In-vitrofertilisatie, ouderlijke subfertiliteit en de gezondheid en ontwikkeling van het nageslacht

Transcriptie

1 Artikel In-vitrofertilisatie, ouderlijke subfertiliteit en de gezondheid en ontwikkeling van het nageslacht Pamela Schendelaar Jorien Seggers Mijna Hadders-Algra Samenvatting Ruim één op de tien paren kampt met subfertiliteit: hen lukt het niet om binnen een jaar zwanger te worden. Een toenemend aantal paren maakt gebruik van vruchtbaarheidsbehandelingen, zoals in-vitrofertilisatie (IVF). De gezondheid en ontwikkeling van IVF-kinderen is daarom van maatschappelijk belang. In dit artikel vatten we de literatuur over dit onderwerp samen. We maken hierbij ook gebruik van de gegevens van de Groningen ART (assisted reproductive technology) cohortstudie, een prospectieve, longitudinale follow-upstudie die de gezondheid en ontwikkeling van eenlingen van subfertiele paren, die al dan niet IVF ondergingen, in kaart brengt. Tot op heden werd de ontwikkeling van deze kinderen tot en met de leeftijd van vier jaar onderzocht. De belangrijkste conclusie is dat niet zozeer IVF-behandelingen, maar juist de onderliggende subfertiliteit van de ouders geassocieerd is met aangeboren afwijkingen en een minder optimale ontwikkeling van het zenuwstelsel. Een langere tijd tot zwangerschap (TTZ), een maat voor de ernst van subfertiliteit, is hierbij bepalend. De resultaten benadrukken het belang van langdurige follow-up van kinderen van subfertiele ouders, die met of zonder IVF zwanger werden. Dit is vooral belangrijk in de huidige maatschappij waar de maternale leeftijd ten tijde van de conceptie, subfertiliteit en het toepassen van vruchtbaarheidsbehandelingen toenemen. Trefwoorden IVF-behandeling subfertiliteit gezondheid ontwikkeling kind Inleiding Wereldwijd zijn inmiddels ruim vijf miljoen kinderen na in-vitrofertilisatie (IVF), met of zonder intra- Pamela Schendelaar en Jorien Seggers droegen in gelijke mate bij aan dit artikel. P. Schendelaar ( ) J. Seggers M. Hadders-Algra Afdeling Kindergeneeskunde, Instituut voor Ontwikkelingsneurologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Nederland p.schendelaar@gmail.com cytoplasmatische sperma-injectie (ICSI), geboren [1]. Dit maakt de gezondheid en ontwikkeling van IVF-kinderen van algemeen maatschappelijk belang. We weten inmiddels dat de intra-uteriene omstandigheden van de foetus de latere gezondheid van het individu kunnen beïnvloeden [2]. Dit effect van de vroege omgeving staat bekend als de developmental origins of health and disease, voorheen ook wel de Barker hypothese genoemd [3]. Omdat de heel vroege omgeving bij een IVF-zwangerschap wezenlijk verschilt van die van een natuurlijk tot stand gekomen zwangerschap, is het belangrijk de DOI: /s Published online: 4 July 2015

2 102 In-vitrofertilisatie, ouderlijke subfertiliteit en de gezondheid en ontwikkeling De Groningen ART-cohortstudie is een prospectieve, longitudinale follow-upstudie die werd opgezet om de effecten van ovariële hyperstimulatie, de in-vitrolaboratoriumprocedures en de onderliggende subfertiliteit op de gezondheid en ontwikkeling van kinderen separaat te bestuderen. Voor het cohort werden subfertiele ouders met een eenlingzwangerschap en een uitlangetermijnuitkomsten van deze kinderen goed in kaart te brengen. Voordat we de langetermijnuitkomsten bespreken, zullen we eerst de voortplantingstechnieken IVF en ICSI de revue laten passeren. Vervolgens komt de mogelijke rol van de onderliggende subfertiliteit aan de orde en introduceren we de Groningen ART (assisted reproductive technology) cohortstudie. Hulp bij voortplanting: IVF en ICSI Meer dan één op de tien paren is subfertiel: bij hen lukt het niet om binnen een jaar zwanger te worden. Subfertiliteit kan sinds 1978 met IVF behandeld worden, en sinds 1992 met ICSI [4]. De behandeling start meestal met gecontroleerde ovariële hyperstimulatie IVF (controlled ovarian hyperstimulation IVF, COH-IVF). De vrouw krijgt hierbij hormonen toegediend, zodat er in de eierstokken meerdere eicellen tot rijping komen. Het is echter ook mogelijk om geen ovariële hyperstimulatie toe te passen en de ene, dominante eicel die op natuurlijke wijze is uitgerijpt, te gebruiken voor de bevruchting; we spreken dan van IVF in de gemodificeerde eigen cyclus (modified natural cycle IVF, MNC-IVF) [5, 6]. De eicel(len) wordt (worden) vlak voor de ovulatie echogeleid via de vaginawand met een katheter opgezogen en vervolgens in het laboratorium (in vitro) bevrucht. In het geval van mannelijke subfertiliteit kan IVF met ICSI worden toegepast: één zaadcel wordt dan onder microscopisch zicht in de eicel geïnjecteerd. De bevruchte eicel(len) wordt (worden) in een kweekmedium in een incubator geplaatst. Hier vinden de eerste celdelingen plaats. Twee tot vijf dagen na de eicel-aspiratie worden één of twee embryo s op basis van morfologische kenmerken geselecteerd voor plaatsing in de baarmoeder. In theorie zouden ovariële hyperstimulatie en de in-vitroprocedure negatieve gevolgen kunnen hebben voor de ontwikkeling van het kind. Immers, ovariële hyperstimulatie omzeilt de natuurlijke selectie van één eicel (die normaal alleen tot rijping gekomen zou zijn). Bovendien leiden de hoge oestradiolspiegels (als gevolg van de ovariële hyperstimulatie) tot veranderingen van het baarmoederslijmvlies [7]. Daarnaast omvat de in-vitrolaboratoriumprocedure invasieve instrumentele handelingen en het gebruik van kweekmedia [8]. De onderliggende vruchtbaarheidsproblemen Niet alleen de IVF-behandeling zou nadelige gevolgen voor de gezondheid en ontwikkeling van het nageslacht kunnen hebben, ook de onderliggende subfertiliteit en bepaalde kenmerken van de ouders zouden van invloed kunnen zijn [9]. Subfertiele paren zijn gemiddeld ouder, hoger opgeleid, krijgen vaker hun eerste kind en hebben een hogere body mass index (BMI) dan fertiele paren [10]. Om het effect van IVF op het zich ontwikkelende kind te kunnen onderscheiden van het effect van de onderliggende subfertiliteit, is het goed om de ontwikkeling van kinderen die zijn geboren na IVF te vergelijken met de ontwikkeling van kinderen die zijn geboren uit subfertiele paren die uiteindelijk tóch spontaan zwanger werden. Ook kan de tijd tot zwangerschap (TTZ), ofwel de tijd die paren nodig hebben om zwanger te worden, inzicht geven in de rol van subfertiliteit. De TTZ kan namelijk gebruikt worden als een maat voor de ernst van de subfertiliteit. Perinatale gezondheid na IVF en subfertiliteit De eerste grote studies naar de gezondheid van IVF-kinderen concentreerden zich op de perinatale uitkomsten en leverden zorgwekkende resultaten op. Prematuriteit en een laag geboortegewicht komen statistisch significant vaker voor bij kinderen die geboren zijn na IVF [11]. Deze uitkomsten worden slechts gedeeltelijk verklaard door het aanvankelijk zeer hoge aantal meerlingzwangerschappen na IVF. Studies waarin de perinatale uitkomsten van IVF-kinderen vergeleken werden met die van hun natuurlijk verwekte broertjes en zusjes suggereren dat de IVF-behandeling op zich een rol speelt bij het veroorzaken van de suboptimale perinatale uitkomsten. In deze studies werd geen onderscheid gemaakt tussen de rol van ovariële hyperstimulatie en de in-vitrolaboratoriumprocedures [12, 13]. Daarnaast toonden verschillende onderzoeken een relatie aan tussen een langere TTZ en meer perinatale problemen. De onderliggende subfertiliteit van de ouders lijkt dus ook een belangrijke oorzaak van de slechtere perinatale uitkomsten te zijn [14, 15]. De Groningen ART-cohortstudie

3 Neuroprax 2015; gerekende datum tussen maart 2005 en december 2006 op de polikliniek Voortplantingsgeneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) gerekruteerd. Zo ontstonden drie groepen: 1. Kinderen geboren na gecontroleerde ovariële hyperstimulatie IVF/ICSI (COH-IVF), de conventionele vorm van IVF waarbij verschillende eicellen tot rijping komen. 2. Kinderen geboren na gemodificeerde natuurlijke cyclus IVF/ICSI (MNC-IVF). In deze groep vond geen ovariële hyperstimulatie plaats. De eicel die volgens het natuurlijke programma aan de beurt was, werd gebruikt voor conceptie. 3. Kinderen van subfertiele ouders die uiteindelijk op natuurlijk wijze zwanger werden. Deze paren stonden op de wachtlijst voor fertiliteitsevaluatie of -behandeling en werden na een periode van meer dan één jaar proberen om zwanger te worden, toch spontaan zwanger (Sub-NC). Door COH-IVF-kinderen met MNC-IVF-kinderen te vergelijken, bestuderen we met name het effect van ovariële hyperstimulatie. Door MNC-IVF-kinderen met Sub-NC-kinderen te vergelijken, bestuderen we met name het effect van de in-vitroprocedure. De vergelijking tussen COH-IVF-kinderen en Sub-NC-kinderen geeft informatie over het effect van de combinatie van hormoonbehandeling met laboratoriumprocedures (zie Fig. 1). Het effect van de aanwezigheid van subfertiliteit werd bestudeerd door de drie groepen samen te vergelijken met een referentiegroep die bestond uit kinderen van fertiele ouders die op sommige meetmomenten beschikbaar waren (zie Fig. 2). Het inclusiecriterium voor de fertiele controlegroep was een TTZ van minder dan één Figuur 1 De drie groepen van het Groningen ART-cohort. COH-IVF: gecontroleerde ovariële hyperstimulatie IVF of ICSI; MNC-IVF: gemodificeerde natuurlijke cyclus IVF of ICSI; Sub-NC: subfertiel, natuurlijke conceptie. jaar. Het effect van de ernst van de subfertiliteit werd bestudeerd met behulp van de TTZ. De kinderen van het Groningen ART-cohort zijn op de leeftijd van 2 weken, 3, 4, 10 en 18 maanden en 2 en 4 jaar onderzocht. Tot op de leeftijd van 18 maanden werd alleen de neurologische ontwikkeling van de kinderen in kaart gebracht. Er werden geen verschillen gevonden tussen de drie groepen, wat betekent dat ovariële hyperstimulatie en de in-vitroprocedure niet van invloed lijken te zijn op de neurologische ontwikkeling [16, 17]. Echter, de kinderen uit het Groningen ART-cohort bleken op de leeftijd van 3 maanden wel iets vaker licht afwijkende spontane bewegingen te vertonen dan kinderen van een bestaande fertiele controlegroep [16]. Door deze bevinding lijkt een minder optimale neurologische ontwikkeling eerder geassocieerd met subfertiliteit dan met de IVF-behandeling zelf. In dit overzichtsartikel worden de resultaten op de leeftijd van 2 en 4 jaar besproken, waarvan de publicaties gebundeld zijn in de recent verschenen proefschriften van Pamela Schendelaar en Jorien Seggers [18, 19]. Gezondheid en ontwikkeling na IVF/ICSI en subfertiliteit We vatten de bevindingen uit de literatuur samen, waarbij we ook de gegevens afkomstig van het Groningen ART-cohort verwerken. Aangeboren afwijkingen na IVF en subfertiliteit Aangeboren afwijkingen komen statistisch significant vaker voor bij IVF-kinderen dan bij kinderen van fertiele ouders. Hansen et al. beschreven in hun meta-analyse een toename van %, die bleef bestaan na correctie voor bekende confounders, zoals maternale leeftijd, pariteit en meerlingzwangerschap [20]. Benadrukt moet worden dat de relatieve risicotoename van % slechts een bescheiden absolute toename behelst: wanneer men er vanuit gaat dat 5 % van de normaal verwekte kinderen een aangeboren afwijking heeft (inclusief kleine afwijkingen), dan geldt dat voor nog geen 7 % van de IVF-kinderen. Omdat gebleken is dat kinderen van subfertiele ouders, die spontaan zwanger werden, net als IVF-kinderen vaker aangeboren afwijkingen hebben dan kinderen van fertiele ouders (respectievelijk 6, 6,7 en 5 %) lijkt de onderliggende subfertiliteit een belangrijke rol te spelen [21]. De resultaten van de Groningen ART-cohortstudie ondersteunen deze gedachte. Op de leeftijd van 2 jaar werden bij alle kinderen van het cohort kleine dysmorfieën (zoals laagstaande oren, een brede neusbrug of

4 104 In-vitrofertilisatie, ouderlijke subfertiliteit en de gezondheid en ontwikkeling Figuur 2 Stroomdiagram van het Groningen ART-cohort. X-benen) en grote afwijkingen (klinisch irrelevant, zoals een bijoor of een milde scoliose, dan wel klinisch relevant, zoals een aangeboren hartafwijking of een klompvoet) volgens de methode van Merks systematisch in kaart gebracht. Kleine dysmorfieën en grote afwijkingen kwamen even vaak voor in de drie groepen. De resultaten suggereerden daarmee geen nadelig effect van ovariële hyperstimulatie of de in-vitroprocedure op dysmorfieën. De TTZ daarentegen was significant geassocieerd met grote afwijkingen (aor: 1,20; 95 %-CI: 1,02 1,40), met name met klinisch relevante afwijkingen (aor: 1,22; 95 %-CI: 1,01 1,48). De bevindingen suggereren een rol van de onderliggende subfertiliteit in het ontstaan van aangeboren afwijkingen bij het nageslacht [22]. Cardiometabole status na IVF en subfertiliteit Verschillende studies hebben een iets slechtere cardiometabole uitkomst gerapporteerd bij IVFkinderen ten opzichte van normaal verwekte kinderen [23 25]. Zo vergeleek een Nederlandse cohortstudie 225 kinderen die waren geboren na IVF-behandeling met 225 natuurlijk verwekte kinderen van subfertiele ouders op de leeftijd van 12 jaar en vond hogere systolische en diastolische bloeddrukken in de IVF-groep (resp. 109 vs. 105 mmhg; p < 0,001 en 61 vs. 59 mmhg; p < 0,001) [23]. Daarnaast hadden de IVF-kinderen uit dit onderzoek significant dikkere huidplooien en hogere nuchtere glucosewaarden dan controles. Deze verschillen bleven bestaan na correctie voor confounders inclusief perinatale uitkomsten. Omdat er in deze studie een subfertiele controlegroep gebruikt werd, speelt de IVF-behandeling zelf waarschijnlijk een rol in het veroorzaken van de slechtere cardiometabole uitkomsten. De resultaten van de Groningen ART-cohortstudie ondersteunen deze gedachte en suggereren bovendien dat de nadelige effecten mogelijk aan de ovariële hyperstimulatie te wijten zijn [19). Op de leeftijd van 4 jaar werden bloeddruk en antropometrie bij de drie groepen bepaald. Na correctie voor relevante achtergrondvariabelen hadden COH- IVF-kinderen een bloeddruk die 14,09 percentielpunten hoger lag dan die van MNC-IVF-kinderen (95 %-CI: 5,39 22,79). De percentielpunten hou-

5 Neuroprax 2015; len in methodologie, zoals het ontbreken van een goede controlegroep, weinig sensitieve meetinstrumenten, de hoge uitval van proefpersonen en de diversiteit in de neurologische uitkomstmaten, evenals de leeftijden waarop de kinderen zijn getest. Daarnaast spelen ook verschillen in ouderkarakteristieken tussen de groepen een rol [26]. De drie groepen van de Groningen ARTcohortstudie werden zowel op de leeftijd van 2 jaar als op de leeftijd van 4 jaar neurologisch, cognitief en gedragsmatig onderzocht. Soortgelijke ontwikkelingsgegevens werden verzameld van kinderen geboren uit fertiele ouders die via verschillende consultatiebureaus in de stad Groningen gerekruteerd werden en vrijwillig deelnamen (n = 101 op de leeftijd van 2 jaar en n = 98 op de leeftijd van 4 jaar, zie Fig. 2). Het neurologisch onderzoek bestond uit de leeftijdsspecifieke methode van Hempel [31] die zich richt op lichte neurologische disfuncties (minor neurological dysfunction, MND), wat wordt gedefinieerd als het voorkomen van neurologische disfunctie in de afwezigheid van evidente neurologische pathologie. De neurologische uitkomst werd in deze studie op verschillende manieren uitgedrukt: in termen van neurologische optimaliteit (neurologische optimaliteitsscore, NOS), een score voor vloeiend bewegen (fluency score) en de prevalentie van MND. Er bestaan twee typen MND: eenvoudige en complexe MND. Eenvoudige MND representeert een normale maar suboptimale ontwikkeling van het brein. Complexe MND is de klinisch relevante variant van MND die is geassocieerd met leer- en gedragsproblemen op latere leeftijd [32, 33]. De Kaufman Assessment Battery for Children, tweede editie, werd gebruikt om de cognitieve functies te evalueren [34]. De uitkomst werd uitgedrukt in IQ-scores. De totale probleemscore op de Child Behavior Checklist, een oudervragenlijst, werd gebruikt voor de evaluatie van gedrag [35]. Onze bevinding was dat ovariële hyperstimulatie en de in-vitroprocedure niet geassocieerd waren met een slechtere neuromotorische, cognitieve of gedragsmatige ontwikkeling tot en met de leeftijd van 4 jaar [18]. De aanwezigheid van subfertiliteit was niet geassocieerd met een slechtere neurologische uitkomst, maar wel met een lager IQ en meer gedragsproblemen. Meer nog dan de aanwezigheid van de subfertiliteit was een langere TTZ geassocieerd met een suboptimale ontwikkelingsuitkomst. Een langere TTZ was gerelateerd aan een verhoogd risico op MND (beide vormen) op de leeftijd van 2 jaar (adjusted odds ratio (aor): 1,30; 95 %-CI: 1,05 1,61) en het voorkomen van complexe MND op de leeftijd van 4 jaar (aor: 1,21; 1,04 1,40), in het bijden rekening met leeftijd, lengte en geslacht van de kinderen. Tevens hadden COH-IVF-kinderen in vergelijking met Sub-NC-kinderen dikkere subscapulaire huidplooien, dat wil zeggen dikkere huidplooien net onder het schouderblad. De resultaten suggereren daarmee dat ovariële hyperstimulatie een rol speelt in het veroorzaken van iets slechtere cardiometabole uitkomsten bij het nageslacht op de leeftijd van 4 jaar [19]. Neuromotorische, cognitieve en gedragsmatige ontwikkeling na IVF en subfertiliteit Uit een systematische review uit 2008 van Middelburg et al. (een van de onderzoekers van het Groningen ART-cohort), bleek dat IVF geen nadelige invloed heeft op de neuromotorische, cognitieve en gedragsmatige ontwikkeling gedurende de eerste twee postnatale jaren [26]. Er bleek echter verbazingwekkend weinig bekend te zijn over de langetermijnontwikkeling van kinderen die waren geboren na IVF. Slechts een handvol studies rapporteerde over de neurologische uitkomsten van IVF-kinderen. Hoewel de meerderheid van deze studies geen verschillen aantoonden tussen IVF-kinderen en natuurlijk verwerkte kinderen, waren er ook studies die betere of slechtere neurologische uitkomsten rapporteerden na IVF [26]. Deze tegenstrijdigheden vormden de aanleiding voor het opzetten van de Groningen ARTcohortstudie. Het feit dat er geen nadelig effect van IVF op de vroege ontwikkeling is, hoeft nog niet te impliceren dat er geen nadelig effect is op de ontwikkeling op latere leeftijd. Immers, de leeftijdsspecifieke eigenschappen van het kinderbrein bepalen voor een groot deel hoe (dis)functie tot uiting komt. Daardoor kunnen alleen die (dis) functies worden onderzocht die op dat moment tot de specifieke, leeftijdsafhankelijke vermogens behoren. Kinderen die aanvankelijk normaal functioneren, kunnen op latere leeftijd toch disfuncties ontwikkelen, omdat de complexiteit van de hersenfuncties toeneemt met de leeftijd [27]. Inmiddels zijn er na het review van Middelburg et al. weer een aantal jaren verstreken en zijn er meer onderzoeken gedaan naar het mogelijke effect van IVF op de ontwikkeling na de leeftijd van 2 jaar. De resultaten van deze onderzoeken zijn niet eenduidig. Het merendeel van de studies beschrijft dat IVF-kinderen zich in neuromotorisch, cognitief en gedragsmatig opzicht net zo ontwikkelen als kinderen die geboren zijn na natuurlijke conceptie. Er zijn echter ook studies die rapporteren dat de ontwikkeling van IVF-kinderen slechter, of juist beter is dan die van normaal verwekte kinderen [26, 28 30]. De tegenstrijdige resultaten zijn deels te verklaren door verschil-

6 106 In-vitrofertilisatie, ouderlijke subfertiliteit en de gezondheid en ontwikkeling zonder bij meisjes (aor: 1,54; 95 %-CI: 1,16 2,05), een lager IQ en meer gedragsproblematiek op de leeftijd van 4 jaar. In de praktijk uit zich dit bij de kinderen bijvoorbeeld in problemen met houdingsregulatie en fijne motoriek, moeite hebben met leren of sneller afgeleid zijn in de klas. Deze resultaten geven aan dat met name de ernst van de subfertiliteit, en niet zozeer de aanwezigheid van subfertiliteit of de IVF-procedures de ontwikkeling negatief beïnvloeden [18]. Tevens zouden meisjes vatbaarder kunnen zijn voor het effect van ernstige subfertiliteit dan jongens. De uitkomsten van de Groningen ART-cohortstudie sluiten aan bij die van Zhu et al., die rapporteerden dat een langere TTZ geassocieerd is met het later bereiken van enkele cognitieve en taalkundige ontwikkelingsmijlpalen [36]. Conclusies Kinderen die met IVF verwekt zijn, zijn over het algemeen gezond. Perinatale problemen, aangeboren afwijkingen en suboptimale cardiometabole uitkomsten komen iets vaker voor na IVF, maar het absolute risico is weinig groter. De risico s zijn voor een groot deel toe te schrijven aan factoren die samenhangen met de onderliggende subfertiliteit van de ouders. Daarnaast speelt ovariële hyperstimulatie mogelijk een rol in het veroorzaken van iets hogere bloeddrukken en dikkere huidplooien van het nageslacht. IVF lijkt geen nadelig effect te hebben op de neurologische, cognitieve en gedragsmatige ontwikkeling van het nageslacht tot en met de leeftijd van 4 jaar. Echter, subfertiliteit van de ouders, en met name ernstige subfertiliteit, is wel geassocieerd met een suboptimale ontwikkeling van het zenuwstelsel. Follow-upstudie bij IVF-kinderen, vanaf jonge leeftijd tot en met in ieder geval de fertiele levensfase, is van belang om subfertiele paren goed voor te kunnen lichten. Bovendien is het noodzakelijk voor het monitoren van de veiligheid van IVFbehandelprotocollen. Toekomstig onderzoek naar de langetermijngezondheid en -ontwikkeling van kinderen van subfertiele ouders die met of zonder IVF zwanger werden, moet gecontinueerd worden, omdat het aantal IVF-kinderen stijgt en gezondheidsproblemen in deze groeiende populatie een grote ziektelast voor de maatschappij kunnen betekenen. Follow-upstudies moeten daarbij niet alleen aandacht schenken aan de hersenfuncties op de schoolleeftijd en daarna, maar ook aan het voortplantingspotentieel en andere gezondheidsuitkomsten, zoals astma en kanker. Zolang er onduidelijkheid is over de langetermijngevolgen van IVF is voorzichtigheid geboden bij het stellen van een indicatie voor IVF en zouden kinderen die zijn geboren na een zwangerschap die tot stand kwam na een periode van subfertilteit beschouwd kunnen worden als een mogelijke risicogroep voor lichte ontwikkelingsproblemen. Financiële ondersteuning De Groningen ART-cohortstudie kon worden uitgevoerd met behulp van financiële ondersteuning van de Rijksuniversiteit Groningen, het Universitair Medisch Centrum Groningen (subsidienummer ), de Junior Scientific Masterclass, de Postgraduate School of Behavioural and Cognitive Neurosciences en de Cornelia Stichting. Belangenconflict Geen gemeld. Literatuur 1. Ferraretti AP, Goossens V, Kupka M, Bhattacharya S, Mouzon J de, Castilla JA, et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2009: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2013;28: Painter RC, Roseboom TJ, Bleker OP. Prenatal exposure to the Dutch famine and disease in later life: an overview. Reprod Toxicol. 2005;20: Barker DJ. The origins of the developmental origins theory. J Intern Med. 2007;261: Palermo G, Joris H, Devroey P, Steirteghem AC Van. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet. 1992;340: Rongieres-Bertrand C, Olivennes F, Righini C, Fanchin R, Taieb J, Hamamah S, et al. Revival of the natural cycles in in-vitro fertilization with the use of a new gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Cetrorelix): a pilot study with minimal stimulation. Hum Reprod. 1999;14: Pelinck MJ, Vogel NE, Hoek A, Arts EG, Simons AH, Heineman MJ. Minimal stimulation IVF with late follicular phase administration of the GnRH antagonist cetrorelix and concomitant substitution with recombinant FSH: a pilot study. Hum Reprod. 2005;20:642 8.

7 Neuroprax 2015; Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS. GnRH antagonists may affect endometrial receptivity. Fertil Steril. 2008;89: Dumoulin JC, Land JA, Montfoort AP van, Nelissen EC, Coonen E, Derhaag JG, et al. Effect of in vitro culture of human embryos on birthweight of newborns. Hum Reprod. 2010;25: Draper ES, Kurinczuk JJ, Abrams KR, Clarke M. Assessment of separate contributions to perinatal mortality of infertility history and treatment: a case-control analysis. Lancet. 1999;353: Salem Yaniv S, Levy A, Wiznitzer A, Holcberg G, Mazor M, Sheiner E. A significant linear association exists between advanced maternal age and adverse perinatal outcome. Arch Gynecol Obstet. 2011;283: Helmerhorst FM, Perquin DA, Donker D, Keirse MJ. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ. 2004;328(7434): Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, During V von, Skjaerven R, Gunnell D, et al. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet. 2008;372: Henningsen AK, Pinborg A, Lidegaard O, Vestergaard C, Forman JL, Andersen AN. Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technology and spontaneous conception: Danish national sibling-cohort study. Fertil Steril. 2011;95: Basso O, Baird DD. Infertility and preterm delivery, birthweight, and Caesarean section: a study within the Danish National Birth Cohort. Hum Reprod. 2003;18: Raatikainen K, Kuivasaari-Pirinen P, Hippelainen M, Heinonen S. Comparison of the pregnancy outcomes of subfertile women after infertility treatment and in naturally conceived pregnancies. Hum Reprod. 2012;27: Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF, Pereboom M, Fidler V, Hadders-Algra M. The Groningen ART cohort study: ovarian hyperstimulation and the in vitro procedure do not affect neurological outcome in infancy. Hum Reprod. 2009;24: Middelburg KJ, Haadsma ML, Heineman MJ, Bos AF, Hadders-Algra M. Ovarian hyperstimulation and the in vitro fertilization procedure do not influence early neuromotor development; a history of subfertility does. Fertil Steril. 2010;93: Schendelaar P. Offspring of subfertile couples: neurodevelopmental outcome at preschool age. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; Seggers J. Health of children born to subfertile couples aetiological pathways and neurodevelopmental correlates. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; Hansen M, Kurinczuk JJ, Milne E, Klerk N de, Bower C. Assisted reproductive technology and birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013;19: Zhu JL, Basso O, Obel C, Bille C, Olsen J. Infertility, infertility treatment, and congenital malformations: Danish national birth cohort. BMJ. 2006;333: Seggers J, Haadsma ML, Bos AF, Heineman MJ, Keating P, Middelburg KJ, et al. Dysmorphic features in 2-year-old IVF/ICSI offspring. Early Hum Dev. 2012;88: Ceelen M, Weissenbruch MM van, Vermeiden JP, Leeuwen FE van, Delemarre-van de Waal HA. Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization: follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: Belva F, Roelants M, Schepper J De, Roseboom TJ, Bonduelle M, Devroey P, et al. Blood pressure in ICSI-conceived adolescents. Hum Reprod. 2012;27: Scherrer U, Rimoldi SF, Rexhaj E, Stuber T, Duplain H, Garcin S, et al. Systemic and pulmonary vascular dysfunction in children conceived by assisted reproductive technologies. Circulation 2012;125: Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF, Hadders- Algra M. Neuromotor, cognitive, language and behavioural outcome in children born following IVF or ICSI-a systematic review. Hum Reprod Update. 2008;14: Graaf-Peters VB de, Hadders-Algra M. Ontogeny of the human central nervous system: what is happening when? Early Hum Dev. 2006;82: Bay B, Mortensen EL, Kesmodel US. Assisted reproduction and child neurodevelopmental outcomes: a systematic review. Fertil Steril. 2013;100: Hart R, Norman RJ. The longer-term health outcomes for children born as a result of IVF treatment. Part II Mental health and development outcomes. Hum Reprod Update. 2013;19: Schendelaar P, Heuvel ER Van den, Heineman MJ, Bastide-Van Gemert S La, Middelburg KJ, Seggers J, et al. Increased time to pregnancy is associated with less optimal neurological condition in 4-year-old singletons, in vitro fertilization itself is not. Hum Reprod 2014;29: Hempel MS. The neurological examination for toddler-age. Groningen: University of Groningen; Peters LH, Maathuis CG, Hadders-Algra M. Limited motor performance and minor neurological dysfunction at school age. Acta Paediatr 2011;100: Jong M de, Punt M, Groot E De, Minderaa RB, Hadders-Algra M. Minor neurological dysfunction in children with autism spectrum disorder. Dev Med Child Neurol 2011;53:641 6.

8 108 In-vitrofertilisatie, ouderlijke subfertiliteit en de gezondheid en ontwikkeling 34. Kaufman AS, Kaufman NL. Kaufman assessment battery for children, 2nd ed. Circle Pines: AGS Publishing; Achenbach TM. Manual for the child behavior checklist 1 1/2-5 and 1991 profile. University of Vermont Department of Psychiatry. Burlington; Zhu JL, Basso O, Obel C, Hvidtjorn D, Olsen J. Infertility, infertility treatment and psychomotor development: the Danish National Birth Cohort. Paediatr Perinat Epidemiol 2009;23: