De aanbevolen intraveneuze dosering bedraagt één injectieflacon pantoprazol 40 mg per dag.

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pantoprazol Accord 40 mg, poeder voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke injectieflacon bevat 40 mg pantoprazol (als natriumsesquihydraat). Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon en is dus in wezen natriumvrij. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie Wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Pantoprazol Accord is geïndiceerd voor: - Reflux-oesofagitis. - Ulcus ventriculi en ulcus duodeni. - Syndroom van Zollinger-Ellison en andere aandoeningen die gepaard gaan met pathologische hypersecretie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De intraveneuze toediening van pantoprazol wordt alleen aanbevolen indien orale toediening niet geschikt is. Gegevens zijn beschikbaar over intraveneus gebruik voor maximaal 7 dagen. Zodra orale behandeling mogelijk is, moet daarom de behandeling met pantoprazol iv worden gestaakt en moet in plaats daarvan 40 mg pantoprazol p.o. worden toegediend. Aanbevolen dosering Ulcus ventriculi en ulcus duodeni, reflux-oesofagitis De aanbevolen intraveneuze dosering bedraagt één injectieflacon pantoprazol 40 mg per dag. Syndroom van Zollinger-Ellison en andere aandoeningen die gepaard gaan met pathologische hypersecretie Voor de langetermijn behandeling van Zollinger-Ellison syndroom en andere pathologische aandoeningen die gepaard gaan met pathologische hypersecretie, dienen patiënten hun behandeling te starten met een dagelijkse dosis van 80 mg pantoprazol. Daarna kan de dosering naar behoefte omhoog of omlaag getitreerd worden, op geleide van metingen van de maagzuursecretie. Met doses

2 boven 80 mg per dag dient de dosis verdeeld te worden en tweemaal per dag gegeven te worden. Een tijdelijke verhoging van de dosering boven 160 mg pantoprazol is mogelijk, maar dient niet langer dan nodig te worden toegediend voor adequate zuurbeheersing. Wanneer snelle zuurbeheersing nodig is, is een startdosering van 2 x 80 mg pantoprazol voldoende om bij de meerderheid van de patiënten binnen één uur een vermindering van de zuurafgifte te bereiken tot het gewenste doelbereik (<10 meq/u). Speciale patiëntengroepen Patiënten met leverinsufficiëntie Een dagelijkse dosis van 20 mg pantoprazol (een halve injectieflacon pantoprazol) dient niet te worden overschreden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Ouderen Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig. Pediatrische patiënten De ervaring bij kinderen is beperkt. Totdat er meer gegevens beschikbaar komen, wordt daarom het gebruik van pantoprazol afgeraden bij patiënten jonger dan 18 jaar. Wijze van toediening Dit geneesmiddel moet onder passend medisch toezicht worden toegediend door een medisch beroepsbeoefenaar. Een gebruiksklare oplossing voor injectie wordt bereid in 10 ml van een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie. Voor bereidingsinstructies zie rubriek 6.6. De bereidde oplossing kan direct worden toegediend of eerst worden gemengd met 100 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie of 55 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor injectie. Na bereiding van de oplossing moet de oplossing binnen 12 uur gebruikt worden. De injectie met dit geneesmiddel dient intraveneus te worden toegediend gedurende 2 tot 15 minuten. Voor instructies over de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor gesubstitueerde benzimidazolen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij aanwezigheid van alarmsymptomen Bij aanwezigheid van elk alarmsymptoom (bijv. significant onbedoeld gewichtsverlies, herhaaldelijk braken, dysfagie, hematemesis, bloedarmoede of melaena) en wanneer een maagzweer wordt vermoed of aanwezig is, moet maligniteit worden uitgesloten, omdat behandeling met pantoprazol de symptomen hiervan kan verlichten en de diagnose kan vertragen.

3 Verder onderzoek dient te worden overwogen als de symptomen, ondanks adequate behandeling, voortduren. Leverfunctiestoornissen Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd tijdens behandeling met pantoprazol. Bij stijging van de leverenzymen moet de behandeling met pantoprazol worden gestaakt (zie rubriek 4.2). Gelijktijdige toediening met atazanavir Gelijktijdige toediening van atazanavir met protonpompremmers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Indien de combinatie van atazanavir met een protonpompremmer onvermijdelijk wordt geacht, wordt nauwgezette klinische controle (bijv. virale load) aanbevolen in combinatie met een verhoging van de dosis atazanavir tot 400 mg met 100 mg ritonavir. Een dagelijkse dosis pantoprazol van 20 mg per dag dient niet te worden overschreden. Gastro-intestinale infecties veroorzaakt door bacteriën Behandeling met pantoprazol kan leiden tot een licht verhoogd risico op gastro-intestinale infecties die veroorzaakt worden door bacteriën zoals Salmonella en Campylobacter of C. difficile.. Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon en is dus in wezen natriumvrij. Hypomagnesiëmie Ernstige hypomagnesiëmie is gerapporteerd bij patiënten die gedurende tenminste 3 maanden, maar in de meeste gevallen langer dan 1 jaar, behandeld werden met protonpompremmers. Ernstige tekenen van hypomagnesiëmie kunnen optreden, zoals vermoeidheid, tetanie, delirium, convulsies, duizeligheid en ventriculaire aritmie, echter, deze kunnen sluipend beginnen en derhalve over het hoofd gezien worden. Bij de meeste patiënten verbeterde de hypomagnesiëmie na magnesiumsuppletie en het beëindigen van de behandeling met de betreffende protonpompremmer. Bij patiënten die naar verwachting langdurig behandeld zullen worden, of patiënten die protonpompremmers gebruiken samen met digoxine of medicatie die hypomagnesiëmie veroorzaakt (b.v. diuretica), dient overwogen te worden de magnesiumspiegels te meten voor start van de behandeling en op gezette tijden tijdens de behandeling. Botfracturen Protonpompremmers, met name wanneer deze in hoge doseringen en gedurende langere tijd (> 1 jaar) gebruikt worden, kunnen het risico op heup-, pols- en wervelkolomfracturen mogelijk verhogen, voornamelijk bij ouderen of in het geval van andere aanwezige risicofactoren. Observationele studies suggereren dat protonpompremmers het algehele risico op fracturen met 10-40% kunnen verhogen. Een deel van deze verhoging zou mogelijk toegekend kunnen worden aan andere risicofactoren. Patiënten met een risico op osteoporose dienen een behandeling volgens de huidige klinische behandelrichtlijnen te krijgen en afdoende vitamine D en calcium in te nemen. Interferentie met laboratoriumtests Een verhoogde spiegel van chromogranine A (CgA) kan onderzoeken naar neuro-endocriene tumoren verstoren. Om deze interferentie te voorkomen moet een behandeling met pantoprazol ten minste vijf dagen vóór de CgA-metingen worden gestopt (zie rubriek 5.1). Als de spiegels van CgA en gastrine

4 na de eerste meting niet zijn genormaliseerd, moeten de metingen 14 dagen na stopzetting van de behandeling met de protonpompremmer worden herhaald. Subacute cutane lupus erythematosus (SCLE) Protonpompremmers worden geassocieerd met zeer zeldzame gevallen van SCLE. Indien laesies optreden, vooral in gebieden van de huid die worden blootgesteld aan zonlicht, en indien deze laesies gepaard gaan met artralgie, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te roepen en dient de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te overwegen de behandeling met pantoprazol stop te zetten. SCLE na eerdere behandeling met een protonpompremmer kan het risico van SCLE bij gebruik van andere protonpompremmers verhogen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van pantoprazol op de absorptie van andere geneesmiddelen Doordat het de maagzuursecretie sterk en langdurig remt, kan pantoprazol de absorptie verminderen van geneesmiddelen waarvan de biologische beschikbaarheid afhangt van de maagzuurgraad (phwaarde). Voorbeelden daarvan zijn sommige antischimmelmiddelen van het azole-type, zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol en andere geneesmiddelen, zoals erlotinib. Hiv-medicatie (atazanavir) Gelijktijdige toediening van protonpompremmers en atazanavir en andere hiv-medicatie waarvan de absorptie ph-afhankelijk is, zou de biologische beschikbaarheid van deze hiv-medicatie aanzienlijk kunnen verminderen en de werkzaamheid ervan kunnen beïnvloeden. Gelijktijdige toediening van protonpompremmers met atazanavir wordt daarom afgeraden (zie rubriek 4.4). Coumarine-anticoagulantia (fenprocoumon of warfarine) Hoewel er geen interactie is waargenomen in klinisch farmacokinetische studies bij gelijktijdige toediening van fenprocoumon of warfarine, is in een aantal geïsoleerde gevallen in de post-marketing periode een verandering in INR-waarde waargenomen tijdens gelijktijdige behandeling. Daarom wordt controle van de protrombinetijd/inr aanbevolen bij patiënten die behandeld worden met anticoagulantia uit de coumarinegroep (bijv. fenprocoumon of warfarine), na initiatie, beëindigen of gedurende onregelmatig gebruik van pantoprazol. Methotrexaat Er werd gemeld dat het gelijktijdig gebruik van een hoge dosis methotrexaat (bijv. 300 mg) en protonpompremmers bij sommige patiënten het gehalte aan methotrexaat kan doen verhogen. Daarom moet mogelijk een tijdelijke stopzetting van pantoprazol overwogen worden wanneer een hoge dosis methotrexaat wordt gebruikt, bijvoorbeeld bij kanker en psoriasis. Andere interactiestudies Pantoprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever via het cytochroom P450 enzymsysteem. De voornaamste metabole route is demethylering door CYP2C19. Andere metabole routes omvatten oxidatie door CYP3A4. Interactiestudies met geneesmiddelen die ook via deze metabole routes worden gemetaboliseerd, zoals carbamazepine, diazepam, glibenclamide, nifedipine en een oraal anticonceptivum dat levonorgestrel en ethinylestradiol bevat, gaven geen aanwijzing voor klinisch significante interacties. De resultaten van een reeks interactiestudies geven aan dat pantoprazol het metabolisme van stoffen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 (zoals cafeïne, theofylline), CYP2C9 (zoals piroxicam,

5 diclofenac, naproxen), CYP2D6 (zoals metoprolol), CYP2E1 (zoals ethanol) niet beïnvloedt en evenmin interfereert met de p-glycoprotëine gerelateerde absorptie van digoxine. Er waren tevens geen interacties met gelijktijdig ingenomen antacida. Interactiestudies zijn gedaan naar het gelijktijdig toedienen van pantoprazol met de volgende antibiotica: claritromycine, metronidazol, amoxicilline. Er werden geen klinisch relevante interacties gevonden. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van pantoprazol bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek met dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Pantoprazol Accord dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk. Borstvoeding Uit dierstudies blijkt dat pantoprazol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er is melding van gemaakt dat deze stof overgaat in de moedermelk bij de mens. Bij het besluit om de borstvoeding of de behandeling met pantoprazol al dan niet voort te zetten, moet daarom worden gedacht aan het belang van borstvoeding voor het kind en aan het belang van de behandeling met pantoprazol voor de moeder. Vruchtbaarheid In dierstudies werden er geen aanwijzingen gevonden van verminderde vruchtbaarheid na de toediening van pantoprazol (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er kunnen bijwerkingen optreden zoals duizeligheid en gezichtsstoornissen (zie rubriek 4.8). Patiënten die bijwerkingen krijgen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen. 4.8 Bijwerkingen Naar verwachting zal ongeveer 5% van de patiënten te maken krijgen met bijwerkingen. De meest gemelde bijwerking is tromboflebitis op de injectieplaats. Diarree en hoofdpijn kwamen voor bij ongeveer 1% van de patiënten. De onderstaande tabel geeft een lijst weer van de gemelde bijwerkingen met pantoprazol, ingedeeld volgens de volgende frequenties: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Het is niet mogelijk een frequentie toe te kennen aan alle bijwerkingen die tijdens post-marketing zijn gemeld. Daarom worden deze vermeld in de frequentiegroep niet bekend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1. Bijwerkingen met pantoprazol in klinisch onderzoek en tijdens post-marketing. Frequentie Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Systeem / orgaanklasse

6 Frequentie Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Systeem / orgaanklasse en Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Fundic gland poliepen (benigne) Hoofdpijn, duizeligheid Opgezette buik en opgeblazen gevoel, constipatie, droge mond, buikpijn en ongemak Toename van leverenzymen (transaminasen, γ- GT) Uitslag / exantheem / eruptie, pruritus Agranulocytose Overgevoeligheid (incl. anafylactische reacties en shock) Hyperlipidemie en verhoging van lipidegehaltes (triglyceriden, cholesterol), gewichtsveranderingen Depressie (of verergering daarvan) Bloedlymfestelselaandoeningen Trombocytopenie, leukopenie, pancytopenie Desoriëntatie (of verergering daarvan) Hyponatriëmie, hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.4); hypocalciëmie (1) ; hypokaliëmie Hallucinatie, verwardheid (vooral bij gepredisponeerde patiënten, evenals de verslechtering van deze symptomen als ze al aanwezig waren) Smaakstoornissen Paresthesie Visusstoornissen / wazig zien Verhoogd bilirubine Hepatocellulair letsel, geelzucht, hepatocellulair falen Urticaria, angiooedeem Stevens-Johnsonsyndroom, Lyellsyndroom, erythema multiforme, fotosensitiviteit, subacute cutane lupus

7 Frequentie Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Systeem / orgaanklasse erythematosus (zie rubriek 4.4). Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Heup-, polsof wervelkolomfracturen (zie rubriek 4.4) Arthralgie, myalgie Voortplantingsstelsel- Gynaecomastie en borst- aandoeningen Algemene Tromboflebitis Asthenie, Verhoogde aandoeningen en op vermoeidheid lichaams- toedieningsplaatsstoornissen de plaats en malaise temperatuur, van perifeer oedeem injectie 1. Hypocalciëmie in verband met hypomagnesiëmie 2. Spierspasmen als gevolg van een verstoring in de elektrolytenhuishouding Spierspasme (2) Interstitiële nefritis mogelijke progressie nierfalen) Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: Overdosering Symptomen: Er zijn geen symptomen bekend van overdosering bij de mens. Systemische blootstelling aan doses tot 240 mg die in 2 minuten intraveneus werden toegediend, werden goed verdragen. Doordat pantoprazol sterk eiwitgebonden is, is het niet gemakkelijk te dialyseren. Behandeling: In geval van overdosering met klinische symptomen van intoxicatie kunnen afgezien van symptomatische en ondersteunende behandeling geen specifieke therapeutische aanbevelingen worden gedaan. (met tot 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen met aan maagzuur gerelateerde aandoeningen, protonpompremmers. ATC-code: A02BC02

8 Werkingsmechanisme Pantoprazol is een gesubstitueerde benzimidazol dat de secretie van zoutzuur in de maag remt door een specifieke blokkade van de protonpompen van de pariëtale cellen. Pantoprazol wordt omgezet in de actieve vorm in het zure milieu van de pariëtale cellen, waar het vervolgens het enzym H+/K+-ATPase remt, dat wil zeggen in het laatste stadium van de zoutzuurproductie in de maag. De remming is dosisafhankelijk en beïnvloedt zowel de basale als de gestimuleerde maagzuursecretie. De meeste patiënten zijn binnen 2 weken symptoomvrij. Zoals bij andere protonpompremmers en H2-antagonisten, veroorzaakt de behandeling met pantoprazol een verlaging van de zuurgraad in de maag en daardoor een verhoging van de gastrinespiegel evenredig met de verlaging van de zuurgraad. De verhoging van de gastrinespiegel is reversibel. Aangezien pantoprazol distaal van het celreceptorniveau werkt, is de remming van de maagzuursecretie onafhankelijk van stimulatie door andere stoffen (acetylcholine, histamine, gastrine). Dit effect is gelijk na orale of intraveneuze toediening. Farmacodynamische effecten De gastrinewaarden in nuchtere toestand stijgen tijdens behandeling met pantoprazol. Tijdens kortdurend gebruik overschrijden deze waarden meestal niet de normale bovengrens. Tijdens lange termijn behandeling verdubbelen de gastrinewaarden in de meeste gevallen. Een overmatige verhoging komt echter alleen in geïsoleerde gevallen voor, met als resultaat dat bij een minderheid van de gevallen een lichte tot matige stijging van het aantal specifieke endocriene cellen (ECL) in de maag wordt waargenomen gedurende langdurige behandeling (lijkend op adenomatoïde hyperplasie). Echter, volgens de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken is de vorming van carcinoïd precursors (atypische hyperplasie) of gastrische carcinoïden, die gevonden werden tijdens dierproeven (zie rubriek 5.3), niet bij mensen waargenomen. Op basis van de resultaten van dieronderzoek kan de invloed van langetermijn (langer dan een jaar) behandeling met pantoprazol op endocriene parameters van de schildklier niet volledig uitgesloten worden. Tijdens behandeling met antisecretoire geneesmiddelen stijgt het serumgastrine in reactie op de verminderde zuursecretie. Ook CgA neemt toe als gevolg van de lagere zuurgraad in de maag. De verhoogde CgA-spiegel kan onderzoeken naar neuro-endocriene tumoren verstoren. Beschikbare aanwijzingen in de literatuur raden aan dat het gebruik van protonpompremmers vijf dagen tot twee weken vóór CgA-metingen moet worden stopgezet. Op deze manier kunnen de CgA-spiegels die mogelijk door de PPI-behandeling zijn gestegen, weer dalen tot normaalwaarden. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Algemene farmacokinetiek De farmacokinetiek varieert niet na enkelvoudige of herhaalde toediening. In het dosisbereik van 10 tot 80 mg is de plasmakinetiek van pantoprazol lineair, zowel na orale als na intraveneuze toediening. Distributie De plasma-eiwitbinding van pantoprazol is ongeveer 98%. Het distributievolume is ongeveer 0,15 l/kg.

9 Biotransformatie De stof wordt vrijwel uitsluitend gemetaboliseerd door de lever. De voornaamste metabole route is demethylering door CYP2C19 met de daaropvolgende sulfaatconjugering. Andere metabole routes omvatten onder andere oxidatie door CYP3A4. Eliminatie Terminale halfwaardetijd is ongeveer 1 uur en de klaring is ongeveer 0,1 l/u/kg. Er waren weinig gevallen van personen met een vertraagde eliminatie. Vanwege de specifieke binding van pantoprazol aan de protonpompen van de pariëtale cellen, correleert de eliminatie halfwaardetijd niet met de veel langer aanhoudende werkingsduur (remming van de zuursecretie). Renale eliminatie vertegenwoordigt de voornaamste excretieroute (ongeveer 80%) voor de metabolieten van pantoprazol. De rest wordt via de feces uitgescheiden. De belangrijkste metaboliet in zowel het plasma als de urine is desmethylpantoprazol, dat geconjugeerd wordt met sulfaat. De halfwaardetijd van de belangrijkste metaboliet (ongeveer 1,5 uur) is niet veel langer dan die van pantoprazol. Specifieke populaties Slechte metaboliseerders Bij ongeveer 3% van de Europese bevolking ontbreekt een functioneel CYP2C19-enzym. Dit zijn zogeheten slechte metaboliseerders. Bij deze patiënten wordt het metabolisme van pantoprazol waarschijnlijk vooral gekatalyseerd door CYP3A4. Na een enkelvoudige toediening van 40 mg pantoprazol was het belangrijkste gebied onder de plasmaconcentratietijdcurve bij slechte metaboliseerders ongeveer 6 maal hoger dan bij patiënten met een functioneel CYP2C19-enzym (goede metaboliseerders). De gemiddelde plasmapiekconcentraties waren ongeveer 60% hoger. Deze bevindingen hebben geen gevolgen voor de dosering van pantoprazol. Nierinsufficiëntie Verlaging van de dosering wordt niet aangeraden wanneer pantoprazol wordt toegediend aan patiënten met een verminderde nierfunctie (waaronder dialysepatiënten). Net als bij gezonde personen is de halfwaardetijd van pantoprazol bij deze mensen kort. Uitsluitend zeer kleine hoeveelheden pantoprazol worden gedialyseerd. Hoewel de belangrijkste metaboliet een matig verlengde halfwaardetijd heeft (2-3 uur), is de uitscheiding nog steeds snel en dus treedt er geen accumulatie op. Leverinsufficiëntie Hoewel de halfwaardetijden bij patiënten met levercirrose (klasse A en B volgens Child) toenamen tot tussen 7 en 9 uur en de AUC-waarden met een factor 5 tot 7 toenamen, nam de maximale serumconcentratie slechts licht toe met een factor 1,5 vergeleken met gezonde proefpersonen. Ouderen Een lichte toename van AUC en C max bij oudere vergeleken met jongere proefpersonen is ook niet klinisch relevant. Pediatrische patiënten Na toediening van enkelvoudige intraveneuze doses van 0,8 of 1,6 mg/kg pantoprazol bij kinderen in de leeftijd van 2-16 jaar was er geen significant verband tussen de pantoprazol-klaring en leeftijd of gewicht. De AUC en het verdelingsvolume kwamen overeen met de gegevens van volwassenen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

10 Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. Bij de tweejarige carcinogeniteitsonderzoeken werden bij ratten neuro-endocriene neoplasmata gevonden. Daarnaast werden plaveiselcelpapillomen aangetroffen in de voormaag van ratten. Na zorgvuldig onderzoek naar het mechanisme kan geconcludeerd worden dat de vorming van maagcarcinoïden door gesubstitueerde benzimidazolen een secundaire reactie is op de sterk gestegen serumgastrinespiegels die optreden bij de rat tijdens de chronische behandeling met hoge doses. Bij de tweejarige onderzoeken met knaagdieren werd een verhoogd aantal levertumoren waargenomen bij ratten en bij vrouwtjesmuizen. Dit werd toegeschreven aan het snelle metabolisme van pantoprazol in de lever. Een lichte toename van neoplastische veranderingen in de schildklier werd waargenomen in de groep ratten die werd behandeld met de hoogste dosering (200 mg/kg). Het optreden van deze neoplasmata wordt in verband gebracht met de door pantoprazol geïnduceerde veranderingen in de afbraak van thyroxine in de lever van de rat. Aangezien de therapeutische dosering bij de mens laag is, worden er geen schildklierbijwerkingen verwacht. Bij reproductieonderzoeken met dieren werden tekenen van lichte foetotoxiciteit waargenomen bij doses boven 5 mg/kg. Onderzoek leverde geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of teratogene effecten op. Het doordringen in de placenta is onderzocht bij ratten en dit bleek toe te nemen bij gevorderde dracht. Als gevolg hiervan is de concentratie van pantoprazol in de foetus kort voor de geboorte verhoogd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumhydroxide (Voor ph aanpassing) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd, behalve die in rubriek 6.6 worden genoemd. 6.3 Houdbaarheid Ongeopende injectieflacon: 2 jaar Na reconstitutie, of reconstitutie en verdunning, is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond voor 12 uur bij 25 C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product echter direct te worden gebruikt, tenzij opening en verdunning op een dusdanige manier heeft plaatsgevonden dat het risico van microbiële besmetting is uitgesloten. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand waarin het wordt toegediend.

11 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking Doorzichtige, glazen injectieflacon type I van 10 ml, afgesloten met een grijze broombutylrubberen stop en een aluminium dop, met 40 mg poeder voor oplossing voor injectie. Verpakkingsgroottes: 1 injectieflacon 10 injectieflacons 20 injectieflacons 50 injectieflacons Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Een gebruiksklare oplossing wordt bereid door 10 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) te injecteren in de injectieflacon met het poeder. De gereconstitueerde oplossing is een heldere, gelige oplossing. Deze oplossing kan direct worden toegediend of eerst worden gemengd met 100 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie of 55 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor injectie. Voor het verdunnen dient een glazen of plastic injectieflacon gebruikt te worden. Na reconstitutie, of reconstitutie en verdunning, is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond voor 12 uur bij 25 C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het verdunde product direct te worden gebruikt. Pantoprazol Accord mag niet worden bereid of gemengd met andere oplosmiddelen dan die worden genoemd. De injectie met dit geneesmiddel dient intraveneus te worden toegediend gedurende 2 tot 15 minuten. De inhoud van de injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Geneesmiddel dat in de injectieflacon is achtergebleven of waarin visuele veranderingen zichtbaar zijn (bijv. als er troebeling of neerslag wordt waargenomen), moet worden afgevoerd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Accord Healthcare B.V. Winthontlaan KV Utrecht 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

12 Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 december DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 28 februari 2019