De rol van Aspirine tijdens en rondom de zwangerschap: bewezen en (nog) niet bewezen nut.

Transcriptie

1 Academiejaar De rol van Aspirine tijdens en rondom de zwangerschap: bewezen en (nog) niet bewezen nut. Ilse van Baar Promotor: Prof. Dr. K. Roelens Co-promotor: Dr. G. Vandenberghe Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Academiejaar De rol van Aspirine tijdens en rondom de zwangerschap: bewezen en (nog) niet bewezen nut Ilse van Baar Promotor: Prof. Dr. K. Roelens Co-promotor: Dr. G. Vandenberghe Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4

5

6

7 Voorwoord Deze literatuurstudie over de rol van aspirine tijdens en rondom de zwangerschap werd geschreven in het kader van de masterproef binnen de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. Graag zou ik in de eerste plaats mijn promotor en co-promotor, Prof. Dr. K. Roelens en Dr. Vandenberghe willen bedanken voor de tijd die zij beiden gestoken hebben in deze thesis. Daarnaast wil ik hen graag bedanken voor alle hulp en adviezen de afgelopen 2 jaar die mij bijzonder geholpen hebben om deze thesis tot een goede einde te brengen. Ook wil ik m n moeder, zussen en lieve vriendinnen bedanken voor hun tips en goede raad, maar vooral hun luisterend oor voor al mijn verhalen. Ilse van Baar Student 2 de master Geneeskunde

8

9 Inhoudsopgave 1 Abstract Inleiding Werking aspirine Correcte vorming van de placenta Methodologie Resultaten Pre-eclampsie Definitie en epidemiologie Risicofactoren Oorzaak en pathofysiologie Aspirine ter preventie van pre-eclampsie Intrauterine groeirestrictie (IUGR) (Small for gestational age (SGA) Fetal growth restriction (FGR)) Definitie Etiologie en risicofactoren Pathofysiologie Aspirine ter preventie van intra-uteriene groeirestrictie Falende implantatie In vitro fertilisatie Definitie en oorzaken Aspirine en in vitro fertilisatie Recidiverende miskramen Definitie en etiologie Idiopathische recidiverende miskramen Pathofysiologie Aspirine en idiopathische recidiverende miskramen Aspirine en recidiverende miskramen bij antifosfolipiden syndroom (APS) Definitie en epidemiologie Pathofysiologie Diagnose Aspirine en antifosfolipidensyndroom (APS) Aspirine en erfelijke trombofiliën Discussie... 37

10 5.1 Pre-eclampsie en Intra uteriene groeirestrictie Falende implantatie In vitro fertilisatie Recidiverende miskramen Conclusies Referenties... 47

11 1 Abstract ACHTERGROND: Voor een succesvolle zwangerschap is een correcte en volledige ontwikkeling van de placenta vereist. Hierbij worden de aanwezige spiraalarteriën ter hoogte van het endometrium en junctionele zone omgevormd tot laagresistente vaten, waardoor er voldoende bloeddebiet naar de foetus voorzien wordt. Dit is nodig om een goede groei en ontwikkeling van de foetus te garanderen. Bij verschillende pathologische processen tijdens en rondom de zwangerschap (pre-eclampsie, intra-uteriene groeirestrictie, falende implantatie en recidiverend miskraam) is deze vasculaire transformatie van de placentaire vaten niet optimaal wat aanleiding geeft tot schade aan deze vaten met plaatjesactivatie en tromboxaan gemedieerde vasoconstrictie. Hier ligt een mogelijke rol voor aspirine door haar antiaggregerend effect om zo de bloedtoevoer naar de foetus te optimaliseren en complicaties tijdens de zwangerschap te voorkomen. METHODOLOGIE: Voor deze literatuurstudie naar het potentiele nut van aspirine tijdens en rondom de zwangerschap werd gebruik gemaakt van de online databanken PubMed, Web of Science en de Cochrane database. De belangrijkste zoekopdrachten werden bepaald door de vier grote hoofdstukken, zijnde een combinatie van aspirine met preeclampsia,growth restriction, failed implantation, IVF en recurrent miscarriage. Deze werden ook nog gecombineerd met onder andere risk factors, doppler, antiphospholipid syndrome, trombofilia, prevention, adverse effects en congenital malformations. Daarnaast werd nog specifiek gezocht naar artikels geschreven door Brosens en Nicolaides. Er werd telkens onderscheid gemaakt tussen reviews en klinische studies en er werden ook artikels gevonden via de referentielijst van andere relevante artikels. RESULTATEN: Wanneer er tijdig (voor 16 weken zwangerschap) gestart wordt met toediening van een lage dosis aspirine bij vrouwen die at risk zijn voor het ontwikkelen van pre-eclampsie en/of IUGR kan er een significant effect aangetoond worden. Vooralsnog kan er geen significant effect aangetoond worden in de preventie van falende implantatie, ook niet in bepaalde subgroepen. Wanneer er gekeken wordt naar recidiverende miskramen kan er een significant effect worden aangetoond wanneer aspirine wordt toegediend in combinatie met heparine bij vrouwen die lijden aan het antifosfolipiden syndroom. Er kan geen significant effect worden aangetoond voor het gebruik van aspirine bij idiopathische recidiverende miskramen en recidiverende miskramen bij vrouwen met een erfelijke trombofilie. De 1

12 resultaten van de verschillende studies zijn echter niet altijd even consistent en de beschikbare studies zijn vaak beperkt. CONCLUSIES: Op dit moment kan aspirine toegediend worden ter preventie van preeclampsie en/of IUGR bij vrouwen die at risk zijn voor deze aandoeningen indien er vroeg genoeg kan worden gestart met de therapie. In combinatie met heparine kan aspirine toegediend worden ter preventie van recidiverende miskramen bij vrouwen met het antifosfolipiden syndroom. Voor de overige indicaties is er op dit moment niet voldoende bewijs om aspirine systematisch toe te dienen. Er is echter nood aan goed georganiseerde studies met voldoende deelnemers, daar de beschikbare studies nog altijd tegenstrijdigheden vertonen. 2

13 2 Inleiding 2.1 Werking aspirine Aspirine (acetylsalicylzuur) is wereldwijd een van de meest gebruikte geneesmiddelen en kent vooral zijn toepassingen als analgetisch, antipyretisch en anti-inflammatoir geneesmiddel. Daarnaast wordt aspirine in lage dosis veel gebruikt voor de secundaire preventie van tromboembolische incidenten door zijn anti-aggregerend effect. Aspirine werkt door de irreversibele inhibitie van het cyclooxygenase (COX). Dit enzym is nodig om arachidonzuur om te zetten in zijn metabolieten. Om precies te zijn katalyseert dit enzym de eerste twee stappen van dit proces, namelijk de omzetting van arachidonzuur naar PGG 2 (prostaglandine G 2 ) en vervolgens naar PGH 2 (prostaglandine H 2 ). Dit wordt dan vervolgens omgezet tot verschillende andere prostaglandinen, mediatoren die tussenkomen is verschillende fysiologische en inflammatoire processen in het menselijk lichaam (fig. 1). (1, 2) Figuur 1. Effecten van aspirine (acetylsalicylzuur) op de vorming van prostacycline en tromboxane door irreversibele inhibitie van het cyclooxygenase (COX). (3) Er bestaan meerdere vormen van COX, waarvan COX-1 en COX-2 de voornaamste zijn. COX-1 is constitutief aanwezig op verschillende plaatsen van ons lichaam waar de gesynthetiseerde prostaglandinen instaan voor fysiologische processen, terwijl COX-2 vooral geïnduceerd wordt door inflammatoire processen. De belangrijkste effecten van COX-1 zijn vooral gemedieerd door thromboxaan A2 dat instaat voor onder andere vasoconstrictie en plaatjesaggregatie, terwijl de effecten van COX-2 vooral gemedieerd worden via prostacycline dat instaat voor onder andere vasodilatatie. Ondanks dat aspirine een niet- 3

14 selectieve COX-inhibitor is, heeft het in lagere dosis een groter inhiberend effect op COX-1, waardoor met name de effecten van COX-1, zijnde vasoconstrictie en plaatjesaggregatie, worden geïnhibeerd. Dit is van belang voor de klinische effecten die we trachten te bekomen met betrekking tot pathologische processen rondom de zwangerschap.(2) Aspirine ondergaat een uitgesproken first pass effect. De reden dat een lage dosis toch volstaat voor anti-aggregerende effecten is omdat het reeds zijn inhiberende effecten kan uitoefenen op rondcirculerende bloedplaatjes alvorens passage door de lever. Daarnaast is er, zoals eerder vermeld, sprake van een irreversibele inhibitie wat wil zeggen dat aspirine een relatief lange werkingsduur heeft, omdat de turnover van bloedplaatjes 7-10 dagen bedraagt. (3) 2.2 Correcte vorming van de placenta Een succesvolle zwangerschap vereist natuurlijk een goede ontwikkeling van het embryo, maar daarnaast ook een correcte vorming van de maternale decidua en placenta. Pathologische gebeurtenissen gedurende deze processen liggen aan de basis van een aantal belangrijke complicaties tijdens de zwangerschap. (4) Zwangerschap gaat gepaard met een aantal uitgesproken anatomische en fysiologische veranderingen om te kunnen voldoen aan de toenemende behoeften van een zwangerschap. Zo kan men een toename van het circulerend bloedvolume, een gestegen hartritme en een toename van de cardiac output waarnemen. Daarnaast treden er unieke vasculaire veranderingen op ter hoogte van de uteroplacentaire bloedvaten waardoor de bloedflow naar de uterus zal toenemen om te kunnen voldoen aan de behoeften van de groeiende foetus. (5) De uterus bestaat uit verschillende cellagen die onder invloed van de vrouwelijke ovariële hormonen oestrogeen en progesteron onderhevig zijn aan cyclische veranderingen. Ze ondergaan verschillende stadia van proliferatie en differentiatie om de uterus voor te bereiden op een eventuele zwangerschap.(4) De vorming van de placenta gaat gepaard met een invasie van trofoblast, dewelke instaat voor uitgebreide vasculaire transformatie van het myometrium en decidua. Het is de implantatie van de blastocyst die deze invasie zal initiëren. (6) De implantatie wordt reeds voorafgegaan door gedeeltelijke vorming van de decidua, een proces wat men decidualisatie noemt. Het vormen van de decidua kan gezien worden als een initiatie en stimulatie voor de diepe invasie van de trofoblasten en wijst op het proces waarbij 4

15 het endometrium zich voorbereid op de innesteling van het embryo door een aantal biochemische en morfologische veranderingen van stroma en andere cellulaire compartimenten. Er is sprake van verhoogde vasculaire permeabiliteit waardoor er oedeem optreedt en er extravasatie van macromoleculen plaatsvindt. Dit betekent met name een wijziging in het aantal leukocyten, vooral een toename van het aantal macrofagen en NKcellen. Zij spelen onder invloed van de ovariële hormonen een regulerende rol bij de vasculaire transformatie. (4, 6) De decidualisatie beperkt zich niet enkel tot het endometrium, maar initieert ook wijzigingen in het binnenste derde van het myometrium, de zogeheten junctionele zone. Deze zone verschilt morfologisch van de rest van het myometrium door een hogere celdensiteit. Functioneel lijken deze cellen op de cellen van het endometrium en ondergaan ze cyclische veranderingen die lijken op deze van het endometrium onder invloed van ovariële hormonen. (7) Een correcte diepe placentatie vereist dus volledige vasculaire transformatie van ongeveer 100 spiraalarteriën ter hoogte van het endometrium en de junctionele zone van het myometrium naar grote laag-resistente uteroplacentaire arteriën.(7) Dit proces begint met zwelling van endotheelcellen en gladde spiercellen in de wand van de spiraalarteriën en verlies aan integriteit van gladde spiercellen (fig. 2). Het lijkt erop dat dit proces geïnitieerd wordt door de infiltratie van macrofagen en NK-cellen dewelke verschillende groeifactoren secreteren en apoptose kunnen induceren. Dit start 7 dagen na de ovulatie en komt ongeveer overeen met het tijdstip van implantatie. Daarnaast zorgt deze transformatie voor stimulatie en initiatie van de trofoblast invasie in de decidua en junctionele zone.(7) Vanaf de achtste week na conceptie treden vele interstitiële trofoblasten tot in de junctionele zone. Deze invasie start centraal in het placentaire bed en verspreidt zich daarna meer naar lateraal. Ter hoogte van de decidua liggen de trofoblasten met name geconcentreerd rond de spiraalarteriën, terwijl ze ter hoogte van de junctionele zone meer verspreid liggen. Eens ze zich op hun juiste plaats bevinden, vormen de trofoblasten clusters en worden omgevormd tot multinucleaire reuzencellen die hun invasieve eigenschappen dan verliezen. Hun exacte functie is nog niet volledig opgehelderd.(6) 5

16 Figuur 2. Transformatie van spiraalarteriën: A) Ongewijzigde spiraalarteriën. B) Stap 1: Verlies aan integriteit van vasculaire gladde spiercellen. C) Stap 2: Invasie van interstitieel trofoblast zorgt voor verder verlies aan integriteit. D) Tijdelijke vervanging van vasculair endotheel door endovasculair trofoblast. E) Stap 3: Incorporatie van endovasculair trofoblast met afzetting van fibrinoïd materiaal ter vervanging van gladde spiercellen. F) Stap 4: Re-endothelisatie en verdikken van de intima. (6) De invasie van het stroma wordt gevolgd door een tweede invasie van endovasculaire trofoblasten in de spiraalarteriën van het placentair bed. Het is nog niet helemaal duidelijk of deze trofoblasten afkomstig zijn uit een aparte pathway of dat het migrerende interstitiële trofoblasten zijn. Net zoals gezien wordt bij de interstitiële trofoblasten, begint de invasie van de endovasculaire trofoblasten ook centraal in het placentair bed waarna ze naar lateraal verspreiden. De endovasculaire trofoblasten zetten ter hoogte van de spiraalarteriën een fibrinoïd materiaal af wat als vervanging dient van de vasculaire gladde spiercellen (fig. 2). Dit voorkomt dat de placentaire vaten in vasoconstrictie zouden kunnen gaan waardoor de bloedtoevoer naar de foetus in het gedrang zou kunnen komen.(6) De diepe placentatie start vanaf vijftien weken zwangerschap en bij achttien weken is ongeveer een derde van de spiraalarteriën geïnfiltreerd met trofoblasten. Gedurende het vervolg van de zwangerschap zal de invasie dan verder uitbreiden naar lateraal zodat tegen het einde van de zwangerschap het grootste deel van de spiraalarteriën volledig omgevormd is. Deze invasie kan zich enkel maar voordoen in arteriën die voorheen al aangepast zijn tijdens de decidualisatie. Dit illustreert het belang van dit proces voor een correcte vorming van de placenta. (6) 6

17 Incorrecte vorming van de placenta en omvorming van de spiraalarteriën werd als eerste beschreven in associatie tot pre-eclampsie en intra-uteriene groeirestrictie (IUGR), maar werd later ook in verband gebracht met andere pathologieën met betrekking tot de zwangerschap zoals falende implantatie en recidiverende miskramen. De uitgebreidheid en de ernst van de incorrecte vorming van de decidua en placenta bepalen wat de gevolgen kunnen zijn voor moeder en/of foetus en welke pathologieën mogelijks zullen ontstaan. (8) De doelstelling van deze literatuurstudie is om een overzicht te geven van de processen die mogelijks tot deze pathologieën kunnen leiden en om vervolgens een verband te leggen met de werkingsmechanismen van aspirine om zo een potentieel nut van dit geneesmiddel te kunnen aantonen. 7

18 3 Methodologie Na een eerste kennismaking en introductie met Professor Roelens en Dr. Vandenberghe waarin het doel van het literatuuronderzoek wat uitgediept werd, kon ik aan de slag op zoek naar de beste relevante literatuur. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de online databases PubMed en Web of Science. Deze laatste bleek vooral nuttig om te onderzoeken welke artikels de meeste citaties hadden. Daarnaast heb ik ter opfrissing gekeken naar de cursussen verloskunde van Professor Temmerman en farmacologie van Professor Lefebvre voor achtergrondinformatie omtrent het onderwerp. Als eerste werd gezocht met de zoektermen aspirin en pregnancy om een idee te krijgen welke verbanden er allemaal waren tussen beiden. Daarvoor werd aan de zoekopdracht als eis toegevoegd dat beide termen samen moesten voorkomen. Het lezen van een aantal recente reviews leerde mij welke pathologieën er in verband gebracht werden met de therapeutische acties van aspirine. In samenspraak met Professor Roelens en Dr. Vandenberghe zijn de belangrijkste pathologieën in het kader van deze thesis gedefinieerd, zijnde het potentiële nut van aspirine in de preventie van failed implantation (fig. 5), preeclampsia (fig. 3), growth restriction (IUGR) (fig. 4) en recurrent miscarriage (fig. 6). Door deze onderverdeling ontstond er meteen een bruikbare structuur voor de thesis en een gestructureerde zoekopdracht. Om het aantal resultaten te beperken, is er voornamelijk gebruik gemaakt van beschikbare MESH termen, dit ook om tot meer relevante resultaten te komen. Ondanks dat er een gedeeltelijke overlap is tussen de verschillende pathologieën, is geprobeerd om de artikels in te delen in groepen op basis van pathologie om enigszins het overzicht te kunnen bewaren en snel een artikel te kunnen terugvinden. De figuren op de volgende pagina geven een overzicht van de belangrijkste zoekopdrachten. Er werd telkens gebruik gemaakt van MESH termen en een onderscheid gemaakt tussen reviews en clinical trials. Bij reviews werd geopteerd om enkel te zoeken naar reviews uit de laatste tien jaar, omdat deze de meest recente gegevens bevatten. Het lezen van titels en/of abstract zorgde ervoor dat er een onderscheid gemaakt kon worden tussen wat relevant was en wat niet relevant was om grondig te lezen en samen te vatten. 8

19 Aspirin AND preeclampsia (638) Aspirin AND intrauterine growth restriction (266) Aspirin AND fetal growth restriction (274) Aspirin (Mesh) AND preeclampsia (Mesh) (437) Aspirin (Mesh) AND fetal growth retardation (Mesh) (128) +?ilter: Clinical trial (80) +?ilter: Review (115) +?ilter: Laatste 10 jaar (36) +?ilter: Clinical trial (33) +?ilter: Review (18) Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal - Geen Randimised Clinical trial Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal - Geen Randimised Clinical trial Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal Randomised Clinical Trials (33) Reviews (12) Randomised Clinical Trials (33) Reviews (7) Figuur 3. Zoekstrategie aspirine en pre-eclampsie Figuur 4. Zoekstrategie aspirine en IUGR Aspirin AND failed implantation (33) (waarvan slechts 3 relevant) Aspirin AND recurrent miscarriage (297) Aspirin (Mesh) AND fertilization in vitro (Mesh) (69) Aspirin (Mesh) AND abortion, habitual (Mesh) (178) +?ilter: Clinical trial (25) +?ilter: Review (14) +?ilter: Clinical trial (40) +?ilter: Review (48) +?ilter: Laatste 10 jaar (20) Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal - Geen Randimised Clinical trial Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal - Geen Randimised Clinical trial Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: - Niet relevante inhoud - Niet in de juiste taal Randomised Clinical Trials (16) Reviews (9) Randomised Clinical Trials (29) Reviews (12) Figuur 5. Zoekstrategie aspirine en falende implantatie Figuur 6. Zoekstrategie aspirine en recidiverende miskramen 9

20 De studies die gevonden werden, zijn dan vervolgens ook nog vergeleken met de gegevens uit recente reviews en meta-analyses om te analyseren of deze overeenkwamen en er geen belangrijke studies over het hoofd werden gezien. Wat betreft de verschillende pathologieën was er toch hier en daar wat overlap en kwamen regelmatig dezelfde studies uit de zoekopdrachten, omdat er in deze studies naar verschillende uitkomsten onderzoek is gedaan. Zo komen een deel van de resultaten van IUGR uit de studies die reeds gevonden werden bij pre-eclampsie, maar daarnaast ook informatie gaven omtrent andere verwante pathologieën. Het zoeken naar artikels met betrekking tot een mogelijke rol van aspirine met betrekking tot failed implantation leverde in eerste instantie slechts een beperkt aantal resultaten. Daarnaast konden ook geen geschikte Mesh termen gevonden worden. Na het lezen van een gevonden review in de Cochrane database kon het verband worden gelegd tussen failed implantation, in vitro fertilisatie en infertility. Het doorzoeken van PubMed op basis van deze zoekopdrachten leverde aanzienlijk meer relevante artikels op (fig. 3). Daarnaast is er op aanraden van Professor Roelens specifiek gezocht naar artikels geschreven door Professor Brosens om meer te weten te komen over de implantatie en placentatie, de processen die aan de grondslag liggen van de eerder besproken pathologieën. De artikels werden gevonden door de zoekterm Brosens [author] te combineren met de zoektermen placentation, implantation en pregnancy. Ook werd de Cochrane database geraadpleegd voor relevante reviews en hebben de promotoren nog een document te beschikking gesteld omtrent het maken van een systematic review. Voor de werking van aspirine als geneesmiddel werd gebruik gemaakt van de cursus farmacologie uit derde bachelor geneeskunde en werden enkele artikels gevonden via PubMed door te zoeken op de MESH term aspirin en dan de optie pharmacology te selecteren en enkel te zoeken naar artikels die exact deze zoektermen bevatten. In het verdere verloop van de thesis zijn er met behulp van de zoekwoorden congenital malformations, screening, risk factors, adverse effects en artikels geschreven door Nicolaides in verband met screening naar pre-eclampsie nog meer specifieke artikels verkregen die nodig waren voor het schrijven van de resultaten en discussie. Als laatste dient ook nog vermeld te worden dat een aantal artikels gevonden werden in de referentielijst van andere relevante artikels. 10

21 4 Resultaten 4.1 Pre-eclampsie Definitie en epidemiologie Pre-eclampsie is een zwangerschapssyndroom dat wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hypertensie (>140 mmhg systolisch en/of <90 mmhg diastolisch) die ontstaat na 20 weken zwangerschap bij een vrouw die voorheen niet gekend was met hypertensie. Klassiek gaat de hypertensie samen met de aanwezigheid van proteïnurie (> 300 mg per 24 uur). Recente ACOG richtlijnen stellen echter dat de proteïnurie niet obligaat aanwezig hoeft te zijn en dat preeclampsie zich ook kan uiten door de aanwezigheid van trombocytopenie, nierinsufficiëntie of leverfalen (fig. 7). (9) Pre-eclampsie is een belangrijke oorzaak van maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit. Het treft ongeveer 2-8 % van alle zwangerschappen en het is verantwoordelijk voor 15-20% van de maternale sterfte (met name in ontwikkelingslanden) en kan verantwoordelijk zijn voor complicaties bij zowel moeder (coagulopathieën, nier- en leverfalen, cerebrovasculaire accidenten tot zelfs de dood) als foetus. Er is een grotere kans op vroeggeboorte, IUGR en perinatale sterfte, maar ook in het latere leven hebben deze kinderen meer risico op het ontwikkelen van onder andere diabetes type 2, hypertensie en cardiovasculaire aandoeningen. En hoewel de perinatale zorg de afgelopen jaren sterk is verbeterd, blijft pre-eclampsie een relatief veel voorkomende pathologie. Dit illustreert het belang van het vinden van adequate preventie en een goede therapie. (10-12) Risicofactoren Pre-eclampsie komt met name voor tijdens een eerste zwangerschap. Nulliparae hebben dus bij voorbaat al een verhoogd risico. Andere risicofactoren zijn een hoge leeftijd (>40 jaar), pre-eclampsie of andere hypertensieve aandoeningen in een eerdere zwangerschap of familiaal voorkomen van pre-eclampsie en een meerlingzwangerschap. Daarnaast zijn er ook een aantal medische aandoeningen die het risico verhogen, zoals diabetes type 1 & 2, chronische hypertensie, nierziekten en het auto-immuunaandoeningen als systeem lupus erythematosus en het antifosfolipiden syndroom. Ook een niet te onderschatten risicofactor is obesitas. 11

22 Figuur 7. Diagnose van pre-eclampsie volgens ACOG richtlijnen (2013). (9, 13) Analyse van verschillende studies laten een stijging van 50% zien van het risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie bij vrouwen met een te hoge BMI. Wanneer de BMI hoger is dan 35, ziet men zelfs een risico dat 2 keer zo hoog is ten opzichte van vrouwen met een normale BMI.(14) In tegenstelling tot wat men zou verwachten, tonen studies aan dat roken mogelijks een reductie in het voorkomen van pre-eclampsie veroorzaakt. Het exacte mechanisme is nog niet bekend, maar mogelijks komt het door biologische effecten van CO in de sigarettenrook. CO zou ter hoogte van de placenta zorgen voor inhibitie van anti-angiogenetische eiwitten en daarnaast zou het apoptose en necrose ter hoogte van de placenta voorkomen. (15) Er dient wel meteen vermeld te worden dat roken op andere manieren zeer slecht is voor zowel moeder en foetus en juist een algemene toename in foetale mortaliteit veroorzaakt. (10, 16, 17) 12

23 4.1.3 Oorzaak en pathofysiologie De exacte oorzaak van pre-eclampsie is nog altijd niet gekend, maar het staat vast dat een abnormale vasculaire respons van de spiraalarteriën op de placentatie volgens de eerder beschreven mechanismen een belangrijke rol speelt. Bij pre-eclampsie is er een verminderde invasie door de trofoblast waardoor de spiraalarteriën hun endotheel en gladde spiercellen behouden en dus niet omgevormd worden tot laagresistente vaten die vereist zijn voor een adequate bloedtoevoer naar de foetus. Daarentegen gaat de abnormale vasculaire respons juist gepaard met verhoogde vasculaire weerstand, verhoogde plaatjesactivatie en aggregatie en endotheliale disfunctie. Daar waar de trofoblast normaal tot in het myometrium zal invaderen, reikt het nu slechts tot in de decidua en daarnaast zal bovendien 1/3 deel van de spiraalarteriën helemaal niet bereikt worden door de trofoblast (fig. 8). Deze verminderde perfusie zal uiteindelijk ischemie van de placenta uitlokken met infarct tot gevolg. De schade aan de placenta zorgt voor endotheliale dysfunctie wat weer leidt tot activatie van bloedplaatjes en het stollingssysteem. Daarnaast leidt de endotheliale dysfunctie ook tot een onevenwicht tussen de vasodilatator prostacycline en de vasoconstrictor tromboxaan A2. Dit leidt tot een hypothese met betrekking tot het potentieel nut van aspirine met zijn antiaggregerende effecten en preventie van vasoconstrictie door inhibitie van tromboxaan A2.(11, 12) Figuur 8. Trofoblast invasie in de spiraalarteriën bij een normale zwangerschap en een zwangerschap met de aanwezigheid van preeclampsie waarbij een geringe invasie van trofoblasten met behoud van het endotheel met gladde spiercellen voor problemen zorgt. (5) 13

24 Uiteindelijk leidt de gedaalde perfusie van de placenta tot een tekort aan nutriënten voor de groeiende foetus wat kan leiden tot IUGR (zie verder). Reflectoir treedt er hypertensie op bij de moeder in een poging de bloedtoevoer te bevorderen en, als dit proces zich doorzet, aanleiding kan geven tot pre-eclampsie. (18) Hoewel de exacte mechanismen nog niet opgehelderd zijn, is de hypothese dat aspirine de vorming van de spiraalarteriën verbeterd. Dit wordt bekrachtigd door het feit dat aspirine het ontstaan van pre-eclampsie reduceert en pre-eclampsie geassocieerd is met een verminderde placentatie. Daarnaast kan er al vroeg in de zwangerschap een abnormale bloedflow van de Arteria Uterina gevonden worden bij vrouwen die later pre-eclampsie zullen ontwikkelen en aspirine bevordert deze bloedflow. (19) Samenvattend leidt een inadequate perfusie van de placenta tot ischemie en endotheliale dysfunctie en lokt dit plaatjesactivatie uit. Een lage dosis aspirine inhibeert de tromboxaan gemedieerde vasoconstrictie en pathologische bloedstolling van de spiraalarteriën waardoor hypothetisch geassocieerde pathologieën voorkomen zouden kunnen worden. (11) Aspirine ter preventie van pre-eclampsie Begin jaren 90 werden de voordelen van het gebruik van aspirine voor het eerst aangetoond in verschillende kleine Randomised clinical trials (RCT s). Hierdoor werd het gebruik van aspirine al snel op grotere schaal toegepast, hoewel deze trials eigenlijk te klein waren om goede betrouwbare informatie te geven over harde eindpunten. Bovendien was er op dat moment nog niet voldoende informatie beschikbaar over eventuele nadelen die aan het gebruik van aspirine verbonden zouden kunnen zijn. Halverwege de jaren 90 kwamen er grotere studies beschikbaar waaruit bleek dat de resultaten niet altijd zo eenduidig bleken te zijn en er lang niet altijd een significant effect gevonden kon worden. (20) Duley et al. hebben voor de Cochrane Pregnancy and Childbirth Group in 2007 een systematische review en meta-analyse gepubliceerd over het gebruik van anti-aggregantia ter preventie van pre-eclampsie. In totaal werden voor deze review 59 studies gebruikt met in totaal deelnemende vrouwen at risk voor pre-eclampsie. Er werd nog een onderscheid gemaakt tussen een hoog risico (eerder pre-eclampsie, diabetes, chronische hypertensie, 14

25 nierziekten of auto-immuunziekten) en een matig risico (alle andere gekende risicofactoren waaronder ook primiparae, abnormale doppler van uterine arteriën en een familiale geschiedenis van pre-eclampsie). Van deze studies waren er 51 waarin aspirine vergeleken wordt met een placebo of geen therapie. De resultaten van de analyse laten een globale daling van 17% zien in de incidentie van pre-eclampsie bij het gebruik van anti-aggregantia (RR 0,83; 95% BI 0,77-0,89). Wanneer er bovendien een onderscheid wordt gemaakt tussen vrouwen met een matig risico op pre-eclampsie en een hoog risico is er een significant verschil in absolute risicoreductie (RD -0,84% (-1, ,3) vs. RD -5,2% (-7,5 - -2,9)) met een Number Needed to Treat (NNT) van 119 voor vrouwen met een matig risico en een NNT van 19 voor vrouwen met een hoog risico. Dit suggereert dat het effect van aspirine bij met name deze groep vrouwen een significant effect geeft. Wanneer er onderscheid wordt gemaakt in de dosis toegediende aspirine is er een grotere risicoreductie wanneer er een hogere dosis aspirine wordt toegediend (>75 mg/dag) (RR 0,64; 95% BI 0,51-0,80) ten opzichte van een dosis van 75 mg/dag (RR 0,88; 95% BI 0,81-0,95). Dit verschil is significant, echter kan men niet meteen zeggen dat het daarom beter is om een hogere dosis toe te dienen daar er ook rekening gehouden moet worden met eventuele nadelige effecten van hogere dosis aspirine voor moeder en/of foetus.(20) Er zijn echter ook een aantal (grote) studies die aantonen dat er geen significant effect is in de preventie van pre-eclampsie door toediening van aspirine. De grootste studie die gedaan is in dit kader is de Collaborative Low-dose Aspirin in pregnancy studie (CLASP trial). In deze studie deden in totaal 9364 vrouwen mee die gerandomiseerd werden in 2 groepen, aspirine versus placebo. Zij werden allemaal door een arts beoordeelt als at risk voor het ontwikkelen van pre-eclampsie. Er werd hier geen onderscheid gemaakt tussen hoog en laag risico en het zijn de artsen die beslisten of iemand at risk was. Wanneer er wordt gekeken naar het voorkomen van pre-eclampsie, is dit 6,7% van de groep die aspirine toegediend kreeg en 7,6% in de groep die een placebo kreeg. Dit komt overeen met een daling van 12% in de incidentie van pre-eclampsie (RR 0,88). Echter, dit verschil is niet significant en dus is er geen significant verschil aangetoond in de incidentie van pre-eclampsie in beide groepen. (21) In de RCT van Caritis et al. in 1998 onder 2539 vrouwen at risk voor het ontwikkelen van pre-eclampsie tijdens de zwangerschap werd geen significant verschil gevonden voor het gebruik van aspirine (RR 0,9; 95% BI 0,8-1,1). Ook wanneer de vrouwen onderverdeeld 15

26 werden in subgroepen naargelang risicofactor kon er geen enkele keer een significant verschil tussen aspirine en placebo aangetoond worden. (22) En ook in de studie van Yu et al. (2003) kon geen significant effect aangetoond worden. Hier werden de vrouwen geselecteerd op basis van een abnormale doppler flow van de Arteria Uterina als teken van verminderde doorbloeding naar de uterus en risicofactor voor het ontwikkelen van pre-eclampsie. Na randomisatie in twee groepen van 560 vrouwen (aspirine versus placebo) kon er geen significant verschil aangetoond worden in de incidentie van preeclampsie in beide groepen (OR 0,88; 95% BI 0,56-1,40 met een P-waarde van 0,6). (23) Een vergelijkbare studie van Ebrashy et al. (2005) bij 139 vrouwen met een abnormale doppler van de Arteria Uterina toont echter wel een significant verschil aan (RR 0,54; 95% BI 0,37-0,78 met P<0,001). (24) Ook Vainio et al. (2002) toonden op een gelijke wijze een significant verschil aan in de incidentie van pre-eclampsie (RR 0,20; 95% BI 0,05-0,86). (25) Een belangrijk verschil dat deze tegenstrijdige resultaten mogelijk kan verklaren is door het tijdstip waarop gestart wordt met de therapie. In de studie van Yu et al. werd met de therapie gestart bij een zwangerschapsduur van weken, terwijl bij de studies van Ebrashy et al. en Vainio et al. werd gestart bij een zwangerschapsduur van weken respectievelijk weken. De invasie van de spiraalarteriën door de trofoblast begint gewoonlijk rond 8-10 weken en gaat door tot weken. Aangezien dit het moment is waarop de vorming van de placenta niet normaal verloopt en dit aan de grondslag ligt van het ontstaan van pathologieën als preeclampsie, kan dit een verklaring voor de tegenstrijdige resultaten zijn. Deze gegevens suggereren dat het moment van start van de therapie zeer belangrijk is om een gunstige uitkomst te krijgen. (19) 16

27 Dit wordt bevestigd door een meta-analyse van Bujold et al. in 2010 waarin 34 studies werden opgenomen en ingedeeld in twee groepen afhankelijk van de start van de therapie (voor of na 16 weken zwangerschap). De resultaten staan weergegeven in figuur 9. In de groep vrouwen die aspirine toegediend kregen vóór de zwangerschapsduur van 16 weken is er een significante daling in het aantal gevallen van pre-eclampsie (RR 0,47; 95% BI 0,34-0,65), terwijl dit niet het geval is voor de groep die aspirine toegediend kreeg na 16 weken zwangerschap (RR 0,81; 95% BI 0,63-1,03). (11) Figuur 9. Preventie van pre-eclampsie door therapie met aspirine versus placebo, ingedeeld op zwangerschapsduur bij start van de therapie. (11) 17

28 De Cochrane Pregnancy and Childbirth Group vonden echter dat het niet uitmaakt op welk moment de therapie wordt gestart en dat er in beide groepen een significante daling is in de incidentie van pre-eclampsie (zwangerschap <20 weken: RR 0,82; 95% BI 0,74-0,91 en zwangerschap >20 weken: RR 0,86; 95% BI 0,76-0,98). Zij maakten echter de verdeling op basis van al dan niet starten voor 20 weken zwangerschap in plaats van 16 weken. Het relatieve risico is echter een stuk lager in de meta-analyse van Bujold et al. waar de therapie is gestart vóór 16 weken dan bij de groep waarbij gestart is voor 20 weken (RR 0,47 versus RR 0,82). Dit suggereert dat de voordelen van de therapie van aspirine groter is naarmate men eerder start met de therapie. (11, 20) Daarnaast kan er ook nog een onderscheid gemaakt worden in het moment waarop de ziekte tot uiting komt. Pre-eclampsie komt meestal tot uiting in de laatste weken van de zwangerschap (>37 weken), maar kan ook eerder tot uiting komen (<37 weken zwangerschap) en heeft dan een grotere kans op complicaties en vereist vaak het vroeger geboren laten worden van het kind met daarbij alle gevolgen van prematuriteit. In een metaanalyse van Roberge et al. wordt het effect van aspirine bekeken ter preventie van preeclampsie die ontstaat na 37 weken zwangerschap en pre-eclampsie die vroegtijdig tot uiting komt in gerandomiseerde studies met vrouwen at risk voor pre-eclampsie en waarbij er gestart werd met de therapie voor 16 weken zwangerschap. Er werd telkens een vergelijking gemaakt met een controlegroep. De hypothese is dat het starten van aspirine voor de zwangerschapsduur van 16 weken een grotere reductie op het gebied van pre-eclampsie met zich meebrengt, en dat bovendien deze reductie groter is in de preventie van early-onset preeclampsie. Roberge et al. tonen inderdaad aan dat de daling in incidentie enkel significant is met betrekking tot een vroege (en meestal ernstigere) vorm van pre-eclampsie (RR 0,11; 95% BI 0,04-0,33), maar niet ter preventie van pre-eclampsie die in de laatste weken van de zwangerschap tot uiting komt (RR 0.98; 95% BI 0,42-2,33). (26) 18

29 4.2 Intrauterine groeirestrictie (IUGR) (Small for gestational age (SGA) Fetal growth restriction (FGR)) Definitie De definitie van intra-uteriene groeirestrictie (IUGR) is niet zo eenduidig en kan verschillen tussen verschillende auteurs. Meestal wordt uitgegaan van een geboortegewicht dat lager ligt dan het tiende percentiel of een geboortegewicht lager dan 2500 gram. Een andere benaming voor IUGR is foetale groeirestrictie (FGR) en IUGR wordt ook vaak samen gebruikt met de benaming Small for gestational age (SGA). Hier dient wel in acht te worden genomen dat het bij IUGR foetussen betreft die te klein worden geboren doordat ze gedurende de zwangerschap niet kunnen meevolgen met het normale groeitempo, terwijl er bij SGA naast deze groep ook de baby s worden opgenomen die een te laag geboortegewicht hebben, maar waarbij dit niet enkel door een groeiachterstand komt maar ook baby s zijn die genetisch bepaald kleiner dan gemiddeld zijn.(27) IUGR gaat gepaard met heel wat gevolgen voor de baby zowel op korte als op lange termijn. IUGR is een belangrijke oorzaak van doodgeboorte. Daarnaast vergroot het de kans op vroeggeboorte met daarbij behorende morbiditeit. Deze baby s hebben over het algemeen een lagere APGAR score en hogere nood aan respiratoire ondersteuning. Op lange termijn hebben deze kinderen een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen, diabetes en neurologische problemen.(28) Etiologie en risicofactoren IUGR is een multifactoriële aandoening en zowel door foetale als maternale factoren kunnen bijdragen tot het ontstaan van groeirestrictie.(29) Er zijn een aantal risicofactoren die de kans op het ontwikkelen van IUGR vergroten. Dit is belangrijk, want aan de hand daarvan kunnen vrouwen at risk geïdentificeerd worden en kunnen zij aanvullende onderzoeken ondergaan en extra zorgvuldig opgevolgd worden gedurende de zwangerschap.(27) Een eerdere zwangerschap met IUGR geeft in een volgende zwangerschap een stijging van 50% op het risico op een zwangerschap gecompliceerd door IUGR.(30) Er geldt ook een verhoogd risico wanneer er reeds een dood geboren baby is geweest daar een belangrijk deel van de doodgeboortes ook te maken hebben met IUGR. Foetale risicofactoren zijn infecties, congenitale malformaties, genetische oorzaken en meerlingzwangerschappen. Maternale 19

30 risicofactoren zijn een hoge of lage reproductieve leeftijd (<16 jaar of >40 jaar), overgewicht, ondervoeding, roken en alcohol. Daarnaast verhogen ook een aantal medische condities (hypertensie, chronische infecties, anemie en auto-immuun aandoeningen als lupus erythematosus en antifosfolipiden syndroom) het risico op IUGR.(29-32) Pathofysiologie Bij veel gevallen van IUGR liggen dezelfde mechanismen aan de basis als bij pre-eclampsie, zijnde het niet correct vormen van de placenta met onvoldoende toevoer van zuurstof en nutriënten naar de foetus. Na chromosomale afwijkingen en congenitale malformaties ligt een abnormale vorming van de placenta in een meerderheid van de gevallen van IUGR aan de basis van het ontstaan (in de westerse wereld).(29) IUGR kan al dan niet in combinatie met pre-eclampsie voorkomen afhankelijk van de graad en uitgebreidheid van de incorrecte vorming van de placenta. Brosens et al. hebben verschillende biopten van placentair weefsel bekeken van vrouwen met verschillende pathologieën en zo ontdekt dat bij zwangerschappen gecompliceerd door pre-eclampsie de spiraalarteriën grotendeels niet getransformeerd waren. Wanneer pre-eclampsie voorkwam samen met IUGR lieten de biopten een uitgebreidere afwezigheid van getransformeerde spiraalarteriën met daarnaast de aanwezigheid van obstructieve laesies (trombotische letsels). Wanneer er enkel sprake was van IUGR zonder de aanwezigheid van pre-eclampsie zag men een gedeeltelijke transformatie van de spiraalarteriën en de aantasting was duidelijk minder erg dan bij pre-eclampsie al dan niet in combinatie met IUGR (fig. 10). (8) De gedaalde groei is het gevolg van een verminderde toevoer van nutriënten. Feitelijk is dit een beschermingsmechanisme van de foetus met als doel te kunnen overleven in suboptimale omstandigheden. Indien de groei niet zou vertragen zou de verminderde perfusie mogelijks kunnen leiden tot foetale dood. (18) Aspirine ter preventie van intra-uteriene groeirestrictie Omdat het dezelfde mechanismen zijn die aan de basis liggen van pre-eclampsie en IUGR, is het een logische hypothese dat aspirine ook in de preventie van IUGR een rol kan spelen. De meeste studies richten zich dan ook niet enkel op pre-eclampsie als uitkomst, maar kijken ook naar andere gerelateerde uitkomsten waaronder IUGR of SGA. 20

31 Figuur 10. Transformatie van spiraalarteriën: A: Volledige transformatie van spiraalarteriën met verlies van musculo-elastische structuur en aanwezigheid van cytotrofoblast. B: Partiële transformatie (IUGR). C: Afwezigheid van transformatie (pre-eclampsie). D: Afwezigheid van transformatie en aanwezigheid van obstructieve laesie (pre-eclampsie + IUGR). (8) De Cochrane Pregnancy and Childbirth Group hebben in hun review van 2007 naast preeclampsie nog andere uitkomsten onderzocht. Een meta-analyse van 36 studies met in totaal deelnemende vrouwen met matig of hoog risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie en IUGR toonde een significante daling van 10% in het aantal gevallen van SGA in de groep die aspirine kreeg ten opzichte van de controlegroep (RR 0,90; 95% BI 0,83-0,98). Daarnaast kon er ook voor secundaire uitkomsten waarop het risico verhoogd is in aanwezigheid van pre-eclampsie en/of IUGR een significante daling aantonen. Er is 8% reductie in het risico op vroeggeboorte (<37 weken zwangerschap) (RR 0.92; 95% BI 0,88-0,97) en 14% reductie op het risico van sterfte (RR 0,86; 95% BI 0,76-0,98). Wanneer er echter een onderscheid gemaakt wordt tussen mors in utero, perinatale sterfte en neonatale sterfte kan er geen significant effect worden aangetoond in elke van deze subgroepen. (20) 21

32 Vergelijkbare resultaten zijn er bij de recente meta-analyse van Roberge et al. in Analyse van 27 studies met in totaal 8260 deelnemers (nulliparae of at risk voor preeclampsie of IUGR gebaseerd op medische voorgeschiedenis en/of echografische bevindingen) geeft een risico reductie van 14% (RR 0,86; 95% BI 0,75-0,99). Wanneer er vervolgens een verdeling wordt gemaakt op basis van wanneer er gestart is met de therapie, is deze daling veel groter bij de groep die aspirine kreeg bij 16 weken of minder ten opzichte van de groep die aspirine kreeg na 16 weken zwangerschap (RR 0,46; 95% BI 0,33-0,64 vs. RR 0,98; 95% BI 0,88-1,08). Bij de laatste groep betreft het een niet-significante daling hetgeen zoals eerder beschreven bij pre-eclampsie suggereert dat het vroeger starten van de therapie een betere uitkomst geeft. In deze meta-analyse kan er daarnaast een risicoreductie worden aangetoond voor perinatale sterfte (RR 0,41; 95% BI 0,19-0,92) mits er gestart wordt met de therapie voor 16 weken zwangerschap. Er wordt ook vermeld dat meer dan de helft (65%) van de gevallen van perinatale sterfte inderdaad te wijten is aan placenta gemedieerde complicaties (in de studies die oorzaken voor perinatale sterfte rapporteerden). (19) Evenals bij pre-eclampsie, geldt ook hier dat de grootste studies geen significant effect konden aantonen voor het gebruik van aspirine. Ook hier dient wel opgemerkt te worden dat deze studies zoals deze van CLASP in 1994 (RR 1,05; 95% BI 0,79-1,40) pas startten met de behandeling na 16 weken zwangerschap.(21) Maar ook de meer recente studie van Yu et al. in 2003 onder 554 vrouwen at risk met een abnormaal doppler onderzoek kon geen significante daling aantonen (RR 0,83; 95% BI 0,54-1,28). Hier werd gestart met de therapie tussen 22 en 24 weken.(23) Vaino et al. startten echter eerder met de toediening van aspirine op 12 tot 14 weken. In tegenstelling tot de positieve resultaten met betrekking tot preventie van pre-eclampsie, kon er voor IUGR geen significante daling gevonden worden (RR 0,85; 95% BI 0,35-2,05). Er zijn een aantal studies die wel een significant effect aantonen. Zowel Beaufils et al., Yu et al. en Ebrashy et al. tonen een significante daling aan. (11) 4.3 Falende implantatie In vitro fertilisatie Definitie en oorzaken Implantatie is het moment dat de blastocyst door het epitheel van het endometrium breekt om zich daar te gaan nestelen. Dit moment wordt klinisch bepaald door de hoogte van het hcg, 22

33 wanneer dit boven een bepaalde drempel komt. (Herhaalde) falende implantatie wordt gedefinieerd als de afwezigheid van implantatie na 3 of meer embryotransfers of na plaatsing van in totaal 10 embryo s over verschillende transfermomenten. (33) Er zijn verschillende redenen waarom implantatie niet succesvol is. Dit kan zowel veroorzaakt worden door problemen bij de vader (inadequate spermaproductie of kwaliteit), embryo (slechte kwaliteit, genetische afwijkingen) en door problemen bij de moeder (kwaliteit oöcyten, aanwezigheid van ovulatie, doorgankelijke tuba uterina). (34) Daarnaast is er voor een succesvolle implantatie een belangrijke rol weggelegd voor het endometrium. Optimale omstandigheden van het endometrium zijn vereist voor een succesvolle implantatie van de blastocyst. Een van de factoren die invloed heeft op een goede conditie van het endometrium is de perfusie naar het endometrium. Er is dan ook aangetoond dat bij vrouwen die onvruchtbaar zijn en waarbij andere (eerder beschreven) oorzaken uitgesloten zijn, men een inadequate perfusie van het endometrium kan aantonen, wat dan vervolgens kan leiden tot falende implantatie van het embryo. Dit suggereert een mogelijke rol van suboptimale perfusie in het ontstaan van infertiliteit en verschillende studies hebben aangetoond dat een verhoogde weerstand van de Arteria Uterina en een gedaalde doorbloeding van het endometrium inderdaad leiden tot een verminderd aantal succesvolle implantaties na IVF behandeling. Isaksson et al. en Puerto et al. vinden echter tegenstrijdige resultaten. (35-38) Aspirine en in vitro fertilisatie Wanneer het koppels niet lukt om zwanger te worden, komen ze in een traject van geassisteerde reproductie, waarbij ze met behulp van in vitro fertilisatie (IVF) of intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) alsnog zwanger proberen te worden. Het is daarom dat de meeste studies in het kader van infertiliteit en een mogelijke rol van aspirine worden uitgevoerd bij vrouwen die IVF of ICSI ondergaan om zo de kans op succes te kunnen verhogen. De rol van aspirine is ook in deze context het bevorderen van de doorbloeding van de uterus door vermindering van de plaatjesaggregatie en inhibitie van vasoconstrictie volgens eerder beschreven mechanismen. Als uitkomst wordt gekeken naar een mogelijk effect op de placentaire weerstand, het aantal succesvolle bevruchtingen en als uiteindelijk belangrijkste uitkomst, het aantal levend geboren baby s. 23

34 De Cochrane Pregnancy and Childbirth Group hebben in 2011 een systematische review geschreven omtrent het gebruik van aspirine bij IVF. Hiervoor hebben ze een meta-analyse gemaakt van 13 studies met in totaal 2653 deelnemers. Er kon voor zowel het aantal zwangerschappen na IVF als het aantal levend geboren baby s geen significant verschil gevonden worden. Hoewel een levend geboren baby het primaire eindpunt is, waren er slechts 3 studies waarin deze uitkomst gerapporteerd werd. In geen enkele kon een significant verschil aangetoond worden voor het gebruik van aspirine ten opzichte van placebo (RR 0,91; 95% BI 0,72-1,15) (fig. 11). Uit de analyse van 10 studies kan ook geen significant effect gevonden worden voor het aantal klinische zwangerschappen na IVF behandeling (RR 1,03; 95% BI 0,91-1,17) (fig. 12). (39) Figuur 11. Aantal levend geboren baby s bij therapie met aspirine of placebo bij IVF (39) Figuur 12. Aantal klinische zwangerschappen na therapie met aspirine of placebo bij IVF (39) Er zijn maar een klein aantal studies die wel een significant effect van aspirine kunnen aantonen. Rubinstein et al. hebben in 1998 een RCT gedaan onder 298 vrouwen die onvruchtbaar waren en IVF behandelingen ondergingen. Er was een significant hoger aantal klinische zwangerschappen in de groep deelnemers die aspirine kregen dan in de groep die 24

35 een placebo kregen (45 vs. 28%). Er wordt hier geen uitspraak gedaan over het aantal levend geboren baby s. Wel wordt de doorbloeding van de uterus geanalyseerd aan de hand van de PI ( pulsatility index = verschil tussen maximaal systolische stroomsnelheid min de maximaal diastolische snelheid gedeeld door de gemiddeld maximale stroomsnelheid gedurende een cyclus = maat voor bloedflow doorheen een arterie). In zowel de uterine als de ovariële arteriën wordt in de groep die aspirine gekregen heeft een significant lagere PI gevonden dan bij de groep die een placebo kreeg. En wanneer dit gekoppeld wordt aan een klinische zwangerschap, is de PI significant lager in de groep waarbij er een succesvolle implantatie heeft plaatsgevonden dan bij de groep waar geen klinische zwangerschap wordt waargenomen. Dit suggereert nog een ander mogelijk effect van aspirine, namelijk door het verbeteren van de ovariële bloedflow het aantal oöcyten verhogen. (40) Dit wordt dan weer tegengesproken door Lambers et al. Zij kunnen op geen enkel vlak een significant effect vinden. Dit geldt voor zowel het aantal oöcyten als de ovariële en uterine bloedflow alsook het percentage klinische zwangerschappen. (41) Ook Dirckx et al. kunnen geen enkel significant effect aantonen in een RCT in 2009 bij 193 vrouwen. Naast dat er geen significante effecten zijn op het aantal oöcyten en het aantal klinische zwangerschappen, is dit een van de weinige studies die ook gekeken heeft naar het eindpunt, namelijk het aantal levend geboren baby s. In de groep die aspirine toegediend kreeg waren er 24 levend geborenen (25%) op 97 deelnemers en in de controlegroep waren dit er 27 op een groep van 96 deelnemers (28%). Dit verschil is echter niet significant.(42) Toch blijven de resultaten tegenstrijdig. In een meta-analyse van Ruopp et al.in 2007, welke gebaseerd is op een eerdere meta-analyse van Gelbaya et al., kon wel een significant verschil aangetoond worden in het aantal klinische zwangerschappen bij het gebruik van aspirine (RR 1,15; 95% BI 1,03-1,27), ondanks dat de meta-analyse gebaseerd is op dezelfde studies als deze van Gelbaya et al. Dit kan mogelijk verklaard worden door andere exclusiecriteria en andere methoden voor statistische analyse. Er werden in deze review geen uitspraken gedaan over het aantal levend geboren baby s. (43) Maar ook een recente review en meta-analyse van Dentali et al. in 2012 komt tot een klein, maar significant, effect als men kijkt naar het aantal klinische zwangerschappen als uitkomst (RR 1,19; 95% BI 1,01-1,39). Wanneer men echter de analyse herhaalt met enkel de studies van de hoogste kwaliteit wordt dit significant effect te niet gedaan. Daarnaast is er in deze 25