Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh de man achter het bilirubine verhaal

Transcriptie

1 NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 37 NR. 2 mei 2013 Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh de man achter het bilirubine verhaal Young Hepatologists 2013: Veerle Bieghs en Ad van der Meer 3 In de schijnwerpers: Robert Porte 6 Hoe gaat het eigenlijk met Sven van IJzendoorn? 10 Casus: Leverenzymstoornissen met een staartje 12 Alert: Lever organoïden 13 Nieuwe Nederlandse Hepatitis C richtlijn 14 Uit de oude doos: Hèt bilirubine verhaal 16 Even voorstellen: de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging 19 Van eigen bodem 21 Op Locatie: Groningen komt naar je toe deze zomer 27

2 2013 congresagenda van de VOORZITTER Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten mei Digestive Disease Week Locatie: Orange County Convention Center, Orlando, USA. Inlichtingen: 12 juni NVMDL symposium Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen te Amsterdam Inlichtingen: Secretariaat NVMDL, Postbus RR Haarlem Tel.: Fax: juni ILTS 19th Annual International Congress Locatie: Sydney Convention & Exhibition Centre Sydney, Australia Website: juni Dutch Liver Week Locatie: Naturalis, Leiden Inlichtingen: Secretariaat NVH, Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek Postbus RR Haarlem Tel.: Fax: september AMC themadagen leverpathologie Locatie: AMC, Amsterdam Website: september Dutch Liver Retreat Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier Inlichtingen: Secretariaat NVH, Postbus RR Haarlem Tel.: Fax: oktober Najaarsvergadering Nederlandse Verenigingen voor Gastroenterologie en Hepatologie, tevens viering 100-jarig bestaan MDL in Nederland Locatie: NH Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVH, Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus RR Haarlem Telefoon: Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Prof. dr. K.N. Faber Postbus RR Haarlem Tel.: Fax: oktober UEG Week 2013 Locatie: Internationales Congress Centrum Berlin (ICC), Duitsland november AASLD The Liver Meeting Locatie: The Walter E. Washington Convention Center in Washington, DC Website: 14 en 15 november Cursus Leverpathologie Histologische interpretatie van leverbiopten, een praktische benadering Locatie: Universitair Medisch Centrum Groningen Informatie en inschrijven: Dr. G.H. Koek Dr. C.C. Paulusma Prof. dr. R.J. Porte Dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus RR Haarlem Omslagfoto: Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh geschilderd door Jan Sybo Sjollema ( ); collectie hoogleraarsportretten, Universiteitsmuseum Utrecht Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, MSD, Roche en Janssen-Cilag B.V. LEVER voorwoord Geachte leden, Het jaar 2013 is voor de landelijke virale hepatitiszorg met een uitdaging begonnen, nadat het Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) bekend had gemaakt dat het per 1 maart 2013 is opgeheven vanwege weggevallen subsidies. Deze ontwikkeling was voor insiders niet onverwacht aangezien bezuinigingen van subsidies vanuit de overheid in 2012 bekend gemaakt werden. De hoofddoelen van het NHC in Nederland, (i) verspreiding van medische informatie voor patiënten met virale hepatitis, (ii) verspreiding van medische informatie voor professionals betrokken bij behandeling van patiënten met virale hepatitis, (iii) pogingen tot landelijke registratie van patiënten met virale hepatitis, zouden nu moeten worden overgenomen door andere belangstellenden. De Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) heeft zich graag bereid verklaard, de eerste taak, verspreiding van medische informatie voor patiënten met virale hepatitis, deels over te nemen en biedt ook de bestaande brochures die voorheen door het NHC werden verstrekt inmiddels op haar website aan (zie leverpatientenvereniging.nl/leverziekten/virale-hepatitis/ brochures/). Meer over de NLV kunt u lezen op pagina 19. Ook de GGD zal zeker in de toekomst een nog belangrijker rol spelen bij de verspreiding van medische informatie voor patiënten. Hoe kunnen de andere taken van het NHC het best worden ingevuld? Een punt van bijzondere aandacht is de ontwikkeling van web-based/online registratiesystemen voor patiënten met virale hepatitis, waarvoor vanuit verschillende partijen belangstelling wordt aangegeven. Op dit moment bestaan er twee initiatieven rond de registratie van virale hepatitis-patiënten in Nederland. (A) Een online registratiesysteem onder de website van de NVMDL (met financiële garantiestelling vanuit de NVH in 2011) is operationeel ter documentatie van de activiteiten van de nieuw opgerichte landelijke hepatitis behandelcentra. Dit systeem heeft vooral een kwaliteitsoogmerk. (B) In 2008 werd gestart met het opzetten van een veel uitgebreider registratiesysteem dat ook voor wetenschappelijke doeleinden gebruikt kan worden, toen geïnitieerd door prof. dr. H.L.A. Janssen (Erasmus) en dr. H.W. Reesink (AMC) vanuit de wetenschappelijke adviesraad van het NHC. Verschillende partijen hebben interesse in een dergelijk registratiesysteem, waarbij zowel financiële als politieke belangen een rol spelen. Het NVH bestuur is van mening dat een dergelijk hepatitis registratiesysteem zeer wenselijk is, waarbij er voorkeur is voor een systeem dat in de toekomst ook uitgebreid zou kunnen worden naar de registratie van patiënten met andere, niet-virale leverziekten. Er wordt daarom o.a. gekeken naar een gebruiksvriendelijk registratiesysteem dat al operationeel is in Zweden en Denemarken en dat ook toegepast kan worden voor niet-virale leverziekten. Een alternatief voorstel vanuit de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV, sectie infectiologie) om de registratie van virale hepatitis via het lang bestaande landelijke HIV monitoring systeem te laten gebeuren, werd terughoudend beoordeeld o.a. vanwege gedateerd datamanagement. Verdere opties worden momenteel overwogen. Bij de algemene ledenvergadering van de NVH in Veldhoven op 21 maart 2013 konden 20 nieuwe leden worden verwelkomd. Daarmee is de NVH gegroeid naar 568 leden in het voorjaar Het nieuwe Smoelenboek van de NVH dat recent verschenen is (dank aan het secretariaat en Klaas Nico Faber!) geeft een mooi overzicht en is uitermate nuttig voor het dagelijks gebruik. Alle leden die nog geen foto en personalia hebben ingestuurd wil ik hierbij vriendelijk verzoeken dit te doen voor de volgende editie. De voorjaarsvergadering 2013 van de NVGE/NVH in Veldhoven heeft vooral voor de basalisten van de NVH in samenwerking met de darmbasalisten gelegenheid geboden om data te presenteren tijdens de Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology Meeting. Voor de volgende jaren moeten wij goed overwegen of wij twee landelijke meetings per jaar voor basalisten (DEGH in Veldhoven, DLR in Spier), twee landelijke meetings voor clinici (najaarsvergadering in Veldhoven en Dutch Liver Week) en daarmee vier landelijke meetings voor basaal geïnteresseerde clinici kunnen handhaven. De mening van alle NVH-leden wordt in deze uitermate gewaardeerd. Met vriendelijke groet, Ulrich Beuers, voorzitter 2 LEVER NR 2 MEI

3 LEVER NIEUWS DLW 2013 De DLW 2013 zal plaatsvinden van 18 tot en met 21 juni Na de echocursus volgen drie dagen Klinische Hepatologie waarin te Leiden. een goed overzicht gegeven zal worden over de belangrijkste leveronderwerpen. Deze zullen worden gepresenteerd door De succesvolle deelname van diverse Vlaamse sprekers en deelnemers aan de Dutch Liver Week 2012 is de basis geweest voor artsen, internisten, kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in Vlaamse en Nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor MDL- intensievere samenwerking in de komende DLW. De organisatiecommissie bestaat voor de eerste maal uit twee Nederlandse (dr. verwelkomen als deelnemers aan de cursus. De DLW zal plaats- opleiding. Wij hopen opnieuw vele Belgische collega s te mogen Rob de Knegt (Erasmus MC) en dr. Minneke Coenraad (LUMC)) en vinden in museum Naturalis, op loopafstand van het Centraal twee Vlaamse MDL-artsen (prof. dr. Wim Laleman (UZ Leuven) en Station Leiden. Deze cursus dient door Nederlandse AIOS MDL prof. dr. Sven Francque (UZ Antwerpen)). eenmaal verplicht te worden gevolgd in het vervolgdeel van de De week begint, inmiddels traditiegetrouw, met een 1-daagse opleiding. echocursus waarin de beginselen van de abdominale echografie worden bijgebracht. Het programma bestaat uit een theoretische Namens de organisatiecommissie, introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan het Minneke Coenraad geleerde in de praktijk worden gebracht op computersimulatoren. Dutch Liver Retreat 2013 Within 3 years, Spier has become the place to be for Dutch liver scientists attending the Dutch Liver Retreat (DLR). The section Experimental Hepatology of the Dutch Association for the Study of the Liver (DASL/NVH) is very happy to invite you (again) for this 2-day meeting for all basic scientists with a special interest in the liver. The Means 1. PhDs and post-docs present their research ideas and latest (unpublished) data. 2. PIs uncover their main research lines. 3. Scientific speed-dating. 4. An informal meeting in a nice setting. LEVER richtlijnen Nieuwe Richtlijn Hepatitis C in Nederland Sinds april 2012 is het arsenaal aan antivirale middelen voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C uitgebreid met boceprevir en telaprevir. Deze eerste direct acting antivirals (DAAs) zijn alleen geregistreerd voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C genotype 1. Desalniettemin lijkt een nieuw tijdperk te zijn ingetreden, waarin we een stuk optimistischer mogen zijn over de slagingskans om hepatitis C te genezen. Inmiddels zijn in Nederland de eerste ervaringen in de praktijk opgedaan en is het langzamerhand wachten op de eerste real life resultaten, waarmee voorzichtig de balans opgemaakt kan worden of de succespercentages behaald in fase III studies ook buiten trial verband om kunnen worden geëvenaard. Zoals in de september editie van 2012 van dit tijdschrift reeds gemeld, is een commissie namens de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (NVH) bezig om de uit 2008 stammende richtlijn voor de behandeling van chronische hepatitis C te reviseren, ten einde richting te geven aan het doelmatig gebruik van boceprevir en telaprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. Van belang is dat een detecteerbaar maar niet te kwantificeren waarde onvoldoende is om RGT toe te passen. Bijwerkingen Nieuwe geneesmiddelen hebben nieuwe bijwerkingen. Een aantal daarvan treedt bij zowel boceprevir als telaprevir op, zoals de toename in frequentie en ernst van anemie, maar er zijn ook meer specifieke bijwerkingen, zoals huiduitslag bij het gebruik van telaprevir en een metaalsmaak bij boceprevir. In de richtlijn staan adviezen hoe hiermee om te gaan. Geneesmiddelinteracties Boceprevir en telaprevir zijn beide in wisselende mate substraten voor CYP3A, waardoor interacties met andere geneesmiddelen kunnen ontstaan. Twee illustratieve voorbeelden zijn het gelijktijdig gebruik met simvastatine (hogere spiegels van simvastatine leiden tot een toegenomen risico op rhabdomyolyse) en oestrogeen bevattende anticonceptiva die niet meer volledig betrouwbaar zijn, waardoor extra voorbehoedsmiddelen noodzakelijk zijn. The Goals 1. Networking; meet your fellow Liver scientists working at Dutch Institutes. 2. Discussions; discover common research interests. 3. Faster/better/nicer together; initiate novel collaborations. Vooruitlopend op de definitieve versie, zetten we hier alvast de belangrijkste punten uit de richtlijn voor u uiteen: Toegenomen kans op sustained virological response (SVR) Duidelijk is dat met de introductie van boceprevir en telaprevir de kansen op genezing voor patiënten met chronische hepatitis C genotype 1 flink zijn toegenomen. Dit geldt met name voor de nog niet eerder behandelde patiënten en relapsers waar SVR percentages van circa 70-80% worden behaald in vergelijking met circa 45% bij peginterferon alfa en ribavirine alleen. Minder uitgesproken, maar nog steeds duidelijk beter zijn de genezingskansen voor patiënten met een partiële of nulrespons bij een eerdere behandeling. Verschillen tussen boceprevir en telaprevir De belangrijkste verschillen tussen boceprevir of telaprevir zijn: de duur van triple therapie, het gebruik van een leadin periode bij boceprevir en het bijwerkingenprofiel. Beide middelen zijn niet in studieverband met elkaar vergeleken, derhalve kan geen voorkeur voor een der middelen worden uitgesproken. Behandeling van overige genotypes Boceprevir en telaprevir zijn alleen geschikt voor patiënten met chronische hepatitis C genotype 1. Vooralsnog blijft de behandeling van patiënten met genotype 2 t/m 6 bestaan uit een combinatie van peginterferon alfa en ribavirine voor de duur van 24 of 48 weken. Najaarscongres 2013 en Call for Abstracts The DLR scientific program aims to REGISTRATION before June 15! cover all aspects of basic liver research performed within the Netherlands. All NVH members and other researchers interested in basic liver research have received We look forward to meet you again at an exciting DLR. an regarding the DLR 2013 and how to subscribe. DLR Organisation: Date 26 & 27 september 2013 Saskia van Mil (UMCU) Location Kasteel Schortinghuis, Spier Sven van IJzendoorn (UMCG) Costs 40,- incl. shared hotel room 70,- for single hotel room. Coen Paulusma (AMC) Klaas Nico Faber (UMCG) Op 2 en 3 oktober a.s. zal de Najaarsvergadering Nederlandse Verenigingen voor Gastroenterologie en Hepatologie plaatsvinden in NH Koningshof te Veldhoven. Tevens zal hier het 100 jarig bestaan MDL in Nederland worden gevierd! Reserveert u deze dagen vast in uw agenda! Abstracts kunnen worden ingezonden via de website van de NVGE: ( > najaarscongres 2013). Zoals gebruikelijk kunnen in het najaar alleen klinisch hepatologische abstracts worden ingezonden. Sluitingsdatum voor inzending: 5 juni a.s. om uur. Response guided therapy (RGT) De introductie van boceprevir en telaprevir biedt de mogelijkheid om in specifieke gevallen de behandelduur te verkorten van 48 weken naar 24 weken in het geval van telaprevir en 28 weken bij boceprevir zonder verlies van kans op het behalen van een SVR. RGT kan worden toegepast bij niet eerder behandelde patiënten en in het geval van telaprevir ook bij relapsers, additionele voorwaarden zijn een niet detecteerbaar HCV RNA op de gedefinieerde meetpunten en de afwezigheid van levercirrose. HCV RNA bepaling Voor het toepassen van RGT is het belangrijk dat de kwaliteitseisen voor HCV RNA bepaling strikt in acht worden genomen, waarbij een lower limit of detection van IU/ ml en een lower limit of quantification van 25 IU/ml geldt. Wie te behandelen? Voor patiënten met chronische hepatitis C met fibrose groter dan of gelijk aan metavir F3 geldt een absolute behandelindicatie. Voor patiënten met leverfibrose metavir F2 geldt een dringend behandeladvies. Bij de afwezigheid van fibrose of metavir F1, kan in samenspraak met patiënt besloten worden te behandelen of een watchful waiting strategie te voeren. Samengevat neemt de complexiteit van de behandeling van chronische hepatitis C toe voor zowel de patiënt als de behandelend arts. Met de nieuwe richtlijn willen we de behandelend arts een leidraad bieden voor de toepassing van boceprevir en telaprevir, in ieder geval tot het moment dat er andere, nieuwe middelen geregistreerd worden... Mark Broekman, Mieke Lamers, Joost PH Drenth UMC St Radboud, Nijmegen 4 LEVER NR 2 MEI

4 niet van om geregistreerd te staan, zijn bang LEVER in de schijnwerpers Individueel zijn we klein, maar samen zijn we groot Een interview met Robert Porte Door Coen Paulusma en Bert baak Pré Groningen Ik heb altijd mijn neus gevolgd, zegt Robert Porte. Iedereen krijgt zijn of haar kansen maar je moet ze op het juiste moment pakken, en dat heb ik tot op de dag gengaat. Dit onderzoek is gepubliceerd in de Lancet. Na Leiden ben ik via een fellowship in Transplantation Surgery mijzelf verder gaan specialiseren in de transplantatiechirurgie in Duke University Medical Center in dat wanneer ze bijvoorbeeld een auto-ongeluk krijgen, artsen hun best niet meer doen omwille van hun organen. Allemaal angst en onwetendheid en die moet worden weggenomen, bijvoorbeeld door dit thema meer aandacht te geven in populaire televisieseries zoals Goede Tijden, Slechte Tijden. Ik zal nog een aardig voorbeeld geven. Een paar jaar geleden hadden mijn kinderen op de lagere school een themaweek over de gezondheidszorg. Of iemand een papa of mama had die in de gezondheidszorg werkte.ik heb daar wat verteld aan 8-9 jarige kinderen over het vak chirurg en over transplantaties. Kin- van vandaag altijd kunnen doen. Ik ben in Durham, USA. deren vonden het fantastisch en wilden ook Op een dinsdagmiddag reizen we met de trein af naar Groningen, nu via de recent geopende Hanzelijn. Een trip door het surrealistische landschap van de Oostvaardersplassen. We gaan op bezoek bij Prof. dr. Robert Porte, hoogleraar Chirurgie met aandachtsgebied Hepato-Pancreato- Biliaire (HPB) Chirurgie en Levertransplantatie en hoofd van het HPB en levertransplantatieprogramma binnen het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG)...en nieuw bestuurslid van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie Geneeskunde gaan studeren aan de Erasmus Universiteit Rotterdam en daar rolde ik als student vanzelf in het transplantatieprogramma dat in 1984 werd gestart, dankzij de inspanningen van mijn grote voorbeeld Onno Terpstra en natuurlijk levergoeroe Solko Schalm. Tijdens mijn studie deed ik onderzoek naar hemostase en zo ben ik al tijdens mijn studie op de afdeling Interne Geneeskunde van Paul Wilson promotieonderzoek gaan doen naar hemostase bij levertransplantaties. Via contacten opgedaan tijdens een levertransplantatiecongres in Pittsburgh heb ik een tijdje gewerkt in het centrum van Thomas Starzl (Starzl was de eerste chirurg die in 1967 een succesvolle levertransplantatie uitvoerde, red.). Terug in Rotterdam had ik genoeg papers bij elkaar gewerkt om te promoveren. Nog voordat ik mijn artsexamen had behaald verdedigde ik mijn proefschrift getiteld: Hemostatic Disorders in Orthotopic and Auxiliary Liver Transplantation, promotor Paul Wilson. Na mijn artsexamen ben ik, als onderdeel van mijn militaire dienstplicht, als arts-assistent Chirurgie gaan werken in het St. Jozef Ziekenhuis in Veldhoven. Daarna ben ik in opleiding gegaan tot chirurg in het Haagse Westeinde Ziekenhuis en het Academisch Ziekenhuis Leiden, afdeling Heelkunde Pro Groningen Na mijn Amerika avontuur wilde ik eigenlijk terug naar Leiden of Rotterdam, maar ik kreeg een aanbieding uit Groningen en ben daar onder de hoede van Maarten Slooff aan het werk gegaan als stafchirurg HPB en Levertransplantatie. En zeker, Groningen is het mooiste van alle transplantatiecentra in Nederland. Groningen is het enige kindertransplantatiecentrum en alleen in Groningen is de hepato-pancreatobiliaire chirurgie volledig geïntegreerd in het levertransplantatieprogramma, en dat is een goede zaak. Onze afdeling heeft zes chirurgen, twee chirurgen in vervolgopleiding (fellows) en 12 promovendi. Van mijn tijd besteed ik grofweg 60% aan klinische zorg en 40% aan research (zonder protected research time overigens). Ik heb twee onderzoekslijnen: Ten eerste, stollingsproblematiek bij leverziekten en leverchirurgie, de onderzoekslijn die ik uit mijn promotieonderzoek heb meegenomen. Ter verbreding van deze onderzoekslijn heb ik Ton Lisman (adjunct-hoogleraar Experimentele Chirurgie) aangetrokken, een biochemicus met hematologische achtergrond, met wie ik samen onze researchlijnen in het chirurgisch onderzoekslaboratorium aanstuur. De stenoses in de galboom. Dit komt o.a. door de wijze van preservatie van de donorlever ( simple cold storage ) met als gevolg galwegepitheelschade door reperfusie na (koude) ischemie. Wij vonden dat ischemie/reperfusie leidt tot een verminderde functie van een transporteiwit dat phospholipiden de gal in pompt. Verminderde phospholipiden uitscheiding leidt tot galzouttoxiciteit, met als gevolg schade. Wanneer de lever van goede kwaliteit is geeft koude preservatie voldoende bescherming tegen ischemie. Echter 30% van de levertransplantaties betreft levers van non-heart beating donoren, welke van mindere kwaliteit zijn. Deze levers kunnen veel slechter tegen de koude ischemie. Om dit probleem te counteren zijn we onderzoek gaan doen met een pompmachine die de lever kan perfuseren en oxygeneren bij 37 C (normothermische machine perfusie). Recent zijn we erin geslaagd om een humane lever 6 uur lang in leven te houden met behoud van vitale functies, waaronder galvorming, een wereldprimeur! Het is bijna science fiction en het is spooky om te zien hoe die lever daar ligt en gewoon doorleeft. We zijn nog bezig met het optimaliseren van de pomp en de perfusievloeistof, maar in de nabije toekomst kan elke donorlever waarbij we dat nodig vinden getest worden op functionaliteit en vitaliteit. Transplantatie en donatie Ongeveer 30% van de levertransplantaties in het UMCG betreft PSC en PBC patiënten. Alcohol als indicatie voor transplantatie is ongeveer 15% (alcohol was voorheen een nee, maar nu is zes maanden droog het criterium). Voor de rest veel HBV en HCV als indicatie. Jaarlijks doen we ongeveer 20 kindertransplantaties, indicatie is meestal biliaire atresie. Het aantal leverdonaties is redelijk stabiel, ondanks de inspanningen hun organen doneren. Vervolgens wordt de school gebeld met de vraag welke arts er langs was geweest om zieltjes te winnen voor het donorschap Sabbatical Vorig jaar kreeg ik een aanbod om terug te gaan naar de US, maar ik heb mijn hart gevolgd en ben in Groningen gebleven. Ik ben hier zeer gelukkig zowel privé als qua werk. Ik wilde wel even weg, iets anders, een sabbatical. Ik had extreem veel extra vrije dagen en wilde naar de tropen. Ik heb navraag gedaan bij o.a. Artsen zonder Grenzen maar dan kom je toch veel in HIV- en oorlogsgebieden terecht en daar voelde ik niet veel voor. Toen stelde mijn vrouw voor om naar Suriname te gaan. Via Onno Terpstra kwam ik in contact met een chirurg in Paramaribo. Uiteindelijk ben ik met een vrachtschip vanuit Rotterdam naar Paramaribo gegaan. Twee weken op zee, een jongensdroom! Ik ben vlakbij Rotterdam opgegroeid en ging vaak met mijn vader bij de grote zeeschepen kijken. Ik had daar een heel romantisch beeld bij; voordat ik besloot om geneeskunde te studeren heb ik een tijdje gedacht dat ik wilde gaan varen. Het schip was van een Groningse reder, een bedrijf waar ik iedere dag op weg naar mijn onder leiding van Onno Terpstra. In Leiden tweede onderzoekslijn heeft als zwaartepunt van de overheid om dit te verhogen. In Ne- werk langs fietste. Ik heb ze mijn verhaal heb ik mijn onderzoek naar hemostase verder vormgegeven. We bestudeerden de toepasbaarheid van aprotinine als remmer van fibrinolyse tijdens levertransplantatie en lieten in een multicenter, gerandomiseerd het bestuderen van galwegpathologie na levertransplantatie. Deze lijn is geïnitieerd in de tijd dat Peter Jansen en Michael Müller samen in het UMCG de rol van transporteiwitten in galvorming bestudeerden. Na De eerste lever - tran splantatie was in Leiden, niet in Arnhem derland is gekozen voor het opt-in systeem, actieve registratie van het donorschap. Echter voor veel mensen is het donorschap nog steeds een taboe, men denkt dat het hen niet betreft. Ze gaan er pas over nadenken wan- uitgelegd en ze maakten een uitzondering voor me: ik mocht mee! Aan boord heb ik nog een medische oefening begeleid. Fantastische reis! Ik had mijzelf voorgenomen om in Suriname een paar dagen te werken en de dubbel-blind onderzoek zien dat aprotinine bloedverlies tijdens levertransplantatie te- levertransplantatie zagen we vaak PSC (primaire scleroserende cholangitis)-achtige neer ze een geval in hun directe omgeving meemaken. Nederlanders houden er ook Lees verder op pagina 9. 6 LEVER NR 2 MEI

5 Viread bij chronische hepatitis B Vervolg van pagina 7. rest van de week een beetje te vissen en het Werkgerelateerde hoogtepunten heb ik verpleegkundigen. Een multidisciplinaire Snelle en aanhoudende suppressie 1-3 land te zien. Ik heb toch gewoon vijf dagen gewerkt, algemene chirurgie, liesbreuken, genoeg (aprotinine, normotherme machine perfusie) en er gaan er ongetwijfeld nog een aanpak! Jonge artsen en onderzoekers zou ik willen aanraden: Sla je vleugels uit, ga naar Toenemende HBsAg seroconversie 1-3 dat soort operaties. Maar ook een whipple operatie, dat hadden ze in geen zes jaar meer aantal volgen. Dieptepunten heb ik gelukkig nog niet gekend. het buitenland, snuif aan andere culturen, maar kom vooral weer terug. Terug naar Geen resistentie na 6 jaar 1-3 gedaan. Maar toch ook nog wezen vissen en genoten van het mooie land! Multidisciplinair ons kleine polderlandje waar we vooral sterk zijn in multicenter trials (en polderen!). Viread labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen 1 Buitenwerk Mijn werk is mijn hobby, maar ook reizen en het koloniale verleden van Nederland Porte is een van de initiatiefnemers van het Managed Clinical Network HPB Noord- Oost Nederland, een initiatief om de kwaliteit van de (chirurgische) zorg voor Monodisciplinair is niet de weg te gaan om verder te komen. Daarom ben ik ook zo blij dat ik zitting heb mogen nemen in het bestuur van de NVH, een vereniging waarin interesseert me. Voor mijn werk moet ik veel patiënten met HPB pathologie in de regio hepatologen, chirurgen en onderzoekers reizen, dus dat treft. Ik heb een fantastische te verbeteren. In het MCN zullen behalve samenwerken aan het stimuleren van het vrouw en drie kinderen, een Amerikaan, chirurgen ook andere specialisten parti- hepatologisch onderzoek in Nederland. een Leienaar en een Grunninger en samen ciperen waaronder MDL artsen, oncolo- Multidisciplinair! hebben we al veel van de wereld gezien. gen, radiologen en pathologen maar ook Curriculum Vitae Robert J. Porte Relevante nevenfuncties: Opleiding en klinische werkzaamheden 2009-heden Lid van de Medische Adviesraad van de Nederlandse 1981: Start studie Geneeskunde, Erasmus Universiteit leverpatiënten Vereniging rotterdam (EUR) 1989: Promotie tot doctor in de medische wetenschappen (EUR). Vijf geselecteerde publicaties: 1990: Artsexamen (cum laude) Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B, Groenland THN, Januszkiewicz A, Opleiding tot chirurg in Westeinde Ziekenhuis Den Haag Lindgren L, Palareti G, Hermans J, Terpstra OT. Aprotinin for reducing en Academisch Ziekenhuis Leiden. blood loss and transfusion requirements in orthotopic liver transplan heden Stafchirurg Hepato-Pancreato-Biliaire (HPB) Chirurgie en tation: A multicentre, randomised, double-blind study. Lancet 2000; Levertransplantatie, Universitair Medisch Centrum 355: groningen (UMCG) Universitair hoofddocent, UMCG Geuken E, Visser D, Leuvenink H, de Jong KP, Peeters PMJG, Slooff Eén lever. Eén leven Hoogleraar Chirurgie, in het bijzonder de HPB chirurgie en Levertransplantaties 2007 Hoofd van het levertransplantatieprogramma in het MJH, Kuipers F, Porte RJ. Hepatic expression of ABC transporters G5 and G8 does not correlate with biliary cholesterol secretion in liver transplant patients. Hepatology 2005; 42: Eénmaal daags één tablet VIREAD. UMCG Buis CI, Geuken E, Visser D, Kuipers F, Haagsma EB, Verkade HJ, Relevante bestuursfuncties: Porte RJ. Altered bile composition after liver transplantation is as Secretary of the European Liver and Intestine sociated with the development of non-anstomotic strictures. J Hepatol transplant Association (ELITA) 2009; 50: Bestuurslid van de Nederlandse Transplantatie Vereniging Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver Lid van de Eurotransplant Liver and Intestine Advisory disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010; 116: Committee (ELIAC) Lid van de Board van Eurotransplant Voorzitter van de Nederlandse Transplantatie Vereniging Op den Dries S, Karimian N, Sutton ME, Westerkamp AC, Nijsten MW, 2009-heden Bestuurslid en penningmeester Nederlandse Werkgroep Gouw AS, Wiersema-Buist J, Lisman T, Leuvenink HG, Porte RJ. Ex voor Leverchirurgie vivo normothermic machine perfusion and viability testing of discar- 174/NL/13-01/PM/ heden Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor Hepatologie ded human donor livers. Am J Transplant Mar 6. doi: / ajt [Epub ahead of print] Gilead Sciences Netherlands B.V. Voor productinformatie zie elders in dit blad right from the start 9

6 LEVER BASALIST HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...? Sven van IJzendoorn In deze aflevering van Hoe gaat het eigenlijk met is Sven van IJzendoorn aan het woord, kersvers NVH-bestuurslid voor de basale sectie en werkzaam op de afdeling Celbiologie van het UMCG. seerd zijn; en hoe de efficiëntie hiervan gewaarborgd blijft. Tijdens mijn promotiestudie bij prof. Dick Hoekstra aan de Rijksuniversiteit Groningen heb ik met behulp van vetten en eiwitten waaraan een fluorescente tag gekoppeld was de apicale en sinusoidale transportroutes in gekweekte hepatocyt cellijnen in kaart gebracht. Een belangrijke vinding was de identificatie van het recycling endosoom, een organelle met destijds onduidelijke functie, waar moleculen met een apicale danwel sinusoidale bestemming gesorteerd werden. We toonden aan dat de polarisatie van hepatocyten gepaard ging met veranderingen in specifieke transportroutes vanuit het recycling endosoom, en dat we door modulatie van deze transportroutes rechtstreeks de eerste stappen in het proces van galkanaalvorming konden beïnvloeden. Er wordt nu veel onderzoek gedaan naar de functie van recycling endosomen in verschillende typen cellen, en de bewijzen stapelen zich op dat recycling endosomen een sleutelrol vervullen in het genereren en in stand houden van celpolariteit en, in epitheelcellen, het apicale domein in het bijzonder. de transportroutes hiervandaan, en galkanaalvorming op moleculair nivo verweven zijn met vetmetabolisme, celcyclus regulatie, en met hormoon- en cytokine-geïnitieerde signaaltransductieroutes. Aldus opgedane kennis over polariteit in hepatocyten bleek tevens zeer nuttig voor het begrijpen van mechanismen van hepatitis C virusinfectie, in samenwerking met Prof. Jane McKeating in het Verenigd Koninkrijk. Tot 2008 waren alle ontdekkingen die we gedaan hadden beperkt gebleven tot gekweekte cellen. Het belang van recycling endosomen voor celpolariteit en de gezondheid van mensen werd duidelijk toen we met een subsidie van de Maag Lever Darm Stichting een onderzoek startten naar een zeer zeldzame erfelijke aandoening: microvillus inclusion disease. Deze ziekte presenteert zich in pasgeborenen met ernstige diarree en malabsorptie. De darmepitheelcellen in deze patiënten hebben een Biosketch Sven van IJzendoorn (Eindhoven, 1969) studeerde gezondheidswetenschappen aan de Universiteit van Maastricht waar hij in 1995 zijn diploma haalde. In 1995 begon hij met zijn promotieonderzoek in het lab van Prof. Dick Hoekstra wat hij cum laude verdedigde in Van 1999 tot 2001 werkte hij als Human Frontier Science Program (HFSP) fellow aan de University of California San Francisco (UCSF) in het lab van prof. Keith Mostov. In 2001 keerde hij terug naar Nederland om ondersteund met een fellowship van de Koninklijke Nederlandse Academie voor Wetenschappen (KNAW) een eigen onderzoekslijn op te zetten. Sinds 2007 is hij universitair hoofddocent aan de UMCG. Van IJzendoorn is mede-programmacoördinator van het Centrum voor Lever, Darm en Stofwisselingsziekten in het UMCG, lid van de Editorial board van Tissue Barriers, expert-lid van de Nederlandse Vereniging voor Celbiologie en sinds 2013 lid van het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Hepatologie. specifiek defect in de opbouw van het apicale celoppervlaktedomein. In samenwerking met de afdelingen Kindergeneeskunde en Genetica in het UMCG identificeerden we mutaties in een gen dat codeert voor myosine Vb, een recycling endosoom-geassocieerd eiwit dat in diverse celtypen tot expressie komt. Onderzoek naar MVID betekende dat onze aandacht zich nu ook richtte op de darm. Lever en darm zijn echter nauw met elkaar verbonden. Recente ontwikkelingen wijzen op galtransport-gerelateerde leverproblemen in deze patiënten die samenhangen met hun darmfunctie, en onze experimenten tonen de betrokkenheid van myosine Vb en recycling endosomen aan bij de sortering en het transport van galzouttransporters in hepatocyten. Wij onderzoeken hoe de hepatocyt weet welke eiwitten en vetten naar welk membraan domein gestuurd moeten worden Het belang van intracellulaire transporten polarisatieprocessen voor het functioneren van darm- en lever epitheelcellen in een fysiologische en systeembiologische context is nu evident, met directe relevantie voor patiënten met een levensbedreigende en onvoldoende begrepen ziekte waarvoor vooralsnog geen afdoende therapie bestaat. De uitdaging waar we voor staan is het begrijpen van de regulatie hiervan en het zoeken naar therapeutisch toepasbare interventiemogelijkheden, en de extrapolatie van onze bevindingen naar andere celtypen en hun gespecialiseerde functies. 2 Szperl AM, Golachowska MR, Bruinenberg M, Prekeris R, Thunnissen AM, Karrenbeld A, Dijkstra G, Hoekstra D, Mercer D, Ksiazyk J, Wijmenga C, Wapenaar MC, Rings EH, van IJzendoorn SC. Functional characterization of mutations in the myosin Vb gene associated with microvillus inclusion disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr Mar;52(3): doi: /MPG.0b013e3181eea177. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Golachowska MR, Hoekstra D, van IJzendoorn SC. Recycling endosomes in apical plasma membrane domain formation and epithelial cell polarity. Trends Cell Biol Oct;20(10): doi: /j.tcb Review. PubMed PMID: Ohgaki R, Matsushita M, Kanazawa H, Ogihara S, Hoekstra D, van IJzendoorn SC. The Na+/H+ exchanger NHE6 in the endosomal recycling system is involved in the development of apical bile canalicular surface domains in HepG2 cells. Mol Biol Cell Apr 1;21(7): doi: /mbc.E Epub 2010 Feb 3. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Wojtal KA, Diskar M, Herberg FW, Hoekstra D, van IJzendoorn SC. Regulatory subunit I-controlled protein kinase A activity is required for apical bile canalicular lumen development in hepatocytes. J Biol Chem Jul 31;284(31): doi: /jbc. M Epub 2009 May 22. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Een belangrijke functie van hepatocyten is de productie van gal. Evenzo belangrijk is de vorming van een netwerk van galkanaaltjes via welke de gal - gescheiden van de bloedstroom - de lever kan verlaten; een proces dat nauw verweven is met metabolisme. Aangeboren of verkregen defecten in de vorming van functionele galkanaaltjes tijdens de ontwikkeling of tijdens herstel van leverschade kunnen ernstige consequenties hebben voor de lever en darm. De vorming van galkanaaltjes door hepatocyten begint tijdens de embryonale ontwikkeling. Hepatocyten reorganiseren een deel van hun celoppervlak en vormen kleine holtes tussen buurcellen. Dit deel van het celoppervlak (we noemen dit het apicale domein) wordt verrijkt in eiwitten die van belang zijn voor de vorming en uitscheiding van gal. Tegelijkertijd worden eiwitten die van belang zijn voor de communicatie tussen hepatocyten en het bloed uitgesloten van het apicale domein en vormen zo een complementaire sinusoidale domein. De vorming van een apicale en sinusoidale domein noemen we celpolarisatie. In een later stadium groeien deze holtes uit en fuseren met elkaar. Zo onstaat het begin van een continu galcanaliculair netwerk. Dit netwerk neemt tijdens de foetale ontwikkeling en ook na de geboorte nog toe in complexiteit. Fundamentele vragen zijn hoe de hepatocyt weet welke eiwitten en vetten naar welke domein gestuurd moeten worden; waar in de cel apicale en sinusoidale eiwitten gesorteerd worden; hoe de transportroutes in de cel georgani- Na mijn promotiestudie ging ik met een fellowship van de Human Frontier Science Program (HFSP) als postdoctoraal onderzoeker aan de slag aan de University of California San Francisco (UCSF) in het lab van Prof. Keith Mostov, een autoriteit op het gebied van eiwittransportprocessen in epitheelcellen in relatie tot celpolariteit. Na een paar succesvolle jaren in San Francisco en een mooie publicatie in Developmental Cell kreeg ik de kans om een eigen onderzoeksgroep op te zetten binnen de nieuw te vormen afdeling Celbiologie van de medische faculteit van de Rijksuniversiteit Groningen, later het Universitair Medisch Centrum Groningen. Hier ben ik begonnen met het ontrafelen van de moleculaire mechanismen via welke het recycling endosoom polarisatie van hepatocyten en galkanaalvorming reguleert. Mijn eerste promovendi toonden aan dat de werking van het recycling endosoom, Publicaties 1 Harris HJ, Clerte C, Farquhar MJ, Goodall M, Hu K, Rassam P, Dosset P, Wilson GK, Balfe P, IJzendoorn SC, Milhiet PE, McKeating JA. Hepatoma polarization limits CD81 and hepatitis C virus dynamics. Cell Microbiol Mar;15(3): doi: /cmi Epub 2012 Nov 20. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC LEVER NR 2 MEI

7 casus alert LEVER casus Leverenzymstoornissen met een staartje Een 54-jarige Nederlandse vrouw, van Indiase afkomst, presenteerde zich op de polikliniek maag, darmen leverziekten in verband met aanvalsgewijze pijnklachten rechts bovenin de buik, misselijkheid, verminderde eetlust en intermitterende koorts sinds enkele weken. Patiënte was niet icterisch. Laboratoriumonderzoek vertoonde verhoogde leverenzymen (gamma-glutamyl transpeptidase (g-gt) 226 U/l, alkaline phosphatase (AF) 229 U/l, aspartate aminotransferase (ASAT) 97 U/l, alanine aminotransferase (ALAT) 275 U/l), zonder hyperbilirubinemie (totaal bilirubine 7 umol/l). Tevens bleek er sprake van een eosinofilie (eosinofiele granulocyten 1,3 x10^9/l). Een echo abdomen vertoonde een normaal beeld van de lever en galwegen. Serologisch onderzoek voor virale hepatitiden was negatief. Een MRCP (magnetische resonantie cholangiopancreaticografie) gaf een dubbel contour van de ductus choledochus weer, zonder duidelijke galwegverwijding (figuur 1). Een endo-echografie liet het beeld zien van een wormachtige structuur in de ductus choledochus (figuur 2). Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan een parasitaire infectie. Een indirecte hemagglutinine test en IgG ELISA vertoonden beiden specifieke antilichamen tegen Fasciola Hepatica (titer 1/640). De diagnose van fascioliasis werd gesteld. Microscopisch faeces onderzoek was negatief voor leverbot eieren. Bovengenoemde patiënte werd behandeld met triclibendazol 10 mg/kg eenmalig. Een follow-up endo-echografie na twee maanden, vertoonde een toegenomen wanddikte van de ductus choledochus met intraluminale restafwijkingen: de eerder gedetecteerde structuur was niet meer zichtbaar (zie figuur 4). Bij controle bleken leverenzymen volledig genormaliseerd en bleken buikpijnklachten te zijn verdwenen. Bij navraag bleek patiënte wekelijks waterkers te consumeren. Achtergrondinformatie Fascioliasis wordt veroorzaakt door besmetting met Fasciola hepatica (en Fasciola gigantica). Wereldwijd zijn ongeveer 17 miljoen mensen geïnfecteerd door Fasciola hepatica; met name in gebieden in Zuid-Amerika, Zuid-Oost Azië, Midden-Oosten en Noord-Afrika is de besmettingsgraad het hoogst. Waterkers, Chinese bladspinazie en alfalfa zijn belangrijke besmettingsbronnen (deze groenten worden op een laagje water gekweekt). De mens is de kortdurende gastheer van de Fasciola; door inname van gewassen die groeien in of in de nabijheid van zoet water vindt er ingestie plaats van metacercariae, die uit slakken zijn vrijgekomen. Infecties van de veestapel, met name runderen en schapen, komen frequent voor, in tegenstelling tot besmetting bij de mens. Metacercariae penetreren de duodenumwand, en migreren via de buikholte naar de lever en galwegen, alwaar ze 6-12 weken na ingestie klachten als koorts, koliekaanvallen, anorexie en urticaria kunnen veroorzaken. Maanden na ingestie kan er ook weefselschade buiten de galwegen en de lever optreden. Complicaties van fascioliasis worden met name veroorzaakt door (langdurige) obstructie van de galwegen: waardoor er een verhoogde kans ontstaat op cholangitiden, steenformatie en cholangiocarcinoom. Britt B.M. Suelmann, AIOS interne geneeskunde Diakonessenhuis Utrecht LEVER ALERT In vitro expansion of single Lgr51 liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration Meritxell Huch 1*, Craig Dorrell 2*, Sylvia F. Boj1, Johan H. van Es 1, Vivian S. W. Li 1, Marc van de Wetering 1, Toshiro Sato 1, Karien Hamer 1, Nobuo Sasaki 1, Milton J. Finegold 3, Annelise Haft 2, Robert G. Vries 1, Markus Grompe 2 & Hans Clevers 1-1 Hubrecht Instituut, Utrecht, 2 Oregon Stem Cell Center 3 Texas Children s Hospital. * Beide auteurs hebben een gelijke bijdrage geleverd aan deze studie. Zou het niet fantastisch zijn als we de beschikking zouden hebben over leverstamcellen, die we naar wens kunnen opgroeien, om vervolgens in patiënten met (ernstig) verstoorde leverfunctie te transplanteren zodat de leverfunctie zich kan herstellen? Nog mooier zou het zijn als deze cellen uit de patiënt zelf geïsoleerd kunnen worden, misschien zelfs eventuele genetische defecten corrigeren, en er na transplantatie nauwelijks medicatie nodig zal zijn om een immuunrespons te onderdrukken. Het onderzoek van Meritxell Huch en collega s, onlangs gepresenteerd op de DEGH meeting in Veldhoven, maakt dat realisatie van deze droom een stuk dichterbij is. In een recent artikel in Nature laten ze zien dat LGR5 een marker is voor stamcellen in de lever, waaruit zowel de hepatocyten als de cholangiocyten gevormd (kunnen) worden [1]. Uit één enkele LGR5-positieve cel kunnen mini-levertjes (lever-organoïden) worden gekweekt. Hoe deze LGR5- positieve cellen zich verhouden tot eerder-geïdentificeerde lever-voorlopercellen (oval cells, Sox9-positieve cellen) is nog grotendeels onontgonnen gebied [2], waar deze studie nieuwe invalshoeken voor biedt. Opvallende bevinding was dat de LGR5 expressie alleen zichtbaar was na het toedienen van leverschade, dus na een prikkel tot regeneratie. De lever-organoïden konden wel direct uit onbeschadigd weefsel worden geïsoleerd, wellicht omdat de isolatie zelf dezelfde prikkels geeft tot LGR5 expressie. Deze lever-organoïden kleuren aan voor markers voor cholangiocyten en voor hepatocyten, maar geven nog geen perfecte differentiatie tot hepatocyten. Deze differentiatie wordt gestimuleerd door een ander kweekmedium te gebruiken met een specifieke cocktail aan groeifactoren. Transplantatie van een celsuspensie uit de gedifferentieerde lever-organoïden zorgde voor een verdere differentiatie in situ in muizen. Omdat voor de getransplanteerde muizen gebruik werd gemaakt van een transgeen model voor tyrosinemie (Fah -/-), kon meteen worden onderzocht of deze transplantatie de leverfunctie in deze muizen zou herstellen. Uit de langere overleving bleek dat de getransplanteerde lever-organoïden inderdaad bijdragen aan de leverfunctie in vivo, en volledig differentiëren zonder enige abnormale groei. Toepassing in (humane) transplantatie is dus absoluut een richting die verder geëxploreerd zal worden en de contouren van dit pad zijn duidelijker geworden. Na 2-3 maanden was ~1% van de levercellen van de getransplanteerde muizen afkomstig van de lever-organoïden, wat waarschijnlijk een te lage herpopulatie is om de leverfunctie voldoende te herstellen en het bleek nog onvoldoende om de muizen langdurig in leven te houden. De auteurs spreken de verwachting uit dat een verdere optimalisatie van de differentiatie- en transplantatie-procedure zal zorgen voor een verdere verbetering van leverfunctie na transplantatie. Een van de verder te bepalen zaken is bijvoorbeeld of verregaande levercirrose de groei en differentiatie van getransplanteerde lever-organoïden mogelijk nadelig zal beïnvloeden. Omdat de lever-organoïden een groot aantal maanden in kweek kan worden gehouden, zijn er mogelijkheden om cellen te gebruiken die van de patiënt zelf zijn verkregen, en zelfs uit één enkele LGR5-positieve cel kunnen een groot aantal levercellen verkregen kunnen worden. Deze studie zal daarom niet alleen hopelijk op termijn enorme verschuivingen binnen de klinische hepatologie teweeg brengen, maar biedt ook unieke mogelijkheden bij het bestuderen van leverontwikkeling en (kankercel) differentiatie, toxiciteitonderzoek en als celmodel voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Dr. Stan van de Graaf, Tytgat Instituut, AMC Amsterdam 1. Huch M, Dorrell C, Boj SF, van Es JH, Li VS, van de Wetering M, Sato T, Hamer K, Sasaki N, Finegold MJ, Haft A, Vries RG, Grompe M, Clevers H (2013) In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration. Nature 494: nature11826 [pii]; /nature11826 [doi]. 2. Dorrell C, Erker L, Schug J, Kopp JL, Canaday PS, Fox AJ, Smirnova O, Duncan AW, Finegold MJ, Sander M, Kaestner KH, Grompe M (2011) Prospective isolation of a bipotential clonogenic liver progenitor cell in adult mice. Genes Dev 25: /11/1193 [pii]; /gad [doi]. Figuur 1. MRCP Figuur 2. Endo-echografie ductus choledochus 12 LEVER NR 2 MEI

8 LEVER NIEUWS Young Hepatologist Awards 2013 Tijdens alweer de 6e succesvolle Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology meeting (zie voor een impressie de voorkant van dit blad) was er op vrijdagochtend de uitreiking van de NVH Hepatology Awards voor het beste klinische en beste basale hepatologie paper van De prijzen gingen dit jaar naar: Veerle Bieghs (basaal) met het paper: Hepatology Sep;56(3): doi: /hep Epub 2012 Jul 6. Specific immunization strategies against oxidized low-density lipoprotein: a novel way to reduce nonalcoholic steatohepatitis in mice. Bieghs V, van Gorp PJ, Walenbergh SM, Gijbels MJ, Verheyen F, Buurman WA, Briles DE, Hofker MH, Binder CJ, Shiri-Sverdlov R. Young Hepatologist Award Veerle Bieghs Ad van der Meer (klinisch), met het paper: JAMA Dec 26;308(24): doi: / jama Association between sustained virological response and allcause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L, Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL. Wij willen hen hier nogmaals van harte feliciteren met dit succes! Voor wie hen nog niet kent: Zij stellen zichzelf en het onderzoek dat zij doen hieronder voor. Na mijn studies Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Hasselt (België), ben ik in de zomer van 2007 als promovendus aan de Universiteit van Maastricht begonnen in de groep van Dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Het onderwerp Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) sprak me direct aan door de combinatie van basaal onderzoek met een humane ziekte. Aangezien deze aandoening beschouwd wordt als de levercomponent van het metabool syndroom, leek me het zeer interessant om dit steeds groter wordende probleem nader te onderzoeken. NASH wordt gekenmerkt door leververvetting in combinatie met ontsteking en kan uiteindelijk leiden tot lever cirrose. Tot nu toe zijn de exacte mechanismen die NASH veroorzaken nog steeds onbekend en is er nog geen therapie voorhanden. Door gebruik te maken van hyperlipidemische muizen als model voor NASH, hebben we aangetoond dat cholesterol een belangrijke risicofactor vormt voor de initiatie van de ontstekingsreactie in de lever. Bovendien hebben we in deze muizen aangetoond dat de Kupffer cellen, de residente lever macrofagen, een gezwollen en schuimachtige verschijning hebben na het toedienen van een Westers dieet. Deze bevindingen tonen aan dat cholesterol een belangrijk risico vormt voor leverontsteking. Daarenboven hebben we een duidelijke link gevonden tussen leverontsteking en de opstapeling van geoxideerd cholesterol (oxldl) in de lysosomen van de Kupffer cellen. In het geselecteerde manuscript voor de Young Hepatologist award 2013 hebben we de hypothese dat leverontsteking veroorzaakt wordt door de herkenning van oxldl door Kupffer cellen. Hierbij hebben we hyperlipidemische muizen geïmmuniseerd met hitte-geïnactiveerde pneumococci. Aangezien deze inactieve pneumococci eenzelfde moleculair structuur hebben als oxldl, kunnen ze de productie van anti-oxldl IgM antilichamen stimuleren. Na het toedienen van een Westers dieet aan deze geïmmuniseerde muizen, vertoonden deze muizen minder leverontsteking door een verhoogde productie van anti-oxldl IgM antilichamen. Bovendien waren de Kupffer cellen van deze muizen veel kleiner en hadden minder lysosomale cholesterol stapeling in vergelijking met niet-geïmmuniseerde muizen. Deze studie heeft aangetoond Young Hepatologist Award Ad van der Meer Adriaan (Ad) van der Meer studeerde geneeskunde in Rotterdam en behaalde in 2009 zijn artsexamen, waarna hij op de afdeling Maag- Darm- en Leverziekten van het Erasmus MC startte als arts-onderzoeker onder begeleiding van Harry Janssen. In het kader van zijn promotieonderzoek heeft hij zich de afgelopen jaren ingezet om de prognose van patiënten met chronische hepatitis C in kaart te brengen, alsook aanknopingspunten te vinden om deze te verbeteren. Zo vervolgde Ad onder andere een internationaal cohort bestaande uit alle opeenvolgende patiënten met een chronische hepatitis C virus (HCV) infectie en ernstige leverfibrose of cirrose die een interferon-gebaseerde therapie ondergingen tussen 1990 en Van de 530 patiënten behaalde er 192 (36%) een sustained virological response (SVR), wat wordt gedefinieerd als geen aantoonbaar HCV RNA 24 weken na het staken van de antivirale behandeling en veelal als genezing wordt beschouwd. Gedurende de mediane 8,4 jaar dat de patiënten werden gevolgd, bleken 113 patiënten te zijn overleden. De cumulatieve 10-jaars mortaliteit was 9% in de groep van patiënten met SVR ten opzichte van 26% in de groep patiënten zonder SVR (p<0.001). Ook in multivariate analyse bleef SVR significant geassocieerd met een gereduceerd algeheel sterfte risico (Hazard Ratio 0.26, 95%CI , p<0.001). Verder werd met deze studie nog eens bevestigd dat het behalen van SVR is geassocieerd met een sterk gereduceerd risico op lever-gerelateerde sterfte of levertransplantatie (Hazard ratio 0.06, 95%CI , p<0.001), hepatocellulair carcinoom (Hazard ratio 0.19, 95%CI , p<0.001) en decompensatie van de leverfunctie (Hazard ratio 0.07, 95%CI , p<0.001). Dat het aantal patiënten met cirrose onder de HCV-geïnfecteerde populatie de komende jaren sterk zal toenemen, benadrukt nog eens het belang van de associatie tussen SVR en een verbeterde algehele overleving zoals nu voor het eerst beschreven in een groot en representatief cohort. Mortaliteit, ongeacht de oorzaak, heeft een duidelijke interpretatie en is het meest definitieve eindpunt van klinisch onderzoek, waar zowel dat antilichamen tegen oxldl een belangrijke rol spelen in het ontstekingsproces tijdens NASH. Deze data kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan de behandeling van NASH patiënten. Inmiddels ben ik gepromoveerd (juni 2011) en momenteel werkzaam in de groep van Professor Trautwein in het universitaire ziekenhuis te Aken. Ik ben nog steeds er geïnteresseerd in het ontrafelen van de mechanismen die leverontsteking veroorzaken, maar nu meer op immunologisch vlak. Aangezien deze onderzoeksgroep gespecialiseerd is in chronische leverziekten, biedt deze positie mij de ideale gelegenheid om mijn hepatologische kennis te verruimen. Dit project wordt gesteund door een Rubicon en Humboldt postdocoral fellowship. patiënten, artsen, als beleidsmakers veel waarde aan hechten. Deze belangrijke resultaten voor het veld van de chronische hepatitis C, waarin momenteel zo veel nieuwe middelen de SVR percentages van antivirale behandeling trachten te verhogen, werden dan ook recent door Ad en collega s gepubliceerd in de Journal of the American Medical Association. Voor deze prestatie ontving hij tijdens de voorjaarvergadering van de NVH afgelopen maart uit handen van Ulrich Beuers de NVH Young Hepatologist Award 2012 voor het beste klinisch hepatologisch wetenschappelijk artikel van Nederlandse bodem. Momenteel werkt Ad aan secundaire analyses en manuscripten uit zijn cohort, welke hij op korte termijn in de internationale literatuur hoopt te publiceren. Tijdens de afgelopen najaarsvergadering van de NVH in Zeist heeft hij al enkele van deze resultaten gepresenteerd. In juli van dit jaar zal hij onder Rob de Man zijn opleiding tot maag- darm- en leverarts aanvangen, waarvan hij de vooropleiding Interne Geneeskunde doorloopt in het IJsselland ziekenhuis in Capelle aan den IJssel. 14 LEVER NR 2 MEI

9 LEVER uit de oude doos In 1883 ontwikkelde Paul Ehrlich een bilirubine bepaling voor klinische toepassing. Hij voegde eerst alcohol aan het te onderzoeken monster (serum, gal of urine) toe - om eiwitten neer te slaan - en daarna een diazoverbinding, waarna het rode azobilirubine ontstond. Hèt bilirubine verhaal: een geluk bij een ongeluk Door Dr. Karl H. Brandt Op zekere dag in 1916 voerde Hijmans van den Bergh deze reactie uit op een galmonster. Per ongeluk vergat hij de alcohol en voegde alleen het diazoreagens aan de gal toe. Het geluk was dat hij niet het buisje leeggoot en de reactie overdeed doch bekeek wat zijn verzuim had uitgericht. Tot zijn verbazing was er zonder toevoeging van de alcohol toch een rode verkleuring opgetreden. Op grond van verder onderzoek kwam hij tot de conclusie dat er sprake was van twee soorten reacties: één die optreedt zonder toevoeging van alcohol (de zogenaamde directe reactie) en één waarbij de toevoeging van alcohol noodzakelijk is (de zogenaamde indirecte reactie). De directe reactie treedt op bij icterus door afwijkingen aan lever- en galwegen, de indirecte reactie bij haemolytische icterus en constitutionele hyperbilirubiaemie (Gilbert). Hijmans van den Bergh schrijft in zijn monografie der Gallenfarbstoff im Blute : es ist immerhin denkbar, dasz während der Ausscheidung durch die Leberzellen oder während der Berührung mit der Wand der Gallengänge eine geringe Veränderung in der Struktur des Bilirubinmoleküls stattfindet oder vielleicht auch Stoffe hinzutreten, die seine Eigenschaften einigermaszen veränderen. Vele jaren van verwarring volgden. Tegenover voorstanders van de theorie van één bilirubine met verschillende reactie typen invloed van galzuren en binding aan eiwitten - stonden de aanhangers van de duale opvatting zoals zijn leerling Schalm. In 1953 slaagden Cole en Lathe erin met behulp van kolomchromatografie het direct reagerende van het indirect reagerende bilirubine te scheiden. Bij verder onderzoek bleek dat het direct reagerende bilirubine aan glucuronzuur gekoppeld was; het vermoeden van Hijmans van den Bergh werd dus bewaarheid! Sindsdien spreekt men van geconjugeerde bilirubine en ongeconjugeerde bilirubine of bilirubine sec. Het geconjugeerde bilirubine komt merendeels voor als bilirubine diglucuronide, naast een kleine hoeveelheid bilirubine monoglucuronide. Weber en Schalm ontwikkelden een eenvoudige methodiek gebaseerd op de scheiding van mengsels bilirubine en geconjugeerde bilirubine. De uitkomsten correleerden goed met die van kolomchromatografische analyses. Met de gangbare bilirubinebepaling, die in de internationale literatuur bekend stond als de Van den Bergh reaction, werd het conjugatievermogen van de lever is onbeperkt eerst de totale hoeveelheid bilirubine bepaald na toevoeging van een reactieversneller. Vervolgens werd nagegaan hoeveel bilirubine in 10 minuten reageerde zonder toevoeging van versneller vooraf (het zogenaamde 10 minuten percentage = direct reagerend bilirubine). Men dient zich te realiseren dat het aldus aangetoonde direct reagerende bilirubine ook een kleine hoeveelheid mee reagerend ongeconjugeerde bilirubine omvat. Schalm en Schulte hebben door middel van mengproeven een correctie toegepast op het 10 minuten percentage; op een daartoe opgestelde figuur kan worden afgelezen welk deel van het 10 minutenpercentage echt geconjugeerde bilirubine is. Daarbij blijkt dat er met de routine bilirubine bepaling in normaal serum geen geconjugeerde bilirubine aantoonbaar is. Het probleem is dat bij de normaalwaarden die ik onder ogen kreeg, men ten onrechte direct reagerend bilirubine vertaalt in geconjugeerde bilirubine, en dat dus normaal serum geconjugeerde bilirubine zou bevatten. Echter alleen met zeer verfijnde technieken als HPLC (High-Pressure Liquid Chromatography) kunnen geringe hoeveelheden geconjugeerde bilirubine aan het licht komen. In serum is - ongeconjugeerde bilirubine voor procent gebonden aan albumine; minder 1 procent is aanwezig in vrije vorm, is oplosbaar in lipiden, kan de bloed-hersenbarrière passeren en kernicterus veroorzaken. Vroeger dacht men dat het nog niet optimaal functioneren van de neonatale bloed-hersenbarrière verantwoordelijk was voor de infiltratie van het vrije neurotoxische- bilirubine in hersenweefsel. Deze hypothese werd ontkracht door Crigler en Najjar die kinderen van 15 jaar beschreven met een aangeboren vorm van non-haemolytische icterus, die kernicterus ontwikkelden. De lever speelt in het bilirubine metabolisme een centrale rol. Aangekomen bij de levercel komt het bilirubine na afkoppeling van het albumine via een drager gemedieerd membraantransport de cel binnen, waar het zich bindt aan het eiwit ligandine. In het endoplasmatisch reticulum bewerkstelligt het uridine difosfaat glucuronyl-transferase (UDGT) de vorming van bilirubine-diglucuronide. Jansen et al droegen argumenten aan voor een two-step model: bilirubine bilirubine mono-glucuronide bilirubine di-glucuronide. Er is een aantal vormen van aangeboren hyperbilirubinaemie bekend, veroorzaakt door het totaal of partieel ontbreken van het UDGT. Van het door sterke icterus gekenmerkte syndroom van Crigler-Najjar bestaan twee typen: bij type 1 ontbreekt het UDGT, bij type 2 is er nog activiteit van UDGT. Bosma, Seppen et al hebben de mutatie in het UDGT gen aangetoond. Vervolgens wordt het geconjugeerde bilirubine uitgescheiden in de galcanaliculi. Terwijl het conjugatievermogen van de lever onbegrensd is, heeft de uitscheidingscapaciteit zijn grenzen, zij Literatuur het met een relatief grote reservecapaciteit. Dit verklaart het overbelastingssyndroom, dat optreedt wanneer een grote hoeveelheid bilirubine aan de lever wordt aangeboden zoals bij sterk verhoogde bloedafbraak of bij het optreden van grote hematomen. Dan ziet men niet alleen een stijging van serum bilirubine doch ook - door de gelimiteerde Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh Olieverf op doek, 66,5 x 56 cm; in 1939 geschilderd door Jan Sybo Sjollema ( ); collectie hoogleraarsportretten, Universiteitsmuseum Utrecht uitscheidingscapaciteit- van geconjugeerde bilirubine. Met dit verhaal werd een zeer beperkt deel van het bilirubine onderzoek belicht. Een allesomvattende beschrijving levert de door - in het Amsterdamse AMC bekende en gewaardeerde - Donald Ostrow geredigeerde, onvolprezen bilirubine bijbel. 1 Hijmans van den Bergh AA. Der Gallenfarbstoff im Blute. SC van Doesburgh, Leiden, Cole PG, Lathe GH. The separation of serum pigments giving the direct and indirect van den Bergh reaction. J Clin Pathol. 1953; 6: Weber AP, Schalm L. Quantitative separation and determination of bilrubin and conjugated bilirubin in human serum. Clin Chim Acta. 1962; 7: Jansen PLM, Chowdhury JR, Fischberg EB, Arias I. Enzymatic conversion of bilirubin monoglucuronide to diglucuronide by rat liver plasma membranes. J Biol Chem. 1977; 252: Bosma PJ, Seppen J, Goldhorn B et al. Bilirubine UDP-glucuronyltransferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform in man. J Biol Chem ;269: Ostrow DJ(ed). Bile Pigments and jaudice. Marcel Dekker,Inc.New York, Brandt K-H. The bilirubin story. Folia Med Neerl. 1972; 15: (dit artikel bevat een uitvoerige literatuurlijst) 16 LEVER NR 2 MEI

10 VOLLEDIG VERGOED INFC WINST MET VICTRELIS * Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: Aanzienlijke verhoging van de SVR 3 Manageable bijwerkingenprofiel 1,2 Flexibiliteit 1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: SPC VICTRELIS Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC. M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: medicalinfo.nl@merck.com, boceprevir, MSD LEVER INGEZONDEN Even voorstellen: de NLV, stem en steun voor de leverpatiënt De Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) is een actieve middelgrote patiëntenorganisatie voor een grote diversiteit aan leveraandoeningen. Al meer dan 25 jaar biedt de NLV informatie en lotgenotencontact. Wij doen dit onder meer via ons blad NLVisie, de website, het uitgeven van aandoeningsgerichte brochures en het organiseren van bijeenkomsten. Ook maken we hierbij gebruik van nieuwe media als Twitter. Schattingen over het aantal leverpatiënten in Nederland lopen uiteen van tot wel personen met een leveraandoening. Dat aantal neemt naar verwachting de komende jaren toe, onder andere onder invloed van leefstijl (alcohol, obesitas en reisgedrag in relatie tot besmetting met virale hepatitis). De wereld van de zorg in het algemeen en patiëntenorganisaties in het bijzonder verandert sterk op maatschappelijk en financieel gebied. Kennis en ervaringen van patiënten zijn cruciaal voor beleidsontwikkeling en inbreng in het zorgtraject. Met deze ontwikkelingen als gegeven is het nieuwe bestuur zo n twee jaar geleden een nieuw pad opgegaan, met als start het opstellen van een meerjarenbeleidsplan waarin positie, strategie en speerpunten voor de jaren goed uitgewerkt zijn. Door en voor leden De NLV is een vereniging voor en dóór leden. De NLV wil stem en steun zijn voor iedereen die met een lever- of galwegaandoening te maken krijgt. Niet alleen voor patiënten zelf maar ook voor hun familieleden, zorgverleners en andere betrokkenen. Het bestuur is met zeven leden op volle sterkte en alle portefeuilles, waaronder samenwerking, fondsenwerving en ICT/ehealth, zijn daarmee bezet. Wij zijn een vrijwilligersorganisatie pur sang met circa 2000 leden en worden bij alle activiteiten ondersteund door een klein bureau (drie parttimers). Onze financiële middelen komen voor het grootste deel uit de contributies van leden, donaties en een steeds kleiner wordende subsidie van de overheid. En voor een klein deel uit (project) sponsoring. Projecten Momenteel zijn wij bij een aantal prestigieuze projecten betrokken. Bij een van deze wordt een arbeidsparticipatie-tool voor de chronisch zieken ontwikkeld. Binnen het meerjarenproject Goud in Handen wordt ervaringskennis op wetenschappelijke wijze in kaart gebracht. De NLV heeft ingezet op drie deelprojecten: - het inbrengen van criteria voor de ontwikkeling van een richtlijn of zorgstandaard voor goedaardige levertumoren (FNH en leveradenoom) - het inzetten van criteria voor de behandeling van patiënten met virale hepatitis (wat is nodig om goede zorg te kunnen bieden aan patiënten tijdens behandeling) - het inbrengen van patiëntenperspectief bij de zorg voor transplantatiepatiënten in zowel het voortraject van de wachtlijstfase, als het traject na transplantatie. Samenwerking Wie aan belangenbehartiging denkt, denkt aan samenwerking. Wij streven naar constructieve samenwerking op alle gebieden waar sprake is van gezamenlijke doelgroepen, doelstellingen of werkzaamheden. Erg goed is het te zien dat de NLV steeds vaker door medici en onderzoekers gevonden wordt om mee te doen in projecten en onderzoeken, zoals het PORTHOS-onderzoek en de landelijke richtlijn HCC. De samenwerking met een zestal andere patiëntenverenigingen binnen het maag-, darm-, leverveld kreeg eind vorig jaar zijn beslag in het Buikplatform. Tevens hebben wij lidmaatschap van de European Liver Patients Association (ELPA) aangevraagd. Lees verder op pagina 21. De NLV is een vereniging voor en dóór leden en een van de belangrijkste pijlers is het bevorderen van lotgenotencontact. 19

11 Vervolg van pagina 19. Tijd voor de volgende stap Pegasys Effectiviteit 1-6 Gemak 7,10 Ervaring 7 Pegasys, juist ook in triple therapie 8,9 Hepatitis Door het wegvallen van het Nederlands Hepatitis Centrum valt er een fors gat in het hepatitisveld. De NLV probeert dit te vullen door activiteiten en materiaal van het NHC over te nemen. In elk geval de voorlichting aan patiënten, waar de NLV uiteraard ook al een rol in had. Voor de overige taken zijn we in overleg met het bestuur van de NVH en andere niet-commerciële partijen. De NLV zelf heeft een actieve werkgroep die tijdens de Wereld Hepatitis Dag (28 juli) een aantal activiteiten zal organiseren. Inmiddels zijn wij ook nauw betrokken bij het project Bewustzijn, Identificatie en Behandeling van Hepatitis B&C (BIBHEP). De focus van dit project ligt op gezondheidswinst en het terugdringen van de mortaliteit. Ledenwerving Dit jaar richten wij ons op het werven van nieuwe leden, donateurs en fondsen. Met de nieuwe website en huisstijl gereed, is kortgeleden de campagne Lopen voor je Lever van start gegaan. Wij faciliteren wandelaars en hardlopers om zich bij hun activiteit te laten sponsoren. De opbrengst daarvan gaat naar de NLV. Ook ú kunt ons steunen, door donateur te worden of een sponsoractie te organiseren, of door uw patiënten op ons te wijzen. Meer informatie over de NLV, haar activiteiten en documentatie kunt u vinden op de website: U kunt ook contact opnemen met ons bureau: Wiena Bakker, telefoon: of per info@leverpatientenvereniging.nl Namens het bestuur, Harriët Messing, voorzitter Missie De Nederlandse Leverpatiënten Vereniging maakt zich sterk voor de beste zorg en kwaliteit van leven voor alle mensen met een leveraandoening van eigen bodem LEVER VAN EIGEN BODEM In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal 4. Tijdens de voorjaarsvergadering zijn uit alle inzendingen in deze rubriek weer de basale en klinische NVH Young Hepatologist verkozen, respectievelijk Veerle Bieghs en Ad van der Meer. U vindt een beschrijving van hun onderzoek elders in dit magazine. Veerle en Ad, hartelijk gefeliciteerd met deze erkenning van jullie onderzoek! Oproep: Blijf dus samenvattingen van gepubliceerde artikelen inzenden om in aanmerking te komen voor deze Young Hepatologist Awards! Saskia van Mil Voor meer productinformatie zie elders in dit blad. PEG DE STABIELE FACTOR Lack of a clinically significant drug-drug interaction in healthy volunteers between the HCV protease inhibitor boceprevir and the proton pump inhibitor omeprazole de Kanter CT, Colbers AP, Blonk MI, Verweij-van Wissen CP, Schouwenberg BJ, Drenth JP, Burger DM. J Antimicrob Chemother Feb 20. [Epub ahead of print] PMID: Bekend is dat protonpompremmers de ph in de maag verhogen. Verschillende geneesmiddelen (waaronder enkele anti-hiv middelen, antimycotica en orale oncolytica) lossen hierdoor minder goed op en worden minder goed geabsorbeerd. Dit kan leiden tot therapiefalen. In dit onderzoek hebben we gekeken of de farmacokinetiek van boceprevir, een HCV proteaseremmer, wordt beïnvloed door het gelijktijdig innemen met de protonpompremmer omeprazol. Omeprazol bleek geen klinisch significant effect te hebben op de spiegels van boceprevir. Ook had boceprevir geen effect op Lees verder op pagina

12 Vervolg van pagina 21. LEVER VAN EIGEN BODEM de omeprazolspiegels. Door het ontbreken van een klinisch significante interactie kunnen omeprazol en boceprevir gelijktijdig worden gegeven. Sensitive detection of hepatocellular injury in chronic hepatitis C patients with circulating hepatocyte-derived microrna-122 van der Meer AJ, Farid WR, Sonneveld MJ, de Ruiter PE, Boonstra A, van Vuuren AJ, Verheij J, Hansen BE, de Knegt RJ, van der Laan LJ, Janssen HL. J Viral Hepat Mar;20(3): doi: /jvh Epub 2012 Aug 27. PMID: Many chronic HCV-infected patients have normal ALT levels, and therefore more sensitive biomarkers are needed. We evaluated microrna-122, a small hepatocyte-derived RNA, as a serum marker for liver injury among 102 chronic HCV-infected patients and 24 healthy controls. Serum microrna-122 correlated with ALT (R=0.67, p<0.001) and hepatic inflammation (R=0.30, p=0.031). Patients with normal ALT had a 12- fold higher median microrna-122 level compared to healthy controls (p<0.001). Most importantly, microrna-122 was superior in discriminating chronic HCV-infected patients from healthy controls compared to ALT (respectively, AUC=0.99 vs AUC=0.91, p=0.015), especially among patients with a normal ALT level (respectively, AUC=0.97 vs AUC=0.78, p=0.007). Glutathione S-transferase M1-null genotype as risk factor for SOS in oxaliplatin-treated patients with metastatic colorectal cancer Vreuls CP, Olde Damink SW, Koek GH, Winstanley A, Wisse E, Cloots RH, van den Broek MA, Dejong CH, Bosman FT, Driessen A. Br J Cancer Feb 19;108(3): doi: / bjc Epub 2013 Jan 3. PMID: Oxaliplatin staat centraal in de neo-adjuvante therapie van colorectale levermetastasen. Een neveneffect betreft sinusoidale endotheelcel toxiciteit, hetgeen het sinusoidaal obstructie syndrome (SOS) kan induceren. Glutathion speelt een belangrijke rol in de afweer, waarbij niet-enzym-producerende polymorfismen bekend zijn, o.a. GSTM1-null. De hypothese die aan deze studie ten grondslag lag was dat deze patiënten meer toxische schade ontwikkelen. SOS werd histopathologisch gegradeerd en het genotype werd bepaald middels PCR. Van de 55 patiënten hadden 32 (58%) SOS en 25 (46%) het GSTM1-null genotype. De multivariate analyse toonde een significante correlatie tussen beide. Concluderend is het GSTM1-null genotype een onafhankelijke risicofactor voor SOS en kan mogelijk bijdragen aan een genetisch risicoprofiel. Neutrophil-derived myeloperoxidase aggravates nonalcoholic steatohepatitis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice Rensen SS, Bieghs V, Xanthoulea S, Arfianti E, Bakker JA, Shiri- Sverdlov R, Hofker MH, Greve JW, Buurman WA. PLoS One. 2012;7(12):e doi: /journal. pone Epub 2012 Dec 20. PMID: Chronic inflammation and oxidative stress play fundamental roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Previously, we reported that myeloperoxidase (MPO), an aggressive oxidant-generating neutrophil enzyme, is associated with NASH severity in man. We now show that MPO actively contributes to the development and progression of NASH. Low-density lipoprotein receptor-deficient mice with an MPO-deficient hematopoietic system showed markedly reduced hepatic inflammation, fibrosis, and lipid accumulation. Adipose tissue inflammation was also greatly diminished. These data support an important role for neutrophils in the pathogenesis of metabolic disease. Serum levels of interferon-gamma-inducible protein 10 and response to peginterferon therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B Sonneveld MJ, Arends P, Boonstra A, Hansen BE, Janssen HL. J Hepatol Jan 29. doi:pii: S (13) /j.jhep [Epub ahead of print] PMID: Serum levels of interferon-gamma inducible protein-10 (IP-10) reflect immune activity, and may predict response to peginterferon (PEG-IFN) therapy in chronic hepatitis B. IP-10 was measured in 210 HBeAg-positive patients treated with PEG-IFN. Higher baseline IP-10 was associated with more HBV DNA, HBeAg and HBsAg decline, and higher IP-10 was associated with high rates of HBeAg loss (p=0.001) and combined response (HBeAg loss with HBV DNA <10,000c/mL, p=0.052). High IP-10 (>150pg/mL) with absence of precore and core promoter mutants identified the patients most likely to respond: 48% of patients with high IP-10 and no detectable mutants achieved a combined response (p<0.001). Everolimus does not further reduce polycystic liver volume when added to long acting octreotide Results from a randomized controlled trial Chrispijn M, Gevers TJ, Hol JC, Monshouwer R, Dekker HM, Drenth JP. J Hepatol Mar 13. doi:pii: S (13) /j.jhep [Epub ahead of print] PMID: Polycysteuze leverziekte (PLD) gaat gepaard met een vergrote lever die klachten veroorzaakt. Somatostatine analogen bewerkstelligen een afname van levervolume van 4-6%. In een kleine serie leken mtor-remmers effectiever en was er een afname van 26% van het levervolume vergeleken met de controlegroep. We hebben een 12 maanden durende gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij 44 PLD-patiënten met octreotide-monotherapie (23 patiënten) of octreotide/everolimus combinatietherapie (21 patiënten). Bij beide behandelstrategieën nam het levervolume af ten opzichte van start: monotherapiegroep 3,5% (p<0,01) en combinatiegroep 3,8% (p<0.01). We hebben geen verschil in afname gevonden tussen de twee behandelstrategieën. De toevoeging van everolimus aan octreotide geeft geen significant additioneel voordeel. Interactions of allelic variance of PNPLA3 with non genetic factors in predicting NASH and non-hepatic complications of severe obesity Guichelaar M, Gawrieh S, Olivier M, Viker K, Krishnan A, Sanderson S, Malinchoc M, Watt K, Swain J, Sarr M, Charlton M. Obesity (Silver Spring) Feb 18. doi: /oby [Epub ahead of print] PMID: Allelic variation of PNPLA3 (C G) has been associated with steatosis and liver fibrosis, but its interactions in patients with a high prevalence of NASH and other metabolic abnormalities are unknown. Consecutive patients with medically complicated obesity undergoing bariatric surgery were prospectively studied, which included liver histology (50% of pts had NASH) and PNPLA3 polymorphism analysis (Taqman assay). PNPLA3 rs G allele correlated positively with both hepatic (NASH) as well as non-hepatic complications of obesity, such as insulin resistance. These novel findings suggest a greater impact of PNPLA3 variant in magnitude and scope in patients with severe obesity than in less obese populations. Further studies are needed to characterize the nature of these associations. Clinical implications of chronic hepatitis E virus infection in heart transplant recipients. Koning L*, Pas SD*, de Man RA, Balk AH, de Knegt RJ, ten Kate FJ, Osterhaus AD, van der Eijk AA. *equal contribution J Heart Lung Transplant Jan;32(1): doi: /j. healun PMID: Hepatitis E (HEV) infectie kan chronisch worden in immuungecompromitteerde transplantatiepatiënten. Een cohort van 263 harttransplantatiepatiënten werd getest op actieve HEV infectie. Bij 6 patiënten werd een chronische HEV infectie gevonden. De aanmaak van HEV antilichamen was vertraagd in zeker 4 van de 6 patiënten. Bij 4 patiënten werd ernstige leverfibrose (F3; Knodell) geconstateerd. In dit artikel wordt het klinisch beloop en de behandelingsstrategie gedetailleerd besproken. We concluderen dat in getransplanteerde patiënten screening op HEV infectie moet plaatsvinden middels HEV RNA bepaling. Dosisreductie van immunosuppressiva is, indien mogelijk, de eerste stap in de behandeling, zo nodig gevolgd door behandeling met ribavirine. Altered subcellular localization of Heat Shock Protein 90 is associated with impaired expression of the Aryl Hydrocarbon Receptor pathway in dogs van Steenbeek FG, Spee B, Penning LC, Kummeling A, van Gils IH, Grinwis GC, Van Leenen D, Holstege FC, Vos-Loohuis M, Rothuizen J, Leegwater PA. PLoS One. 2013;8(3):e doi: /journal. pone Epub 2013 Mar 5. PMID: Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vasculaire connecties verantwoordelijk voor het omleiden van portaal bloed langs de lever. Intrahepatische portosystemische shunts worden frequent gediagnostiseerd in specifieke hondenrassen als de Ierse wolfshond. AHR -/- muizen suggereren een rol voor AHR (aryl hydrocarbon receptor ) in ductus venosus sluiting. Een zelfde rol is toegedicht aan AHR-interacting protein en AHR-nuclear translocator. Sequentie analyse, mrna expressie en eiwit lokalisatie wezen uit dat een verlaagde expressie van AHR geassocieerd is met een LINE-1 insertie in intron 2. Daarnaast bleek een verlaagde expressie van HSP90AA1 verantwoordelijk te zijn voor ontregelde lokalisatie van AHR, HIF1A en VEGFA. Aberrant gene expression in dogs with portosystemic shunts van Steenbeek FG, Van den Bossche L, Grinwis GC, Kummeling A, van Gils IH, Koerkamp MJ, van Leenen D, Holstege FC, Penning LC, Rothuizen J, Leegwater PA, Spee B. PLoS One. 2013;8(2):e doi: /journal. pone Epub 2013 Feb 25. PMID: Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vasculaire connecties verantwoordelijk voor het omleiden van het portaal bloed langs de lever. Grote hondenrassen zijn gepredisponeerd voor intrahepatische portosystemische shunts (IHPSS) en kleine hondenrassen voor extrahepatische shunts (EHPSS). Een identiek ziektebeeld, maar een verschillende genetische basis. Door leverweefsel van beide typen te vergelijken waren we in staat oorzaak en gevolg te onderscheiden. Een microarray-analyse en mrna expressie en eiwit expressie/ lokalisatie resulteerden in een verlaging van VCAM1 in EHPSS Lees verder op pagina LEVER NR 2 MEI

13 LEVER VAN EIGEN BODEM Vervolg van pagina 23. en verlaging van WEE1 in IHPSS wat een mogelijke genetische betrokkenheid impliceert. De inteeltstructuur binnen hondenrassen vergemakkelijkt genetische screens voor complexe genetische aandoeningen. COMMD1-deficient dogs accumulate copper in hepatocytes and provide a good model for chronic hepatitis and fibrosis Favier RP, Spee B, Schotanus BA, van den Ingh TS, Fieten H, Brinkhof B, Viebahn CS, Penning LC, Rothuizen J. PLoS One. 2012;7(8):e doi: /journal. pone Epub 2012 Aug 6. Gedurende 42 maanden zijn 5 honden met een exon-2 deletie van het COMMD1 gen gevolgd. Om de 6 maanden werden lever biopten genomen. Op 12 maanden leeftijd werd al maximaal koper stapeling in de hepatocyten gemeten samenvallend met het ontstaan van hepatitis. Vervolgens werden de stellaat cellen geactiveerd (α-sma postitviteit) en werd een toename in reticulin depositie, hepatocyt proliferatie en caspase-3 activiteit gemeten. TGF-β1 signaal transductie (Smad2/3 fosforylering) als initiator van fibrosering was constant actief. COM- MD1-deficiente honden ontwikkelen chronische hepatitis en cirrhose vergelijkbaar met mensen, maar veel sneller. Zij zijn dus een geschikt genetische gedefinieerd groot proefdiermodel voor chronische hepatitis. Hyaluronic Acid as a Marker of Hepatic Sinusoidal Obstruction Syndrome Secondary to Oxaliplatin-Based Chemotherapy in Patients with Colorectal Liver Metastases. van den Broek MA, Vreuls CP, Winstanley A, Jansen RL, van Bijnen AA, Dello SA, Bemelmans MH, Dejong CH, Driessen A, Olde Damink SW. Ann Surg Oncol Mar 6. [Epub ahead of print] PMID: Ongeveer 50% van de patiënten met colorectale levermetastasen ontwikkelt sinusoidale schade als gevolg van oxaliplatin. De aanwezigheid van sinusoidale schade is een risicofactor voor complicaties na een uitgebreide leveroperatie. Deze studie toonde aan dat preoperatieve bepaling van het hyaluronzuur gehalte in het plasma betrouwbare informatie oplevert omtrent de kans op sinusoidale schade. Bij een afkapwaarde van 44.1 ng/ml had hyaluronzuur een sensitiviteit van 67%, specificiteit van 83%, positief voorspellende waarde van 50% en negatief voorspellende waarde van 91%. Concluderend lijkt aanvullend onderzoek naar de aanwezigheid van sinusoidale schade geïndiceerd in patiënten met colorectale levermetastasen die behandeld zijn met oxaliplatin en een hyaluronzuur gehalte boven de 44.1 ng/ml hebben. Subsidies en prijzen Grant: ILTS International Scholarship 2013 Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center Rotterdam Titel: Unveiling the Effects and Mechanisms of Immunosuppressants on Hepatocellular Carcinoma Abstract: liver transplantation (LT) is one of the potential curative treatment for hepatocellular carcinoma (HCC). Clinical evidence suggest that immunosuppressants used after LT may affect HCC recurrence. This project aims to investigate the effects and working mechanisms of different immunosuppressants in experimental HCC animal models. This will help to optimize the immunosuppression protocol that shall ultimately contribute to the better management of HCC patients after LT. Grant: EASL Sheila Sherlock Fellowship 2013 Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center Rotterdam Titel: Identification of Inhibitors of Hepatitis E virus and of Host Factors Involved in its Infection Abstract: Hepatitis E virus (HEV) infection is recently recognized as an emerging health issue. However, the biology of HEV infection is poorly studied. This project aims to conduct a medium-throughput screening of a kinase inhibitor library targeting various human kinases. It is expected that a number of kinase inhibitors that can inhibit HEV infection may be identified. The function of targeted kinases as host factors for HEV infection will next be studied in detail. Drs. Wybrich Cnossen wint de Rolduc Award van de Genetica Retraite. De Genetica Retraite is een jaarlijkse vergadering voor onderzoekers van Nederlandse universiteiten. De meeting heeft als doel om op de hoogte te blijven van het onderzoek binnen de Genetica in Nederlandse centra met formele presentaties en persoonlijk contact. Sinds 2005 wordt voor de beste presentatie de Rolduc Award uitgereikt, een grappig ceramisch kunstwerk van Roos Engelen. De jury kende de eerste prijs toe aan Wybrich Cnossen, junior onderzoeker van de afdeling Maag-,Darm-,Leverziekten, als beste spreker met de presentatie getiteld Identification of a novel gene associated with polycystic liver and kidney diseases. Dit onderzoek beschrijft het ontrafelen van de genetische oorsprong van polycysteuze levers bij PCLD patiënten middels next generation sequencing. De prijzen Rolduc Award en een mini ipad zijn uitgereikt op 22 maart LEVER PROEFSCHRIFT proefschriften Samenvatting proefschrift Aleksander SokoloviCć Pathogenesis and reversal of liver fibrosis, effects of genes and environment Promotiedatum: 28 februari 2013 Erasmus Universiteit van Amsterdam Promotor: Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink Co-promotor: Dr. P.J. Bosma As a normal wound-healing response to the liver injury, fibrosis is reversible - normal architecture is restored by fibrolysis, and ECM producing cells are removed by apoptosis. However, as detailed in Chapter 1, chronic liver injury increases production of fibrogenic signals by resident and infiltrating liver cells, causing an imbalance between fibrogenesis and fibrolysis, scar formation, architectural distortion, cirrhosis, and eventually liver failure. With liver transplantation as the only effective treatment, the lack of donors and surgical contraindications impel for treatments to halt the progression of disease. HSCs, mesenchymal cells vital to hepatic function and its response to injury, play a pivotal role in the development of liver fibrosis. IGFBP5 was shown to be highly expressed in fibrotic livers of Abcb4-/- mice. Therefore, in Chapter 2, we examined the influence of IGFBP5 on HSCs and MFs in vitro. Using gain- and loss-of-function approaches (overexpression by lentiviral transduction, or silencing by sirna), we showed that IGFBP5 influenced the survival of human LX2 cells, a model for (partially) activated HSCs, and of hepatic MFs. Their endurance was improved without enhancing proliferation, by lowering the level of apoptosis, via an IGF1-independent mechanism. Moreover, IGFBP5 increased the expression of genes involved in ECM deposition. The finding that IGFBP5 promotes survival of HSCs and MFs in vitro has led us to investigate its role in vivo, in Abcb4 / mice. These mice spontaneously progress to severe biliary fibrosis, due to absence of biliary phospholipids that leads to primary sclerosing cholangitis. Abcb4-/-mice are also a model for human MDR3 deficiency, ranging from progressive familial intrahepaic cholestasis type 3 to adult liver cirrhosis, which makes them an attractive model for testing potential antifibrotics. In Chapter 3 we demonstrate that prolonged liver-specific overexpression of IGFBP5 alleviated the hepatocyte damage, as demonstrated by improved biomarkers of liver injury, and decreased their proliferation, possibly by arresting cell cycle, accompanied by senescence. Furthermore, overexpression of IGFBP5 reduced inflammation, indicated by decreased presence of markers for infiltrating and resident macrophages, neutrophils and monocytes. Consequential lowered release of proinflammatory cytokines may explain the decreased oxidative stress in these livers. The resulting reduced presence of activated HSC/MFs and reduced expression of collagens led to a decreased amount of ECM, ameliorating pathology in the model for chronic cholangiopathy. A recent study has indicated that biliary epithelium expresses IGF1R, and that IGF1 protects cholangiocytes against cholestatic injury in vitro. To establish the effect of IGF1 on the existing cholestatic injury in vivo, we subjected the Abcb4-/- mice to a prolonged increase in hepatic IGF1 expression, by creating a transgenic animal. Chapter 4 shows that sustained overexpression of IGF1 in fibrotic livers increased cholangiocyte proliferation, enhanced inflammation and reduced matrix remodelling, bringing about an increase in deposition of scar tissue and progression of liver fibrosis. IGF1 administration therefore does not seem an option for treating fibrosis caused by chronic cholangiopathies. The research presented in Chapters 2-4 has challenged the Abcb4-/- mice directly, by affecting the expression of genes of interest (IGFBP5 and IGF1), to scrutinize their potential roles in the development of liver fibrosis. Along the same line, we studied how nutrient deprivation could affect liver fibrosis in the same model. In Chapter 5 we show that food deprivation causes a rapid adaptive response in Abcb4-/- mice, already after 12h. A striking decrease in inflammation in fasted Abcb4-/- mice seems a likely driving force for a cascade of events, including decreased hepatocyte proliferation, lowered number of activated HSCs/MFs, decreased production of ECM components, and increased expression of genes involved in tissue remodelling. The studies described in this thesis embarked upon the problem of biliary fibrosis by delineating the roles of specific players in IGF-axis, and by introducing a fasting challenge. Though we have not eliminated the cause of fibrosis by any of the approaches (i.e. bile composition remained unchanged), we did alleviate the consequences, which leaves the door to new therapies for liver Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus. 24 LEVER NR 2 MEI

14 INCIVO (telaprevir) - Verkorte Productinformatie Samenstelling: INCIVO filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant T375 staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Telaprevir is een sterke remmer van het belangrijke geneesmiddel-metaboliserend enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO leidt tot een verhoogde systemische blootstelling aan geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A of getransporteerd worden door P-gp. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen en kan het effect van die middelen aanzienlijk verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak ( 1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak ( 1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms ( 1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden ( 1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC Datum: 21/02/2013 Janssen-Cilag B.V. Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad Telefoon: janssen@jacnl.jnj.com Website: PHNL/INC/0313/0006 Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys Samenstelling: Pegasys bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gede compenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score 6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyper bilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale viral load en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasysbehandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schild klier functie-afwijkingen of verergering van schildklier aandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-inter ferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voor zichtig heid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak ( 1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeid heid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: , (06/2011) Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140: Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351: Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23: Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11: Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364: SPC Pegasys, juni SPC Victrelis, April SPC Incivo, October Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kda) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5: VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten goedgekeurde SPC op Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Pegasys tenofovirdisoproxilfumaraat bijsluiter 83x119mm.indd of 136 mg tenofovir. 1 Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse :59 Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) JAN 0712 bijsluiter genotype 90x132_DEF.indd 1 combinatie met 1peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met 29/03/13 16:01 transcriptase-remmers, Verkorte productinformatie ATC-code: J05AF07. Viread Indicaties: 245 mg HIV-1-infectie: filmomhulde Viread tabletten is geïndiceerd in combinatie met andere gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen Hepatitis Samenstelling: B-infectie: Elke Viread filmomhulde is geïndiceerd tablet bevat voor 245 de mg behandeling tenofovirdisoproxil van chronische (als fumaraat), hepatitis overeenkomend B bij volwassenen met 300 met: mg 1) waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, gecompenseerde tenofovirdisoproxilfumaraat leverziekte, of 136 met mg aangetoonde tenofovir. Farmacotherapeutisch actieve virale replicatie, groep: aanhoudend Nucleoside en verhoogde nucleotide reverse serumalanineaminotransferase transcriptase-remmers, ATC-code: (ALAT)-spiegels J05AF07. en Indicaties: histologisch HIV-1-infectie: aangetoonde Viread actieve is geïndiceerd ontsteking combinatie en/of met fibrose. andere 2) lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van gedecompenseerde antiretrovirale geneesmiddelen leverziekte. voor Viread de behandeling 245 mg filmomhulde van met HIV-1 tabletten geïnfecteerde zijn geïndiceerd volwassenen voor van meer de behandeling dan 18 jaar oud. van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in chronische Hepatitis B-infectie: hepatitis B Viread bij adolescenten is geïndiceerd in de voor leeftijd de van behandeling 12 tot < 18 jaar van met chronische gecompenseerde hepatitis leverziekte B bij volwassenen aangetoonde met: 1) wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) immuun-actieve gecompenseerde ziekte, leverziekte, d.w.z. actieve met virale aangetoonde replicatie, actieve aanhoudend virale verhoogde replicatie, serum-alat-spiegels aanhoudend verhoogde en histologisch serumalanineaminotransferase actieve ontsteking (ALAT)-spiegels en/of fibrose. en histologisch Contra-indicaties: aangetoonde Bekende actieve overgevoeligheid ontsteking en/of voor fibrose. tenofovir, 2) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. aangetoonde Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. tenofovirdisoproxilfumaraat gedecompenseerde leverziekte. of voor Viread één van 245 de hulpstoffen. mg filmomhulde Waarschuwingen tabletten zijn en geïndiceerd voorzorgen: voor Het de wordt behandeling aanbevolen van de Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te nierfunctie chronische (creatinineklaring hepatitis B bij adolescenten en serumfosfaat) in de leeftijd te berekenen van 12 tot voordat < 18 jaar wordt met begonnen gecompenseerde met de behandeling leverziekte en met aangetoonde Viread. Het beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG- eerste immuun-actieve jaar behandeling ziekte, moet d.w.z. de actieve nierfunctie virale iedere replicatie, vier weken aanhoudend gecontroleerd verhoogde en daarna serum-alat-spiegels elke drie maanden. en Bij histologisch patiënten IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.indien bij Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij patiënten, nierfunctie het (creatinineklaring serumfosfaat gehalte en serumfosfaat) < 1,5 mg/dl te (0,48 berekenen mmol/l) voordat is of de wordt creatinineklaring begonnen met < 50 de ml/min behandeling afgenomen met Viread. is, moet Het de herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. nierfunctie eerste jaar binnen behandeling één week moet opnieuw de nierfunctie beoordeeld iedere worden, vier weken inclusief gecontroleerd metingen van en daarna glucose- elke en drie kaliumgehalted maanden. Bij in patiënten het bloed baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar an met van het het risico glucosegehalte op nierfunctiestoornis, in de urine. dient Bij patiënten overwogen met te een worden afname om van de het nierfunctie serum fosfaatgehalte vaker te controleren.indien naar < 1,0 mg/dl bij te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan (0,32 patiënten, mmol/l) het of serumfosfaat een afname gehalte van het < creatinineklaring 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) naar <50 is of ml/min de creatinineklaring,dient het onderbreken < 50 ml/min van afgenomen de behandeling is, moet met de combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als Viread nierfunctie overwogen binnen één te worden. week opnieuw Bij patiënten beoordeeld met milde worden, tot inclusief matige nierinsufficiëntie, metingen van glucose- moeten en de kaliumgehalted mogelijke voordelen in het bloed van monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-hcvtherapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. middelen, (0,32 mmol/l) of van of een Viread afname en geneesmiddelen van het creatinineklaring met hetzelfde naar renale <50 ml/min transportsysteem,dient het onderbreken (hoat1 en 3 van of MRP4 de behandeling ) onvermijdelijk behandeling van het glucosegehalte worden afgenomen in de tegen urine. Bij de patiënten mogelijke met risico s. een Indien afname gelijktijdig van het serum gebruik fosfaatgehalte van Viread naar en nefrotoxische < 1,0 mg/dl herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor met is, Viread dient overwogen de renale te functie worden. wekelijks Bij patiënten gecontroleerd met milde te tot worden. matige Om nierinsufficiëntie, het risico van moeten lactaatacidose de mogelijke te minimaliseren voordelen van bij behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC toediening behandeling van worden nucleoside-analogen afgenomen tegen in combinatie de mogelijke met risico s. Viread Indien moeten gelijktijdig de patiënten gebruik nauwgezet van Viread worden nefrotoxische gevolgd. Bij voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor gelijktijdig middelen, of gebruik van Viread van Viread en geneesmiddelen didanosine met moet hetzelfde nauwgezet renale gecontroleerd transportsysteem worden (hoat1 op bijwerkingen en 3 of MRP4 van ) didanosine. onvermijdelijk Bij behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane patiënten is, dient de die renale voor chronish functie hepatisb wekelijks behandeld gecontroleerd worden, te worden. moet voorzichtigheid Om het risico en van controle lactaatacidose geboden worden, te minimaliseren voor tekenen bij orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van van toediening exacerbaties van nucleoside-analogen van hepatitis, in het bijzonderlijk in combinatie het met stoppen Viread van moeten de behandeling. patiënten Indien nauwgezet geschikt, worden kan hervatting gevolgd. van Bij chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan de gelijktijdig behandeling gebruik gerechtvaardigd van Viread en didanosine zijn. Viread moet bevat nauwgezet lactose. Daarom gecontroleerd moet Viread worden niet op gebruikt bijwerkingen worden van bij didanosine. patiënten met Bij genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische galactose patiënten die intolerantie, voor chronish Lapp hepatisb lactase-deficiëntie behandeld worden, of glucose-galactose moet voorzichtigheid malabsortie. en controle geboden Zwangerschap: worden, voor Een tekenen matige HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en hoeveelheid van exacerbaties gegevens van hepatitis, over zwangere in het bijzonderlijk vrouwen na (tussen het stoppen 300 van en de behandeling. zwangerschapsuitkomsten) Indien geschikt, kan duidt hervatting erop van dat werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet tenofovirdiso de behandeling proxilfumaraat gerechtvaardigd niet tot zijn. afwijkingen Viread bevat leidt lactose. of foetaal/neontaal Daarom moet Viread toxisch niet is. gebruikt De resultaten worden van bij dieronderzoek patiënten met onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4- duiden galactose niet intolerantie, op reproductietoxiciteit Lapp lactase-deficiëntie (zie rubriek 5.3). Het of gebruik glucose-galactose van tenofovirdisoproxilfumaraat malabsortie. Zwangerschap: tijdens de zwangerschap Een matige inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, kan hoeveelheid zo nodig gegevens worden overwogen. zwangere Bijwerkingen: vrouwen (tussen De meest 300 gerapporteerde, en zwangerschapsuitkomsten) zeer vaak ( 1/10) bijwerkingen duidt erop zijn: dat hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van hypofosfatemie, tenofovirdiso proxilfumaraat duizeligheid, niet diarree, tot afwijkingen braken, misselijkheid, leidt of foetaal/neontaal uitslag, asthenie. toxisch Vaak is. ( 1/100, De resultaten < 1/10) werden van dieronderzoek de volgende mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende bijwerkingen duiden niet op waargenomen: reproductietoxiciteit hoofdpijn, (zie rubriek abdominale 5.3). Het gebruik pijn, opgezette van tenofovirdisoproxilfumaraat buik, flatulentie, verhoogde tijdens de transaminasen, zwangerschap 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vermoeidheid; kan zo nodig Soms worden ( overwogen. 1/1.000, < 1/100): Bijwerkingen: hypokaliëmie, De pancreatitis, meest gerapporteerde, rabdomyolyse, zeer spierzwakte, vaak ( 1/10) verhoogd bijwerkingen creatinine; zijn: vaak ( 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, Zelden( hypofosfatemie, 1/10.000, duizeligheid, < 1/1.000): diarree, lactaatacidose, braken, misselijkheid, hepatische steatose, uitslag, asthenie. hepatitis, Vaak angio-oedeem, ( 1/100, < 1/10) osteomalacie werden de volgende (die zich dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, manifesteert bijwerkingen als waargenomen: botpijn en zelden hoofdpijn, bijdraagt abdominale aan het ontstaan pijn, van opgezette fracturen), buik, myopathie, flatulentie, acuut verhoogde nierfalen, nierfalen, transaminasen, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak ( 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, acute tubulaire vermoeidheid; necrose, Soms proximale ( 1/1.000, niertubulopathie < 1/100): hypokaliëmie, (waaronder pancreatitis, syndroom van rabdomyolyse, Fanconi), nefritis spierzwakte, (waaronder verhoogd acute interstitiële creatinine; orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, Zelden( 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, nefritis), manifesteert nefrogene als botpijn diabetes en zelden insipidus. bijdraagt Deze aan bijwerking het ontstaan kan optreden van fracturen), als gevolg myopathie, van proximale acuut niertubulopathie. nierfalen, nierfalen, Er wordt acute amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, vanuit tubulaire gegaan necrose, dat proximale dit bij niertubulopathie afwezigheid van (waaronder deze aandoening syndroom van niet Fanconi), in een nefritis oorzakelijk (waaronder verband acute interstitiële staat met visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, tenofovirdisoproxilfumaraat. nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Verpakking: Deze Doos bijwerking met 1 kan of 3 optreden flacons als met gevolg 30 filmomhuldetabletten. van proximale niertubulopathie. Afleverstatus: Er wordt UR. piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, Vergoeding: vanuit gegaan volledige dat dit vergoeding. bij afwezigheid Prijs: zie van Z-index. deze aandoening Registratiehouder: niet in Gilead een oorzakelijk Sciences International verband staat Limited, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, met Cambridge tenofovirdisoproxilfumaraat. CB21 6GT, Verenigd Verpakking: Koninkrijk. Doos Bestudeer met 1 de of samenvatting 3 flacons met van 30 productkenmerken filmomhuldetabletten. alvorens Afleverstatus: Viread voor UR. te eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of schrijven Vergoeding: het volledige bijzonder vergoeding. vanwege dosering, Prijs: zie bijwerkingen, Z-index. Registratiehouder: waarschuwingen en Gilead voorzorgen Sciences bij gebruik, International en interacties. pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, Limited, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms ( 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, Neem Cambridge voor meer CB21 inlichtingen 6GT, Verenigd contact Koninkrijk. op met Bestudeer lokale vertegenwoordiger: de samenvatting van Gilead productkenmerken Sciences Netherlands alvorens BV, Viread WTC, voor Toren te stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, D, schrijven 7e Verdieping, in het bijzonder Strawinskylaan vanwege 779, dosering, 1077 XX bijwerkingen, Amsterdam. waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, D, De 7e volledige Verdieping, informatie Strawinskylaan kunt u aanvragen 779, 1077 bij XX Gilead Amsterdam. Sciences. woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, Referenties De volledige informatie 1. VIREAD, kunt summary u aanvragen of Product bij Gilead Characteristics, Sciences. november Marcellin et al. AASLD 2012, Poster doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, # Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale hepatits Referenties B: a 5-year 1. VIREAD, open-label summary follow-up of Product study, Characteristics, Lancet (in press). november Marcellin et al. AASLD 2012, Poster blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale # Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press). tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, 174/NL/13-01/PM/1014 artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden ( 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, 174/NL/13-01/PM/1014 sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel , medicalinfo.nl@merck.com. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Juli LEVER op locatie Groningen komt naar je toe deze zomer... Momenteel werken in het Universitair Medisch Centrum Groningen Aad van de Berg, Hans Blokzijl en Marleen de Vree als vakgroep hepalogie binnen de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten. Aad als internist en nu als hepatoloog, Hans en Marleen als MDL arts met aandachtsgebied hepatologie. Els Haagsma is maart jongstleden met pensioen gegaan na een indrukwekkende staat van dienst. De MDL afdeling telt 9 stafleden onder de hoede van Professor Jan Kleibeuker. Het is een gevarieerde afdeling met een aantal senioren, maar ook veel jonge klaren. Als hepatoloog kun je in het UMCG het vak in de volle breedte uitoefenen. Naast levertransplantatie, wat een groot deel van onze klinische werkzaamheden betreft, hebben we een grote klinische afdeling met 35 bedden waar alle stadia van leverziekten worden gezien. De vakgroep hepatologie heeft twee fellows, Hans de Graaf en Rina Bijlsma, en een AIOS, Boudewijn de Vries. We hebben een strak georganiseerd transplantatieteam met secretaressen (Hilda, Suzan, Sonja en Agnes) en verpleegkundigen (Marian, Christina, Irma en Gerda). Samen met het team van HPB chirurgen o.l.v. Professor Robert Porte faciliteren we continue zorg voor HPB-oncologie en levertransplantatie voor heel Noord-Oost Nederland. Transplantatiepatiënten komen vanuit het hele land. Samen met de infectiologen (o.a. Sander van Assen en Casper Wiltink) zijn we een hepatitis centrum. Naast poliklinische behandeling van virale hepatitis participeren we in landelijke fase twee en drie studies. Het UMCG vormt samen met Enschede en Zwolle een opleidingscentrum waardoor over en weer patiënten aan elkaar verwezen worden. Door al deze werkzaamheden vormen we een soort van Hanzelijn door het hele land. Waarom is het zo leuk werken in het UMCG? De kliniek is dynamisch. Patiënten komen in deplorabele toestand binnen, maar knappen ziender ogen op na transplantatie. De meeste maag-darmleverartsen zien alleen de slechter wordende cirrotische patiënten. Natuurlijk kan een transplantatie ook gepaard gaan met complicaties, maar een succesvolle transplantatie geeft veel voldoening. Een patiënt herrijst dan als een Fenix uit de as zoals Hans Blokzijl altijd zegt. Er bestaat geen functionele hepatologie. Wat wordt er op het gebied van onderzoek gedaan? We hebben een schat van informatie van onze transplantatiepatiënten, bijna 1200 patiënten tot nu toe. Retrospectief onderzoeken we dit cohort of ze hepatocellulair carcinoom (HCC) hadden en wat de onderliggende leverziekte was. Robert Verdonk is gepromoveerd op onderzoek naar galwegstricturen en Boudewijn de Vries gaat hiermee verder. Rina Bijlsma specialiseert zich in de HPB oncologie. De hepatologieverpleegkundige Marian Bijmolen maakt een hepatitis database. Daarnaast hebben we met Amsterdam en Leiden een samenwerkingsverband op virologie gebied. Samen met ons basaal research lab, onder leiding van Professor Klaas Nico Faber en Professor Bert Groen, willen we het galzoutmetabolisme van transplantatie patiënten in kaart brengen en kijken hoe de vet en glucose huishouding verandert voor en na transplantatie. Hans Blokzijl interesseert zich specifiek voor NASH patiënten. Samen met het UMCG doen we mee aan lifestyle onderzoeken. Binnenkort hopen we twee Nurse practioners aan te trekken en verder hebben we nog ruimte voor twee hepatologen en een Professor hepatologie. Ik nodig geïnteresseerden dan ook van harte uit om naar Groningen te komen! Marleen de Vree, Hans Blokzijl en Aad van de Berg. 26 LEVER NR 2 MEI

15 A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE 1 IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C. Janssen-Cilag B.V. PHNL/INC/0313/0006 AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1* 1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics. Janssen-Cilag B.V.