Nummer 3 jaargang 44 oktober Gezonde voeding, scherpe blik 25 jaar ERGO. Wat breekt ons brein?

Transcriptie

1 Nummer 3 jaargang 44 oktober 2015 Gezonde voeding, scherpe blik 25 jaar ERGO Wat breekt ons brein?

2 Goudmijn 196 graden Celsius onder nul. Zo koud is het in een vat met vloeibare stikstof. Het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO) maakt gebruik van dergelijke vaten voor de opslag van biologische materialen die extra gevoelig zijn voor afbraak. Maar ook van vriezers die kunnen koelen tot 80 of 20 graden onder nul. Ze herbergen bloed, urine, ontlasting en andere biologische materialen van de ERGO-deelnemers. Een goudmijn, zo noemt prof. dr. André Uitterlinden de collectie (zie pag. 25). We verzamelen niet om te verzamelen, maar we gebruiken die materialen ook. Dankzij deze monsters zijn we in 25 jaar al heel veel te weten gekomen over de mechanismen achter ziekten en gezondheid. En dat inzicht groeit nog elke dag. 2

3 Inhoud 4-5 Bont gezelschap in de snijzaal 6-8 Signaleren van uitdagingen 9 Speuren naar foutjes Alarm-eiwit waarschuwt cel voor DNA-schade Arts uit de spagaat! Vies bruin en vochtige regio s Gezonde voeding, scherpe blik Gelukkig huwelijk Volop winstkansen Lof der Geneeskunst Een gezond Europa aan de horizon De geluksfactor Zijn we niet iets vergeten? Minder eten, minder last Van confectie naar plaatje op maat Weer achter de kinderen kunnen aanhollen Spinnen en klimmen 58 Het curieuze lepelblad en de scheurbuikige VOC-scheepslieden 59 Colofon Monitor oktober

4 Tekst Gert-Jan van den Bemd Bont gezelschap in de snijzaal Colombia, Filipijnen, Finland, Italië, Polen, Saoedi-Arabië, Nederland, Schotland en Turkije. De cursisten van de Live Donor Nephrectomy Course (LIDO) komen uit alle delen van de wereld naar Rotterdam om van de experts in het Erasmus MC te leren op welke wijze zij een nier dienen te verwijderen, zodat het orgaan vervolgens getransplanteerd kan worden. De cursisten kunnen hun vaardigheden leren dankzij mensen die hun lichaam ter beschikking hebben gesteld aan de wetenschap. Transplantatiechirurg Frank Dor, samen met collega Khe Tran, organisator van de cursus: Na deze cursus kunnen zij deze vaardigheden in hun eigen ziekenhuis toepassen bij levende donoren. Donatie bij leven doet een nog groter beroep op de technische vaardigheden van de chirurg. Immers, de donor is niet ziek en mag door de ingreep geen enkel risico lopen. In Rotterdam hebben we veel ervaring. Bovendien beschikken we met het SkillsLab over uitstekende faciliteiten om die vaardigheden te leren en te trainen. 4 Monitor oktober 2015

5 5

6 Tekst Gert-Jan van den Bemd 25 jaar ERGO! Signaleren van uitdagingen ERGO bestaat 25 jaar. Onze belangrijkste bijdrage aan de samenleving? Het begrip van ziekten die veel ouderen treffen is drastisch verbeterd, zegt grondlegger en geestelijk vader prof. dr. Bert Hofman. Niet de grootste, wel vooraanstaand? Hofman: Aan ERGO doen inwoners uit de Rotterdamse wijk Ommoord van 45 jaar en ouder mee. Elders in de wereld lopen grotere studies. Maar het aantal deelnemers aan een cohortstudie (langdurig onderzoek onder mensen uit een bepaalde leeftijdscategorie, red.) is niet het enige dat telt. De detaillering en nauwkeurigheid waarmee wij de gegevens van alle deelnemers vastleggen, dát is onze kracht. We verrichten uitgebreid lichamelijk onderzoek, maken gebruik van geavanceerde beeldvormende technieken (bijvoorbeeld MRIen CT-scanners), verzamelen en analyseren eiwitten en het DNA. En dat doen we bij álle deelnemers. De kwaliteit van de in Ommoord verzamelde data is vergelijkbaar met de gegevens die een topziekenhuis als het Erasmus MC in Rotterdam in huis heeft. Dat maakt het ook mogelijk om direct aan te sluiten op de kennis in de kliniek, bij afdelingen als Neurologie, Cardiologie en Interne Geneeskunde. Er vindt continu kruisbestuiving plaats: wij delen onze bevindingen met de artsen binnen de ziekenhuisafdelingen en de onderzoekers in de laboratoria van het Erasmus MC, en zij delen hun bevindingen met ons. Die interactie resulteert in een geweldige hoeveelheid kennis. Ter illustratie: in de 25 jaar dat ERGO bestaat, zijn er ruim wetenschappelijke publicaties verschenen en zijn 175 wetenschappers op ERGO-onderzoek gepromoveerd. Zelf is Hofman de meest geciteerde wetenschapper van Nederland. Onlangs ontving hij van Thomson Reuters - een organisatie die wetenschappelijke rangordes bijhoudt - een presentje: vakgenoten verwezen in hun publicaties Wat is ERGO? ERGO staat voor Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek. De deelnemers zijn bewoners van de Rotterdamse wijk Ommoord van 45 jaar en ouder. Elke deelnemer wordt uitgebreid onderzocht, onder andere op het gebied van beweging, bloed, bloeddruk, bloedvaten, hart- en longfunctie, ogen en geheugen. De focus van ERGO ligt op gezondheidsproblemen en ziekten die vooral op oudere leeftijd voorkomen in hersenen (dementie, depressie, angst- en slaapstoornissen), hart- en bloedvaten (infarct en beroerte), botten (osteoporose en gewrichtsslijtage), ogen (macula degeneratie en glaucoom) en huid (psoriasis, eczeem en huidkanker). Ook de genetische aspecten en medicijngebruik worden onder de loep genomen. 6 Monitor oktober 2015

7 Binnen een paar generaties worden we gemiddeld honderd 7

8 Navolging ERGO is een begrip, ook internationaal, waar het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek wordt aangeduid met The Rotterdam Study. In diverse landen worden de opzet en organisatie van ERGO als blauwdruk gebruikt voor een eigen populatiestudie. Prof. dr. Bert Hofman: In landen als Japan, Iran, Brazilië en China zijn vergelijkbare studies opgericht. Vaak zijn artsen en onderzoekers van ERGO als medeorganisator of adviseur betrokken. In Bonn wordt nu onder leiding van prof. dr. Monique Breteler gewerkt aan een grote cohortstudie. Breteler gaf jarenlang mede gestalte aan het ERGO-onderzoek. Nu is zij directeur Population Health Sciences van het DZNE, het Duits Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten. Breteler: Tot voor kort werd er in Duitsland nauwelijks epidemiologisch onderzoek verricht naar neurodegeneratieve ziekten, zoals Parkinson en dementie. We zijn nu bezig om vorm te geven aan de Rhineland Study: een groot onderzoek onder mensen van dertig jaar en ouder, woonachtig in drie gebieden in en rond Bonn. Net als bij ERGO worden de deelnemers in speciale centra onderzocht. We maken MRI-opnamen van de hersenen en testen de cognitie van de deelnemers (geheugen, intelligentie, het vermogen om te beoordelen, leren, waarnemen en redeneren). Ook verzamelen we bloed, cellen, urine en, waar mogelijk, hersenvocht. Bovendien verrichten we gedetailleerd onderzoek naar zintuigen, hart en bloedvaten, nieren, immuunsysteem en stofwisseling. We hopen deelnemers per jaar in de studie op te nemen, dus over drie tot vier jaar zijn we klaar met de eerste onderzoeken. Daarna worden de deelnemers elke drie jaar opnieuw volledig onderzocht. Breteler werkte van 1989 tot 2011 bij het Erasmus MC. Op 28 september werd zij geïnstalleerd als lid van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen (KNAW). maal naar de artikelen van Hofman. Maar veel belangrijker, benadrukt Hofman, is onze bijdrage aan het begrip van ziekten in een ouder wordende populatie, zoals Alzheimer (zie pag. 33, 45), macula degeneratie (zie pag. 20), harten vaatziekten (zie pag. 28), osteoporose (zie pag. 25) en huidkanker (zie pag. 16). Ook onze kennis van de genetica is drastisch toegenomen. Een voorbeeld: vijf jaar geleden kenden we misschien twee genen die invloed hebben op lichaamslengte. We hebben inmiddels bijna 700 genetische varianten gevonden die een rol spelen. Daarmee kan overigens nog maar zo n twintig procent van de lengte worden verklaard. Er valt dus nog volop te ontrafelen. Ook voor ziekten zijn er dankzij ERGO veel meer genetische factoren bekend geworden. Voor de oogziekten macula degeneratie en myopie zijn bepalende factoren in het DNA opgespoord (zie pag. 20). ERGO richt zich op één bepaalde wijk in Rotterdam. Is dat niet een bezwaar? Hofman: Ik beschouw het als een kracht. Omdat het onderzoeksveld zo afgebakend is, kun je de groep ook goed vasthouden en is de betrokkenheid groot: ongeveer 80% van de 45-plussers uit Ommoord doet mee en we hebben maar weinig uitvallers. Ons eigen onderzoekscentrum staat in de wijk. Er is uitstekend contact tussen de mensen die daar werken en de deelnemers. Natuurlijk, geografisch en sociaaleconomisch gezien is het een bepaald soort groep, maar voor de meeste vraagstukken is dat geen bezwaar. Of je nu in India, Wassenaar of Ommoord kijkt, iemands bloeddruk wordt voor het belangrijkste deel toch bepaald door dezelfde biologische processen en factoren. Worden we nog steeds alsmaar ouder? In 2010, toen ERGO het vierde lustrum vierde, werd Hofman ook door Monitor geïnterviewd. Toen nam de gemiddelde levensverwachting in Nederland elke vier jaar met een jaar toe. Is die trend inmiddels afgevlakt? Hofman: Nee, nog steeds neemt de gemiddelde leeftijd toe: voor elke week die je leeft, krijg je er een weekend bij. Je zou verwachten dat die lijn inmiddels wel zou afvlakken, maar dat zien we nog niet gebeuren. Zo n 200 jaar geleden werden we gemiddeld niet veel ouder dan 35. Nu worden vrouwen in Nederland gemiddeld 83 en mannen 80. En we zitten nog steeds op die stijgende lijn. Binnen een paar generaties worden we gemiddeld honderd. Worden de jaren waarin we lijden aan ziekten en gebreken opgerekt? Nee, we leven langer, maar niet omdat we er meer ziektejaren bij krijgen. We blijven langer gezond en de ziektejaren schuiven verder naar achteren. De ziekteperiode lijkt zelfs iets korter te worden. Dat neemt niet weg dat we, omdat we veel ouder worden, te maken krijgen Dankbaar Prof. dr. Bert Hofman: In 25 jaar tijd hebben bewoners van de Rotterdamse wijk Ommoord hun bijdrage geleverd aan de medische wetenschap. Hier zijn wij de mensen heel dankbaar voor. Op zaterdag 31 oktober staan we stil bij deze mijlpaal, met een feestelijke congresdag. De presentaties zijn op die dag live te volgen via: met grote medische problemen. Of laat ik het uitdagingen noemen. Het signaleren daarvan beschouw ik als een van de belangrijkste functies van ERGO. Al heel vroeg, zo rond 1992, hebben we aangegeven hoe groot het Alzheimer-probleem zou gaan worden. Toen werd dat nauwelijks erkend, maar inmiddels zijn we ons er wel van bewust hoe belangrijk het probleem is. Bijna de helft van de negentig-plussers heeft dementie. En er komt een nieuw probleem aan: diabetes. In ERGO-onderzoek van Symen Ligthart, dr. Abbas Dehghan en prof. dr. Oscar Franco wordt aangetoond dat ongeveer de helft van alle 45-plussers gedurende zijn of haar leven diabetes krijgt. Obesitas, ernstig overgewicht, is daarbij vooral de boosdoener. Je kunt je voorstellen dat dit een groot medisch en maatschappelijk probleem is. Komt er nog een zesde lustrum voor ERGO? O, absoluut! Van de eerste groep deelnemers - dat waren toen mensen van 55 jaar en ouder - is weliswaar twee derde overleden, maar inmiddels hebben we het cohort uitgebreid met deelnemers van 45 jaar en ouder. En volgend jaar komen daar weer mensen van 40 jaar en ouder bij. We gaan de leeftijdsgrens dus weer iets lager stellen. Dat doen we omdat we denken dat bepaalde ziekten die zich pas op oudere leeftijd manifesteren dan al voortekenen vertonen. Vroege detectie maakt het wellicht mogelijk om eerder met een behandeling te beginnen of preventieve maatregelen te nemen. 8 Monitor oktober 2015

9 Speuren naar foutjes Prof. dr. Els Berns van de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC vertelt enthousiast over de Ion Torrent. Ik ben de donateur die de aanschaf heeft mogelijk gemaakt heel dankbaar. Tekst Gert-Jan van den Bemd Wat kun je met dit apparaat? Kanker is een ziekte van het DNA. Veranderingen, mutaties, in de volgorde van de DNA-bouwstenen kunnen leiden tot kanker. Het is niet één verandering die van een gezonde cel een kankercel maakt, daar zijn meer veranderingen voor nodig. Ik schat zo n vier tot zeven. In het ideale geval sporen we al die veranderingen in één keer op. Vroeger was DNA-analyse heel bewerkelijk en kon je alleen in een relatief klein stuk van het DNA speuren naar foutjes. Dit apparaat kan dat vele malen sneller, in meerdere stukken van het DNA tegelijkertijd. Wat zijn de andere voordelen van het apparaat? Het is gevoelig, je kunt al met kleine hoeveelheden DNA metingen verrichten. Het is compact, geen machine die het halve laboratorium in beslag neemt. Het is economisch, het gebruikt weinig dure chemicaliën. Maar zeker zo belangrijk: het apparaat heeft geleid tot een forse verbreding van mijn wetenschappelijk netwerk. De analyses die we nu, in samenwerking met het team van hoofd Moleculaire Diagnostiek dr. Winand Dinjens, kunnen uitvoeren zijn namelijk voor tal van onderzoeksgroepen interessant. Dankzij onze expertise en technische mogelijkheden hebben we subsidies binnengehaald en lopen er nu projecten die gebruikmaken van dit apparaat. (Zie Kader). Kun je een voorbeeld geven van een toepassing? We kijken naar de DNA-volgorde in borst-, prostaat-, dikke darm- en eierstoktumoren. In het DNA dat direct uit de eierstokkanker (de Tumor-DNA in bloed Verschillende onderzoeksgroepen gebruiken het apparaat bij de analyse van DNA van tumoren. Het gaat niet alleen om het DNA dat door middel van een biopt (een klein stukje weefsel uit de tumor) wordt verkregen. Het is ook mogelijk om DNA dat is uitgescheiden door tumorcellen te onderzoeken. Dat DNA is dan in het bloed van patiënten aanwezig. Dit worden liquid biopsies genoemd. In de volgende Monitor meer over deze onderzoeken. primaire tumor) komt, wordt in 80% van de metingen een bepaalde mutatie gevonden. Maar als we het onderzoek uitvoeren op uitgezaaide tumoren bij diezelfde patiënt, kunnen we andere mutaties zien. Het verschil tussen de mutaties in de primaire tumor en de uitgezaaide tumoren is een belangrijk aspect van ons onderzoek. Waarom? Onze stelling is: de patiënt gaat niet dood aan de primaire tumor, maar aan de uitgezaaide tumoren die ongevoelig zijn geworden voor de behandeling. Een mogelijke verklaring? De tumor bestaat niet uit een klomp identieke cellen, maar uit een verzameling van varianten. Mogelijk ontstaan er voortdurend nieuwe mutaties. Door de behandeling sterven de gevoelige kankercellen af, maar blijven de cellen die ongevoelig zijn over. Dit apparaat maakt het mogelijk om dat proces nader te onderzoeken. 9

10 Tekst Gert-Jan van den Bemd Opnieuw een stukje van de puzzel Alarm-eiwit waarschuwt cel voor DNA-schade Niet ernaartoe, maar er vanaf. Onderzoekers van het Erasmus MC keken anders naar DNA-schade in cellen en kwamen tot verrassende ontdekkingen. Mogelijk dragen die in de toekomst bij aan betere therapieën tegen kanker. Anders naar de zaken kijken. In de wetenschap leidt dat niet zelden tot mooie resultaten. Labhoofd prof. dr. Wim Vermeulen, groepsleider dr. Jurgen Marteijn en postdoc dr. Maria Tresini van de afdeling Genetica van het Erasmus MC kunnen daarover meepraten: onlangs werden hun baanbrekende onderzoeksresultaten gepubliceerd in het gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift Nature (zie Kader). 10

11 In het artikel wordt een nieuw mechanisme geïntroduceerd waarmee cellen reageren op DNA-schade. Dergelijke schade treedt voortdurend in ons lichaam op, door inwerking van chemicaliën of door straling, bijvoorbeeld van de zon. DNA-schade verstoort het normale functioneren van cellen en zorgt voor veranderingen in de genetische code. Veroudering en kanker kunnen daaruit voortvloeien. Het is dus belangrijk dat een cel adequaat reageert op DNA-schade. Die moet zo snel mogelijk worden gerepareerd. Dat gebeurt door speciale reparatie-eiwitten. Maar de cel moet er ook voor waken dat de fout ondertussen niet wordt doorgegeven aan dochtercellen, cellen die ontstaan na een celdeling. Bovendien kan DNA-schade de productie van eiwitten in de war sturen. Immers, het DNA bevat de codes voor eiwitten, dus een fout in zo n code kan resulteren in niet goed functionerende of zelfs schadelijke eiwitten. Vermeulen: We wisten al dat de transcriptie, het overschrijven van het DNA om RNA en uiteindelijk eiwitten te vormen, wordt geblokkeerd door DNA-schade. We hebben nu ont- Monitor oktober

12 dekt dat het eiwit ATM de cel op dat moment in verhoogde staat van paraatheid brengt, waardoor de gevolgen van DNA-schade zoveel mogelijk worden beperkt. Nieuwe spelers Vermeulen: Onze afdeling heeft een lange traditie in onderzoek naar DNA-schade en -herstelprocessen. Inmiddels zijn er al diverse eiwitten geïdentificeerd die daarbij betrokken zijn en we hebben al een aardig beeld hoe de verschillende DNA-reparatieprocessen verlopen. Maar om het DNA-schadeherstel beter te doorgronden, zoeken we nog steeds naar andere factoren die een belangrijke rol spelen. Het was te verwachten dat juist deze factoren aan het DNA zullen binden na schade. Marteijn vult aan: Juist van deze eigenschap wilden we gebruikmaken om nieuwe reparatie-eiwitten te ontdekken. Ons plan: we veroorzaken bij een cel DNA-schade en kijken dan naar de eiwitten die naar het DNA toegaan. Dat zijn namelijk kandidaat-eiwitten die een rol zouden kunnen spelen. Een bakje met cellen werd met uv-licht bestraald, waardoor veel beschadigingen in het DNA ontstonden. Ter controle werd een ander bakje met cellen niet bestraald. Met een massaspectrometer, een apparaat dat zeer nauwkeurig eiwitten kan identificeren, werden de eiwitten op het DNA geanalyseerd. Tresini: Eerlijk gezegd waren de eerste resultaten teleurstellend. We zagen dat bepaalde eiwitten, na bestraling met uv-licht, weliswaar meer aan het DNA bonden, maar daar zaten eigenlijk geen verrassende nieuwe eiwitten bij: de meeste kenden we al uit onze eerdere studies en uit de wetenschappelijke literatuur. Maar er was iets opvallends: als we de bestraalde cellen vergeleken met niet-bestraalde cellen, zagen we dat bepaalde eiwitten juist minder aan het DNA waren gebonden. Het gaat om eiwitten die horen bij het spliceosoom. Varianten DNA bestaat uit lange ketens met de codes voor alle eiwitten die de cel of het lichaam nodig heeft. Om die eiwitten te produceren, moet er eerst een kopie van het DNA worden gemaakt: de keten wordt overgeschreven en er ontstaat RNA. Dat proces heet transcriptie. Het RNA moet daarna in de cel worden vertaald in een eiwit. Dat kan niet direct: het RNA moet eerst worden gespliced. Daarbij worden bepaalde onbruikbare stukjes uit het RNA geknipt. Dat gebeurt door eiwitten die behoren tot het spliceosoom. Marteijn: Die eiwitten spelen bovendien een rol in alternatieve splicing: uit eenzelfde voorloper RNAmolecuul kunnen meerdere varianten ontstaan, omdat er bepaalde stukjes wel of juist niet uit worden geknipt. Uit die RNA-varianten ontstaan verschillende eiwitten, die allemaal een andere functie hebben. Live volgen Vermeulen: Wij zagen dus dat na DNA-schade de hoeveelheid spliceosoom-eiwitten dat aan het DNA gebonden is, afneemt. Die waarneming was een grote verrassing. De vraag was toen: worden die eiwitten afgebroken? We hebben de spliceosoom-eiwitten gemeten die gebonden waren aan het DNA en in de rest van de cel, en die waarden vergeleken met de eiwitten in niet-bestraalde controle-cellen zonder DNA-schade. Wat bleek? De totale hoeveelheid eiwitten bleef gelijk, dus van afbraak was geen sprake. Laten de eiwitten het DNA dan los en bewegen ze zich naar andere delen van de cel? Met behulp van speciale microscopen zijn we in staat om de beweging van eiwitten in de cel live te volgen. Als we een cel met uv-licht bestralen en zo DNA-schade veroorzaken, zien we de spliceosoom-eiwitten inderdaad binnen een minuut van het DNA af bewegen. Er bestaat een direct verband tussen 12

13 Alle expertise in huis De Rotterdamse onderzoekers waren enthousiast over hun ontdekkingen en zetten voor publicatie van hun bevindingen hoog in: Nature. Maar publiceren in dit tijdschrift doe je niet een-twee-drie. Het wetenschappelijk toptijdschrift kiest alleen de beste onderzoeken uit. In april 2014 stuurden de wetenschappers hun manuscript op. Marteijn: De eerste reacties waren positief, maar onder voorbehoud: we moesten nog veel verschillende experimenten uitvoeren om onze bewijsvoering overtuigender te maken en het door ons voorgestelde mechanisme verder uit te bouwen. Onder behoorlijke tijdsdruk is dat gelukt. Ruim een jaar later, in mei dit jaar, werd het definitieve manuscript geaccepteerd. Prof. dr. Wim Vermeulen van de afdeling Genetica benadrukt dat het onderzoek alleen zo efficiënt kon verlopen dankzij de samenwerking met drie ondersteunende zogenaamde Core-faciliteiten binnen het Erasmus MC die hoogwaardige technologie ondersteunen: het Proteomics Center, waar eiwitten kunnen worden geïdentificeerd, het Optical Imaging Center, waar de dynamiek van eiwitten in levende cellen in beeld kan worden gebracht, en het Biomics Center, waar veranderingen in DNA- en RNAmoleculen kunnen worden ontrafeld. Het is fantastisch dat we in één huis over deze technologieën en bijbehorende expertise kunnen beschikken. De contacten verlopen direct en dat scheelt enorm veel tijd. En snelheid is geboden. Ons werkterrein is erg competitief. We moeten rekening houden met de concurrentie. Daarom is het van cruciaal belang dat deze faciliteiten op dit niveau behouden blijven om baanbrekend onderzoek te blijven doen. de hoeveelheid DNA-schade en de hoeveelheid spliceosoom-eiwitten dat vrij in de cel gaat circuleren. Veel DNA-schade betekent veel ongebonden spliceosoom-eiwit. Verhoogde staat van paraatheid Maar wat betekent deze waarneming? Marteijn: Door DNA-schade komt het transcriptie-proces in de knel: het kopiëren van DNA in RNA wordt geremd. De spliceosoom-eiwitten die het RNA normaal gesproken omzetten in de gewenste vorm, zullen loslaten en er resteert naakt RNA. Wij denken dat het naakte RNA een lusstructuur vormt met het DNA. We vermoeden dat deze R-loop een specifiek eiwit activeert: ATM. Dat eiwit zwemt vervolgens door de cel om daar andere eiwitten te activeren. ATM zal bovendien andere spliceosoom-eiwitten stimuleren om ook los te komen van het RNA, waardoor het proces in een stroomversnelling komt. Er ontstaan steeds meer R-loops, waardoor het splicings-proces steeds meer geremd wordt. Vermeulen: We hebben ontdekt dat ATM de cel in verhoogde staat van paraatheid brengt als de transcriptie wordt geremd. Zodra de DNA-schade is hersteld, wordt de ATM-activiteit weer genormaliseerd en starten de transcriptie en splicing weer op. Tresini: Omdat DNA-schade een verandering van het spliceosoom teweegbrengt, ontstaan er tijdelijk andere RNA-varianten en daaruit worden andere eiwitten gevormd. Wat die eiwitten doen? Dat moeten we nog verder uitzoeken, maar mogelijk beschermen ze de cel tegen DNA-schade. Ons onderzoek is geen makkelijk te verteren kost, erkent Vermeulen, niet iets wat je op een feestje eenvoudig uitlegt. Zodra we de acceptatie van ons artikel door Nature hadden ontvangen, dacht ik Yes!, maar ook: hoe gaan we dit in hemelsnaam aan het grote publiek overbrengen? Toch zijn onze bevindingen van groot belang voor de wetenschap. Ze werpen een ander licht op de herstelprocessen die een belangrijke rol spelen in het tegengaan van, door DNA-schade veroorzaakte, veroudering en kanker. Op termijn kunnen de nieuwe inzichten leiden tot een efficiëntere therapie. Bovendien kan met de ontdekking van deze functie van het ATM-eiwit meer begrepen worden over de tot nu toe onverklaarde symptomen bij ziekten als ataxia telangiectasia. Door aangeboren afwijkingen in het ATM-gen komen bij patiënten met deze aandoening kanker en ernstige neurologische problemen voor. Monitor oktober

14 Tekst Gert-Jan van den Bemd Longkankermedicijn in te nemen met cola Arts uit de spagaat! Je kunt er roest mee verwijderen, het toilet mee schoonmaken, vlees mee marineren en het helpt naar verluidt tegen diarree, misselijkheid en kwallenbeten. De naam van dit wondermiddel? Cola. Als het aan prof. dr. Ron Mathijssen en zijn onderzoeksteam ligt, komt daar een medische toepassing bij. 14 Monitor oktober 2015

15 Mathijssen, als hoogleraar Geïndividualiseerde Oncologische Farmacotherapie verbonden aan het Erasmus MC Kanker Instituut, was op zoek naar een simpele oplossing voor een praktisch probleem: Patiënten met longkanker worden vaak behandeld met het medicijn erlotinib. Patiënten met kanker gebruiken tegelijkertijd vaak geneesmiddelen die zwaar op de maag liggen. Daarom wordt bij die patiënten regelmatig een extra pilletje voorgeschreven: een maagbeschermer dat de zuurgraad van de maag verlaagt. Maar dat is niet bevorderlijk voor de opname van erlotinib, want dat geneesmiddel lost juist in een zuur milieu goed op. Spagaat Promotieonderzoeker en ziekenhuis-apotheker Roelof van Leeuwen: In combinatie met een maagbeschermer zien we een daling van de opname van erlotinib van ongeveer 50%. Dit brengt de behandelend arts in een spagaat: zonder maagbeschermer is de opname van erlotinib goed, maar heeft de patiënt last van zijn maag, mét maagbeschermer verloopt de opname van het geneesmiddel niet efficiënt. Vandaar onze studie: kunnen we de dokter een handvat geven om in de maag (tijdelijk) toch een zuur milieu te creëren, zodat erlotinib goed wordt opgenomen en er tevens geen maagklachten ontstaan? Tijdelijk zuur Mathijssen: We hebben gezocht naar drankjes die de maag tijdelijk zuur maken, alleen op het moment dat het erlotinib-tabletje wordt geslikt. Dankzij het zuur in het drankje is het geneesmiddel na een kwartiertje goed opgelost en opgenomen in het bloed. De maagzuurremmer doet de rest van de tijd zijn werk, zodat de patiënt geen maagklachten krijgt. Met deze aanpak wordt erlotinib efficiënt opgenomen en is de maag beschermd. Van Leeuwen: Cola blijkt het ideale drankje. Ook al proef je dat niet, het is erg zuur. De patiënt drinkt een half glas cola, slikt het tabletje en drinkt daarna het glas verder leeg. Het tabletje erlotinib valt in het plasje cola in de maag en lost daarin prima op. Daarna wordt het snel in het bloed opgenomen. Eigen controle Mathijssen: Om het effect van cola goed te kunnen bestuderen, hebben de patiënten een kuur erlotinib met water gedaan én een kuur met cola. Elke patiënt was dus zijn of haar eigen controle en andere factoren dan de cola hadden geen invloed. Tijdens beide kuren gebruikten de patiënten ook een maagzuurremmer. Student-onderzoeker Emma Kienhuis: Bij de patiënten die erlotinib innamen met cola, zagen we een stijging van de erlotinib-opname in het bloed van gemiddeld 40% ten opzichte van de inname met water. De verbeterde opname met cola varieerde behoorlijk: er waren ook patiënten waarbij de opname van erlotinib zelfs met 140% was toegenomen. Een verklaring voor die grote variatie hebben we nog niet gevonden. Mathijssen: We hebben in deze studie zuiver gekeken naar de opname van erlotinib in het Zeker, cola kan gaatjes veroorzaken, maar we moeten het wel in het juiste perspectief zien In de maag is het behoorlijk zuur: de zuurgraad, de ph, is ongeveer 2. Een maagbeschermer verlaagt de hoeveelheid zuur en daarmee stijgt de ph naar circa 5 tot 6. Dat is niet gunstig voor het oplossen van het erlotinib-tabletje en de opname in het bloed. Met cola wordt de ph tijdelijk verlaagd naar ongeveer 3: gunstiger voor de opname van erlotinib. De rest van de dag doet de maagbeschermer zijn werk, maar de erlotinib is dan al in het bloed opgenomen. bloed, met of zonder cola. Vervolgonderzoek moet uitwijzen of het geneesmiddel door de verbeterde opname ook efficiënter werkt. Prioriteiten Classic cola is het beste, vertelt van Leeuwen. Het bevat weliswaar veel suiker - zo n vijf suikerklontjes per glas - maar het gaat om de zuurgraad en die is bij de light-variant niet zo hoog. Ook andere drankjes die zuurder lijken dan cola, zijn dat niet. Jus d orange heeft bijvoorbeeld een ph (maat voor de zuurgraad, red.) van 3 tot 4. Minder zuur dan cola dus, dat een ph van 2,5 heeft (Hoe lager de ph, hoe hoger de zuurgraad, red.). Zeker, cola kan gaatjes in de tanden veroorzaken, maar we moeten het wel in het juiste perspectief zien: we hebben het over de behandeling van patiënten met longkanker. Als we deze mensen hierdoor een beter werkzaam medicijn en een langer leven kunnen bezorgen, zijn de prioriteiten denk ik wel duidelijk. Geholpen Promotieonderzoeker en longarts-oncoloog Robert Peric is blij met de bevindingen: Dit zijn prachtige resultaten. Voor artsen betekent dit een praktische oplossing voor een belangrijk probleem in de behandeling van kankerpatiënten. Dankzij de cola kan de maagbeschermer gewoon worden geslikt en komt de opname van erlotinib niet in gevaar. Erlotinib wordt vaak voorgeschreven. Ik schat dat er in Nederland elk jaar duizend nieuwe patiënten bijkomen die voor dit medicijn in aanmerking komen. Veel mensen zijn hier dus mee geholpen. Mathijssen: We moeten wel een kanttekening plaatsen: onze waarnemingen zijn alleen van toepassing op erlotinib. Hoe het met andere medicijnen uitpakt moeten we nog onderzoeken. En ook belangrijk: als patiënten de inname met cola willen proberen, moeten zij dat altijd eerst met hun arts overleggen. Klinische praktijk Dr. Frank Jansman, ziekenhuisapotheker in het Deventer Ziekenhuis, is als voorzitter van de Werkgroep Interacties Oncologische Middelen nauw betrokken bij de vertaling van onderzoeksresultaten naar praktische adviezen voor arts en apotheker. Dit resultaat biedt mogelijk een elegante uitkomst voor de grote groep patiënten die maagbeschermers gebruikt en bij wie je deze behandeling liever niet wilt onderbreken. Vervolgonderzoek is dan ook gerechtvaardigd om vast te stellen of door gelijktijdige inname met cola het effect van erlotinib daadwerkelijk verbetert. Als dat wordt aangetoond, kan inname van erlotinib met cola bij gebruik van maagbeschermers worden opgenomen in het behandelingsadvies. 15

16 Tekst Gert-Jan van den Bemd Meer bewustzijn risico s huidkanker Vies bruin en vochtige regio s 16

17 Mijn eigen dochters vergelijken hun huidskleur ook met die van vriendinnetjes, verzucht prof. dr. Tamar Nijsten. Hoe bruiner, hoe leuker de vakantie. Wat hem betreft mag superbruin gelijkgesteld worden aan vies. Helaas associëren we een bruine huid nog steeds met vitaliteit en sexy. Dat gezondheidsideaal zou onderhand wel mogen kenteren. De hoogleraar Dermatologie van het Erasmus MC bespeurt wel een langzame verandering. Ik was een tijdje geleden bij een lezing van een socioloog. Zij toonde tijdschriftcovers van de jaren zeventig tot nu. Je zag een duidelijke afname in intensiteit van de gebruinde huid bij de blanke fotomodellen. Kleine kinderen vinden roken vies. Het stinkt en je gaat er dood aan, zeggen ze tegen hun ouders. Je zou willen dat er ook een aversie ontstaat tegen dat superbruine, zodat mensen niet de hele dag gaan liggen bakken en braden. Ja, voor huidkanker is veel aandacht in de media. Overdreven? Ik denk van niet. Ik zie in ieder geval de positieve gevolgen. Het bewustzijn van huidkanker is sterk verbeterd bij artsen en patiënten. Mensen melden zich eerder bij de dokter en die herkent de huidkanker eerder. Door de verhoogde bewustwording neemt het aantal herkende gevallen van huidkanker weliswaar toe, maar de ziekte wordt ook eerder ontdekt en is daardoor beter te behandelen. We zien in Nederland nog geen daling in het aantal sterfgevallen, maar het stijgt veel trager dan het aantal nieuwe huidkankerpatiënten. Bovendien leidt alle aandacht tot betere preventie. En die is heel eenvoudig: niet te lang en niet op het heetst van de dag in de zon, en op tijd insmeren met zonnebrandcrème. Zuiver een kwestie van gedrag. Natuurlijk zit daar een hele industrie bovenop, maar artsen zullen terecht altijd zeggen dat je net zo goed een goedkope crème van de drogisterij kunt gebruiken als een dure crème van de apotheek. Het zijn de SPF (sun protection factor) en de frequentie van smeren die tellen. Monitor oktober

18 Frequentie De blootstelling aan zonlicht is moeilijk in een getal uit te drukken. Als ik jou vraag: Hoeveel zon heb je gehad?, dan zijn er allerlei factoren van belang: in welke periode van je leven, in welke seizoenen, op welk tijdstip van de dag? Het is heel anders dan bij roken, waar je het aantal gerookte sigaretten kunt optellen. De oude slogan van het KWF, verstandig zonnen, is nog steeds heel goed. Het effect van preventie is pas na een jaar of dertig zichtbaar. Dat maakt het ook zo moeilijk om het gevolg van verstandig gedrag te meten. Als je een keer verbrandt, leidt dat niet meteen tot een verdubbeling van het risico op huidkanker. We zitten allemaal in de zon en we verbranden allemaal wel een keer. Het gaat om de frequentie: als er regelmatig zonverbranding optreedt, stapelt de DNA-schade zich op en verhoogt de kans aanzienlijk dat na verloop van tijd kanker ontstaat. Mooie dwarsdoorsnede Op het gebied van behandeling van huidkanker is het Erasmus MC een van de leidende centra in Nederland. De laatste tien jaar richten we ons naast de zorg steeds meer op onderzoek, in het begin vooral met de afdeling Maatschappelijke GezondheidsZorg van het Erasmus MC en de Integrale Kankerregistratie van het IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland). Het accent van die studies lag vooral op de epidemiologische aspecten: hoe vaak komt huidkanker in Nederland voor? Neemt het aantal patiënten toe? Dat soort vragen. Die samenwerking was heel vruchtbaar. We hebben bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar de kwaliteit van leven van mensen met huidkanker en naar het beste behandeltraject. We hebben dankzij die studies een goed beeld gekregen van de grootte van het gezondheidsprobleem (zie Kader). Voor de epidemiologische studies maakten we onder andere gebruik van de database van de Integrale Kankerregistratie. Het voordeel: je krijgt zo een mooie dwarsdoorsnede van de hele bevolking. Binnen een academisch centrum als het Erasmus MC hebben we toch vaker te maken met de ernstigere gevallen van huidkanker en zijn de mildere gevallen minder in beeld. Het nadeel van de database van de Integrale Kankerregistratie is de beperkte hoeveelheid persoonsgegevens die beschikbaar is. Je weet hoe oud iemand is en je kent het geslacht, maar daar blijft zo ongeveer wel bij. Over het verloop van de ziekte is bijvoorbeeld vrijwel niets bekend. Verdachte plekjes Vijf jaar geleden zijn we bij het ERGO-onderzoek aangesloten. De deelnemers aan de ERGO-studie zijn 45 jaar en ouder, en dat is ook juist de leeftijdscategorie waar huidkanker het vaakst wordt waargenomen. Door de ERGOdeelnemers te koppelen aan de IKNL-gegevens, hebben we kunnen laten zien dat één op de tien deelnemers huidkanker heeft. Het is weliswaar een kleinere populatie dan de gehele Nederlandse bevolking, maar van de ERGO-deelnemers is een schat aan informatie beschikbaar: onderzoek naar het DNA of naar de relaties met andere ziekten of risicofactoren, het is allemaal mogelijk. Van alle ERGO-deelnemers beoordelen we de huidskleur, niet alleen met het blote oog, ook met een apparaat, een spectrometer. Met een optische, niet-invasieve (er hoeft geen sneetje in het lichaam gemaakt te worden, red.) techniek kunnen we de huidstructuur in beeld brengen en verkrijgen we informatie over de onderliggende bloedvaten. Die informatie is op termijn te koppelen aan gegevens over bepaalde ziekten, zoals diabetes of hart- en vaatziekten. De helft van alle zorg van de afdeling Dermatologie wordt besteed aan huidkanker of huidplekjes. Huidkanker is de meest voorkomende vorm van kanker: ongeveer evenveel als alle andere vormen van kanker bij elkaar opgeteld. In Nederland krijgt één op de vijf mensen huidkanker. Per jaar hebben circa patiënten een vorm van huidkanker. Huidkanker bij kinderen komt nauwelijks voor, maar bij dertigers en veertigers wordt het steeds vaker gezien. Het is vooral een ziekte die mensen met een blanke huid treft, bij donkere huidtypen komt huidkanker minder voor. We meten de kleur op een zon-blootgesteld en niet-zon-blootgesteld stukje huid. We maken 3D-foto s van het gezicht, we stellen vragen over zongedrag en zonnebankgebruik. We hebben artsen opgeleid die in staat zijn om verdachte plekjes, zogenaamde actinische keratose, op de huid te herkennen. Die waarnemingen komen ook allemaal in de database. Dat is uniek: geen enkele kankerregistratie of groot onderzoekscohort ter wereld bevat informatie over die voorloper-stadia van huidkanker. We zien die verdachte plekjes bij ongeveer een kwart van de ERGO-deelnemers. En bij meer dan een vijfde van de mensen met dergelijke plekjes is al eerder huidkanker gevonden, vooral bij degenen die tien of meer voorlopers hadden. De verdachte plekjes zijn dus een sterke aanwijzing voor het verhoogd risico op huidkanker. Het liefst willen we dit kunnen bevestigen door mensen jarenlang te volgen. Biopten De ERGO-studie maakt het mogelijk om te kijken naar de genetische factoren die iemand meer of minder gevoelig maakt voor huidkan- Prof. dr. Tamar Nijsten ker. Natuurlijk, mensen met een zeer blanke huid, blauwe ogen, rood haar, daarvan weten we dat zij snel verbranden en meer risico op huidkanker lopen. Maar misschien zijn er wel andere genen die een rol spelen. We gaan nu nog uit van DNA dat is verkregen uit bloed, maar we zijn ook bezig om biopten te verzamelen bij ziekenhuispatiënten. In die kleine stukjes van de kanker en van de normale huid proberen we aanwijzingen voor het ontstaan van de kanker in het weefsel zelf te ontdekken. We zijn dus steeds meer aan het inzoomen: van kankerregistratie, naar bevolkingsonderzoek binnen ERGO, naar de patiënt in het ziekenhuis. Bij elke stap hoop je te leren, van macronaar microniveau. Vochtige en droge regio s Een andere tak van onderzoek waar ik veel van verwacht, is onze studie van het microbioom: de complete verzameling aan bacteriestammen die het menselijke lichaam bevolken. We denken dat de samenstelling van de bacteriestammen iets zegt over de gezondheid van 18

19 een persoon. We weten dat er bij bepaalde vormen van eczeem veranderingen in de samenstelling van de bacteriepopulaties optreden. De huid vormt een fysieke en levende barrière - onder andere dankzij afweercellen - naar de bloedbaan. De bescherming is bij eczeem verzwakt en dat veroorzaakt een andere bevolking van bacteriën. Zo zijn er meer huidziekten die het gevolg zijn van veranderingen van het microbioom op de huid of die ermee samengaan. Binnen ERGO vindt op dit moment al onderzoek naar de bacteriën in de ontlasting plaats. We overwegen om in 2016 binnen de ERGOstudie ook het microbioom van de huid te bestuderen. De huid is een toegankelijk weefsel. Dat is een groot voordeel voor het verzamelen van het onderzoeksmateriaal. Er hoeft geen bloed geprikt te worden, mensen hoeven geen urine of ontlasting te verzamelen. Je strijkt gewoon met een wattenstaafje over de huid en je hebt een prachtige verzameling bacteriën. Een nadeel: op elk plekje van het lichaam is de samenstelling van de bacterie-populaties anders. De vochtige regio s de oksels en de Het effect van preventie is pas na een jaar of dertig zichtbaar. Dat maakt het ook zo moeilijk het gevolg van verstandig gedrag te meten. liezen wijken bijvoorbeeld sterk af van de droge regio s, zoals de rug of de onderbenen, die weer verschillen van de talgrijke regio s in het gezicht. Blik verruimen Binnen ERGO doen we geen experimenteel onderzoek waarbij we mensen blootstellen aan nieuwe technieken of behandelingen. We verrichten metingen die hun waarde al hebben bewezen. Maar door de interactie met de wetenschappers van het Erasmus MC zijn we wel in staat om voorop te lopen in de aard van die metingen. De onderzoeken aan het microbioom en de metingen van de huid met optische technieken, waaronder de Raman spectrometrie, zijn daar mooie voorbeelden van. Dat dwingt mij als clinicus om bij te blijven in de nieuwste wetenschappelijke ontwikkelingen. Binnen het ERGO-team werken we nauw samen met tal van medische en niet-medische specialisten en onderzoekers, waarmee je anders niet zo snel in contact zou komen en zou praten over wetenschap. Al die disciplines met hun eigen expertise bij elkaar verruimen je blik, je leert van elkaar, je bouwt een netwerk op. Dat is gunstig voor ERGO, maar ook voor samenwerking binnen en buiten het Erasmus MC. Wat we wel of niet binnen ERGO meten, wordt zorgvuldig overwogen. Bovenaan het lijstje van criteria staat dat we de deelnemers aan ERGO zo weinig mogelijk belasten. Monitor oktober

20 Tekst Gerben Stolk Beeld Censuur.com ERGO schatkamer voor oogheelkundig onderzoek Gezonde scherpe De belangrijkste oorzaak van blindheid in de westerse wereld is de oogziekte macula degeneratie (MD). Wie erfelijke aanleg heeft voor deze aandoening, kan in een eerder stadium nog wel tot dertig procent van dit risico weg-eten. Het dieet? Wekelijks twee keer vette vis en dagelijks twee stuks fruit en 200 gram groente. Soms heeft een studie voor een onderzoeker een persoonlijk tintje. Neem Caroline Klaver. In de wetenschap dat haar grootmoeder van vaders kant én twee zussen van deze oma het zicht hadden verloren vanwege MD, begon zij ruim twintig jaar geleden aan haar promotieonderzoek naar het erfelijk risico van deze oogziekte binnen families. Eerste ter wereld Het was de eerste, maar zeker niet de laatste keer dat zij putte uit gegevens van ERGOdeelnemers. Zo kon het Erasmus MC in Klaver was inmiddels al jaren oogarts - trots melden als eerste onderzoeksinstituut ter wereld een verband te hebben gevonden tussen een gen-gebied en bijziendheid, ofwel minder scherp in de verte kunnen kijken (zie kader Mysterie ontrafelen ). Vooral dankzij de medewerking van ERGO-deelnemers was aan het licht gekomen dat een stukje op chromosoom 15 bijdraagt aan het ontstaan van bijziendheid. En onlangs, Klaver is alweer drie jaar hoogleraar epidemiologie en genetica van oogziekten, leverde mede onder haar begeleiding promotieonderzoeker Virginie Verhoeven een proefschrift af dat óók grotendeels is gebaseerd op ERGO. Eén van de conclusies: wie als brilsterkte min zes of hoger heeft, maakt een kans van één op drie ooit ernstig slechtziend of zelfs blind te raken. Een ander onderzoekresultaat: wie een hoog erfelijk risico heeft op bijziendheid, verdubbelt de kans daarop door een universitaire studie of hbo-opleiding te volgen. Een hoog opleidingsniveau gaat gepaard met veel lezen, en dat is een risicofactor voor bijziendheid (zie eveneens kader Mysterie ontrafelen ). Bijziende veertigers Klaver, zelf af en toe een bril dragend met lenssterkte min één, vertelt dat bijziendheid vaker voorkomt onder jongere ERGO-deelnemers. 20

21 Onduidelijkheid glaucoom Hoe komt glaucoom tot stand? Deze oogziekte kan net als macula degeneratie (MD) en bijziendheid leiden tot gezichtsverlies. Helaas zijn we met glaucoom nog niet zo ver gevorderd als met MD en bijziendheid, zegt oogarts Caroline Klaver. Het is al wel duidelijk dat er net als bij bijziendheid geen grote, bepalende erfelijke spelers zijn. Het gaat om heel veel genen met een klein beetje invloed. Maar het is nog nauwelijks bekend welke omgevingsfactoren meespelen. We hopen dat ERGO en andere grote bevolkingsonderzoeken antwoorden opleveren. Monitor oktober

22 22

23 Ratjetoe Boer of bureaubaan. Een paar jaar lagere school of een langdurige opleiding. Ruwweg zijn dat de verschillen tussen een groot deel van de Nederlanders een eeuw geleden en nu. De ontwikkeling heeft bijziendheid in de hand gewerkt. Oogarts Caroline Klaver: Vroeger was er bijna geen bijziendheid. Als onderzoeker van zowel bijziendheid (myopie) als macula degeneratie (MD) kwam zij tot de conclusie dat de ontstaansgeschiedenissen flink van elkaar afwijken. MD is overzichtelijker. Er liggen minder genen aan ten grondslag, en van die genen zijn er vijf van grote betekenis. Bovendien is de rol van omgevingsfactoren minder bepalend dan bij bijziendheid. Natuurlijk, wie niet rookt en voldoende antioxidanten-rijke voeding eet, loopt een minder grote kans op het eindstadium van MD, en dan vooral als je een laag of gemiddeld erfelijk risico hebt. Maar genetische aanleg speelt verreweg de grootste rol. Klaver vervolgt: Bijziendheid wordt veroorzaakt door een veel gecompliceerder netwerk. We kennen nu honderd genen die erbij betrokken zijn, maar die hebben stuk voor stuk slechts een klein beetje invloed. Waarschijnlijk spelen nog veel meer genen een rol. Het is echt een ratjetoe. Tegelijkertijd weten we dat al die genen gezamenlijk doorgaans niet tot bijziendheid zouden leiden als de dragers ervan geen universitaire studie of HBO-opleiding zouden volgen en dus minder vaak lazen. Samenvattend zegt Klaver: Zonder een bepaalde omgeving geen bijziendheid. Pas als je veel dichtbij kijkt, krijg je die gen-uiting. Bij MD is de combinatie van genetische aanleg en omgevingsfactoren minder bepalend. Als je hoogrisico-genen hebt, krijg je MD. Door gezond te eten en niet te roken kun je wel deels het risico terugbrengen dat je in ongunstigste fase van de ziekte terechtkomt. De eerste groep van 55-plussers ging van start in 1990 en de tweede groep van 55-plussers in Vervolgens kwam er in 2004 nóg een cohort bij; dat waren zelfs al mensen van 45 jaar en ouder. En wat hebben we vastgesteld? Bij de zestigers uit de eerste twee groepen is één op de vier bijziend en bij de veertigers uit de derde groep is dat één op de drie. De mensen in de jongere onderzoeksgroep hebben gemiddeld een hoog opleidingsniveau en dus meer met hun neus in de boeken gezeten dan vorige generaties. Erfelijk Maar goed, voor Klaver kwam ERGO dus voor het eerst in beeld in de jaren negentig. In 1993 om precies te zijn, toen ze op het punt stond haar geneeskundestudie af te ronden en de ambitie had én oogarts te worden én onderzoek te doen. Ze stuitte op een vacature in het Erasmus MC voor een epidemiologisch oogheelkundig onderzoeker, solliciteerde prompt en kwam terecht in de wereld van ERGO. De helft van de tijd verrichtte ze oogheelkundig onderzoek bij ERGO-deelnemers in Ommoord, de andere helft analyseerde ze de verzamelde data achter haar computer in het Erasmus MC. De hoofdvraag: hoe erfelijk is MD? De onderzoeksuitkomsten, onder meer gepubliceerd in haar in 2000 verschenen proefschrift, waren even succesvol als onverwacht. Klaver stelde vast dat ERGO-deelnemers met variant 4 van het zogeheten APOE-gen twee tot drie keer minder vaak het eindstadium - nog maar één procent van het zicht - bereikten dan de andere 55-plussers. Transport afval Ze legt uit: Onderzoek door de groep van hoogleraar Genetische Epidemiologie Cock van Duijn had eerder uitgewezen dat mensen met APOE4 twee tot drie keer zoveel kans maken op de ziekte van Alzheimer. We verwachtten ook een nadelig effect op MD. Het tegenovergestelde bleek het geval te zijn. De reden? Het netvlies van het oog is bedekt met lichtgevoelige cellen die noodzakelijk zijn om te kunnen zien: kegeltjes en staafjes. Ze bevatten diskjes die licht omzetten in een elektrische impuls. Die diskjes zijn op een gegeven moment aan vervanging toe. Wanneer we slapen, worden ze als afvalstof door een bindweefsellaagje onder het netvlies - de membraan van Bruch - afgevoerd naar het bloed. Dit afvalproduct bevat veel lipiden (vetten en vetachtige stoffen, red.), zoals cholesterol. Hoe beter het transport door de membraan van Bruch, hoe beter de afvalproducten worden weggevoerd en hoe kleiner de kans op MD. Hier komt APOE om de hoek kijken. Dit gen is verantwoordelijk voor het transport van lipiden van het oog naar de bloedbaan. De meeste mensen hebben APOE3. Maar de variant APOE4 blijkt iets beter te transporteren. Het zorgt ervoor dat de afvalstoffen gemakkelijker door de membraan van Bruch naar de bloedbaan gaan. Mysterie ontrafelen Klein van invloed, maar toch nog altijd bepalender dan de rest. Dat geldt voor GJD2, het eerste gen ooit waarvan werd vastgesteld dat het betrokken is bij het ontstaan van bijziendheid. Het was in 2010 een primeur van het Erasmus MC. Oogarts Caroline Klaver: Inmiddels kennen we al honderd genen die een rol spelen, maar GJD2 is het meest gerelateerd, al is die invloed klein. In het verlengde van de gen-vondst vijf jaar geleden verrichtte arts in opleiding tot oogarts Virginie Verhoeven promotieonderzoek naar verdere oorzaken van bijziendheid. Ze promoveerde in juni. Verhoeven toonde aan dat een derde van de hoog bijziende werknemers - mensen met een brilsterkte van min zes of meer - nog voor het pensioen ernstig slecht gaat zien of zelfs blind raakt. Ze kwam tot die conclusie na bij ERGO-deelnemers te hebben gekeken naar twee zaken. Allereerst: de gevolgen van 26 genen die een rol spelen bij het ontstaan van bijziendheid. En ten tweede het opleidingsniveau van de deelnemers. Klaver: Dankzij het onderzoek van Virginie is het mysterie verder ontrafeld hoe omgevingsfactoren en erfelijke oorzaken het risico op bijziendheid kunnen verergeren. Meer kennis over het samenspel van al deze zaken biedt aanknopingspunten: we krijgen beter zicht op de ontstaanswijze van bijziendheid, en mogelijk leidt dit ook tot nieuwe therapieën. Monitor oktober

24 Spieken bij netvliesafwijkingen Het zijn niet per definitie problemen met lichtgevoelige oogcellen die bijziendheid veroorzaken. Waarschijnlijk zit het hem juist voor een groot deel in de cellen die op de achtergrond zaken organiseren. Dat staat in het proefschrift van Virginie Verhoeven. Oogarts Caroline Klaver: Ik houd ervan kennis uit onderzoek en de kliniek met elkaar te combineren. Informatie uit ERGO en Generation R (onderzoek van het Erasmus MC naar de groei, ontwikkeling en gezondheid van opgroeiende kinderen in Rotterdam, red.) kan op termijn ten goede komen aan patiëntenzorg. Andersom is het mogelijk dat ervaringen uit de kliniek aanvullend kunnen zijn op onderzoekkennis over het ontstaan van ziekten. Klaver vertelt over die laatste optie: Tijdens het promotieonderzoek van Virginie lijkt een vermoeden te zijn bevestigd dat bij mij ontstond tijdens het spreekuur voor mensen met een erfelijke netvliesafwijking. De opgedane kennis bij patiënten voegen we nu toe aan wat we mede dankzij ERGO al wisten over het ontstaan van bijziendheid. Ze legt uit: De meeste patiënten met een erfelijke netvliesafwijking zijn jong en worden op den duur blind als gevolg van één genafwijking; heel anders dus dan het complexe genetische geheel dat ten grondslag ligt aan bijziendheid. Vrijwel alle mensen met een erfelijke netvliesafwijking dragen een bril. Ik dacht: er is mogelijk een verband tussen hoe goed het netvlies ziet en het ontwikkelen van brilsterkte. En verder: we weten bij een erfelijke netvliesaandoening wat het bepalende gen en - meestal - ook het betrokken celtype is, dus moeten we die informatie gebruiken om meer te weten te komen over bijziendheid. Want daar is niet bekend welke cellen in het netvlies belangrijk zijn bij het ontstaan ervan. Bij 300 tot 400 patiënten met een erfelijke netvliesafwijking werd bekeken wat de brilsterkte was en welk celtype was aangedaan. Klaver: Het oog heeft meerdere soorten cellen. Allereerst de lichtgevoelige cellen. Die zetten licht om in elektrische impulsen die naar de hersenen gaan. Daarnaast zijn er de bipolaire cellen. Die hebben meer een organiserende functie bij de verwerking van het lichtsignaal. Bij de mensen met een erfelijke netvliesafwijking zagen we vaker aandoeningen van bipolaire cellen. Als we de scherpte van het oog willen veranderen, zullen we dus waarschijnlijk moeten proberen de werking van bipolaire cellen te beïnvloeden. Broers, zussen, kinderen APOE4 is een gen-variant en dus erfelijk. Als promotieonderzoeker achterhaalde Klaver ook op andere manieren dat MD genetisch bepaald is. Ze zegt: Broers, zussen en kinderen van ERGO-deelnemers met MD bleken vier keer zoveel kans te maken de oogziekte ook te hebben of te ontwikkelen als de eerstegraadsfamilieleden van ERGO-deelnemers zonder MD. Dat heeft lang niet alleen te maken met APOE. Dankzij samenwerking tussen ERGO en andere grote bevolkingsonderzoeken elders in de wereld weten we inmiddels dat ruim veertig andere genen een rol spelen bij het al dan niet ontstaan van MD. Vijf genen hebben de grootste invloed. Eén is heel beschermend tegen MD en vier zijn behoorlijk risicovol. APOE4 hoort overigens niet bij deze belangrijke spelers. De vraag is: moet iemand met een hoog erfelijk risicoprofiel berusten in zijn lot en het moment afwachten waarop hij blind wordt? Klaver vertelt dat de gang van zaken tot een bepaalde hoogte kan worden beïnvloed. Je kunt het risico tot wel dertig procent weg-eten als je tijdig begint met een dieet dat veel antioxidanten bevat. Uit de Rotterdamse studie is gebleken dat er duidelijk positieve gevolgen zijn na tien tot vijftien jaar. Wekelijks eet je dan Risico op ernstige macula degeneratie is weg te eten twee keer vette vis, zoals makreel, zalm, tonijn of sardientjes. En elke dag nuttig je 200 gram fruit en 200 gram groente. Eet vooral groene bladgroenten: spinazie, broccoli, boerenkool et cetera. In deze groenten bevindt zich een antioxidant met de naam luteïne. Daarvan maak je macula-pigment: een beschermende factor in je netvlies. Stoppen met roken Dit dieet is sowieso goed voor iedereen, dus ook voor mensen zonder een hoog risico op ernstige MD. Klaver: Maar slechts 3,5% van de ERGO-deelnemers blijkt voldoende vette vis, groente en fruit te eten. Het is voor iedereen, dus zowel patiënten als gezonde mensen die later mogelijk patiënt worden, belangrijk te weten dat je ontwikkelingen deels zelf kan beïnvloeden met gezond eetgedrag. Stoppen met roken is ook een nuttige stap om de kans op MD te verkleinen. 24