Meta-analyse op basis van individuele-patiëntengegevens

Transcriptie

1 STAND VAN ZAKEN Meta-analyse op basis van individuele-patiëntengegevens G.E. (Trudy) Bekkering, Filip Cools, Bert Aertgeerts, Tine L.M. de Backer, Eliane Kellen, Robert H. van der Stichele en Frank Buntinx Meta-analyse op basis van individuele-patiëntdata (IPD-meta-analyse) wordt in toenemende mate toegepast binnen de geneeskunde. De IPD-meta-analyse heeft methodologische voor- en nadelen. In tegenstelling tot traditionele meta-analyses die zijn gebaseerd op samengestelde effectschatters, zijn IPDmeta-analyses gebaseerd op gegevens van individuele patiënten. Het verzamelen van ruwe gegevens is tijdrovend en vraagt een nauwe samenwerking met de oorspronkelijke onderzoekers. Voordelen van IPD-meta-analyses zijn een betere kwaliteit van de gegevens en van de analyses. IPD-meta-analyses zijn bijzonder geschikt voor subgroepanalyses van variabelen op patiëntniveau. Daarnaast zijn er voordelen aan de internationale samenwerkingsverbanden die rondom IPD-meta-analyses worden opgezet. Het belangrijkste nadeel van IPD-meta-analyses is dat hiervoor meer middelen nodig zijn. Ook is de methodologie nog in ontwikkeling. Voorafgaand aan een IPD-meta-analyse moet men goed overwegen of het verkrijgen van individuele-patiëntgegevens voldoende substantiële voordelen zal opleveren voor de specifieke onderzoeksvraag. Katholieke Universiteit Leuven, Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, Leuven. Dr. G.E. Bekkering, epidemioloog (tevens: BeSyRe Bekkering Systematic Reviews); dr. B. Aertgeerts, huisarts (tevens: Belgisch Centrum voor Evidence-Based Medicine, Leuven); dr. E. Kellen, epidemioloog; dr. F. Buntinx, huisarts en klinisch epidemioloog (tevens: Universiteit Maastricht, vakgroep Huisartsgeneeskunde, Maastricht). Universitair Ziekenhuis Brussel, afd. Neonatologie, Brussel. Drs. F. Cools, neonataloog. Universitair Ziekenhuis Gent, afd. Hart- en Vaatziekten, Gent. Drs. T.L.M. de Backer, cardioloog (tevens: Universiteit Gent, Heymans Instituut voor Farmacologie, Gent). Universiteit Gent, Heymans Instituut voor Farmacologie, Gent. Dr. R.H. van der Stichele, huisarts. Contactpersoon: dr. G.E. Bekkering Reviews en meta-analyses geven een overzicht van de beschikbare wetenschappelijke kennis. Zulke literatuuroverzichten worden in toenemende mate gebruikt als basis voor medische en beleidsmatige beslissingen. 1 Wanneer een review wordt uitgevoerd met een expliciete en vooraf gedefinieerde methode, spreekt men van een systematische review. 1 Het statistisch combineren van de resultaten van individuele, vergelijkbare studies tot een samenvattende schatter van het effect noemt men een meta-analyse. 2 Bij een traditionele meta-analyse maakt men gebruik van zogenaamde geaggregeerde data. Per studie wordt een effectschatting berekend, die vervolgens wordt gecombineerd met andere effectschattingen tot een gebundelde ofwel gepoolde effectschatter. Een alternatieve methode is de meta-analyse van data van individuele patiënten (in het Engels individual patient data (IPD) genoemd), waarbij de gebundelde effectschatter wordt berekend op basis van de originele patiëntgegevens. 3 De IPD-meta-analyse wordt in toenemende mate toegepast binnen de geneeskunde, zowel op het vlak van behandeling 4,5 als op dat van prognostische factoren. 6 In een recent overzicht van de literatuur vond men 199 artikelen met klinische resultaten van IPD-meta-analyses. 7 De IPD-database van de Cochrane IPD Methods Group bevat momenteel meer dan 70 lopende of al afgeronde IPD-projecten ( DBIPD.asp). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B129 1

2 TABEL 1 Stappen in een traditionele meta-analyse 8 1 formuleren van een klinische vraagstelling waarin de aandoening van de patiënt, de interventie, de controle-interventie en de uitkomstmaten duidelijk zijn vermeld 2 definiëren van expliciete in- en exclusiecriteria gebaseerd op de onderzoeksvraag 3 zoeken naar relevante literatuur 4 studies selecteren aan de hand van de eerder opgestelde in- en exclusiecriteria 5 kritische kwaliteitsbeoordeling van de geselecteerde studies 6 data-extractie 7 presenteren en analyseren van data; indien mogelijk en wenselijk, statistisch samenvoegen van de verzamelde gegevens van de individuele studies; onderzoeken of er aanwijzingen zijn voor publicatiebias en in geval van heterogeniteit het effect nagaan van studiedeterminanten op de onderzoeksresultaten 8 interpreteren van de resultaten In dit artikel beschrijven wij wat een IPD-meta-analyse is en hoe deze wordt uitgevoerd. Ook gaan wij in op de methodologische voor- en nadelen van IPD-meta-analyses ten opzichte van traditionele meta-analyses. IPD-META-ANALYSES VOOR ONDERZOEKSVRAGEN BETREFFENDE INTERVENTIES Een goede IPD-meta-analyse vindt plaats binnen de structuur van een systematische review. Deze meta-analyse deelt dus een deel van haar methodologie met de traditionele meta-analyse (tabel 1). Op de volgende punten wijkt de uitvoering van een IPD-meta-analyse af van die van een traditionele meta-analyse. SAMENWERKEN MET ONDERZOEKERS Een IPD-meta-analyse kan alleen worden uitgevoerd in nauwe samenwerking met de oorspronkelijke onderzoekers, want de originele patiëntendata zijn vereist. Om deze reden wordt veelal een onderzoeksgroep opgericht, waarvoor alle onderzoekers van de oorspronkelijke studies worden uitgenodigd ( handbook/handbook4.2.6sep2006.pdf). De onderzoeksgroep wordt geleid door een kleine stuurgroep die gevormd wordt door de initiatiefnemers van het project, en wordt vaak bijgestaan door een adviesgroep bestaande uit klinische, methodologische of statistische experts. De leden van de onderzoeksgroep worden betrokken bij alle aspecten van het project, zoals het ontwerpen van het onderzoeksprotocol, het bepalen van de gegevens die verzameld zullen worden, het plannen van de analyses en het interpreteren van de resultaten. DATAVERZAMELING EN -EXTRACTIE De complexiteit van de dataverzameling bij een IPDmeta-analyse hangt af van het aantal variabelen dat nodig is voor de onderzoeksvraag en de wijze waarop de originele data zijn opgeslagen, dat wil zeggen elektronisch of op papier. Meestal is de dataverzameling een tijdrovende klus. Men zal met de oorspronkelijke onderzoekers moeten onderhandelen over wat wenselijk en wat mogelijk is, dit om zoveel mogelijk data te kunnen verzamelen. Vóór de analyse plaatsvindt, worden de data gecontroleerd op betrouwbaarheid. Hiervoor kan men bijvoorbeeld een steekproef nemen van databasegegevens en deze gegevens vergelijken met de oorspronkelijke gegevens op papier. Ook wordt voor elke studie gecontroleerd of de data in de IPD-database dezelfde uitkomst hebben als de reeds gepubliceerde onderzoeken. Voor iedere studie wordt daarnaast bekeken of de randomisatie goed is uitgevoerd, bijvoorbeeld door beide onderzoeksgroepen met elkaar te vergelijken op het punt van belangrijkste prognostische kenmerken. Tot slot wordt nagegaan of de follow-up volledig en recent is. Bij een IPD-meta-analyse wordt ook de methodologische kwaliteit van de studies kritisch geëvalueerd. Specifieke kwaliteitskenmerken voor een IPD-meta-analyse zijn: vermelding van het percentage ontbrekende data in demografische kenmerken, het percentage ontbrekende randomisatiecode, het percentage ontbrekende covariabelen, en de datum en reden van beëindiging van de studie. Empirisch bewijs voor de validiteit van zulke kenmerken is nog niet beschikbaar. DATA-ANALYSE Net zoals bij een traditionele meta-analyse is de eerste stap het beschrijven van de studiekenmerken. Vervolgens wordt de heterogeniteit onderzocht. IPD-meta-analyses lenen zich hier goed voor omdat heterogeniteit die is veroorzaakt door patiëntkenmerken preciezer kan worden geanalyseerd. Bij een traditionele meta-analyse is men genoodzaakt om bijvoorbeeld het geslacht van de patiënt op te nemen als proportie, terwijl in een IPDmeta-analyse het geslacht als covariabele kan worden opgenomen, of resultaten van subgroepen voor vrouwen en mannen apart kunnen worden weergegeven. Bij voldoende homogeniteit worden de gegevens van de verschillende studies kwantitatief gebundeld. TWEE BENADERINGEN Er bestaan geen geaccepteerde standaarden voor een IPD-meta-analyse, maar er zijn twee algemene benaderingen. 10 Het verschil tussen deze benaderingen illustreren wij aan de hand van een IPD-meta-analyse naar het effect van antibiotica op acute otitis media bij kinderen (tabel 2). 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B129

3 TABEL 2 Voorbeeld van een meta-analyse van data van individuele patiënten (IPD-meta-analyse) gericht op het effect van antibiotica bij acute otitis media 9 Het effect van antibiotica werd onderzocht bij kinderen met acute middenoorontsteking. Het doel van de analyse was om subgroepen te vinden die meer of minder baat hebben bij deze behandeling. Omdat de originele trials te klein waren om op valide wijze subgroepen te kunnen analyseren, werd hiervoor een IPD-meta-analyse opgezet. De meta-analyse bevatte data van 1643 kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar, van 6 gerandomiseerde studies. De belangrijkste uitkomstmaat was een aanhoudende ontsteking, dat wil zeggen pijn, koorts of beide, gedurende 3-7 dagen. De auteurs concluderen dat antibiotica het waardevolst zijn voor kinderen jonger dan 2 jaar met bilaterale acute otitis media en voor kinderen met zowel acute otitis media als otorrhoea. Voor de meeste andere kinderen met een geringe middenoorontsteking lijkt een afwachtend beleid gerechtvaardigd. meerwaarde wanneer het mogelijk is de definities voor patiënten en controles over de verschillende studies te standaardiseren, of wanneer specifieke analyses nodig zijn, zoals analyses van de tijd tot de gebeurtenis ( time to event ). Voor etiologische onderzoeksvragen is een IPDmeta-analyse te verkiezen boven een traditionele metaanalyse, aangezien meer bronnen van vertekening al op patiëntniveau gecorrigeerd kunnen worden. 3 Bij diagnostisch onderzoek zijn onder andere bij de interpretatie de interacties van verschillende testresultaten een aanleiding om een IPD-meta-analyse te verrichten. Zulke interacties zijn voor iedere patiënt anders en een IPD-meta-analyse biedt meer mogelijkheden deze te onderzoeken. De methodologie van de IPD-meta-analyse in etiologisch en diagnostisch onderzoek is overigens nog volop in ontwikkeling. Met de zogenaamde two-stage -methode analyseert men de resultaten voor alle studies apart, om deze vervolgens te combineren, waarbij men gebruikmaakt van standaard meta-analysetechnieken. In het voorbeeld zou bij deze methode eerst voor elke studie apart het effect van antibiotica worden geschat in de subgroep kinderen jonger dan 2 jaar. Vervolgens zouden deze resultaten over de studies worden gecombineerd. Met de one-stage -methode brengt men alle patiëntgegevens van alle studies samen om één enkele analyse uit te voeren. De data worden geanalyseerd alsof ze alle behoren tot één enkele trial, of ze worden geanalyseerd, gestratificeerd naar studie. In het voorbeeld zou het effect van leeftijd op de werking van antibiotica worden geanalyseerd met behulp van regressietechnieken, met leeftijd als een covariabele. De keuze voor een bepaalde methode moet worden beargumenteerd. SENSITIVITEITSANALYSE Net als bij de traditionele meta-analyses worden bij IPDmeta-analyses sensitiviteitsanalyses uitgevoerd, om onder andere de impact van selectiebeslissingen op het studieresultaat te onderzoeken. Bij de presentatie van de resultaten moet het altijd duidelijk zijn hoeveel studies er zijn gevonden, hoeveel studies er werden geanalyseerd, en waarom de andere onderzoeken werden geëxcludeerd. IPD-META-ANALYSES VOOR ETIOLOGISCHE EN DIAGNOSTISCHE ONDERZOEKSVRAGEN IPD-meta-analyses lenen zich bij uitstek voor etiologische en diagnostische onderzoeksvragen. De grote verscheidenheid aan studieopzetten en -populaties maken de interpretatie van een enkelvoudige samenvattende effectschatter, zoals die van een traditionele meta-analyse, complex. Een IPD-meta-analyse heeft onder andere VOOR- EN NADELEN VAN IPD-META-ANALYSES Een van de voordelen van IPD-meta-analyses is een betere kwaliteit van de uitgangsgegevens. Door inzicht in de ruwe data kan er een uitgebreide datacontrole plaatsvinden en kan men bijvoorbeeld nagaan of alle patiënten aan de inclusiecriteria voldeden. Studies waarvan sinds de publicatie nog nieuwe data beschikbaar zijn gekomen, kunnen worden geüpdatet. Door het herdefiniëren van variabelen kunnen studies met verschillende meetinstrumenten en uitkomstdefinities vergelijkbaar worden gemaakt. Een tweede voordeel is de betere kwaliteit van de analyses. Doordat de reviewer zelf de data kan analyseren, kan men alle gerandomiseerde patiënten in de analyse includeren, ook diegenen die bij de oorspronkelijke analyses geëxcludeerd werden. Doordat de data van individuele patiënten beschikbaar zijn, kunnen betere subgroepanalyses worden verricht, voornamelijk op basis van variabelen op patiëntniveau. Ook kan heterogeniteit in resultaten die is veroorzaakt door patiëntkenmerken preciezer worden onderzocht. Er is een mogelijkheid tot het verrichten van alternatieve analyses, zoals time-to-event -analyses, die men in studierapporten niet vaak vindt. Tot slot laten IPD-meta-analyses complexere multivariate analyses toe dankzij het grotere aantal patiënten. TABEL 3 Voordelen van meta-analyse van data van individuele patiënten (IPD-meta-analyse) ten opzichte van traditionele metaanalyse hogere kwaliteit van de gegevens door de mogelijkheid van nauwgezette datacontrole hogere kwaliteit van de analyses door inclusie van alle gerandomiseerde patiënten, betere subgroepanalyses en preciezere analyse van heterogeniteit betere identificatie van studies door samenwerking met andere onderzoekers NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B129 3

4 Op de lange termijn zijn er voordelen die verband houden met het feit dat men samenwerkt met alle onderzoekers. Hierbij valt te denken aan een betere identificatie van studies en daardoor een lager risico op publicatiebias, een betere interpretatie van de resultaten door de mogelijkheid van discussie, het efficiënter opstellen van de onderzoeksagenda en aan samenwerking bij verder onderzoek. De voordelen zijn samengevat in tabel 3. Een van de belangrijke nadelen van een IPD-meta-analyse is de hoeveelheid middelen die hiervoor nodig is. De analyse kost meer tijd en dus meer geld. Zo is het veel werk om de ruwe data te vinden en te herorganiseren. Ook vereist een IPD-meta-analyse extra statistische expertise. BESCHOUWING LEERPUNTEN Bij een meta-analyse op basis van individuele-patiëntdata (IPDmeta-analyse) neemt men contact op met de oorspronkelijke onderzoekers van relevante gepubliceerde trials om de ruwe gegevens van hun patiënten te achterhalen. Met die gegevens voert men vervolgens nieuwe berekeningen uit. Deze werkwijze verschilt van die bij een traditionele meta-analyse. Daarbij worden uit de publicaties van relevante trials de onderzoeksresultaten samengevoegd en geanalyseerd om te komen tot een eindoordeel. IPD-meta-analyse is vooral geschikt voor subgroepanalyses op basis van patiëntkenmerken. Soms heeft een IPD-meta-analyse andere uitkomsten dan een traditionele meta-analyse. Er zijn nog veel methodologische vragen bij IPD-meta-analyses. De IPD-meta-analyse wordt in toenemende mate gebruikt op verschillende gebieden van de geneeskunde. Een IPDmeta-analyse is vooral aangewezen als men geïnteresseerd is in subgroepanalyses op basis van patiëntkenmerken. Hoewel de IPD-meta-analyse voordelen biedt ten opzichte van de traditionele reviews, vraagt deze een veel grotere investering van tijd, personeel en expertise, en is het benodigde budget ook veel hoger. Men moet vooraf dan ook goed overwegen of het verkrijgen van individuele-patiëntengegevens substantiële voordelen zal opleveren voor de specifieke vraagstelling. De methodologie van de IPD-meta-analyse is nog niet uitgekristalliseerd en er is een aantal problemen en onzekerheden. Ten eerste zijn er in de literatuur meerdere voorbeelden van IPD-meta-analyses die andere resultaten opleveren dan de traditionele meta-analyses met dezelfde vraagstelling. Meestal zullen IPD-meta-analyses kleinere effecten laten zien 11,12 en soms gaat de statistische significantie verloren; 13,14 dit heeft belangrijke klinische implicaties. Als mogelijke oorzaak voor de verschillen in effectschatting wordt in de eerste plaats een vermindering van publicatiebias aangewezen. De publicatiebias kan enerzijds verminderd zijn door het includeren van extra patiënten, anderzijds kunnen dankzij het samenwerkingsverband nog extra studies opgespoord worden. Tot slot wordt ook een betere follow-up van de patiënten in een IPD-meta-analyse aangegeven als mogelijke reden voor een verschil in resultaten, bijvoorbeeld door een langere follow-upduur. 13 Ten tweede bestaat er nog geen standaard statistische analysemethode voor het uitvoeren van een IPD-metaanalyse. Het gevolg is dat tussen de verschillende IPDmeta-analyses de methode nogal varieert. 10 Een review van 44 IPD-meta-analyses rapporteerde dat bij 64% van deze analyses de two-stagemethode was gebruikt, bij 14% de one-stagemethode en bij 18% beide methoden waren gebruikt om een behandeleffect te schatten. 10 Men is er nog niet uit wanneer welke methode het meest aangewezen is. Ten derde zijn de data soms niet meer beschikbaar voor bepaalde studies. Zo kunnen er data verloren zijn gegaan. Ook komt het voor dat oorspronkelijke onderzoekers niet willen of kunnen meewerken aan de IPD-meta-analyse. Een kwart van de IPD-meta-analyses blijkt minder dan 80% van het aantal gerandomiseerde patiënten te bevatten. 10 Ook wordt gesuggereerd dat resultaten van een IPD-meta-analyse vertekend zijn als de verminderde beschikbaarheid van de data samenhangt met de studieresultaten. 15 Een mogelijke oplossing is om geaggregeerde data te combineren met originele data. Voor deze oplossing was gekozen in circa 16% van de IPD-meta-analyses, vooral in reviews waar de proportie originele data lager lag. 7 Het combineren van geaggregeerde data met een IPD-meta-analyse lijkt zinvol, maar de methoden hiervoor moeten nog verder worden ontwikkeld. 7 Het analyseren van de impact van ontbrekende gegevens op de resultaten moet onderdeel zijn van de analyse. Ten vierde is ook de optimale methode voor de exploratie van het belang van patiëntkenmerken (het uitgangsrisico) een groot voordeel bij de IPD-meta-analyse nog niet duidelijk. De eenvoudigste methode is de two-stagemethode. Er worden echter ook andere methoden beschreven, zoals het ontwikkelen van voorspellende modellen op basis van de heterogeniteit in basisrisico van de studiepatiënten binnen de afzonderlijke studies. 16 CONCLUSIE IPD-meta-analyses worden wel als de gouden standaard van de systematische review beschouwd vanwege de vele voordelen die deze bieden ten opzichte van traditionele 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B129

5 meta-analyses. 13 Zo is het duidelijk dat er bij de IPDmeta-analyse meer statistische mogelijkheden zijn en dat de kwaliteit van de gegevens en van de analyse beter is. Er zijn echter nog vele methodologische vragen. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op manieren om de validiteit en de betrouwbaarheid van de IPD-meta-analyse te verhogen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 11 februari 2008 Citeer als Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B129 > Meer op LITERATUUR 1 Offringa M, de Craen AJM. De praktijk van systematische reviews. I. Inleiding. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143: Scholten RJPM, Kostense PJ, Assendelft WJJ, Bouter LM. De praktijk van systematische reviews. IV. Het combineren van de resultaten van afzonderlijke onderzoeken. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143: Blettner M, Sauerbrei W, Schlehofer B, Scheuchenpflug T, Friedenreich C. Traditional reviews, meta-analyses and pooled analyses in epidemiology. Int J Epidemiol. 1999;28: Grant AM. Laparoscopic versus open groin hernia repair: meta-analysis of randomised trials based on individual patient data. EU Hernia Trialist Collaboration. Hernia. 2002;6: Whitehead A, Perdomo C, Pratt RD, Birks J, Wilcock GK, Evans JG. Donepezil for the symptomatic treatment of patients with mild to moderate Alzheimer s disease: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19: Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL, Burke P, McCormick DP, Damoiseaux RA, et al. Predictors of pain and/or fever at 3 to 7 days for children with acute otitis media not treated initially with antibiotics: a meta-analysis of individual patient data. Pediatrics. 2007;119: Riley RD, Simmonds MC, Look MP. Evidence synthesis combining individual patient data and aggregate data: a systematic review identified current practice and possible methods. J Clin Epidemiol. 2007;60: Egger M, Smith GD. Principles of and procedures for systematic reviews. In: Egger M, Smith GD, Altman DG, editors. Systematic reviews in health care: meta-analysis in context. 3rd ed. London: BMJ Publishing Group; p Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL, Burke P, McCormick DP, Damoiseaux RA, et al. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet. 2006;368: Simmonds MC, Higgins JPT, Stewart LA, Tierney JF, Clarke MJ, Thompson SG. Meta-analysis of individual patient data from randomized trials: a review of methods used in practice. Clin Trials. 2005;2: Pignon JP, Arriagada R. Meta-analysis. Lancet. 1993;341: Steinberg KK, Smith SJ, Stroup DF, Olkin I, Lee NC, Williamson GD, et al. Comparison of effect estimates from a meta-analysis of summary data from published studies and from a meta-analysis using individual patient data for ovarian cancer studies. Am J Epidemiol. 1997;145: Stewart LA, Parmar MK. Meta-analysis of the literature or of individual patient data: is there a difference? Lancet. 1993;341: Jeng GT, Scott JR, Burmeiester LF. A comparison of meta-analytic results using literature vs individual patient data: paternal cell immunization for recurrent miscarriage. JAMA. 1995;275: Stewart LA, Tierney JF. To IPD or not to IPD? Advantages and disadvantages of systematic reviews using individual patient data. Eval Health Prof. 2002;25: Trikalinos TA, Ioannidis JPA. Predictive modelling and heterogeneity of baseline risk in meta-analysis of individual patient data. J Clin Epidemiol. 2001;54: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B129 5