SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pantoprazol Bluefish 40 mg, maagsapresistente tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke maagsapresistente tablet bevat 45,1 mg pantoprazol-natrium-sesquihydraat overeenkomend met 40 mg pantoprazol. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Maagsapresistente tablet. Gele, ovale, biconvexe, gladde tabletten met een afmeting van 11,6 mm bij 6 mm. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Verlichting van de symptomen en kortetermijn behandeling van gastro-intestinale ziektebeelden die een vermindering van maagzuursecretie vereisen: - ulcus duodeni - maagulcus - matige en ernstige reflux-oesofagitis - het syndroom van Zollinger-Ellison en andere hypersecretoire aandoeningen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Pediatrische populatie Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van pantoprazol door kinderen. Pantoprazol-tabletten mogen daarom niet door kinderen worden gebruikt. Wijze van toediening Pantoprazol Bluefish 40 mg maagsapresistente tabletten mogen niet gekauwd of verbrijzeld worden, maar moeten als geheel een uur voor de maaltijd met water ingenomen worden. Ulcus duodeni De aanbevolen dosering is 40 mg pantoprazol per dag (1 Pantoprazol Bluefish 40 mg maagsapresistente tablet). Duodenale ulcera genezen over het algemeen binnen twee weken. Wanneer een behandeling van twee weken niet voldoende blijkt, wordt in bijna alle gevallen genezing bereikt binnen de twee volgende weken van behandeling.

2 Maagulcus en matige en ernstige reflux-oesophagitis De aanbevolen dosering is 40 mg pantoprazol per dag (1 maagsapresistente tablet Pantoprazol Bluefish 40 mg). Meestal is een periode van vier weken nodig voor de behandeling van maagulcera en reflux-oesofagitis. Wanneer een behandeling van vier weken niet voldoende blijkt, wordt in bijna alle gevallen genezing bereikt binnen de vier volgende weken van behandeling. Zollinger-Ellison-syndroom en andere hypersecretoire aandoeningen Bij de behandeling van het Zollinger-Ellison-syndroom en andere hypersecretoire aandoeningen is de initiële dagelijkse dosis 80 mg (2 Pantoprazol Bluefish 40 mg maagsapresistente tabletten). Daarna kan de dosis indien nodig verhoogd of verlaagd worden, aan de hand van maagsapzuurgraadbepalingen. Wanneer de dagelijkse dosis meer dan 80 mg bedraagt, dient deze over twee innamen per dag gespreid te worden. Een tijdelijke verhoging van de dosis boven de 160 mg pantoprazol is mogelijk, maar mag niet langer worden toegediend dan nodig is voor een adequate controle van de zuurgraad. De behandelduur bij het Zollinger-Ellison-syndroom en andere pathologische hypersecretoire aandoeningen is niet beperkt en dient te worden aangepast aan de klinische behoefte. Ouderen Een dagdosis van 40 mg pantoprazol mag niet worden overschreden. Patiënten met nierinsufficiëntie De dagdosis van 40 mg pantoprazol mag niet worden overschreden bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Patiënten met leverinsufficiëntie Bij patiënten met een ernstige leveraandoening moet de dagelijkse dosis van 20 mg pantoprazol niet worden overschreden. (zie reubriek 4.4). Bij deze patiënten moeten de leverenzymen worden gecontroleerd gedurende de behandeling. Als de leverenzymen gestegen zijn, moet de behandeling met pantoprazol worden gestaakt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, gesubstitueerde benzimidazolen of voor één van de andere bestanddelen, zoals genoemd in rubriek 6.1. Pantoprazol mag, net als andere protonpompremmers, niet worden toegediend met atazanavir (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een ernstige leveraandoening moeten de leverenzymen regelmatig worden gecontroleerd gedurende de behandeling met pantoprazol, vooral bij langdurige behandeling. Indien de leverenzymen stijgen, dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).

3 Combinatietherapie Bij combinatietherapie dienen de samenvattingen van de productkenmerken van alle respectievelijke geneesmiddelen in acht te worden genomen. In aanwezigheid van alarm symptomen In aanwezigheid van ieder alarm symptoom (bijv. significant onbedoeld gewichtsverlies, herhaaldelijk braken, dysphagia, haematemesis, anemie of melaena) en wanneer een maagulcus wordt vermoed of aanwezig is, moet maligniteits worden uitgesloten, omdat een behandeling met pantoprazol de symptomen kan onderdrukken en de diagnose kan vertragen. Nader onderzoek is nodig wanneer de symptomen persisteren ondanks adequate behandeling. Co-administratie met atazanavir Gelijktijdige toediening van atazanavir en protonpompremmers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Wanneer de combinatie van atazanavir en een protonpompremmer onvermijdelijk wordt geacht, wordt zorgvuldige klinische monitoring (bijv. virusbelasting) aanbevolen samen met een toename van de dosis atazanavir tot 400 mg en toevoeging van 100 mg ritonavir. Een pantoprazol dosis van 20 mg moet niet worden overschreden. Invloed op de vitamine B12 absorptie Bij patiënten met het Zollinger-Ellison-syndroom en bij andere pathologische hypersecretoire aandoeningen die een langdurige behandeling vereisen, kan pantoprazol, zoals alle zuurremmers, de absorptie van vitamine B12 (cyanocobalamine) reduceren ten gevolge van hypo- of achloorhydrie. Hier dient rekening mee gehouden te worden bij patiënten met een verminderde lichaamsopslag van B12 of risicofactoren voor vitamine B12 malabsorptie bij langdurige behandeling, of in het geval er respectieve klinische symptomen waargenomen worden. Chronische behandeling Gedurende chronische behandeling, in het bijzonder wanneer deze langer duurt dan 1 jaar, moeten patiënten regelmatig worden gecontroleerd. Gastro-intestinale infecties veroorzaakt door bacteriën Zoals geldt voor alle protopompremmers kan van pantoprazol worden verwacht dat het aantal bacteriën, zoals gewoonlijk aanwezig in het bovenste deel van het maagdarmkanaal, erdoor zal toenemen. Behandeling met Pantoprazol Bluefish leidt tot een licht verhoogd risico op maagdarminfecties veroorzaakt door bacteriën zoals Salmonella, Campylobacter en C. difficile Subacute cutane lupus erythematosus (SCLE) Protonpompremmers worden geassocieerd met zeer zeldzame gevallen van SCLE. Indien laesies optreden, vooral in gebieden van de huid die worden blootgesteld aan zonlicht, en indien deze laesies gepaard gaan met artralgie, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te roepen en dient de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te overwegen de behandeling met Pantoprazol Bluefish stop te zetten. SCLE na eerdere behandeling met een protonpompremmer kan het risico van SCLE bij gebruik van andere protonpompremmers verhogen. Hypomagnesiëmie

4 Ernstige hypomagnesiëmie is gerapporteerd bij patiënten die gedurende tenminste 3 maanden, maar in de meeste gevallen langer dan 1 jaar, behandeld werden met een protonpompremmer zoals pantoprazol. Ernstige tekenen van hypomagnesiëmie kunnen optreden, zoals vermoeidheid, tetanie, delirium, convulsies, duizeligheid en ventriculaire aritmie, echter, deze kunnen sluipend beginnen en derhalve over het hoofd gezien worden. Bij de meeste patiënten verbeterde de hypomagnesiëmie na magnesiumsuppletie en het beëindigen van de behandeling met de betreffende protonpompremmer. Bij patiënten die naar verwachting langdurig behandeld zullen worden, of patiënten die protonpompremmers gebruiken samen met digoxine of medicatie die hypomagnesiëmie veroorzaakt (b.v. diuretica), dient overwogen te worden de magnesiumspiegels te meten voor start van de behandeling en op gezette tijden tijdens de behandeling. Botbreuken Protonpompremmers, in het bijzonder wanneer gebruikt in hoge doses en gedurende langere tijd (> 1 jaar), kunnen een matig verhoogd risico veroorzaken op botbreuken in de heup, pols en ruggegraat, vooral bij ouderen of wanneer andere erkende risico-factoren in het spel zijn. Observationele studies suggereren dat protonpompremmers het totaal-risico op breuken met 10-40% doen toenemen. Een deel van deze toename kan te wijten zijn aan andere risicofactoren. Patiënten met een risico op osteoporose moeten behandeld worden in overeenstemming met de geldende richtlijnen en zij moeten zorgen voor een adequate inname van vitamine D en calcium. Interferentie met laboratoriumtests Een verhoogde spiegel van chromogranine A (CgA) kan onderzoeken naar neuro-endocriene tumoren verstoren. Om deze interferentie te voorkomen moet een behandeling met Pantoprazol Bluefish ten minste vijf dagen vóór de CgA-metingen worden gestopt (zie rubriek 5.1). Als de spiegels van CgA en gastrine na de eerste meting niet zijn genormaliseerd, moeten de metingen 14 dagen na stopzetting van de behandeling met de protonpompremmer worden herhaald. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van pantoprazol op de opname van andere geneesmiddelen Vanwege de ernstige en langdurige remming van de maagzuursecretie, kan pantoprazol de absorptie verminderen van geneesmiddelen waarvan de biologische beschikbaarheid afhankelijk is van de ph in de maag, waaronder sommige azole-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol en andere geneesmiddelen zoals erlotinib. HIV-medicatie (atazanavir) Gelijktijdige toediening van atazanavir, en andere HIV-medicatie waarvan de opname phafhankelijk is, met protonpompremmers kan resulteren in een substantiële vermindering van de biologische beschikbaarheid van deze HIV-geneesmiddelen en kan de effectiviteit van deze geneesmiddelen beïnvloeden. Daarom wordt gelijktijdige toediening van protonpompremmers met atazanavir niet aanbevolen. (zie rubriek 4.3). Coumarine anticoagulantia (phenprocoumon of warfarine) Hoewel geen interactie met gelijktijdige toediening van phenprocoumon of warfarine is waargenomen gedurende klinisch-farmacokinetisch onderzoek, zijn enkele geïsoleerde

5 gevallen van veranderingen in de International Normalised Ratio (INR) gerapporteerd na gelijktijdig gebruik in de post-marketing periode. Daarom wordt in patiënten die worden behandeld met coumarine anticoagulantia (bijv. phenprocoumon of warfarine) monitoring van de protrombinetijd of INR aanbevolen na de start, beëindiging, of gedurende onregelmatig gebruik, van pantoprazol. Methotrexaat Gelijktijdig gebruik van hoge doses methotrexaat (bijv. 300 mg) en protonpompremmers heeft geresulteerd in een toename van de methotrexaat-spiegels in sommige patiënten. Daarom moet in situaties waarin hoge doses methotrexaat worden gebruikt, bijv. kanker en psoriasis, een tijdelijk stopzetten van de pantoprazol behandeling worden overwogen. Overige interactie studies Pantoprazol wordt op grote schaal in de lever gemetaboliseerd via het cytochroom P450 enzymsysteem. De belangrijkste metabole route is demethylering door CYP2C19 en andere metabole routes omvatten oxidatie door CYP3A4. Interactie studies met geneesmiddelen die via dezelfde route worden gemetaboliseerd zoals carbamazepine, diazepam, glibenclamide, nifedipine en een oraal anticonceptivum dat levonorgestrel en ethinyloestradiol bevat, leverden geen klinisch significante interacties op. De resultaten van een serie interactie studies tonen aan dat pantoprazol niet het metabolisme beïnvloedt van werkzame bestanddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 (zoals coffeine, theofylline), door CYP2C9 (zoals piroxicam, diclofenac, naproxen), door CYP2D6 (zoals metoprolol), door CYP2E1 (zoals ethanol), en evenmin interfereert het met de p- glycoproteine gerelateerde absorptie van digoxine._ Er waren geen interacties met gelijktijdig toegediende antacida. Interactie studies zijn eveneens uitgevoerd met gelijktijdige toediening van pantoprazol en diverse antibiotica (clarithromycine, metronidazol, amoxicilline). Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens bekend inzake het gebruik van pantoprazol door zwangere vrouwen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentieel risico voor de mens is onbekend. Pantoprazol Bluefish moet niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij onmiskenbaar noodzakelijk. Borstvoeding Dierstudies hebben de uitscheiding van pantoprazol in moedermelk aangetoond. Ook de uitscheiding van pantoprazol in humane moedermelk is gerapporteerd. Daarom moet de beslissing om de borstvoeding te staken of voort te zetten, dan wel de therapie met Pantoprazol Bluefish te staken of voort te zetten, worden genomen met inachtname van het voordeel van borstvoeding voor het kind, alsmede het voordeel van Pantoprazol Bluefish voor de vrouw.

6 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Bijwerkingen zoals duizeligheid en stoornis van het gezichtsvermogen kunnen voorkomen (zie rubriek 4.8). Wanneer deze zich voordoen, moeten patiënten geen voertuigen besturen of machines bedienen. 4.8 Bijwerkingen Ongeveer 5% van de patiënten zal naar verwachting bijwerkingen ervaren. De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn diarrhee en hoofdpijn welke beide in ongeveer 1% van de patiënten optreden. De onderstaande tabel geeft een overzicht van de bijwerkingen zoals gerapporteerd voor pantoprazol, gerangschikt naar de volgende frequentie-verdeling: Zeer vaak (> 1/10) Vaak ( 1/100 tot <1/10) Soms ( 1/1.000 tot <1/100) Zelden ( 1/ tot <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Voor alle bijwerkingen die optraden tijdens post-marketing ervaring is het niet mogelijk om een juiste frequentie aan te geven en daarom worden deze vermeld onder Niet bekend. Binnen ieder frequentie aanduiding zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst van de bijwerking. Frequentie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Soms Zelden agranulocytose overgevoeligheid (met inbegrip van anafylactische reacties en anafylactische shock) hyperlipidemie en toenamen van vetten (triglyceriden, cholesterol); gewichtsverandering Psychische stoornissen slaapstoornissen depressie ( en alle verergeringen daarvan) Systeem/Orgaanklassen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen hoofdpijn smaakstoornissen Zeer zelden trombocytopenie leukopenie, pancytopenie disoriëntatie (en alle verergeringen daarvan) Niet bekend hyponatriëmie; hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.4); hypocalciëmie in combinatie met hypomagnesiëmie; hypokaliëmie hallucinatie, verwarring (in het bijzonder bij hiervoor gevoelige personen) alsmede verergering van deze symptomen wanneer reeds aanwezig

7 Oogaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen duizeligheid, gezichtsstoornissen, wazig zien maagklier poliepen diarrhee, misse- (benigne) lijkheid/braken, opgeblazen buik en winderigheid, obstipatie, droge mond, buikpijn en ongemak verhoogde leverenzymen (transaminase, γ- GT) toename van bilirubine hepatocellulaire beschadiging, geel-zucht, hepatocellulair falen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Uitslag / exantheem / eruptie; pruritis heup-, pols- of wervelkolom fracturen (zie rubriek 4.4) asthenie, vermoeidheid en malaise urticaria; angioedeem arthralgia; myalgia gynaecomastie Verhoogde lichaamstemperatuur, perifeer oedeem Stevens-Johnson syndroom; Lyell syndroom; erythema multiforme; fotosensitiviteit Subacute cutane lupus erythematosus (zie rubriek 4.4). Spierspasmen als gevolg van electrolyt-stoornissen. interstitiële nefritis (met mogelijke progessie tot nierfalen) Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering bij mensen gerapporteerd. Systemische blootstelling tot aan 240 mg, intraveneus toegediend gedurende 2 minuten, werd goed verdragen. Aangezien pantoprazol zeer sterk eiwitgebonden is, kan het niet goed gedialyseerd worden. In geval van overdosering met de klinische symptomen van een intoxicatie kunnen, behalve symptomatische en ondersteunende behandeling, geen specifieke therapeutische aanbevelingen worden gedaan. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen

8 Farmacotherapeutische groep: protonpompremmers, ATC-code: A02BC02 Pantoprazol is een gesubstitueerd benzimidazol dat de secretie van zoutzuur in de maag remt door een specifieke werking op de protonpompen van de pariëtale cellen. Pantoprazol wordt omgezet in de actieve vorm in de zure omgeving van de pariëtale cellen, waar het middel het enzym H +, K + -ATPase remt, d.w.z. de laatste fase van de zoutzuurproductie in de maag. De remming is dosisafhankelijk en heeft invloed op de basale en de gestimuleerde zuursecretie. De meeste patiënten zijn binnen twee weken klachtenvrij. Net als bij andere protonpomp- en H 2 -receptorremmers veroorzaakt de behandeling met pantoprazol een verlaagde zuurgraad in de maag en daardoor een toename van de hoeveelheid gastrine, evenredig met de verlaging van de zuurgraad. De toename van gastrine is reversibel. Aangezien pantoprazol zich bindt aan het enzym distaal van het receptorniveau kan het middel de zoutzuursecretie beïnvloeden, onafhankelijk van stimulering door andere stoffen (acetylcholine, histamine, gastrine). Het effect is hetzelfde, ongeacht of het middel oraal of intraveneus wordt toegediend. De nuchtere gastrinewaarden stijgen bij het gebruik van pantoprazol. Bij kortdurend gebruik stijgen ze meestal niet boven de hoogste normaalwaarde. Tijdens een langdurige behandeling verdubbelen de gastrinewaarden meestal. Een excessieve toename komt echter alleen voor in geïsoleerde gevallen. Hierdoor wordt bij een minderheid van de gevallen een lichte tot matige toename van het aantal specifiek endocriene cellen (ECL) in de maag waargenomen tijdens een langdurige behandeling (eenvoudige tot adenomatoïde hyperplasie). Volgens de tot nu toe verrichte onderzoeken kan het ontstaan van carcinoïde precursors (atypische hyperplasie) of gastrische carcinoïden zoals die werden aangetroffen in experimenten met dieren (zie rubriek 5.3) bij de mens echter worden uitgesloten bij een behandelingsduur van 1 jaar. Tijdens behandeling met antisecretoire geneesmiddelen stijgt het serumgastrine in reactie op de verminderde zuursecretie. Ook CgA neemt toe als gevolg van de lagere zuurgraad in de maag. De verhoogde CgA-spiegel kan onderzoeken naar neuro-endocriene tumoren verstoren. Beschikbare aanwijzingen in de literatuur raden aan dat het gebruik van protonpompremmers vijf dagen tot twee weken vóór CgA-metingen moet worden stopgezet. Op deze manier kunnen de CgA-spiegels die mogelijk door de PPI-behandeling zijn gestegen, weer dalen tot normaalwaarden. Volgens de resultaten van onderzoek met dieren kan de invloed van langdurige behandeling met pantoprazol van langer dan 1 jaar op de endocriene parameters van schildklier en leverenzymen niet volledig worden uitgesloten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Algemene farmacokinetiek Pantoprazol wordt snel geabsorbeerd en de maximale plasmaconcentratie wordt ook na een enkele orale dosis bereikt. Gemiddeld zijn de maximale serumconcentraties 2-3 μg/ml 2,5 uur na toediening en deze waarden blijven na meervoudige toediening constant. Het distributievolume is ongeveer 0,15 l/kg en de klaring is ongeveer 0,1 l/u/kg. De terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 1 uur. Er waren enkele proefpersonen met een vertraagde eliminatie. Vanwege de specifieke binding van pantoprazol aan de protonpomp

9 van de pariëtale cellen correleert de eliminatiehalfwaardetijd niet met de veel langere werkingsduur (remming van zuursecretie). De farmacokinetiek varieert niet na enkelvoudige of herhaalde toediening. In het doseringsbereik van 10 tot 80 mg verloopt de plasmakinetiek van pantoprazol lineair, na zowel orale als intraveneuze toediening. De binding van pantoprazol aan serumeiwit is ongeveer 98%. De stof wordt bijna uitsluitend in de lever gemetaboliseerd. De renale eliminatie is de belangrijkste uitscheidingsroute (ongeveer 80%) voor de metabolieten van pantoprazol, de rest wordt met de feces uitgescheiden. De belangrijkste metaboliet in zowel serum als urine is desmethylpantoprazol, dat geconjugeerd is met sulfaat. De halfwaardetijd van de belangrijkste metaboliet (ongeveer 1,5 uur) is niet veel langer dan die van pantoprazol. Biologische beschikbaarheid Pantoprazol wordt na orale toediening volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid van de tablet is vastgesteld op ongeveer 77%. Gelijktijdige inname van voedsel had geen invloed op de AUC en de maximale serumconcentratie, dus ook niet op de biologische beschikbaarheid. Alleen de variabiliteit van de latentietijd zal toenemen bij gelijktijdige voedselinname. Kenmerken bij patiënten/speciale patiëntengroepen Er is geen dosisreductie nodig wanneer pantoprazol wordt toegediend aan patiënten met een verminderde nierfunctie (o.a. dialysepatiënten). Net als bij gezonde proefpersonen is de halfwaardetijd van pantoprazol kort. Alleen zeer kleine hoeveelheden pantoprazol kunnen worden gedialyseerd. Hoewel de belangrijkste metaboliet een matig verlengde halfwaardetijd heeft (2-3 u), verloopt de excretie snel en komt accumulatie niet voor. Niettemin mag de dagdosis van 40 mg pantoprazol niet worden overschreden bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Hoewel bij patiënten met levercirrose (klassen A en B volgens Child) de halfwaardetijden toenamen tot 7-9 uur, en de AUC-waarden toenamen met een factor 5-7, was de maximale plasmaconcentratie slechts licht verhoogd met een factor 1,5 vergeleken met gezonde proefpersonen. Een lichte toename van de AUC en de Cmax bij oudere vrijwilligers ten opzichte van jongere proefpersonen is ook niet klinisch relevant. Kinderen Na toediening van eenmalige orale doses van 20 of 40 mg pantoprazol aan kinderen van 5-16 jaar waren de AUC- en Cmax-waarden binnen de corresponderende waarden voor volwassenen. Na toediening van eenmalige intraveneuze doses van 0,8 of 1,6 mg/kg pantoprazol aan kinderen van 2-16 jaar was er geen significante relatie tussen de pantoprazolklaring en leeftijd of gewicht. AUC en distributievolume waren passend bij de gegevens over de volwassenen. 5.3 Gegevens over het preklinisch veiligheidsonderzoek

10 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. Bij een 2 jaar durend onderzoek naar de carcinogeniciteit bij ratten werden neuro-endocriene neoplasmata aangetroffen. Bovendien werden bij een onderzoek squameuze celpapillomen gevonden in de voormaag van ratten. Het mechanisme dat leidt tot de vorming van gastrische carcinoïden door gesubstitueerde benzimidazolen is zorgvuldig onderzocht, en daaruit kon worden geconcludeerd dat er sprake is van een secundaire reactie op de aanzienlijk verhoogde gastrinespiegels in het serum die bij de rat optreden tijdens chronische behandeling met hoge doses. Bij 2 jaar durende onderzoeken met knaagdieren werd een toegenomen aantal levertumoren gezien bij ratten (bij slechts één onderzoek met ratten), en bij vrouwelijke muizen, en dit werd verklaard als zijnde het gevolg van de hoge metaboliseringssnelheid van pantoprazol in de lever. Er werd een kleine toename van neoplastische veranderingen van de schildklier waargenomen bij de groep ratten die de hoogste dosis (200 mg/kg) kregen bij een 2 jaar durend onderzoek. Het optreden van deze neoplasmata heeft te maken met door pantoprazol veroorzaakte veranderingen in de thyroxine-afbraak in de lever bij de rat. Daar de therapeutische dosis bij de mens laag is, worden geen bijwerkingen op de schildklier verwacht. Uit mutageniciteitsonderzoek, celtransformatietesten en een DNA-bindingsonderzoek wordt geconcludeerd dat pantoprazol geen genotoxisch potentieel heeft. Onderzoeken leverden geen bewijs voor een verminderde fertiliteit of teratogene effecten. Bij de rat werd onderzocht of pantoprazol in de placenta doordringt, en dit bleek toe te nemen met de duur van de dracht. Hierdoor is de concentratie van pantoprazol in de foetus kort voor de geboorte verhoogd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Dinatriumfosfaat watervrij Mannitol Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium Magnesiumstearaat Hypromellose Triethylcitraat Natriumzetmeelglycolaat (type A) Methacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1:1) Geel ijzeroxide (E 172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.

11 6.3 Houdbaarheid 36 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Onder de 30ºC bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium doordrukstrip: 7, 14, 28, 56, 100 tabletten Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten voor verwijdering. Alle ongebruikte geneesmiddelen en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bluefish Pharmaceuticals AB Gävlegatan Stockholm Zweden 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING /HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 22 januari DATUM HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.8: 2 maart 2017