerde studies toonden aan dat zowel behandeling met infliximab (5 mg/kg) als met etanercept (25 mg 2 maal per week) een sterke reductie van de symptomen gaf Dit effect blijft behouden bij continuering van de therapie. Psoriasis. Psoriasis behoort bij de meest voorkomende huidziekten en wordt gekenmerkt door opeenhoping van ontstekingscellen in de aangedane huid. Verhoogde lokale productie van TNF draagt hieraan bij door inductie van de expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen. De waarde van TNF-blokkade als therapie van psoriasis werd bevestigd door dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met etanercept 25 mg 2 maal per week en infliximab 5 mg/kg Ongeveer 20% van de psoriasispatiënten krijgt ook artritis. De symptomen hiervan namen ook sterk af door behandeling met etanercept en infliximab bijwerkingen van tnf-antagonisten Op grond van preklinisch onderzoek was men bij aanvang van de studies met TNF-antagonisten bezorgd om het optreden van infecties en maligniteiten. Nu, na 10 jaar ervaring en een miljoen behandelde patiënten, kan worden geconcludeerd dat deze behandeling relatief veilig is, zeker in vergelijking met de traditionele therapieën. Het percentage patiënten dat de behandeling in het eerste jaar stopt vanwege bijwerkingen ligt rond de 5. In gecontroleerd onderzoek is, met uitzondering van de meestal acceptabele injectiereacties, het aantal bijwerkingen van anti-tnf-therapie niet groter dan van placebo-injecties. Ook het postmarketingonderzoek toonde hetzelfde aantal bacteriële infecties en maligniteiten bij zowel anti-tnf- als controlebehandeling. Tuberculose en in mindere mate andere opportunistische infecties zijn een uitzondering. Tuberculose. Voor tuberculose moet worden gewaarschuwd bij het gebruik van alle beschikbare TNF-antagonisten. Vaak ernstige en direct gedissemineerde vormen van tuberculose zijn gerapporteerd, met name kort na het begin van TNF-blokkade met monoklonale antilichamen. Dit suggereert dat het gaat om een exacerbatie van latente tuberculose. Zorgvuldige preventie hiervan, afname van de mantouxhuidtest en röntgenonderzoek van de longen, waarna eventueel profylactische behandeling met isoniazide volgde, gaf een sterke daling van de incidentie. 28 Daarnaast zijn er meldingen van pulmonale, neurologische, hematologische en cardiale bijwerkingen, waarvan de causale relatie met anti-tnf-therapie nog onduidelijk is. Wetenschappelijke organisaties in verschillende landen hebben prospectief patiënt-controlestudies opgezet om de veiligheid van langdurige anti-tnf-therapie vast te stellen. conclusie Het staat nu vast dat TNF-blokkade een succesvolle strategie is voor de behandeling van chronisch inflammatoire aandoeningen en het aantal geregistreerde indicaties zal snel toenemen. Tot nu toe is niet aangetoond dat met TNFblokkade genezing wordt bereikt. TNF lijkt dus een cen trale rol te spelen in diverse vormen van ontsteking, maar het onder liggende ziekmakende mechanisme blijft intact tijdens TNF-blokkade. Om die reden is er veel belangstelling voor onderzoek naar combinatietherapie waarin TNF-antagonisten worden toegevoegd aan andere geneesmiddelen. Het succes van de combinatie met methotrexaat stimuleerde deze lijn van onderzoek. Verder moet het moment van het starten en het stoppen van het gebruik van TNF-antagonisten in het behandelalgoritme van de besproken chronische Ned Tijdschr Geneeskd oktober;149(41) 2275

4 ziekten beter worden gedefinieerd. Het gaat om aandoeningen met een sterk wisselende ziekte-ernst. Daarom is er behoefte aan behandelstrategieën die betaalbaar zijn en die optimale zorg creëren voor patiëntengroepen die onvoldoende reageren op conventionele therapie. Belangenconflict: de auteur heeft een financiële vergoeding ontvangen van de producenten van alledrie besproken tumornecrosisfactor-antagonisten voor consulten en voor onderzoek. Aanvaard op 18 april 2005 Literatuur 1 Feldmann M, Maini RN. Lasker Clinical Medical Research Award. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Nat Med. 2003;9: Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998;41: Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48: Klareskog L, Heijde D van der, Jager JP de, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Lancet. 2004;363: Targan SR, Hanauer SB, Deventer SJ van, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. Crohn s Disease ca2 Study Group. N Engl J Med. 1997;337: Brandt J, Haibel H, Cornely D, Golder W, Gonzalez J, Reddig J, et al. Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab. Arthritis Rheum. 2000;43: Davis jr JC, Heijde D van der, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Enbrel Ankylosing Spondylitis Study Group. Arthritis Rheum. 2003;48: Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet. 2000;356: Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet. 2001;357: Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Bijlsma JW, et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, Ann Rheum Dis. 2004;63(Suppl 2): ii Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? Arthritis Rheum. 2001;44: Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the Anti- TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trail. Circulation. 2003;107: Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation. 2004;109: Breedveld FC, Kavanaugh AF, Cohen SB, et al. Early treatment of rheumatoid arthritis (RA) with adalimumab (HUMIRA) plus methotrexate vs. adalimumab alone or methotrexate alone: the Premier Study [abstract]. Arthritis Rheum. 2004;50: Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, Falchuk KR, Peppercorn MA, Michetti P. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2003;124: Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Furst D, Weisman MH, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Arthritis Rheum. 2004;50: Breedveld FC, Emery P, Keystone E, Patel K, Furst DE, Kalden JR, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63: Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343: Murch SH, Braegger CP, Walker-Smith JA, MacDonald TT. Location of tumour necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic inflammatory bowel disease. Gut. 1993;34: Kontoyiannis D, Pasparakis M, Pizarro TT, Cominelli F, Kollias G. Impaired on/off regulation of TNF biosynthesis in mice lacking TNF AU-rich elements: implications for joint and gut-associated immunopathologies. Immunity. 1999;10: Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn s disease: the ACCENT I randomised trial. ACCENT I Study Group. Lancet. 2002; 359: Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn s disease. N Engl J Med. 2004;350: Braun J, Bollow M, Neure L, Seipelt E, Seyrekbasan F, Herbst H, et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 1995;38: Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet. 2002;359: Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. Etanercept Psoriasis Study Group. N Engl J Med. 2003;349: Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD, Li S, Dooley LT, Baker DG. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2003;48: Feletar M, Brockbank JE, Schentag CT, Lapp V, Gladman DD. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab: a 12 month observational study of 16 patients. Ann Rheum Dis. 2004;63: Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gomez E, Mola EM, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum. 2005;52: Ned Tijdschr Geneeskd oktober;149(41)

5 Abstract Tumour necrosis factor antagonists: infliximab, adalimumab and etanercept Tumour necrosis factor (TNF) α has been identified through basic research as a molecule that has a central role in the regulation of many autoimmune chronic inflammatory diseases. Experimental and clinical research with TNF antagonists has validated this observation. At this time, TNF blockade is indicated for rheumatoid arthritis, Crohn s disease, ankylosing spondylitis and psoriasis. Recent clinical study with this type of molecularly targeted intervention has determined that chronic inflammatory diseases can share some pathophysiological mechanisms, while others are more specific for certain diseases. Therefore, TNF appears to play a central role in multiple forms of inflammation, but the underlying pathogenic mechanism remains intact during TNF blockade. For this reason, there is much interest in studies of combination therapy in which TNF antagonists are added to other treatments, such as methotrexate. Anti-TNF therapy is expensive; therefore, treatment strategies are needed that are affordable and provide optimal care for groups of patients that do not adequately respond to conventional therapy. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Ned Tijdschr Geneeskd oktober;149(41) 2277