Grenswaarden voor anemie bij oude mensen

Transcriptie

1 capita selecta Grenswaarden voor anemie bij oude mensen G.J.Izaks en R.G.J.Westendorp Zie ook het artikel op bl Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is er anemie als de hemoglobine(hb)-waarde < 8,1 mmol/l bij mannen en < 7,5 mmol/l bij vrouwen is. Bij oude mensen worden vaak lagere grenswaarden gebruikt omdat een verlaagde Hb-waarde op hoge leeftijd volgens veel artsen fysiologisch is. Echter, Hb-waarden onder de WHO-grenswaarden gaan bij oude mensen gepaard met een toename in sterfte. Bovendien wordt er bij verder diagnostisch onderzoek bij > 80% van de oude mensen met een anemie een oorzaak van de anemie gevonden. Daarnaast hangen verlaagde Hb-waarden samen met functionele beperkingen zoals mobiliteitsstoornissen. Deze bevindingen gelden niet alleen voor Hb-waarden die sterk verlaagd zijn, maar ook voor Hb-waarden die net onder de WHO-grenswaarden voor anemie liggen. Zowel bij oude mensen met sterk als bij degenen met licht verlaagde Hb-waarden worden dan ook verhoogde erytropoëtinespiegels gemeten. Een verlaagde Hb-waarde op hoge leeftijd is dus niet fysiologisch en de WHO-grenswaarden voor anemie zijn ook geldig voor oude mensen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: De prevalentie van anemie neemt toe met de leeftijd. Van jarigen heeft 16% van de mannen en 10% van de vrouwen anemie volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). 1 2 Bij personen van 85 jaar en ouder is dit percentage gestegen tot ongeveer 26 bij mannen en 20 bij vrouwen. 1 3 Zowel de huisarts als de specialist komt dus regelmatig oude patiënten met anemie tegen. Anemie is een indicatie voor verder onderzoek, maar in de praktijk blijft dit vaak achterwege. 4 5 Veel artsen denken waarschijnlijk dat het normaal (of fysiologisch) is wanneer oude mensen een verlaagde hemoglobine(hb)-waarde hebben. Veel recent onderzoek wijst er echter op dat de grenswaarden voor anemie bij jong en oud gelijk zijn. In dit artikel bespreken wij de belangrijkste nieuwe inzichten op dit gebied. grenswaarden voor anemie Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Algemene Interne Geneeskunde/Geriatrie, Postbus , 9700 RB Groningen. Hr.dr.G.J.Izaks, klinisch geriater. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Ouderengeneeskunde, Leiden. Hr.prof.dr.R.G.J.Westendorp, internist. Correspondentieadres: hr.dr.g.j.izaks. De WHO heeft in 1968 grenswaarden opgesteld voor de diagnose anemie. 2 Bij mannen kan er volgens de WHO gesproken worden van anemie als de Hb-waarde lager is dan 8,1 mmol/l en bij vrouwen als de Hb-waarde lager is dan 7,5 mmol/l. In het oorspronkelijke rapport werd daarbij opgemerkt dat er voor bepaalde groepen, zoals oude mensen, waarschijnlijk aparte grenswaarden nodig waren, maar een concreet advies was op dat moment door gebrek aan onderzoeksgegevens niet mogelijk. De grenswaarden van de WHO zijn gebaseerd op grootschalig onderzoek onder klinisch gezonde volwassenen. 2 De grenswaarden zijn daarbij zo gekozen dat tenminste 95% van de bevolking een Hb-waarde heeft die hoger is dan de grenswaarde. Binnen de laboratoriumgeneeskunde is dit een gebruikelijke methode en voor veel andere parameters worden de grenswaarden op vergelijkbare wijze vastgesteld. 6 Een aantal auteurs heeft de methode dan ook toegepast bij geselecteerde groepen oude mensen om zo leeftijdsafhankelijke grenswaarden voor diverse biochemische en hematologische bepalingen te definiëren. 7-9 Het is echter de vraag of grenswaarden bij oude mensen wel op deze manier kunnen worden berekend. De prevalentie van chronische ziekten neemt immers aanzienlijk toe met de leeftijd ( doorklikken op gezondheid en ziekte, en vervolgens op ziekten en aandoeningen ), 10 en de kans dat een ogenschijnlijk gezonde oudere een onderliggende aandoening heeft, is dus groot. Bij het Hb resulteert deze methode daarom waarschijnlijk in grenswaarden die te laag zijn. sterfte In het algemeen mogen we veronderstellen dat ziekte gepaard gaat met een toename in sterfte. Dit geldt zeker voor 1002 Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18)

2 veelvoorkomende oorzaken van anemie zoals een infectie of ontsteking en maligniteiten. Een Hb-waarde die gepaard gaat met een toename in sterfte moet dus als afwijkend worden beschouwd. Bij oude mensen bestaat er een duidelijk verband tussen Hb-waarde en sterfte (figuur 1). Uit data van de Leiden 85-plus studie blijkt dat personen van 85 jaar of ouder met anemie volgens de grenswaarden van de WHO een tweemaal zo hoge sterftekans hebben als degenen zonder anemie. 3 De sterftekans neemt bij zowel mannen als vrouwen toe naarmate de Hb-waarde lager is. Dit is het duidelijkst voor Hb-waarden die onder de WHO-grenswaarden voor anemie liggen: 8,0 mmol/l en lager bij mannen, en 7,5 mmol/l en lager bij vrouwen (zie figuur 1). Deze toename in sterfte bij licht verlaagde Hb-waarden blijft zichtbaar als er voor bekende aandoeningen zoals infectieziekten en maligniteiten wordt gecorrigeerd. Voor vrouwen werd dit verband onlangs bevestigd in de Women s health and aging study, 11 wat erop duidt dat de Hb-waarde een onafhankelijke risicoindicator is van sterfte bij oude mensen. Dit geldt niet alleen voor Hb-waarden die sterk verlaagd zijn, maar ook voor Hbwaarden die net onder de grenswaarden van de WHO liggen. Dit wijst erop dat de WHO-grenswaarden voor anemie ook gelden voor oude mensen. sterftekans (relatief risico) asterftekans (relatief risico) 5,0 4,0 3,0 2,0 5,0 4,0 3,0 2,0 onderliggende aandoeningen b figuur 1. Sterftekans naar hemoglobine(hb)-waarde bij (a) 211 mannen en (b) 544 vrouwen van 85 jaar en ouder, tot 5 jaar na de Hb-bepaling; de verticale lijnen geven het 95%-BI weer. 3 Als anemie, gedefinieerd volgens de grenswaarden van de WHO, een symptoom is van onderliggende ziekte, mogen wij verwachten dat er in veel gevallen met verder diagnostisch onderzoek een oorzaak van de anemie gevonden wordt. Er zijn diverse studies gedaan naar de oorzaken van anemie bij oude mensen. Enkele hiervan zijn in opzet observationele studies onder de algemene bevolking waarbij de diagnostiek beperkt is tot laboratoriumonderzoek. 1 Daarnaast zijn er klinische en poliklinische studies uitgevoerd waarbij patiënten bijvoorbeeld ook gastroscopie of beenmergonderzoek ondergingen Veelvoorkomende oorzaken van anemie in deze studies zijn acuut bloedverlies na operatie of trauma, infectie, chronische ontsteking, systeemziekten zoals polymyalgia rheumatica of reumatoïde artritis, gastro-intestinaal bloedverlies en maligniteiten. Hoewel zij in opzet en onderzoekspopulatie verschillen, werd in deze studies bij meer dan 80% van de patiënten een oorzaak van de anemie gevonden. 14 Het is onwaarschijnlijk dat dit alleen het geval was bij sterk verlaagde Hb-waarden. De meeste studies omvatten namelijk een aanzienlijk aantal personen met slechts licht verlaagde Hb-waarden. Bij veel patiënten kon meer dan één oorzaak worden aangetoond. 14 Wij kunnen daarom stellen dat een Hb-waarde onder de WHO-grenswaarden ook bij oude mensen een belangrijk symptoom van ziekte is. Dit is na het verband tussen Hbwaarde en sterfte de tweede aanwijzing dat de WHO-grenswaarden voor anemie ook gelden voor oude mensen. functionele beperkingen Net zoals sterfte is op te vatten als een symptoom van een onderliggende ziekte, kunnen ook functionele beperkingen als zodanig opgevat worden. Een voorbeeld: door chronisch obstructief longlijden of coxartrose is de afstand die iemand kan lopen beperkt. Een verlaagde Hb-waarde die gepaard gaat met een functionele stoornis moet dus evengoed als afwijkend worden beschouwd. Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18) 1003

3 Het verband tussen Hb-waarde en functionele beperkingen is in een aantal studies onderzocht. In de Women s health and aging study nam de kans op een mobiliteitsstoornis bij vrouwen tussen 70 en 80 jaar duidelijk toe naarmate de Hb-waarde lager was (figuur 2). 15 Een mobiliteitsstoornis betekende in dit geval moeite om meer dan 400 m te lopen of meer dan 10 traptreden te beklimmen. Vrouwen met een Hb-waarde van 6,9 mmol/l hadden 35% meer kans op problemen bij het lopen dan vrouwen met een Hb-waarde van 7,5 mmol/l. Het verband tussen Hb-waarde en mobiliteitsstoornis lijkt sterk op het verband tussen Hb-waarde en sterfte (zie figuur 1). Net als de sterftekans neemt de kans op mobiliteitsproblemen duidelijk toe bij Hb-waarden onder de WHO-grenswaarde voor anemie (7,5 mmol/l voor vrouwen). Voor cognitieve problemen bestaat mogelijk een vergelijkbaar verband. 16 Overeenkomstige resultaten werden gevonden in de Epidemiologic studies of the elderly en de InChianti-studie In beide studies werden stabalans, loopsnelheid en het vermogen om uit een stoel op te staan als uitkomstmaten onderzocht. In de InChianti-studie werd bovendien aan de deelnemers gevraagd of zij hulp nodig hadden bij basale of instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (ADL en IADL) zoals wassen, aankleden en boodschappen doen Uit beide studies blijkt dat een daling in Hb-waarde gepaard gaat met een toename van functionele beperkingen. Opnieuw bleek dit niet alleen het geval te zijn bij sterk verlaagde Hb-waarden, maar ook bij Hb-waarden die net onder de WHO-grenswaarden voor anemie liggen. De studies naar het verband tussen Hb-waarde en functionele beperkingen zijn observationele studies en het is daardoor onduidelijk of er een causaal verband bestaat. Er zijn geen interventiestudies gepubliceerd waarbij wordt gekeken of correctie van de anemie leidt tot een betere mobiliteit en minder loopstoornissen. Voor de vraag of een lichte anemie normaal is bij oude mensen is het van weinig belang of het verband tussen Hbwaarde en functionele beperkingen causaal is. Als er geen causale relatie is, is de anemie waarschijnlijk het symptoom van een onderliggende ziekte die ook een rol speelt in de functionele beperking. In beide gevallen bestaat er een indicatie voor verder onderzoek en eventuele behandeling. Het verband tussen Hb-waarde en functionele beperkingen is daarom het derde argument om te stellen dat de WHOgrenswaarden voor anemie ook gelden voor oude mensen. erytropoëtine kans op mobiliteitsstoornis (proportie) 0,9 0,8 0,7 0,6 0,4 0,3 0,1 0,0 4,5 5,0 5,5 6,0 1 figuur 2. Kans op een mobiliteitsstoornis naar hemoglobine- (Hb)-waarde bij 633 vrouwen in de leeftijd van jaar, na locally weighted least squares (lowess) smoothing. 15 Feedbackmechanismen zorgen ervoor dat fysiologische functies en parameters binnen de voor de homeostase optimale grenzen blijven. Stimulatie of inhibitie van het feedbackmechanisme wijst er dan ook op dat een bepaalde parameter een afwijkende waarde heeft. Bij de regulatie van de Hb-waarde speelt het hormoon erytropoëtine een belangrijke rol. Als de Hb-waarde daalt, stijgt de erytropoëtinespiegel, waardoor de erytropoëse gestimuleerd wordt. Als het normaal of fysiologisch is dat oude mensen een lagere Hb-waarde hebben, mogen wij dus verwachten dat deze lagere waarde gepaard gaat met een normale erytropoëtinespiegel. Het verband tussen Hb-waarde en erytropoëtine bij oude mensen is recent onderzocht in de genoemde Women s health and aging study. 11 Hoewel er bij een gegeven Hbwaarde een grote interindividuele variatie in erytropoëtinespiegel bestaat, is er bij vrouwen van 65 jaar en ouder een duidelijk verband tussen beide parameters (figuur 3). In vergelijking met een Hb-waarde van 8,5 mmol/l is de erytropoetinespiegel bij 8,0 mmol/l licht en bij 7,5 mmol/l duidelijk verhoogd. Na correctie voor nierfunctie bestond dit verband erytropoëtinewaarde (in U/l) figuur 3. Erytropoëtineconcentratie naar hemoglobine(hb)- waarde bij 686 vrouwen van 65 jaar en ouder, na locally weighted least squares (lowess) smoothing Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18)

4 ook. Licht verlaagde Hb-waarden bij vrouwen van 65 jaar en ouder gaan dus gepaard met een verhoogde erytropoëtinespiegel. Dit wijst erop dat een licht verlaagde Hb-waarde bij oude mensen niet fysiologisch of normaal is. Tot nu toe is dit onderzoek alleen bij vrouwen uitgevoerd, maar het is aannemelijk dat er bij mannen een soortgelijk verband bestaat tussen Hb-waarde en erytropoëtine. 21 Het eerder beschreven verband tussen een verlaagde Hb-waarde, sterfte, onderliggende oorzaken en functionele beperkingen wordt dus bevestigd door de verhoogde erytropoëtinespiegels. Vanzelfsprekend gaat deze redenatie niet op bij ernstige nierfunctiestoornissen waarbij een lage erytropoëtinespiegel de oorzaak is van de anemie. of fysiologisch zou zijn. De recente onderzoeksgegevens die wij hier besproken hebben, maken immers aannemelijk dat bij oude mensen dezelfde grenswaarden voor anemie gelden als bij jonge. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 28 december 2005 beschouwing In het algemeen wordt vaak verondersteld dat grenswaarden afhankelijk zijn van de leeftijd. Zo wordt in de herziene richtlijn Osteoporose aanbevolen om bij vrouwen ouder dan 70 jaar een lagere absolute botmineraaldichtheid te hanteren als criterium voor behandeling dan bij jongere vrouwen. 22 Dit is gebaseerd op het idee dat normale (of fysiologische) veroudering eveneens tot een lagere botmineraaldichtheid leidt. De juistheid van deze opvatting kan echter betwijfeld worden. Het fractuurrisico wordt immers bepaald door de absolute botmineraaldichtheid, of deze nu normaal is voor de leeftijd of niet. Ook op theoretische gronden kan getwijfeld worden aan de juistheid van leeftijdsafhankelijke grenswaarden. De overtuiging dat normale veroudering door dezelfde (patho)fysiologische processen wordt veroorzaakt als ziekten en beperkingen, wint namelijk steeds meer terrein. 26 Veranderingen die eerder werden toegeschreven aan normale veroudering, worden dan ook in toenemende mate herkend als ziekte. Geïsoleerde systolische hypertensie is hiervan een bekend voorbeeld. De volgende stap in deze gedachtegang is dat er geen principieel verschil bestaat tussen het zogenaamde normale verouderingsproces en de lichamelijke processen die leiden tot (chronische) ziekten. 27 In dat geval is er in de medische praktijk geen plaats voor leeftijdsafhankelijke grenswaarden bij oude mensen omdat afwijkende waarden een symptoom zijn van een onderliggende ziekte. Tenslotte, verder onderzoek naar de oorzaak van een anemie heeft niet altijd consequenties voor de behandeling. Het kan zijn dat er geen behandeling van de oorzaak mogelijk is, zoals bij een myelodysplastisch syndroom, of dat de toestand van de patiënt behandeling niet toelaat, zoals een slechte cardiopulmonale toestand bij een patiënt met een coloncarcinoom. In de praktijk kunnen er dan ook goede redenen zijn om verder onderzoek achterwege te laten. Het is echter onjuist om geen verder onderzoek te verrichten omdat een licht verlaagde Hb-waarde bij oude mensen normaal Literatuur 1 Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Woodman RC. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood. 2004; 104: World Health Organization (WHO). Nutritional anaemias: report of a WHO scientific group. Genève: WHO; Izaks GJ, Westendorp RGJ, Knook DL. The definition of anemia in older persons. JAMA. 1999;281: Self KG, Conrady MM, Eichner ER. Failure to diagnose anemia in medical inpatients. Is the traditional diagnosis of anemia a dying art? Am J Med. 1986;81: Ania BJ, Suman VJ, Fairbanks VF, Melton 3rd LJ. Prevalence of anemia in medical practice: community versus referral patients. Mayo Clin Proc. 1994;69: International Federation of Clinical Chemistry, International Committee for Standardization in Haematology. Approved recommendation (1987) on the theory of reference values. Part 5. Statistical treatment of collected reference values. Determination of reference limits. J Clin Chem Clin Biochem. 1987;25: Nilsson-Ehle H, Jagenburg R, Landahl S, Svanborg A. Blood haemoglobin declines in the elderly: implications for reference intervals from age 70 to 88. Eur J Haematol. 2000;65: Tietz NW, Shuey DF, Wekstein DR. Laboratory values in fit aging individuals sexagenarians through centenarians. Clin Chem. 1992; 38: Skjelbakken T, Langbakk B, Dahl IM, Lochen ML. Haemoglobin and anaemia in a gender perspective: the Tromso study. Eur J Haematol. 2005;74: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volks gezondheid. Bilthoven: RIVM; Chaves PH, Xue QL, Guralnik JM, Ferrucci L, Volpato S, Fried LP. What constitutes normal hemoglobin concentration in communitydwelling disabled older women? J Am Geriatr Soc. 2004;52: Joosten E, Pelemans W, Hiele M, Noyen J, Verhaeghe R, Boogaerts MA. Prevalence and causes of anaemia in a geriatric hospitalized population. Gerontology. 1992;38: Ania BJ, Suman VJ, Fairbanks VF, Rademacher DM, Melton 3rd LJ. Incidence of anemia in older people: an epidemiologic study in a well defined population. J Am Geriatr Soc. 1997;45: Carmel R. Anemia and aging: an overview of clinical, diagnostic and biological issues. Blood Rev. 2001;15: Chaves PH, Ashar B, Guralnik JM, Fried LP. Looking at the relationship between hemoglobin concentration and prevalent mobility difficulty in older women. Should the criteria currently used to define anemia in older people be reevaluated? J Am Geriatr Soc. 2002;50: Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18) 1005

5 16 Atkinson HH, Cesari M, Kritchevsky SB, Penninx BW, Fried LP, Guralnik JM, et al. Predictors of combined cognitive and physical decline. J Am Geriatr Soc. 2005;53: Penninx BW, Guralnik JM, Onder G, Ferrucci L, Wallace RB, Pahor M. Anemia and decline in physical performance among older persons. Am J Med. 2003;115: Penninx BW, Pahor M, Cesari M, Corsi AM, Woodman RC, Bandinelli S, et al. Anemia is associated with disability and decreased physical performance and muscle strength in the elderly. J Am Geriatr Soc. 2004;52: Katz S, Ford AB, Moskowitz RW, Jackson BA, Jaffe MW. Studies of illness in the aged. The index of ADL: a standardized measure of biological and psychosocial function. JAMA. 1963;185: Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist. 1969;9: Ershler WB, Sheng S, McKelvey J, Artz AS, Denduluri N, Tecson J, et al. Serum erythropoietin and aging: a longitudinal analysis. J Am Geriatr Soc. 2005;53: Pols HAP, Wittenberg J. CBO-richtlijn Osteoporose (tweede herziening). Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146: Izaks GJ, Westendorp RGJ. Osteoporose bij oudere vrouwen altijd behandelen, ondanks de nieuwe CBO-richtlijn. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147: Alho A, Husby T, Hoiseth A. Bone mineral content and mechanical strength. An ex vivo study on human femora at autopsy. Clin Orthop Relat Res. 1988;227: Leichter I, Margulies JY, Weinreb A, Mizrahi J, Robin GC, Conforty B, et al. The relationship between bone density, mineral content, and mechanical strength in the femoral neck. Clin Orthop Relat Res. 1982;163: Holliday R. Ageing in the 21st century. Lancet. 1999;354 Suppl:SIV4. 27 Izaks GJ, Westendorp RGJ. Ill or just old? Towards a conceptual framework of the relation between ageing and disease. BMC Geriatr. 2003;3:7. Abstract Reference values for anaemia in the elderly According to the reference values of the World Health Organization (WHO), anaemia is defined as a haemoglobin (Hb) level < 8.1 mmol/l in men and < 7.5 mmol/l in women. Lower reference values are often used in older patients because many doctors consider a decreased Hb level to be physiological in advanced age. However, Hb values under the WHO reference values are associated with increased mortality in older persons. Moreover, a cause of the anaemia is found in > 80% of older persons with anaemia if further diagnostic tests are done. Decreased Hb levels are also associated with functional impairments such as mobility disorders. These findings apply not only to severely decreased Hb levels but also to Hb levels that are only slightly below the WHO reference values. Correspondingly, increased erythropoietin levels are seen in older persons with severely decreased Hb levels as well as in older persons with slightly decreased Hb levels. Thus, a decrease in the Hb level in advanced age is not physiological and the WHO reference values for anaemia are also valid for older persons. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18)