Verstoring in observationeel onderzoek: confounding

Transcriptie

1 Stand van zaken Verstoring in observationeel onderzoek: confounding Methodologie van onderzoek 2 Rolf H.H. Groenwold Confounding is een belangrijk en veelvoorkomend probleem in observationeel, niet-gerandomiseerd onderzoek naar de effecten van geneesmiddelen of schadelijke blootstellingen (determinanten). Er is sprake van confounding wanneer een derde factor, die gerelateerd is aan zowel de determinant als de uitkomst, het causale verband tussen die twee verstoort. Er zijn verschillende methoden om te corrigeren voor confounding; de meest gebruikten zijn restrictie, stratificatie, multivariabele regressiemodellen en propensity score -methoden. Met deze methoden is het alleen mogelijk om te corrigeren voor variabelen waarover gegevens bekend zijn: gemeten confouders. Onderzoek op het gebied van confounding richt zich momenteel op het toepassen van externe kennis over ongemeten confounders, het evalueren van instrumentele variabelen en de invloed van tijdsafhankelijke confounding. In de rubriek Stand van zaken verschijnen de komende periode regelmatig bijdragen over methoden die gebruikt worden bij het opzetten van wetenschappelijk onderzoek. De artikelen in deze serie illustreren op begrijpelijke wijze wat een bepaalde methode behelst, zonder dat hier uitvoerige methodologische kennis voor nodig is. Zowel oude als nieuwe methodologische principes worden zo inzichtelijk gemaakt voor artsen die klinische onderzoeken goed willen interpreteren. Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Gezondheidszorg, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht. Dr. R.H.H. Groenwold, arts-epidemioloog (tevens Universiteit Utrecht, divisie Farmacoepidemiologie en Klinische Farmacologie, Utrecht; r.h.h.groenwold@umcutrecht.nl) Medisch onderzoek richt zich dikwijls op de relatie tussen een behandeling, schadelijke blootstelling of preventieve maatregel aan de ene kant en gezondheidsuitkomsten aan de andere kant. Een behandeling, blootstelling of maatregel wordt in onderzoekstermen aangeduid als determinant. De drijfveer van een onderzoeker is om te achterhalen of er een causaal verband is tussen de determinant en de uitkomst. Er zijn echter allerlei verstorende factoren waarmee een onderzoeker rekening moet houden om te beoordelen of de determinant de oorzaak is van de uitkomst. Dat gold bijvoorbeeld bij een observationeel, niet-gerandomiseerd onderzoek naar het effect van antidepressiva op suïciderisico bij ouderen. 1 Uit dit onderzoek bleek dat het gebruik van een antidepressivum het risico op zelfdoding verhoogt. Het verschil in suïciderisico tussen antidepressivagebruikers en personen die geen antidepressivum gebruikten is echter niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven aan het antidepressivum. Dit verschil kan namelijk ook goed te verklaren zijn door een verschil in de ernst van de depressie - en daarmee samenhangend een ver- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4221 1

2 Uitleg Confounding by indication In onderzoek naar de effecten van medische behandelingen komt confounding veelvuldig voor. Diuretica, bijvoorbeeld, zullen vooral worden voorgeschreven in verband met een verhoogde bloeddruk. In observationeel onderzoek naar de causale relatie tussen diureticumgebruik en het risico op een myocardinfarct, is een directe vergelijking tussen patiënten die een diureticum gebruiken en gezonde mensen die geen diureticum gebruiken waarschijnlijk niet correct. De groepen verschillen niet alleen wat betreft het gebruik van diuretica, maar ook wat betreft de reden om het diureticum voor te schrijven, namelijk hypertensie. Aangezien hypertensie een belangrijke risicofactor is voor het doormaken van een myocardinfarct, hebben de groepen initieel al een verschillend risico op deze uitkomst. Het risico op een myocardinfarct kan zelfs hoger zijn in de groep diureticumgebruikers. In dit geval is de confounder (hypertensie) de indicatie om het diureticum voor te schrijven. Er wordt in deze context dan ook wel gesproken van verstoring door indicatie ofwel confounding by indication. 2,3 Ook in onderzoek naar bijwerkingen van medische behandelingen komt confounding voor. 4 Bijvoorbeeld, NSAID s zullen in de regel niet worden voorgeschreven aan patiënten die al acenocoumarol gebruiken, wat kan leiden tot confounding by contra-indication. In onderzoek naar onvoorspelbare en zeldzame bijwerkingen, bijvoorbeeld het optreden van angio-oedeem bij het gebruik van ACE-remmers, is confounding minder waarschijnlijk. schil in suïciderisico - tussen patiënten die wel en geen antidepressivum gebruikten. Een initieel hoger suïciderisico was mogelijk zelfs de reden dat de patiënten in dit onderzoek een antidepressivum kregen voorgeschreven. In dit voorbeeld is het doel de ware causale relatie tussen antidepressivagebruik en suïciderisico te achterhalen. Een andere factor (de ernst van de depressie) verstoort deze relatie echter. Zo n verstoring wordt in medisch onderzoek confounding genoemd. De term confounding is voorbehouden aan situaties zoals geschetst in het voorbeeld, waarbij een derde factor (de confounder ) van invloed is op zowel de determinant als de uitkomst en zodoende het verband tussen die twee verstoort. Dit artikel gaat in op het fenomeen van confounding, de meest gebruikte methoden om te corrigeren voor confounding en de stand van zaken in het onderzoek naar confounding. Observationeel onderzoek versus randomisatie In een gerandomiseerd onderzoek bepaalt het toeval welke behandeling patiënten krijgen. Het gevolg hiervan is dat in een gerandomiseerd onderzoek de onderzoeksgroepen vergelijkbaar zijn, bijvoorbeeld wat betreft gemiddelde leeftijd, het percentage mannen en het vóórkomen van comorbiditeit. Kortom, de groepen zijn vergelijkbaar ten aanzien van risicofactoren voor de uitkomst en confounding is in deze onderzoeksopzet dan ook niet van belang. Daarom wordt een gerandomiseerd onderzoek gezien als dé onderzoeksopzet om causale effecten van geneesmiddelen te onderzoeken. 2 Toch zijn er verschillende redenen om een observationeel onderzoek te doen in plaats van een gerandomiseerd onderzoek. Zo is het onethisch om in gerandomiseerd onderzoek een deel van de onderzoekspopulatie willekeurig bloot te stellen aan een schadelijke factor als roken of om standaard gezondheidszorg zoals influenzavaccinatie willekeurig te onthouden. Wanneer een uitkomst zeldzaam is, of wanneer het vele jaren duurt voordat de determinant een effect laat zien op de klinische uitkomst, zijn er logistieke redenen om af te zien van een gerandomiseerd onderzoek. Een observationele onderzoeksopzet is in deze situaties een alternatief. In tegenstelling tot bij gerandomiseerd onderzoek, is het bij observationeel onderzoek meestal de behandelend arts die in samenspraak met een patiënt bepaalt of er wel of niet een behandeling wordt gestart. Het is dan zeer waarschijnlijk dat er confounding optreedt, zoals in het voorbeeld hierboven bij het voorschrijven van antidepressiva. 3 Ook in observationeel onderzoek naar bijwerkingen kan de keuze voor een bepaald geneesmiddel afhankelijk zijn van patiëntenkarakteristieken, wat tot confounding kan leiden (zie uitlegkader Confouding by indication ). 4 Welke variabelen moeten worden aangemerkt als confounders kan niet worden vastgesteld op basis van de onderzoeksdata, maar vereist vooral kennis van het klinische onderwerp. 5-7 Voorbeeld van confounding Om het fenomeen confounding beter te begrijpen, volgt hieronder een hypothetisch numeriek voorbeeld van een onderzoek naar de relatie tussen borstvoeding en het ontstaan van constitutioneel eczeem. De getallen staan in tabel 1 en 2. In dit onderzoek onder kinderen was het risico op constitutioneel eczeem 3% hoger onder borstgevoede kinderen dan onder flesgevoede kinderen (risico ratio (RR): 1,03). Betekent dit dat borstvoeding het risico op constitutioneel eczeem inderdaad verhoogt? Nee, want in de groep borstgevoede kinderen zaten veel meer kinderen van moeders met een atopisch syndroom. Deze kinderen hadden initieel al een hoger risico op constitutioneel eczeem, waardoor een directe vergelijking met flesgevoede kinderen (met minder moeders met een atopisch syndroom en daardoor een lager risico op constitutioneel eczeem) mank gaat. Wanneer we een uitsplitsing maken ( stratificeren ) naar kinderen van moeders met atopisch syndroom en kinderen van moeders zonder atopisch syndroom verandert het beeld. In beide subgroepen verlaagt borstvoeding het risico 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4221

3 TABEL 1 Hypothetisch voorbeeld van het effect van borstvoeding* op het risico op constitutioneel eczeem bij pasgeborenen uitkomst determinant risicoratio borstvoeding (n = 6000) flesvoeding (n = 4000) constitutioneel eczeem geen constitutioneel eczeem risico op constitutioneel eczeem 0,203 0,196 1,03 * Borstvoeding is gedefinieerd als uitsluitend borstvoeding tot ten minste de leeftijd van 2 maanden; 60% van de kinderen krijgt ten minste 2 maanden uitsluitend borstvoeding. Constitutioneel eczeem bij het kind is gedefinieerd als het voorkomen van ten minste een episode van constitutioneel eczeem tot de leeftijd van 1 jaar. We veronderstellen dat dit bij 20% van de kinderen voor komt op constitutioneel eczeem (RR: 0,90) (zie tabel 2). Het paradoxale verschil tussen het ongunstige effect van borstvoeding in de gehele groep (RR: 1,03) en het gunstige effect in de subgroepen (RR: 0,90) is het gevolg van confounding door de aanwezigheid van een atopisch syndroom bij de moeder. Confounding komt in dit geval tot stand doordat moeders met een atopisch syndroom vaker borstvoeding geven dan moeders zonder een atopisch syndroom (80 vs. 59%) en een atopisch syndroom bij de moeder het risico op constitutioneel eczeem bij het kind met een factor 5 verhoogt. In dit hypothetische voorbeeld leidt confounding ertoe dat een ongunstig effect wordt waargenomen, terwijl het effect van borstvoeding op constitutioneel eczeem in werkelijkheid gunstig is. Het omgekeerde is natuurlijk ook mogelijk. Bijvoorbeeld: wanneer statines vooral aan relatief gezonde ouderen worden voorgeschreven, maar veel minder aan ouderen met aanzienlijke comorbiditeit, zullen in een directe vergelijking tussen gebruikers en niet-gebruikers de statines te gunstig uit de bus komen. Corrigeren voor confounding In het numerieke voorbeeld van tabel 1 is het mogelijk de onderzoekspopulatie te beperken tot kinderen van een moeder met een atopisch syndroom: restrictie. Atopisch syndroom bij de moeder kan nu niet langer een confounder zijn, omdat de borstgevoede en flesgevoede kinderen volledig gelijk zijn wat betreft atopisch syndroom bij de moeder. Kortom, door de kinderen vergelijkbaar te maken ten aanzien van bepaalde confounders, wordt de confounding door die variabelen weggenomen. Het vergelijkbaar maken van onderzoeksgroepen ten aanzien van confounders is de essentie van alle methoden die corrigeren voor confounding. In plaats van de onderzoekspopulatie te beperken tot kinderen van moeders met een atopisch syndroom, is het ook mogelijk om toch alle kinderen mee te nemen in de analyse. Door te stratificeren naar kinderen van moeders met en zonder een atopisch syndroom, zoals in tabel 2, en vervolgens een gewogen gemiddelde van de effecten uit de subgroepen te berekenen, blijft de correctie voor confounding in stand. In vergelijking met restrictie zal de precisie van het onderzoek echter toenemen, doordat de onderzoekspopulatie zo groot mogelijk blijft. Het gewogen gemiddelde van de risicoratio s in ons voorbeeld is 0,90 en kan worden berekend met behulp van de mantel-haenszelmethode. 8 TABEL 2 Hypothetisch voorbeeld van het effect van borstvoeding* op het risico op constitutioneel eczeem bij pasgeborenen, uitgesplitst naar de confounder: moeders met en zonder atopisch syndroom moeders met atopisch syndroom moeders zonder atopisch syndroom uitkomst determinant risicoratio determinant risicoratio borstvoeding (n = 400) flesvoeding (n = 100) borstvoeding (n = 5600) flesvoeding (n = 3900) constitutioneel eczeem geen constitutioneel eczeem risico op constitutioneel eczeem 0,78 0,87 0,90 0,16 0,18 0,90 * Zie tabel 1. Zie tabel 1. Atopisch syndroom bij de moeder is gedefinieerd als de aanwezigheid van astma, hooikoorts en/of constitutioneel eczeem voorafgaand aan de zwangerschap en in dit voorbeeld veronderstellen we een prevalentie van 5%. De aanwezigheid van een atopisch syndroom bij de moeder verhoogt het risico op constitutioneel eczeem bij het kind met een (veronderstelde) factor 5. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4221 3

4 Uitleg Effectmodificatie Confounding en effectmodificatie (of interactie) worden nog wel eens verward. Wanneer er sprake is van confounding, verschilt het effect binnen subgroepen van het effect in de gehele onderzoekspopulatie. De effecten binnen de subgroepen zijn echter wel vergelijkbaar. In het geval van effectmodificatie is ook het effect binnen de subgroepen verschillend. Een voorbeeld van effectmodificatie is een onderzoek naar het effect van antibiotica bij kinderen met een acute otitis media. 13 De uitkomst in dit onderzoek was pijn en/of koorts na 3-7 dagen. Het effect van antibiotica was verschillend voor kinderen met een enkelzijdige of dubbelzijdige otitis media: slechts bij kinderen met een dubbelzijdige otitis waren antibiotica effectief. We kunnen dan zeggen dat het effect van antibiotica wordt gemodificeerd door de dubbelzijdigheid van de otitis media, vandaar de term effectmodificatie. De verwarring tussen confounding en effectmodificatie komt waarschijnlijk voort uit de overeenkomst in analyse; om inzicht te krijgen in zowel confounding als effectmodificatie is stratificatie de aangewezen methode. In tegenstelling tot confounding is effectmodificatie niet een vorm van verstoring, maar een biologisch effect. In plaats van een correctie uit te voeren, ligt het meer voor de hand om de effectmodificatie te rapporteren: Antibiotica hebben meer effect bij een dubbelzijdige dan bij een enkelzijdige otitis media, mogelijk omdat een dubbelzijdige otitis media vaker een bacteriële origine heeft. Multivariabele regressieanalyse en propensity score - analyse In de meeste onderzoeken zal het aantal confounders niet beperkt zijn tot 1 of 2, maar zijn er vele confounders waarvoor de onderzoeker wil corrigeren. In een observationeel onderzoek naar de effecten van statines op het risico op beroerte bijvoorbeeld, zijn mogelijke confounders: leeftijd, geslacht, hypercholesterolemie, diabetes, hypertensie, roken en BMI. Stratificatie is in dat geval geen efficiënte methode meer om te corrigeren voor confounding, omdat het aantal subgroepen sterk toeneemt. Hierdoor zullen er subgroepen ontstaan met erg weinig waarnemingen, waardoor een schatting van het effect binnen elke subgroep niet altijd mogelijk zal zijn. Veelgebruikte methoden om voor meer confounders te corrigeren zijn zogenaamde multivariabele regressieanalyse en propensity score -analyse. 9 Regressieanalyse kan worden beschouwd als een vorm van stratificeren die veel minder gevoelig is voor kleine aantallen binnen subgroepen. In een regressieanalyse wordt de invloed van een determinant op de uitkomst geschat, terwijl tegelijkertijd rekening wordt gehouden met andere variabelen (confounders) die in het regressiemodel zijn opgenomen. Het effect van de determinant op de uitkomst wordt dan onafhankelijk van de confounders geschat: er is geen confounding meer. Een propensityscore-analyse bootst een gerandomiseerd onderzoek na. De propensityscore is de kans dat iemand een bepaalde behandeling krijgt toegewezen (ofwel, de betreffende determinant heeft) gegeven zijn of haar karakteristieken (ofwel confounders). 10 Met behulp van een multivariabel regressiemodel kunnen we deze propensityscore uit de onderzoeksdata afleiden. Personen met dezelfde propensityscore zullen gemiddeld genomen vergelijkbaar zijn wat betreft confounders, net als in een gerandomiseerd onderzoek. Wanneer we vervolgens een vergelijking maken tussen mensen met en zonder de determinant die dezelfde propensityscore hebben, is er geen sprake meer van confounding door de variabelen die in het propensityscoremodel zijn opgenomen. Meestal leiden regressieanalyse en propensityscore-analyse tot vergelijkbare resultaten in onderzoek naar de effecten van geneesmiddelen. 11 Propensityscore-analyses hebben als voordeel dat het aantal confounders waarvoor kan worden gecorrigeerd meestal groter is dan bij een gewone regressieanalyse. De reden hiervoor is dat het aantal variabelen dat in een model kan worden opgenomen afhangt van het aantal mensen met de uitkomst (dat wil zeggen: de uitkomst van dat model). In het algemeen geldt dat er voor elke variabele die in het regressiemodel wordt opgenomen ten minste 10 mensen met de uitkomst (van dat model) moeten zijn. Wanneer de determinant veel vaker voorkomt dan de uitkomst, bijvoorbeeld in onderzoek naar zeldzame bijwerkingen van geneesmiddelen, kunnen er meer variabelen worden opgenomen in het propensityscoremodel, waarin de determinant de uitkomstvariabele is, dan in het regressiemodel, waarin de uitkomst de uitkomstvariabele is. Wanneer in een onderzoek een zeldzame bijwerking van een medicijn bij slechts 20 mensen voorkomt, betekent dit dat er 2 confounders in het regressiemodel kunnen worden opgenomen indien de bijwerking de uitkomstvariabele is. Echter, wanneer in ditzelfde onderzoek 100 mensen het medicijn gebruiken kunnen er maar liefst 10 confounders in het propensityscore-model worden opgenomen. Immers, in het propensityscore-model is de behandeling de uitkomstvariabele. Andere oorzaken Naast confounding zijn er overigens ook andere oorzaken voor een verschil tussen het subgroep effect en het effect in de gehele onderzoekspopulatie. 6,7,12 In dit artikel blijven deze redenen buiten beschouwing. In al deze gevallen zijn de effecten in de subgroepen vergelijkbaar. Het is ook mogelijk dat de effecten in de subgroepen verschillen; dan is er sprake van effectmodificatie (zie uitlegkader Effectmodificatie ). Onderzoek op het gebied van confounding Ongemeten confounding Een belangrijke kanttekening bij de hierboven genoemde correctiemethoden voor con- 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4221

5 founding is dat impliciet wordt verondersteld dat álle confounders gemeten zijn. Voor variabelen die niet gemeten zijn, kan echter niet worden gecorrigeerd. Als roken een confounder is, maar rookgedrag niet is gemeten, is het immers niet mogelijk een uitsplitsing te maken naar rokers en niet-rokers. De afgelopen jaren zijn er verschillende methoden voorgesteld om toch rekening te kunnen houden met ongemeten confounding in observationeel onderzoek. In plaats van aan te nemen dat alle confounders gemeten zijn, zouden we ook aannames kunnen doen over ongemeten confounding, bijvoorbeeld over het type of de omvang van de ongemeten confounder. 14 Als we bijvoorbeeld denken dat roken een belangrijke confounder is, maar we hebben geen informatie verzameld over rookgedrag, dan zouden we de invloed van confounding door roken kunnen schatten door aannames te doen op basis van externe kennis (literatuurgegevens of ander onderzoek in een vergelijkbare populatie) over het aandeel rokers in de onderzoeks populatie. Huidig onderzoek op dit gebied richt zich ondermeer op het efficiënt integreren van externe kennis over ongemeten confounders. 15,16 Instrumentele variabelen Een methode om in observationeel onderzoek te corrigeren voor zowel gemeten als ongemeten confounding is de analyse waarbij gebruik wordt gemaakt van een zogenaamde instrumentele variabele. 17,18 Hierbij is de veronderstelling dat er een variabele is (het instrument of instrumentele variabele) die de rol van randomisatie kan spelen: pseudorandomisatie binnen observationeel onderzoek. Een voorbeeld: stel dat we een vergelijking maken tussen 2 regio s (A en B). In regio A wordt een nieuwe richtlijn van kracht waarin het gebruik van een nieuw geneesmiddel wordt aanbevolen. In regio B is de oude richtlijn nog de standaard. Het gevolg zal zijn dat in regio A het nieuwe geneesmiddel vaker wordt voorgeschreven dan in regio B. Wanneer de regio s vergelijkbaar zijn wat betreft bevolkingsopbouw, ziektelast, medische zorg en andere factoren, is het enige verschil tussen de regio s het voorschrijfgedrag van het nieuwe geneesmiddel. De regio is in dit voorbeeld de instrumentele variabele. Deze situatie is vergelijkbaar met een gerandomiseerd onderzoek (vandaar de term pseudorandomisatie). De verhouding tussen enerzijds het effect van het instrument (de regio) op de uitkomst en anderzijds het effect van het instrument op het voorschrijfgedrag geeft het ware effect van het nieuwe geneesmiddel op de uitkomst weer. In de noemer van deze breuk zit dus de relatie tussen het instrument en het voorschrijfgedrag. Wanneer deze relatie zwak is, delen we door een klein en onzeker getal, waardoor het effect van het nieuwe geneesmiddel ernstig kan worden overschat. Immers, delen door 0,01 (1/0,01 = 100) of 0,005 (1/0,005 = 200) maakt een wereld van verschil. De aanname die we doen is dat de regio s volledig vergelijkbaar zijn, behoudens de implementatie van de nieuwe richtlijn en het daarop volgende voorschrijfgedrag. Of deze aanname houdbaar is, valt in observationeel onderzoek nooit met zekerheid te zeggen. Het aantal variabelen dat geschikt is als instrumentele variabele lijkt vooralsnog beperkt en krijgt momenteel volop aandacht in onderzoek. Tijdsafhankelijke confounding Een laatste onderzoeksterrein waar de afgelopen jaren verschillende ontwikkelingen zijn geweest, is tijdsafhankelijke confounding. 19 Wanneer zowel de determinant als de confounder variëren in de tijd, is het niet eenvoudig om te stratificeren naar bijvoorbeeld rokers en niet-rokers. Aan het begin van een onderzoek rookt iemand, een jaar later is hij gestopt en weer een jaar later toch weer begonnen. Stratificeren naar rook gedrag aan het begin van het onderzoek volstaat dan hoogstwaarschijnlijk niet. Misschien is het beter om 3 keer te stratificeren. Tot op heden wordt nog slechts zelden gecorrigeerd voor tijdsafhankelijke confounding in onderzoek naar de effecten van geneesmiddelen. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen hoe groot de invloed van tijdsafhankelijke confounding in dit type onderzoek werkelijk is en in hoeverre beschikbare methoden volstaan om hiervoor te corrigeren. Conclusie Leerpunten Een belangrijk en veelvoorkomend probleem in observationeel, niet-gerandomiseerd onderzoek naar de effecten van geneesmiddelen of risicofactoren van ziekten is confounding. Er is sprake van confounding wanneer het causale verband tussen de determinant en de uitkomst wordt verstoord door een derde factor, de confounder. Stratificatie en het gebruik van multivariabele regressiemodellen zijn methoden om te corrigeren voor confounding; onderzoeksgroepen worden daarmee gelijk gemaakt ten aanzien van de verstorende factoren. De afgelopen decennia is er meer aandacht gekomen voor confounding en methoden om hier voor te corrigeren in observationeel onderzoek naar de effecten van medische behandelingen, schadelijke blootstellingen of preventieve maatregelen. Toch zijn er nog verschillende uitdagingen rond confounding in dit soort onderzoek. Ongemeten en tijdsafhankelijke confounding kunnen de causale relatie tussen determinant en uitkomst verstoren. Het huidige onderzoek richt zich op de validiteit en implementatie van nieuwe methoden om ook hiervoor te corrigeren. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4221 5

6 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4221 Aanvaard op 9 november 2011 Literatuur 1 Coupland C, Dhiman P, Morriss R, Arthur A, Barton G, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ. 2011;343:d Zielhuis GA. Randomisatie als middel tegen verstoring door indicatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: Grobbee DE, Hoes AW. Confounding and indication for treatment in evaluation of drug treatment for hypertension. BMJ. 1997;315: Grobbee DE, Hoes AW. Clinical Epidemiology: principles, methods, and applications for clinical research. 1st ed. Sudbury: Jones and Bartlett; Groenwold RH, Klungel OH, Grobbee DE, Hoes AW. Selection of confounding variables should not be based on observed associations with exposure. Eur J Epidemiol. 2011;26: Hernán MA, Clayton D, Keiding N. The Simpson s paradox unravelled. Int J Epidemiol. 2011;40: Robins JM. Data, design, and background knowledge in etiologic inference. Epidemiology. 2001;12: Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst. 1959;22: Klungel OH, Martens EP, Psaty BM, et al. Methods to assess intended effects of drug treatment in observational studies are reviewed. J Clin Epidemiol. 2004;57: Rosenbaum PR, Rubin DB. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects. Biometrika. 1983;70: Shah BR, Laupacis A, Hux JE, Austin PC. Propensity score methods gave similar results to traditional regression modelling in observational studies: a systematic review. J Clin Epidemiol. 2005;58: > Meer op 12 Groenwold RH, Moons KG, Peelen LM, Knol MJ, Hoes AW. Reporting of treatment effects from randomized trials: A plea for multivariable risk ratios. Contemp Clin Trials. 2011;32: Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL, et al. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet. 2006;368: Groenwold RH, Nelson DB, Nichol KL, Hoes AW, Hak E. Sensitivity analyses to estimate the potential impact of unmeasured confounding in causal research. Int J Epidemiol. 2010;39: McCandless LC, Gustafson P, Levy A. Bayesian sensitivity analysis for unmeasured confounding in observational studies. Stat Med. 2007;26: VanderWeele TJ, Hernán MA, Robins JM. Causal directed acyclic graphs and the direction of unmeasured confounding bias. Epidemiology. 2008;19: Martens EP, Pestman WR, de Boer A, Belitser SV, Klungel OH. Instrumental variables: application and limitations. Epidemiology. 2006;17: Brookhart MA, Rassen JA, Schneeweiss S. Instrumental variable methods in comparative safety and effectiveness research. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19: Robins JM, Hernán MA, Brumback B. Marginal structural models and causal inference in epidemiology. Epidemiology. 2000;11: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4221