Influenza Een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) Bram Hengeveld Saxion Hogescholen Enschede

Transcriptie

1 Influenza Een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) Bram Hengeveld Saxion Hogescholen Enschede

2 2 Bram Hengeveld, juni 2009

3 Inhoudsopgave Inleiding... 5 Zoekmethode... 7 Samenvattingen Influenza Kernvragen Beschrijving van het ziektebeeld Virussen Oorzaak van influenza: het influenzavirus Afweer en immuniteit Epidemiologie Preventie & behandeling Kernvragen Non farmacologische maatregelen Vaccins Behandeling van influenza Alternatieve interventies Organisatie & ethiek Kernvragen Overheidsbeleid Verbetering van de influenzavaccinatiegraad onder medewerkers van een zorginstelling Ethiek Afsluitend Bronnen Literatuur Internetpagina s over influenza en de influenzavaccinatie: Afbeeldingen Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 3

4 4 Bram Hengeveld, oktober 2009

5 Inleiding In de jaren negentig van de vorige eeuw slaagden wetenschappers erin om een belangrijke oorzaak van een massale sterfte onder de wereldbevolking rond 1918 te bepalen. Een drietal veranderde genen zorgden ervoor dat de menselijke long ineens veel toegankelijker werd voor wat een killer bleek te zijn. Miljoenen mensen overleden. In die tijd was over de oorzaak van de sterfte echter nog vrij weinig bekend, alhoewel het aanwezige ziektebeeld al zeer lang bekend was. Pas in 1933 werd de oorzaak van de massasterfte voor het eerst geïsoleerd in varkens: het influenzavirus. In 1937 volgende de isolatie van het humane influenzavirus. Op het moment van schrijven zijn regeringen over de gehele wereld bijzonder bedacht op de ontwikkeling van een soortgelijk, pandemisch virus als in 1918: Nieuwe Influenza A/H1N1 Influenza, wellicht beter bekend als de griep, is een complex probleem, dat zich manifesteert op verschillende vlakken. Want zowel op het wetenschappelijkmethodologisch, epidemiologisch, medisch, (medisch)ethisch, sociaal als ook het organisatorisch vlak staat de Nederlandse maatschappij jaarlijks steevast voor een uitdaging: de epidemie van influenza. Veel van die problemen spelen zich achter de schermen af. Want alhoewel influenza kan zorgen voor veel ziekte en sterfte, is het voor een grote groep mensen doorgaans geen ziekte die een hoge mortaliteit of morbiditeit kent. Voor een aantal groepen echter, ligt dat anders. Onder bijvoorbeeld de oudere burger en met name de kwetsbare (frail) ouderen zijn ernstige gevolgen van influenza geen ver van het bed show. In dergelijke kringen is de influenzadiscussie een realiteit die bijzonder veel personen, waaronder een grote groep zorgverleners, aangaat. In dit literatuurverslag is een samenvatting te vinden van een aantal belangrijke aspecten van influenza en het influenzavirus. Om een mening of zelfs organisatorische beslissingen binnen een instelling te kunnen baseren op deugdelijke informatie, is het belangrijk om daar een overzicht van te vinden. Ondergetekende hoopt daarin te voorzien met dit document. Deze literatuurstudie behandelt de verschillende aspecten van het vraagstuk van influenza en de influenzavaccinatie in de (geriatrische) gezondheidszorg in verschillende hoofdstukken die een aansluitend geheel vormen, maar ook afzonderlijk gelezen kunnen worden. Bram Hengeveld, Enschede, juni 2009 Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 5

6 6 Bram Hengeveld, oktober 2009

7 Zoekmethode de databanken van Saxion worden geraadpleegd, of de abstract duidde op afwezigheid van relevante informatie), die door de auteur werden gelezen en een basis vormden voor verdere studie. Publicaties werden doorgelezen op verwijzingen en waar mogelijk en relevant werden deze geraadpleegd. (n=55) Ter verfijning van de focus op de geriatrische zorg werd een tweede zoekopdracht uitgevoerd, maar deze leverde geen nieuwe publicaties op: PUBMED en de Cochrane Database of Systematic reviews werden doorzocht op relevante publicaties m.b.t. influenza, influenzavaccinatie en influenzavaccinatie bij zorgverleners en ouderen. Een eerste (indicatieve) PUBMED zoekopdracht met de termen influenza, human {MeSH terms] leverde een overweldigende hoeveelheid van hits op, waarvan 2029 reviews. Vanwege de jaarlijkse aandacht voor influenza werd besloten om PubMed te doorzoeken op publicaties van het laatste jaar en alleen Randomized Controlled Trials (RCT), behandelings richtlijnen en systematische reviews (in het Engels en Nederland) op te laten nemen, die verwijzingen boden naar links met online fulltext publicaties. Ook werden de begrippen pandemic en H5N1 uitgesloten: ("influenza, human"[mesh Terms] AND ("2008/01/01"[PDAT] : "2009/05/25"[PDAT])) NOT H5N1[All Fields] AND ("loattrfull text"[sb] AND (English[lang] OR Dutch[lang]) AND (Meta- Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp])) (de hier getoonde zoekopdracht is een herhaling ten tijde van de afronding van deze literatuurstudie, de eerste zoekopdracht (31 dec. 2008) leverde 96 hits op) De getoonde zoekopdracht leverde 114 reviews op, waarvan op basis van titel en abstract 54 publicaties werden uitgesloten i.v.m. irrelevante onderwerpen. (aandacht voor één ras, onderzoek naar preventieve methoden voor vliegvelden, experimentele vaccin designs, logistiek van vaccinproductie, ander virus dan influenza, geen abstract of link naar fulltext, fulltext in andere taal dan Engels of Nederlands, alleen onderzoek op kinderen, onderzoek naar evolutie van het virus, pandemische influenza, wiskundige modellen, aviaire influenza, gebruik van antibiotica, onderzoek naar zangers, focus op één geografische regio) Uiteindelijk bleven 46 raadpleegbare publicaties over (niet alle fulltext publicaties konden via ("2008/01/01"[PDAT] : "3000"[PDAT]) AND (("influenza, human"[mesh Terms] AND "aged"[mesh Terms])) AND (Meta- Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp]) De Cochrane Database of Systematic Reviews werd doorzocht m.b.v. de zoekopdracht influenza en influenza en prevention (in de abstracts), welke resp 31 en 22 hits opleverde. Exclusie van publicatie gebeurde op basis van het onderwerp kinderen (children). Na exclusie bleven 15 publicaties over, die door de auteur werden gelezen. Waar relevant en toegankelijk werden referenties ook geraadpleegd ter verduidelijking van de gegevens. Op basis van de Cochrane Review werd tevens 1 publicatie uit de PubMed zoekopdracht uitgesloten, vanwege uitsluiting in de Cochrane meta analyse. In oktober 2009 is er één nieuw artikel toegevoegd (Opstelten, Rimmelzwaan, van Essen en Bijlsma, 2009) over de werking van vaccinatie bij personen met een verminderde afweer. Ook werd materiaal in eigen bezit gebruikt (voor het eerste hoofdstuk) en zijn enkele publicaties verkregen via derden. (een advies van de Gezondheidsraad, een publicatie over de effecten van een vaccinatiecampagne en een aantal reviews met een duidelijke opiniëring en pro vaccinatie betoog) Deze leverden echter geen nieuwe referenties op. Tevens werd informatie aangaande influenza op de websites van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu 1 (RIVM), European Influenza Surveillance Scheme (EISS), de World Health Organisation 2 (WHO) en Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 7

8 Centers for Disease Control and Prevention 3 (CDC) geraadpleegd. In September 2009 is het EISS overgegaan in het European Influenza Surveillance Network 4 (EISN) Op basis van de eerste zoekopdrachten (in Cochrane en PubMed), het bestuderen van de gevonden literatuur en overleggen met het management van de zorginstelling waar ik stage loop werden drie aandachtsgebieden vastgesteld: 1. Influenza (het ziektebeeld, oorzaak, epidemiologie); 2. Preventie en behandeling (non farmacologisch en farmacologisch); 3. Organisatie en ethiek (overheidsbeleid, instellingsbeleid en ethische aspecten van influenza en vaccinatie voor zorgverleners). Per aandachtsgebied zijn kernvragen bepaald (zie begin van de verschillende hoofdstukken), waarna deze worden beantwoord in de verschillende paragrafen. Een groot deel van de gebruikte literatuur werd gevonden via referenties van artikelen en additionele kleine zoekacties, ter verduidelijking van een bepaald onderwerp. Uiteindelijk zijn de bevindingen van 148 publicaties opgenomen in dit verslag, van uiteenlopend bewijsniveau. (A t/m D) Methodologische tekortkomingen van de verschillende studies worden in het verslag genoemd. Discussie Deze zoekmethode kent duidelijke beperkingen, maar leverde een goede start voor een studie naar influenza. De gebruikte sneeuwbalmethode 5 heeft veel leeswerk gegenereerd, waaronder op enkele voor de auteur vrij onbekende gebieden, hetgeen mogelijk implicaties heeft voor de uiteindelijke conclusies. Een andere beperking werd gevormd door de beperkte toegang tot online publicaties via Saxion Hogescholen. De databanken van ScienceDirect, Springerlink en Cochrane kennen (beperkte) toegangsmogelijkheden. De hoeveelheid publicaties op het gebied van influenza is immens, maar de publicaties uit het laatste jaar (PubMed) en de Cochrane library gaven een duidelijk beeld en terugkerende vraagstukken, waardoor ik meen een vrij duidelijk inzicht te hebben gekregen van beschikbaar onderzoeksmateriaal, binnen de grenzen van de mij beschikbare tijd en kennis. Naast de huidige mate van bewijs is er ook ruimte voor kritische kanttekeningen bij dat bewijs en een schets van een aantal gevonden tegenstellingen Driesen, F. (1992). Het gebruik van vakliteratuur. Dwingeloo: Kavanah 8 Bram Hengeveld, oktober 2009

9 Samenvattingen 1. Influenza Influenza is een respiratoire infectieziekte die wordt veroorzaakt door de A & B typen van het influenzavirus, waarbij met name influenza A verantwoordelijk is voor morbiditeit en mortaliteit t.g.v. influenza. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door snel optredende koorts, rillingen, hoesten en bedlegerigheid. Algeheel herstel kan tot 2 a 3 weken duren, de koorts zakt meestal na 3 5 dagen. Na deze periode is er immuniteit opgetreden, die doorgaans van korte duur is, vanwege mutatie van het influenza virus. Influenza komt in gematigde regio s van de wereld epidemisch voor in de winter en veroorzaakt dan grote ziektelast, sterfte en economische belasting. In Nederland is de indicidentie van influenza sinds 1979 trendmatig gedaald. Per jaar bezoeken ong personen de huisarts i.v.m. influenza. Incidentie en prevalentiecijfers kunnen echter een vertekend beeld geven vanwege de veelheid aan pathogenen die een InfluenzaAchtig Ziektebeeld (IAZ) veroorzaken. Voor gezonde volwassenen is influenza doorgaans een ziekte die niet gepaard gaat met verhoogde co morbiditeit of mortaliteit, maar voor met name ouderen (en personen met een chronische ziekte zoals diabetes, hartafwijkingen, nierpatiënten en immunogesuppresseerde personen) geldt dit wel: 90% van de sterfte t.g.v. influenza komt voor in de groep van 65+jaar. Een uitzondering hierop wordt gevormd door de mogelijkheid van een zgn. pandemisch, sterk gemuteerd influenza A virus. Gedurende de pandemie van 1918 (de Spaanse griep) was de ziekte met name gevaarlijk voor (doorgaans gezonde) volwassen. In de afgelopen 100 jaar heeft de wereld drie influenzapandemieën gekend, waarbij sprake was van (zeer) hoge sterfte. Wereldwijd is er een grote alertheid op de verspreiding en gevolgen van een nieuw pandemisch virus, vanwege de enorme maatschappelijke, persoonlijke en financiële gevolgen die een pandemie zou kunnen hebben. 2. Preventie & Behandeling Bij de preventie en behandeling zijn er op basis van de literatuur een aantal aandachtsgebieden te bepalen: ALGEMENE PREVENTIEVE MAATREGELEN: goede handen hoesthygiëne, goede screening op incidentie van influenza. Ten tijde van influenzauitbraken (een plotselinge uitbraak van influenza op één, bijv. een verpleegafdeling) kan er gebruik worden gemaakt van handschoenen, schorten en professionele maskers en clusterverpleging. VACCINATIE: Vaccinatie is een voor gezonde volwassenen effectief middel om sterfte en morbiditeit te voorkomen. Voor ouderen lijkt dit effect ook aanwezig (met name algehele sterfte), al is de mate van effect onderwerp van wetenschappelijke discussie. Vaccinatie van risicogroepen, gezonden volwassenen en ouderen is kosteneffectief en in enkele gevallen kostenbesparend. Vaccins zijn er in verschillende soorten, maar in Nederland is het (intramusculair geïnjecteerde) trivalente geïnactiveerde vaccin het enige gebruikte vaccin. Ook is hier het meeste onderzoek naar verricht. Er blijft echter behoefte aan meer en beter onderzoek, omdat onderzoek naar influenza te lijden heeft onder methodologische problemen bij onderzoek naar het effect van vaccinatie. BEHANDELING VAN INFLUENZA. Eenmaal ontstane influenza kan behandeld worden met twee typen antivirale middelen (neuraminidaseinhibitoren en M2 inhibitoren), waarvan er hoofdzakelijk één een aanbevolen gebruik kent: oseltamivir (Tamiflu ). M2 inhibitoren (amantadine en rimantadine) kennen een toenemende mate van onwerkzaamheid vanwege resistentievorming van influenza virussen tegen amantadine en rimantadine (influenza A H3N2: ong. 99%). Ook zijn M2 inhibitoren niet bruikbaar tegen influenza B. Oseltamivir is een neuraminidaseinhibitor en voorkomt het vrijkomen van reeds gevormde nieuwe virusdeeltjes in het lichaam. Er is een significante, zij het beperkte bekorting van de ziektelast, waardoor antivirale middelen met name geschikt zijn bij de behandeling van uitbraken en profylaxe bij gezonde personen die niet gevaccineerd zijn of bij wie het vaccin niet of niet goed werkt (door mismatch of verminderde immunogeniciteit) Oseltamivir kent ook een (toenemende) mate van onwerkzaamheid vanwege resistentievorming. 3. Organisatie en ethiek Ouderen en risicogroepen komen in Nederland via het RVP (RijksVaccinatieProgramma) in aanmerking voor een jaarlijkse influenzavaccinatie. Van de groep ouderen laat zich een groot deel vaccineren (ongeveer 75%). Alhoewel aanbevolen door de Gezondheidsraad is vaccinatie van zorgverleners geen onderdeel van het RVP, maar zijn zorgorganisaties hier zelf verantwoordelijk voor. De vaccinatiegraad onder zorgverleners is, enkele uitzonderingen daargelaten, doorgaans laag. Succesvolle campagnes hebben aangetoond dat een verhoging van de vaccinatiegraad onder zorgverleners instellingsbreed verbeterd kan worden. Dit vergt een organisatie die het hele jaar door actief is, maar piekt vlak voor en tijdens het influenzaseizoen. On site vaccinatie, duidelijk door leidinggevenden uitgedragen doelstellingen en postercampagnes zijn effectief in het verhogen van de vaccinatiegraad, evenals herinneringssystemen om personen te attenderen op het toegediend krijgen van een vaccin. Een aantal barrières worden gevormd door mythen over het vaccin, het virus en de ziekte, die door voorlichting ontkracht kunnen worden. Bij de besluitvorming rondom de organisatie van een vaccinatiecampagne zijn er een aantal ethische vraagstukken die een rol spelen en aandacht behoeven binnen de organisatie. Deze vraagstukken hebben te maken met de professionele identiteit en zelfbeschikking van zorgverlenend personeel: wat kan en mag men van een zorgverlener verwachten? Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 9

10 10 Bram Hengeveld, oktober 2009

11 Influenza In dit hoofdstuk staan de ziekte influenza en de veroorzaker ervan centraal. Inzicht in de kwestie rond de influenza vaccinatie in de (geriatrische) gezondheidszorg vereist enige basiskennis van het ziektebeeld en de eigenschappen van de oorzaak. 1.1 Kernvragen 1. Wat is het ziektebeeld en verloop van influenza? 2. Wat is de oorzaak van influenza? 3. Wat zijn de epidemiologische gegevens omtrent influenza? 1.2 Beschrijving van het ziektebeeld Influenza ( griep ) is een infectueuze aandoening van de (bovenste) luchtwegen. De belangrijkste symptomen die wijzen op de aanwezigheid van influenza: koorts (pyrus) en rillingen t.g.v. de koorts en zweten. Een zere keel, spierpijn (myalgie), botpijn (arthralgie), hoesten, moeheid en hoofdpijn zijn andere symptomen die wijzen op influenza, zei het met minder overtuiging (Ebell, White & Causal, 2004). De koorts kan in een aantal uren oplopen tot 39 graden en hoger en zakt dan doorgaans binnen 3 5 dagen weer. Algeheel herstel kan tot 3 weken op zich laten wachten. In ongeveer de helft van de gevallen verloopt het ziekteproces subklinisch. Met name wanneer zich secundaire klachten (veroorzaakt door influenza) voordoen, wordt een arts ingeschakeld. De meest voorkomende complicaties zijn otitis media (middenooronsteking), longontsteking (pneumonie), acute bronchitis, myocarditis en primaire virale pneumonie. (Landelijke Coördinatie Infectieziekten, 2008) Met name risicogroepen zijn gevoelig voor dergelijke complicaties. Het ziektebeeld wordt vaak verward met een zware verkoudheid, of 'buikgriep' (gastroenteritis). In het Coëlho Zakwoordenboek der geneeskunde (Deen, 2003 p.424) wordt influenza als volgt omschreven: [...]Acute, vaak epi of pandemisch verlopende, sterk besmettelijke infectieziekte, hoofdzakelijke gekenmerkt door buikpijn en braken (vooral bij kinderen), ontsteking (catarre) van het slijmvlies van de bovenste luchtwegen (hoesten!), hoofdpijn, slapeloosheid, koorts, spierpijn, lichtschuwheid en pijn achter de ogen De World Health Organisation heeft influenza geclassificeerd in hoofdstuk 10 van de ICD 10, onder diseases of the respiratory system, J08 J11. (WHO, 2007) 1.3 Virussen Influenza wordt veroorzaakt door een virus, waarover in deze paragraaf ter volledigheid enigszins wordt uitgewijd. In hun zuiverste vorm zijn virussen enkel pakketjes genetische informatie (RNA of DNA), die in een eiwitkapsel (capside) zijn ingepakt. RNA of DNA + capside vormen het virion. (Bij sommige virussen zoals het virus dat influenza veroorzaakt is het genetische materiaal gesegmenteerd aanwezig, i.p.v. in één lange keten) Van een cel (zoals bij een bacterie) is geen sprake. Wel kan het virion een mantel (coating of envelope) van lipiden hebben. Deze worden voor het virus door de gastcel gevormd (natuurlijk in opdracht van het virus). Ook dient opgemerkt te worden dat het virus en het virion (virusdeeltje) verschillend zijn: met het virion wordt het systeem bedoeld dat een cel infecteert. Zodra dit gebeurt is spreekt men van een virus. (Regenmortel, 2000) Een virus heeft nl. eigenschappen die pas na infectie naar buiten komen. Ook dient een virus te worden gezien als een geheel van de verschillende virions, die alle een niet geheel identieke kopie van elkaar vormen; het is een dynamisch systeem dat constant in interactie met de omgeving is. Het is moeilijk te bepalen of virussen nu eigenlijk leven, in de gebruikelijke zin van het woord. Wel vertonen ze activiteit en reageren ze op hun omgeving, vindt er replicatie plaats en zijn ze onderhevig aan evolutie De verscheidenheid aan virussen is enorm, evenals de aantallen waarin ze voorkomen. Binnen de virusklasse treffen we verschillende genera aan, die kunnen Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 11

12 worden ingedeeld in acht groepen op basis van aanwezigheid van een coating, opslag van genetische informatie in RNA of DNA en het al dan niet dubbelstrengs aanwezig zijn van deze genetische informatie (Riede & Werner, 2004, pp ) Tabel 1 Indeling van virussen (Riede & Werner, 2004, pp ) Coating Uncoated Coated RNA of DNA RNA DNA RNA Enkel of dubbelstrengs Enkelstrengs Dubbelstrengs Enkelstrengs Dubbelstrengs Enkelstrengs Dubbelstrengs Enkele families Picornaviridae Reoviridae Parvoviridae Adenoviridae Papovaviridae Miopapovavirida e Tagoviridae Flaviviridae Orthomoxyviridae Paramyxoviridae Arenaviridae Rhabdoviridae Retroviridae Poxviridae Herpesviridae Veroorzaken o.a. Poliomyelitis Hepatitis A Diarree bij kinderen Hemolytische anemie Gastroenteritis Rubella Influenza Mazelen Rabies AIDS Pokken Herpes Zoster DNA Enkelstrengs Hepadnaviridae Hepatitis B Deze indeling is zeker niet uitputtend: er zijn veel andere en meer precieze methoden om virussen in te delen, waarvan de Baltimore classificatie een bekende, maar vrij ingewikkelde is. 6 De mate waarin een virus in staat is een ziekte of symptomen daarvan te veroorzaken wordt de virulentie van een virus genoemd. Hoe groter de virulentie, hoe schadelijker het virus. Sommige virussen zijn zelfs zo virulent, dat ze hun eigen verspreiding bemoeilijken, zoals het Ebola virus. Het virus demobiliseert het slachtoffer zo snel (en dood het), dat besmetting van andere personen bemoeilijkt wordt. Een organisme kan op verschillende manieren geïnfecteerd zijn door een virus: Tabel 2 Typen infecties en gevolgen (Riede & Werner, 2004) Type infectie Gevolgen voor virus en gastcel Latent Non cytocidaal Lytisch Transformerend geen replicatie van virus in de gastheercel, of verandering van de gastcel. vorming van nieuwe virusdeeltjes, zonder dat de normale celfunctie verstoord wordt Virusreproductie leidt tot dood van de cel Resulteert in ongecontroleerde celgroei 1.4 Oorzaak van influenza: het influenzavirus Griep wordt veroorzaakt door infectie met het influenzavirus. Van het virus zijn drie genera (Influenza A, B en C) 7 bekend, waarvan influenza A en B verantwoordelijk zijn voor influenza die jaarlijks vele mensen aan hun bed kluistert in Nederland en vele andere delen van de wereld. Influenza C veroorzaakt een onschuldig ziektebeeld, dat op verkoudheid lijkt. Influenza A is verantwoordelijk voor de drie grote pandemieën van de 20 e eeuw. Naast de mens is het enige andere organisme dat (zover bekend) gevoelig is voor influenza B de zeehond. (Osterhaus, Rimmelzwaan, Martina, Bestebroer, & Fouchier, 2000) Het virus is in 1933 voor het eerst geïsoleerd door de Amerikaan Wilson Smith en zijn team. Het influenzavirus (Figuur 1) behoort tot de familie van orthomyxoviridae, welke behoren tot de togaviridae, de groep gecoate virussen met een enkele streng RNA (Tabel 1). Scheiding van de verschillende subtypen A, B en C gebeurt op basis van de verschillende nucleuseiwitten. Influenza A en B bevatten acht afzonderlijke RNA segmenten die alle voor verschillende eiwitten coderen (waarvan er in totaal 11 ontdekt zijn). Influenza C bevat zeven afzonderlijke RNA segmenten. (Earn, Dushoff & Levin, 2002) 6 Zie bijv.: 7 Zie bijv.: of 12 Bram Hengeveld, oktober 2009

13 manier de virussubtypen te definiëren is men in staat om de evolutie van het virus in kaart te brengen (zie ook Figuur 4) Figuur 2 schema voor naamgeving van influenzavirussen Figuur 1 Influenzavirus door Tunneling Electron Microscope (TEM) Aanduiding van influenza A soorten geschiedt via de HxNx notatie, waarbij de H en N staan voor resp. hemaglutinine (HA) en neuraminidase (NA). HA en NA zijn eiwitten die zich (deels) aan de buitenzijde van het virus bevinden en waaraan de verschillende subtypen van het influenza A virus te herkennen zijn. Van de HA en NA eiwitten zijn een aantal varianten bekend: 15 HA en 19 NA. De verschillende hemaglutinine en neuraminidase zijn genummerd waardoor een classificatie ontstaat. Bekende varianten zijn het H1N1 en H5N1 virus, die veel in de media zijn geweest en beter bekend zijn als resp Nieuwe Influenza A/H1N1 (ook wel: de Mexicaanse of varkensgriep) en de vogelgriep. (aviaire influenza) Om onderscheid te maken tussen de vele verschillende influenzavirussen, gebruikt men het notatie systeem waarvan in Figuur 2 een voorbeeld wordt getoond. Een uitzondering hierop vormt het eerste virus dat geïsoleerd werd, dat is vernoemd naar de ontdekker Wilson Smith: A/Wilson Smith/1933 (H1N1). Door op deze Besmetting De overdracht van humane influenza verloopt via drie wegen: 1. via droplets (kleine druppels) die direct op de slijmvliezen van de luchtwegen worden geniest of gehoest, 2. via aerogene druppels (droplet nuclei), zeer kleine druppeltjes die vrij traag dalen en zo worden overgedragen van persoon tot persoon (Figuur 3) en tenslotte 3. besmetting via fysiek contact kan direct of indirect plaatsvinden (via een tussenkomend object). Welke van deze besmettingswijzen verantwoordelijk is voor de meeste besmettingen wordt is onderwerp van onderzoek. (Weber & Stilianakis, 2008) De minimale besmettingsdosis is zeer laag: één tot enkele virusdeeltjes volstaan voor een geslaagde infectie. Ter vergelijking: voor het experimenteel besmetten via neusdruppels zijn honderdmaal meer virusdeeltjes nodig. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat overdracht via bijvoorbeeld toetsenborden een veel kleinere bijdrage levert dan verspreiding via de lucht. De grootste kans op besmetting is aanwezig in besloten ruimtes. (Landelijke Coördinatie Infectieziekten, 2008) Als de virussen overgedragen wordt van de ene naar de andere persoon, dringt het virus het lichaam binnen via cellen van het respiratoir epitheel in de neus, pharynx, larynx, trachea en bronchiën. Hiervoor gebruikt het speciale receptor cellen waarmee het virus zich hecht aan bovengenoemde weefsels. Wanneer besmetting is opgetreden, stijgt het aantal door de besmette persoon geproduceerde virusdeeltjes scherp binnen een dag en is men gemiddeld 5 7 dagen besmettelijk. Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 13

14 binding aan gastcel, replicatie van RNA in gastcel, virulentiefactoren (beïnvloeden bijv. celdood (apoptosis) of ontwijking van immuunsysteem van gastorganisme) en het vormen van nieuwe virions. (Earn, Dushoff & Levin, 2002) Deze virusdeeltjes kunnen weer andere cellen infecteren, kopieën van zichzelf laten maken, enz. Regulatie van autofagie blijkt een belangrijke rol te spelen bij influenza. (Zhou et al. 2009) Voor iemand die behandeld wordt voor influenza zijn echter een tweetal fasen belangrijk, nl. de fase waarin het virus diens mantel dient te verliezen en de fase waarin het virus uit de cel moet worden geloodst. (Grant, 2003) Waarom dit zo is, zal worden toegelicht in de paragraaf behandeling van influenza in het hoofdstuk Preventie en Behandeling (pag. 21). Gedurende het verblijf in een gastheer worden er van het virus geen perfecte kopieën gemaakt; er kunnen kleinere en grotere veranderingen optreden in de genetische samenstelling en daarmee in de bouw van het virus die zorgen voor een diversiteit in zowel influenza A als in influenza B virussen. Figuur 3 druppelvorming tijdens niezen Onderzoek aan de Mayo Clinic heeft echteraangetoond dat bij een groep van 41 met influenza A besmette personen (vnl. ouderen) meer dan de helft op of na dag 7 virusdeeltjes verspreidden. (Leekha et al. 2007) Symptomen komen bij gemiddeld 67% van de infecties voor, waarbij influenza A virulenter is. (Carrat et al., 2008). Een andere vorm van besmetting met influenza verloopt via contact tussen mens en dier. Dit komt sporadisch voor (bijv. bij veeartsen), maar biedt dan wel de mogelijkheid tot het ontstaan van een kruising tussen humane en niet humane influenza. Dit kan leiden tot een influenza pandemie en wordt daarom nauwlettend in de gaten gehouden. In Nederland is het Nationaal Influenza Centrum (NIC) hier verantwoordelijk voor. (zie ook de paragraaf epidemiologie op pag. 16) Replicatie van het virus in het lichaam Als het virus het lichaam is binnengedrongen, begint het zich te vermenigvuldigen in de bovenste luchtwegen. Het virus zet het lichaam aan tot het maken van kopieën van zichzelf. Dit verloopt in een aantal fasen, waarbij allereerst een virus de cel dient binnen te dringen, kopieën van zichzelf te laten maken en deze vervolgens weer uit de cel, het lichaam in te sturen. De verschillende RNA segmenten (en daarbij behorende eiwitten) hebben hierin verschillende rollen: Antigene shift & antigene drift Virussen zijn bijzonder goed in staat om zich aan te passen aan hun omgeving. Het veroorzaken van epidemieën en pandemieën berust er in deze op dat de genetische informatie in het virus aan mutatie onderhevig is in de vorm vanantigene shift en antigene drift. Bij antigene shift is er sprake van een vrij grote verandering in de genetische code van het virus, door vervanging van bestaande HA en/of NA door nieuwe versies. Bij het ontstaan van een virulent virus kan dit bijzonder dodelijke gevolgen hebben, zoals de epidemie van de Spaanse griep (H1N1), die tussen de 50 en 100 miljoen doden heeft veroorzaakt. Alleen influenza A heeft tot dusver antigene shift vertoond en de humane variant heeft dat de afgelopen honderd jaar, drie keer gedaan, hetgeen resulteerde in een pandemie, een wereldwijde uitbraak van influenza. Een belangrijk proces dat aan de basis van antigene shift ligt, is het recombineren van genetische informatie, waarbij genetische informatie wordt uitgewisseld tussen twee verschillende influenza A of B subtypen die één gastheer hebben geïnfecteerd. Dit is mogelijk omdat er in een jaar meerdere typen van het virus rondwaren. Een andere oorzaak van antigene shift wordt gevormd door de infectie van één organisme door twee of meerdere virustypen (Figuur 8, pag 20) die normaal twee verschillende soorten organismen besmetten, maar niet beide organismen, dus een directe besmetting van dier op mens. (Carrat & Flahault, 2007) Dit een de grote angst wat betreft influenza A (H5N1) en meer recent ook 14 Bram Hengeveld, oktober 2009

15 H1N1. De kans dat op deze manier een bijzonder virulent subtype ontstaat dat van mens op mens overdraagbaar is, is aanwezig. Wanneer variatie in de HA en NA eiwitten optreedt in kleine (opeenvolgende) stappen, spreekt men van genetische drift. Zowel influenza A als B vertonen genetische drift. De kleine mutaties van punten op HA en NA waaraan antilichamen zich kunnen binden zijn frequent maar doorgaans neutraal. Een klein deel van deze mutaties belemmert echter de binding van antilichamen aan het virus, waardoor het virus niet meer voor het lichaam herkenbaar is. Er zullen geen, of minder antilichamen aan kunnen binden. De verschillende genera en typen influenza vertonen op verschillende wijze antigene drift: influenza A/H1Nx en influenza B komen in verschillende subtypen naast elkaar voor (zie ook Figuur 4). Influenza A/H3 vertoont meer antigene drift waarbij oude subtypen worden verdrongen door nieuwe subtypen. (Hay, Gregory, Douglas, & Lin, 2001) Over de precieze kenmerken van antigene drift in influenza A is vrij weinig bekend en bekende gegevens (mate van drift gedurende een bepaalde tijd, mate van evolutionaire selectiedruk door gastimmuniteit of vaccinatie) kennen veel verschillen tussen verschillende virussen, plaatsen en/of tijden. (Boni, 2008; Russell et al. 2008) Ook is er onderzoek dat duidt op een verschillende wijze van muteren van influenza A en B. (Guan Zhu Han, Liu & Li, 2008) en de mogelijkheid van verschillende influenza B virussen om samen te combineren tot een nieuw virus. (Matsuzaki, et al., 2004) herkenbaar. Wel is er vaak sprake van kruisimmuniteit: wanneer het lichaam immuun is geworden na influenzainfectie geldt dit ook (in verminderde mate) voor andere virussen dan die de infectie hebben veroorzaakt. (Grebe, Yewdell & Bennink, 2008) 1.5 Afweer en immuniteit Bij de bestrijding van influenza door het lichaam zijn een aantal afweermechanismen actief in een scala aan elkaar opvolgende processen. (Poland, Ovsyannikova & Jacobson, 2008) Voor en direct na de infectie met het virus is de aspecifieke afweer actief, het mechanisme dat het lichaam dient te beschermen tegen in feite iedere binnendringing door niet lichaamseigen stoffen, m.b.v. fagocytose en productie van histamine. Na infectie treedt ook de specifieke afweer in werking: het lichaam kan zich met behulp van dit systeem immuun maken voor het influenzavirus, door het vormen van antistoffen tegen het virus. Het lichaam vormt B en T geheugencellen (m.n. HA levert een immunogene reactie op), waarna bij hernieuwde infectie het virus snel herkend en onschadelijk gemaakt wordt. De opgebouwde immuniteit voor influenza is echter meestal maar van korte duur: antigene shift en drift zorgen ervoor dat de eiwitten waar het virus aan herkend wordt aan verandering onderhevig zijn: een gemuteerd virus is niet meer Figuur 4: Fylogenetische verwantschap van de eiwitten (a) Hemaglutinine (HA) en (b) Neuraminidase (NA) van influenza B virussen. De relatieve afstand geeft aan hoeveel nucleotiden de verschillende virussen van elkaar verschillen in de genen die coderen voor HA(linker kolom) en NA (rechterkolom). (Hay, Gregory, Douglas, & Lin, 2001, p. 1867) Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 15

16 1.6 Epidemiologie Het tegelijkertijd voorkomen op grote schaal van verschillende virusstammen en subtypen (Finkelman et al. 2007), de wisselende virulentie (die ook samenhangt met eerdere infecties bij één en dezelfde persoon) en aanwezigheid van genetische drift maken dat de verspreiding en evolutie van het influenzavirus zeer lastig te onderzoeken is. De standaardmodellen die gebruikt worden voor onderzoek naar de epidemiologie van infectieuze ziekten zijn bij influenza niet of nauwelijks te gebruiken, gezien de zeer snel groeiende complexiteit en omvang van de berekeningen. (Earn, Dushoff, & Levin, 2002). De veel gebruikte methode waarbij excess mortality t.g.v. influenza en pneumonie de belangrijkste informatie bron vormt is al sinds lange tijd in gebruik (Langmuir, 1964) Een onderzoek naar de verspreiding door de tijd tijdens een epidemie van influenza A H1N1, A H3N2 en influenza B gedurende het tijdsvak in gematigde delen van het noordelijk en zuidelijk halfrond heeft echter een aantal eigenschappen van de epidemiologie van influenza blootgelegd. Zo blijkt het voorkomen van influenza A H3N2 in een synchroon verband plaats vinden tussen de twee hemisferen en is er een verband tussen de tijd van het jaar van het opkomen van het influenza A virus en de lengtegraad (afstand tot de evenaar). Hoe verder een land van de evenaar verwijderd is, hoe later de opkomst van influenza A. En alhoewel een groot deel van de influenza activiteit in de wintermaanden plaatsvindt, is er gedurende de andere delen van het jaar ook vrij veel influenza activiteit, waarbij deze overlap toont in de verschillende (sub)type en verspreiding over de twee halfronden. Influenza B komt significant later voor dan influenza A, waarbij influenza A H3N2 significant meer voorkomt dan influenza A H1N1 en influenza B, zowel gedurende epidemische perioden als niet epidemische perioden. Ook is de verspreiding van influenza A H3N2 over de wereld groter dan die van influenza A H1N1 en influenza B (Finkelman et al. 2007). Alhoewel in de meer gematigde klimaten influenza epidemisch voorkomt, komt het in andere, meer warme klimaten endemisch voor en veroorzaakt ook daar aanzienlijke ziektelast en sterfte (Monto, 2008) Incidentie & Prevalentie Voor het meten van de incidentie en prevalentie van influenza in Nederland heeft NIVEL sinds 1970 een netwerk opgezet de CMR peilstations. Momenteel telt het netwerk 65 huisartsen in 44 huisartsenpraktijken, die aan ongeveer 1% van de totale bevolking zorg verlenen: De gegevens die deze praktijken leveren vormen de Continue Morbiditeits Registratie. (Donkers, 2007) De gegevens van deze CMR peilstation worden wekelijks geüpdate en zijn via internet te raadplegen (figuur 5). Er dient te worden vermeld dat naar schatting 30% van de IAZ gevallen bij de huisarts daadwerkelijk is veroorzaakt door influenza en dat ongeveer 30% van de gevallen wordt gemeld bij de huisarts. Gegevens over incidentie van Influenza worden doorgaans per seizoen aangegeven en niet per jaar. Op deze manier wordt voorkomen dat twee epidemieën die in hetzelfde jaar vallen een vertekend beeld geven van de werkelijkheid. (Gijsen & Poos, 2005) Op basis van cijfers van de seizoenen en stelt het RIVM vast dat per seizoen ongeveer 10 op de 1000 mensen zich met een IAZ melden bij de huisarts. In Tabel 3 is de incidentie te zien van het seizoen 2002/2003, waaruit blijkt dat met name kinderen in de leeftijd van 0 4 jaar met IAZ vatbaar zijn voor infectie met influenza. Influenza wordt buiten de wintermaanden praktisch nooit geïsoleerd in Nederland: de prevalentie ervan is gedurende de rest van het jaar dus erg laag. Het RIVM verwacht op basis van demografische gegevens dat het aantal gevallen van influenza tussen 2005 en 2025 met 2,8% zal toenemen. (van der Plas & Wilbrink, 2005) Epidemieën Tabel 3 Gemiddelde incidentie per personen in de periode 2002/03 t/m 2003/04 (van der Plas & Wilbrink, 2005) Leeftijd Incidentie 0 23, , , , , , , , , , , , , , , , , , ,12 Tijdens een epidemie is er sprake van een sterk verhoogde activiteit van influenza. Men spreekt van een epidemie wanneer er sprake is van meer dan 51 IAZ per inwoners, gemeten door CMR peilstations. De eerste beschrijvingen van influenza epidemieën dateren uit de 12 e eeuw, maar waarschijnlijk gaf Hippocrates reeds een beschrijving van een influenzaepidemie. In de winter van komen volgens de beschrijvingen veel respiratoire infecties voor. Influenza komt in 16 Bram Hengeveld, oktober 2009

17 Nederland ieder jaar epidemisch voor in de wintermaanden (Figuur 5), waarbij op de wereldniveau gezien verschillende virus(sub)typen naast elkaar circuleren. Er zijn aanwijzingen dat de jaarlijkse epidemieën in de gematigde regio s van de wereld sinds 2002 veroorzaakt door influenza A H3N2 vanuit (Zuid Oost) Azië optrekken, die daar gedurende het jaar plaatselijke epidemieën voorzaakt. (Russell et al. 2008) In de periode tussen 1979 en 2004 heeft Nederland vijf influenza epidemieën gekend die een grote sterfte hebben veroorzaakt, te weten in 1985/86, 1989/90, 1993/94, 1995/96 en 1999/2000. In deze periode was er sprake van respectievelijk 3000, 4000, 3000 en 2000 meer sterfgevallen dan verwacht. (van der Plas & Wilbrink, 2005). In figuur 7 is een overzicht te zien van de influenza activiteit in Nederland van /09. Figuur 7 overzicht influenza-activiteit in Nederland sinds 1996 (EISS, 2008) Figuur 5 Incidentie van influenza-achtig ziektebeeld van het seizoen 1970/1971 tot en met het seizoen 2003/2004 (van der Plas & Wilbrink, 2005) Op landelijk niveau domineert er hoofdzakelijk één influenza A virussubtype. Influenza A speelt m.b.t. mortaliteit en morbiditeit een (veel) grotere rol dan influenza B. De epidemieën verschillen per jaar in omvang, maar de gemiddelde incidentie van IAZ is sinds 1970 trendmatig gedaald in Nederland. (Figuur 6) Pandemieën In de 20 e eeuw heeft de mensheid drie grote influenzapandemieën gekend, nl. in 1918 (H1N1), 1957 (H2N2) en in 1968 (H3N2). Deze zijn vernoemd naar de (vermoedelijke) plaats van ontstaan, resp. de Spaanse, de Aziatische en de Hong Kong griep. Het gaat in alle gevallen om een bepaald subtype van influenza A, veroorzaakt door antigene shift. Er bleek sprake te zijn van grote verschillen in de hemagglutinine en neuraminidase eiwitten. (Kilbourne, 2006) Deze pandemieën hebben aan miljoenen mensen het leven gekost. Wetenschappers zijn voor de komende pandemie over de hele wereld actief om mogelijke verklaringen te testen en voorspellingen over een volgende pandemie te kunnen doen. Wereldwijd zijn grote projecten opgericht om een uitbraak te kunnen pareren. Overigens wil een pandemie niet zeggen dat er per definitie sprake is van een zeer hoge mortaliteit. Zo zijn er epidemieën bekend die dodelijk waren dan de mildere pandemieën. Figuur 6 Grafiek van gemelde IAZ per inwoners Nieuwe Influenza A/H1N1 Gezien de op het moment van schrijven grote aandacht voor Nieuwe Influenza A/H1N1 ( Mexicaanse of varkensgriep ) is het interessant om hier een paragraaf aan te wijden. De waarschijnlijke origine van het virus dat de Mexicaanse griep is een varken. (vandaar ook de term varkensgriep of swine flu ). Onderzoek uit 1991 heeft bewijs geleverd voor de theorie dat varkensgriep is ontstaan t.g.v. de besmetting van varkens met het influenza H1N1 virus dat de Spaanse griep Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 17

18 veroorzaakte. Dit virus heeft een verwachte oorsprong in vogels, van waaruit tevens alle andere influenza A subtypen zijn geëvolueerd. De H1, N1 en PB1 genen van de Spaanse griep stammen af van aviaire influenzavirussen. (Gorman et al, 1991) Het grote gevaar dat in een dergelijk virus schuilt is de mogelijkheid van coinfectie van één organisme met verschillende subtypen influenza A die samen een nieuw virus kunnen vormen (Figuur 8). In het geval van influenza A H5N1 (de aviaire influenza) zou dat een virus kunnen opleveren dat makkelijk van mens op mens overdraagbaar is. Naast de reeds bestaande virulentie en de onbekendheid van het menselijk immuunsysteem met het Hemagglutinine 5 eiwit van het H5N1 virus zou dat een pandemie kunnen opleveren met desastreuze gevolgen. Op dit moment zijn besmettingen van mens op mens zeldzaam, maar er is wel sprake van een uitbraak van aviaire influenza onder gevogelte in Azië, Europa en Afrika. (CDC, 2009) Recent onderzoek heeft nieuwe aanwijzingen gegeven voor de ontwikkeling van een mogelijk pandemisch virus: het blijkt dat aviaire influenzavirussen niet goed gedijen in de temperatuur van de luchtwegen van de mens. Waar deze temperatuur bij vogels rond de 40 C ligt, is deze bij de mens ongeveer 37 C (Scull et al. 2009). Grootste risicogebieden voor het ontstaan van een pandemisch influenza virus zijn gebieden waar gevogelte en mensen in nauw contact verblijven. Tot op heden zijn er over de gehele wereld 423 gevallen van H5N1 besmetting bij mensen bekend, waarvan er 258 fataal waren. (WHO, 2009) De mogelijke dreiging van een pandemisch varkensgriep virus heeft echter ook de aandacht op andere gebieden gericht. Hiernaast (Figuur 8) is een afbeelding opgenomen waarin is weergegeven hoe een combinatie van verschillende influenzavirussen kan resulteren in een nieuw, pandemisch virus Morbiditeit & mortaliteit (co)morbiditeit Onder de bevolking zijn er een aantal groepen die een verhoogde kans hebben op een ernstig verloop van influenza (zie ook Tabel 4). Het gaat hierbij met name om ouderen (in Nederland vanaf 60 jaar), mensen met een chronische aandoening (diabetes, COPD, nierpatiënten, mensen met hart en vaatziekten etc.) en mensen met een om welke reden dan ook verlaagde weerstand. Secundaire longinfecties zijn het meest voorkomend, maar ook een afwijkend ECG (gevaarlijk voor chronische hartpatiënten) en hersenaandoeningen komen voor t.g.v. influenza. (van der Plas & Wilbrink, 2005) Er is een duidelijk verband beschreven tussen het voorkomen van een verhoogde sterfte t.g.v. hartafwijkingen ten tijde van een influenza epidemie (Mamas, Fraser & Neyses, 2008) Ook voor zwangere vrouwen (met en zonder onderliggende aandoeningen) geldt dat wordt aangenomen dat ze een hoger risico hebben op complicaties t.g.v. influenza. (Monto, 2008) Onderzoek naar de gemiddelde ziektelast uitgedrukt in gemiste werkdagen per persoon toont aan dat deze voor serologisch bevestigde influenza tussen de 1,5 en 4,9 dagen bedraagt. (Keech & Beardsworth, 2008). Influenza als doodsoorzaak Influenza als doodsoorzaak is lastig vast te stellen. Volgens het RIVM zijn de geleverde cijfers waarschijnlijk veel te laag, aangezien niet alle door influenza veroorzaakte en fatale complicaties als overlijden ten gevolge van influenza worden geregistreerd. (van der Plas & Wilbrink, 2005) De piek van IAZ die ieder jaar optreedt valt samen met de jaarlijkse piek van sterfte aan hart, long en vaatziekten. Uit de gegevens van het CBS blijkt duidelijk dat influenza vooral bij ouderen een fatale afloop kan hebben, met name in de groep 85+. Om de omvang van de sterfte door influenza vast te stellen gebruikt men de bovenmatige sterfte die zich gedurende een influenza epidemie duidelijk laat zien, in vergelijking met de rest van het jaar. (Simonsen et al. 2007; Langmuir 1964) In de periode tussen 1979 en 2004 heeft Nederland vijf influenza epidemieën gekend die een hoge mortaliteit kenden, te weten in 1985/86, 1989/90, 1993/94, 1995/96 en 1999/2000. In deze periode was er sprake van respectievelijk 3000, 4000, 3000 en 2000 meer sterfgevallen dan verwacht. (van der Plas & Wilbrink, 2005) In de cijfers van het CBS is te zien dat de doodsoorzaak influenza (ICD 10; J10 & J11) in combinatie met een daadwerkelijke vaststelling van infectie(icd 10; J10) met influenza relatief vrij weinig voorkomt; Van de 491 gevallen tussen 2005 en 2007 waarbij influenza als doodsoorzaak is vastgesteld, is in 25 gevallen (5%) het virus ook geïdentificeerd. (CBS, 2008) Onderzoek naar de effecten van influenza in de VS hebben schattingen gegeven van meer dan verloren levensjaren. (Molinari, 2007) Mortaliteit t.g.v. influenza op wereldschaal wordt op sterfgevallen per jaar geschat (WHO, 2003 ). Ziekenhuisopname Ziekenhuisopnamen ten gevolge van influenza vormen een groot probleem, zeker gedurende een heftige epidemie. Met name ouderen zijn hierbij slachtoffer; het aantal hospitalisaties t.g.v. influenza in deze groep is vele malen hoger dan in andere groepen (Nichol, 2005). Een onderzoek in Spanje gaf aan dat met name 18 Bram Hengeveld, oktober 2009

19 pneumonie en chronische bronchitis verantwoordelijk waren voor hospitalisatie (Lenglet et al. 2007) Molinari et al. (2007) berekenden 3,1 miljoen gehospitaliseerde dagen t.g.v. influenza in de VS Financiële gevolgen van influenza De financiële gevolgen van influenza zijn moeilijk te bepalen, gezien het probleem van definiëring van gevolgen van influenza. Naar schatting liggen in Nederland de kosten van het ziekteverzuim door influenza tussen de 150 en 500 miljoen euro per jaar (Blijleven & van der Geest, 2002). Meer gegevens werden niet gevonden over de financiële gevolgen van influenza in Nederland. Molinari et al. (2007) schatten de totale kosten van influenza in de VS op 87 miljard dollar per jaar. Tabel 4 Sterfte per personen aan influenza (primaire doodsoorzaak) in 2003 (van der Plas & Wilbrink, 2005) Leeftijd Mannen Vrouwen 0 0,00 0, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,17 0, ,18 0, ,74 0, ,51 0, ,95 1, ,93 0, ,95 2, ,26 6, ,40 41,87 Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 19

20 Figuur 8 Mechanismen voor het ontstaan van een pandemisch influenzavirus 20 Bram Hengeveld, oktober 2009

21 Preventie & behandeling In dit hoofdstuk wordt ingegaan op preventie en (medische) behandeling van influenza. Hierbij worden non-farmacologische, farmacologische (vaccinatie en anti-virale middelen) en alternatieve interventies besproken. 2.1 Kernvragen 1. Op welke wijze is een influenzainfectie te voorkomen? 2. Op welke wijze is verspreiding van het virus te voorkomen of beperken? 3. Wat zijn evidence based behandelingen van influenza? 2.2 Non-farmacologische maatregelen Het CDC omschrijft de algemene preventieve maatregelen als belangrijkste factor in de strijd tegen influenza (CDC, 2003). Ook het RIVM wijst op de noodzaak van goede algemene maatregelen tegen de verspreiding van infectieziekten zoals influenza, getuige bijvoorbeeld de campagne Niezen? Zakdoek kiezen! Goede handhygiëne en met afgedekte neus en mond niezen zijn daarbij de belangrijkste interventies. De Cochrane database of systematic reviews bevat een meta analyse (Jefferson et al. 2007b) waaruit blijkt dat het bewijs voor interventies die verspreiding van respiratoire virussen moeten verminderen of stoppen niet van erg hoge kwaliteit is vanwege methodologische tekortkomingen in de uitgevoerde studies. Uit de meta analyse is er echter wel enig bewijs voor de volgende interventies: Frequent wassen van de handen Gebruik van schorten, handschoenen en maskers. (standaard mondmaskers blijken tekort te schieten in voorkoming van transmissie, er is bewijs dat zgn. N95 maskers beter werken) Isolatie van verdachte gevallen ( clusterzorgen ) Met name interventies bij kinderen lijken effectief, aangezien kinderen een belangrijke bron van influenzabesmettingen zijn. Echter, in onderzoek naar het gebruik van maskers door van der Sande, Teunis & Sabel (2008) bleek dat gezichtsmaskers bij kinderen minder effectief zijn dan bij volwassenen. Alle typen maskers verminderden de overdracht, maar professionele maskers beter dan chirurgische maskers en chirurgische maskers beter dan zelfgemaakt maskers. Het gebruik van schorten, handschoenen en maskers is gezien de praktische beperkingen waarschijnlijk meer geschikt wanneer er een serieuze dreiging van een epidemie of pandemie heerst of er sprake is van een uitbraak. Uit de aanbevelingen van het CDC en het RIVM (CDC, 2004; RIVM, 2004; Fiore et al. 2008): Gebruik een zakdoek voor het niezen en gebruik deze éénmalig Zorg voor afsluitbare afvalbakken die niet aangeraakt hoeven te worden tijdens gebruik Licht patiënten voor over goede nies en hoesthygiëne Zorg voor voldoende toegankelijke alcoholdispensers voor handenhygiëne Zorg voor gescheiden opvang van (mogelijk) geïnfecteerde personen, bijvoorbeeld ook in wachtkamers (minimaal 1 meter verwijderd van andere personen) Het RIVM vermeldt daarbij tevens dat het effect van dergelijke maatregelen, m.u.v. het dragen van een masker, waarschijnlijk beperkt is. Cowling et al (2008) Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 21

22 bevestigen die kanttekening in de voorlopige gegevens van een RCT naar de effecten van non farmacologische interventies. Ineffectiviteit is met name ook het gevolg van slecht opvolgen van aanbevelingen. 2.3 Vaccins Bij een vaccinatie brengt men het lichaam opzettelijk in contact met een (verzwakte) ziekteverwekker of een deel daarvan. Het vaccin zet vervolgens het immuunsysteem aan tot reactie, waarbij antistoffen worden gevormd: het lichaam wordt immuun voor de ziekteverwekker. Bij sommige vaccins is er sprake van een zeer lange werking (tot levenslange immunisatie), waar andere vaccins een minder lange werking kennen. In Tabel 5 is een overzicht opgenomen van de verschillende productiemethoden van vaccins. Influenzavaccinaties zijn er als live attenuated vaccin (verzwakt) of inactivated (gedood/geinactiveerd) vaccin. Voor de toediening van het vaccin zijn twee opties: d.m.v. injectie van het (Trivalent) Inactivated Vaccin (TIV) of een neusspray met Live Attenuated Vaccin (LAV). De in Nederland meest gebruikte vaccinatie is het Trivalent Inactived Vaccin (TIV) dat middels een intramusculaire injectie wordt toegediend en waarin 15 microgram van het HA eiwit per influezastam aanwezig is in het vaccin. (Couch, 2008) Maar ook een live (component) vaccin is mogelijk. De LAV en IV bevatten doorgaans antigenen van drie typen influenzavirussen (1 maal influenza A H1N1, 1 maal influenza A H3N2 en 1 maal influenza B) in het vaccin: het Live Attenuated Trivalent Vaccin (LATV) en het Trivalent Inactivated Vaccin (TIV). Monovalente (één virustype) live, whole of component (levende) vaccins zijn naar verwachting het aangewezen middel tijdens een pandemie. (Jefferson et al. 2007). Dit vanwege de spanning tussen vraag naar vaccins en productiecapaciteit: voor de productie van een effectief monovalent levend vaccin is een veel geringere hoeveelheid grondstof nodig. Door toevoeging van een adjuvans (een stof die de immuunreactie versterkt) kan de effectiviteit van het vaccin vergroot worden. (Hehme et al. 2004; Bae et al. 2009) Virologische samenstelling van het vaccin Door de in het vorige hoofdstuk beschreven constante verandering van zowel influenza A als B virussen is productie van een effectief vaccin een ingewikkelde zaak: de WHO heeft hiertoe een wereldwijd netwerk (WHO GISN) van meer dan 120 laboratoria in 90 landen (Russell et al. 2008)) opgezet dat onderzoek doet naar circulerende virussen, op basis waarvan de aanbevolen samenstelling van het vaccin wordt bepaald. Voor het seizoen 2009/10 is de voorlopige aanbevolen samenstelling: 1. A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) 2. A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) 3. B/Malaysia/2506/2004 In september 2009 zal de aanbeveling geüpdate worden (WHO, 2009b). Tabel 5 Vaccinproductiemethoden, (naar Bae, Choi, Jang, Ahn & Hur, 2009) Type Subtypen Kenmerk Voorbeeld Whole organism Gezuiverde macromoleculen Gecombineerde vaccins Recombinante vectoren Synthetische peptides DNA Gedood Geinactiveerd Eiwit Recombinant eiwit Toxiode Polysaccharide antigeen Bevat een combinatie van vaccins Het DNA van een ziekteverwekker wordt ingebracht in een ander virus of bacteria. Deze kunnen gezonde cellen infecteren en het DNA in de cellen. Influenzavaccin Influenzavaccin DKTP Experimenteel influenzavaccin 22 Bram Hengeveld, oktober 2009