Onderzoeksprojecten. Phospholamban (PLN) p.arg14del cardiomyopathie. UMC Groningen. Rudolf de Boer, Cardioloog UMCG 3 November 2018, Groningen

Transcriptie

1 Onderzoeksprojecten Phospholamban (PLN) p.arg14del cardiomyopathie UMC Groningen Rudolf de Boer, Cardioloog UMCG 3 November 2018, Groningen

2 Paar begrippen Ventrikel = hartkamer, je hebt de LV en de RV LVEF: LV ejectiefractie = pompkracht Aritmie = ritmestoornis Ventriculaire aritmie = VA (VT/VF) Fibrose = litteken, kan aanleiding geven tot VA DCM = dilaterende cardiomyopathie ACM = aritmogene cardiomyopathie Fenotopye = hoe iets eruit ziet Genotype = welke genetische variant iemand heeft

3 Eerste PLN p.arg14del screening in NL DCM en ARVC cohorten 257 DCM patienten, geen andere DNA mutaties 39 (15%) patiënten: PLN p.arg14del mutatie! 97 ARVC patienten, geen andere mutatiess 12 (12%) patiënten: PLN p.arg14del mutatie! DCM ARVC overlappend fenotype Van der Zwaag et al. Eur J Heart Failure 2013; Phospholamban p.arg14del mutation in patients diagnosed with dilated cardiomyopathy or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evidence supporting the concept of arrhythmogenic cardiomyopathy

4 2018: >1000 mutatiedragers >200 families Founder mutatie Gemeenschappelijke voorouder ± jaar geleden University Medical Center Groningen Van der Zwaag et al. Neth Heart J 2013

5 Eerste ontdekking: ernstig ziektebeeld Van Rijsingen, van der Zwaag et al. Circ. CV Genetics 2014

6 11/05/ Standardized Mortalityt Ratio (SMR) = 1.7 (CI: ) Significante oversterfte vanaf 25 jaar University Medical Center Groningen Van Rijsingen, van der Zwaag et al. Circ. CV Genetics 2014

7 n.s. (p=0.053) P<0.001 P=0.007 n.s. (p=0.22) University Medical Center Groningen Van der Zwaag et al. EJHF 2012

8 Laag voltage ECG: - verlies aan hartspierweefsel - Fibrose (bindweefsel) in het hart University Medical Center Groningen

9 Pathologie University Medical Center Groningen Te Rijdt, Suurmeijer et al. Histopathology 2016

10 Microscopie Linker ventrikel Rechter ventrikel Te Rijdt, Suurmeijer et al. Histopathology 2016

11 PLN eiwit aggregatie Grote PLN eiwit-aggregaten in RV and LV Geen signaal in controles (7 desmine ARVC; 10 idcm) Te Rijdt, Suurmeijer et al. Histopathology 2016

12 Hoe doen we het nu?

13 Huidige risico stratificatie Risicofactoren voor maligne arrythmieën: LVEF <45% nsvt/svt University Medical Center Groningen Van Rijsingen, van der Zwaag et al. Circ. CV Genetics 2014

14 Huidige behandeling Volgens richtlijnen Symptomatische fase: DCM fenotype ACE-remmer (-pril), β-blokker (-lol), MRA (-none) ICD, CRT LVAD, HTx ACM phenotype: β-blokker, anti-arrhythmica, ICD, ablatie Presymptomatische fase:?? iphorecast

15 Vroeg-detectie Kunnen we ziekte opsporen? kunnen we ziekte voorkomen?

16 Doel: vroege manifestaties opsporen (MRI) 194 PLN p.arg14del mutatie dragers cardiale MRI beschikbaar 44 vielen uit: 28 Geen LGE imaging 6 Slechte kwaliteit 10 ECG afwijkingen: 3 Bifascicular block 4 RBBB & 2 LBTB 1 WPW 150 mutatie dragers in studie 10 index / 140 familieleden University Medical Center Groningen

17 Fibrose: Localisatie Seg 5 Seg 11 University Medical Center Groningen te Rijdt, van der Sande et al. Eur J CV Imaging 2018

18 LVEF, LGE en VA Sommige mensen hebben al vroeg littekenweefsel Ventricular arhythmie (VA) Geen VA LVEF 45% LVEF <45% LGE = late gadolinium enhancement = Litteken te Rijdt, van der Sande et al. Eur J CV Imaging 2018

19 Vroege detectie met echocardiografie Weefsel deformatie imaging 48 presymptomatische dragers vs. 48 controles (leeftijd/geslacht) Normale volumes Normale LVEF controle Drager University Medical Center Groningen LV strain curves

20 Presymptomatische mutatie-dragers Structurele remodeling (afgenomen LV massa) LV diastolische dysfunctie RV systolische dysfunctie Vroege biventriculaire ziekte Manuscript in preparation

21 Samenvatting Vroege detectie LV myocardiale fibrose is frequent aanwezig (30%), ook als de LVEF nog (relatief) normaal is In presymptomatische mutatiedragers kunnen we met echo subtiele vroege biventriculaire afwijkingen zien PLN eiwit aggregaten spelen mogelijk een rol

22 Moeten we vroeger behandelen om ziekte te voorkomen?

23 iphorecast overview Presymptomatische PLN p.arg14del dragers Intervention in PHOspholamban RElated CArdiomyopathy Study Hypothese: Eplerenone, door zijn anti-fibrotische effecten, vertraagt progressie naar ziekte in presymptomatische PLN dragers years Multicenter studie (Sneek, AMC, UMCU, UMCG) Eplerenone of niks (PROBE design) Samengesteld eindpoint: Cardiale MRI parameters Biomarkers van fibrose en hartschade Ritmestoornissen

24 iphorecast status 4 centra: 82 deelnemers Study inclusie: gesloten Eplerenone: goed verdragen Studie-uitvoer: geen problemen, maar FU nog ~2 jaar Maar..kost 1 Miljoen euro, duurt 3-5 jaar..

25 Doel Human PLN-R14del DCM/ARVC phenotype: Cardiac dilatation Contractile dysfunction Cardiac fibrosis Ventricular arrhythmias Decreased ECG potentials PLN protein aggregation Murine PLN-R14del Cardiac dilatation Contractile dysfunction Cardiac fibrosis Ventricular arrhythmias Decreased ECG potentials PLN protein aggregation

26 Validatie van PLN-R14del muis model S 10 A 11 I 12 R 13 R 14 A 15 S 16 T 17 PLN-WT PLN-WT WT S 10 A 11 I 12 R 13 R/A 14 A/S 15 S/T 16 T/I 17 PLN-R14del PLN-WT HET S 10 A 11 I 12 R 13 A 14 S 15 T 16 I 17 PLN-R14del PLN-R14del HOM RNA sequencing

27 Percent survival Percent survival PLN-R14-/- muis heeft een verkorte levensduur PLN-R14 +/- muis blijft gezond tot ten minste 1 jaar 3w WT HET WT HET HOM Log-rank, p < (n=13) Time (months) Time (months) Homozygote muis levensduur: 54-61d (gem. 58d)

28 Gene expression (fold change) Gene expression (fold change) PLN-R14 -/- muis heeft een normaal hart na 3 week WT ANP PLN WT HOM 0.6 WT HOM HOM PLN GAPDH WT WT HOM HOM HOM

29 Percentage (%) Gene expression (fold change) Volume ( l) Volume ( l) PLN-R14 -/- muis heeft een verwijd hartje met afgenomen functie End-diastolic volume End-systolic volume * * End-systolic End-diastolic WT WT HET HOM 0 WT HET HOM HOM Ejection fraction 80 * * 100 ANP ** ** University Medical Center Groningen 0 WT HET HOM 0 WT HET HOM

30 Voltage (mv) Voltage (mv) Voltage (mv) PLN-R14 -/- muis heeft laag voltage ECG 0.8 R WT 0.8 HOM Peak-to-peak amplitude R 2.0 * * P Q T P T Q S S WT HET HOM

31 Gene expression (fold change) Percentage (%) PLN-R14 -/- muis heeft fibrose in het hart WT 30 Cardiac fibrosis * ** WT HET HOM HOM TIMP1 ** ** WT HET HOM University Medical Center Groningen

32 PLN-R14 -/- muis heeft PLN eiwit ook aggregaten in het hart WT HOM soluble insoluble PLN GAPDH University Medical Center Groningen WT HOM WT HOM BiP/GRP78 LC3-I LC3-II GAPDH WT HOM

33 Conclusie We testen nu therapieën in dit model Human PLN-R14del Murine PLN-R14del DCM/ACM phenotype: Homozygous mice: - Cardiac dilatation Cardiac dilatation - Contractile dysfunction Contractile dysfunction - ECG abnormalities ECG abnormalities - Ventricular arrhythmias Ventricular arrhythmias - Cardiac fibrosis Cardiac fibrosis - Fibrofatty replacement Fibrofatty replacement - Protein aggregation Protein aggregation

34 Conclusies PLN cardiomyopathie wordt gekenmerkt door een vroege fase met al subtiele afwijkingen. Vroegdetectie methodes steeds beter maar.. We weten niet preventie zinnig is! Muismodel (en andere initiatieven) zullen inzicht geven in welke preventie nuttig is.

35 We doen ons best!

36 Dank aan.. U! UMC Groningen Dept. of Clinical Genetics Paul van der Zwaag Edgar Hoorntje Yvonne Hoedemakers Jan Jongbloed Dept. of Cardiology Maarten van den Berg Rudolf de Boer Thomas Gorter Herman Sillje Dept. of Radiology Tineke Willems Dept. of Pathology Albert Suurmeijer AMC Amsterdam Dept. of Clinical Genetics J. Peter van Tintelen Dept. of Cardiology Arthur Wilde Judith ten Sande Tom Verstraelen Matthijs Boekholdt Hanno Tan Marieke Blom UMC Utrecht Folkert Asselbergs Jeroen van der Heijden Aryan Vink Antonius hospital Sneek Toon Oomen

37