Zijn Cx26 kinderen met een CI steeds starperformers?

Transcriptie

1 Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar Zijn Cx26 kinderen met een CI steeds starperformers? Rhode Hostens Promotor: Prof. Dr. I. Dhooge Copromotor: drs. B. Philips Masterproeven voor gedragen tot het behalen van de graad van master in de logopedische en audiologische wetenschappen

2 Abstract Auditieve perceptie en spraakperformantie na cochleaire implantatie (CI) is uiterst variabel bij CI-kinderen. Verscheidene factoren zoals de leeftijd waarop men geïmplanteerd werd, communicatiewijze, type CI en ervaring met het CI dragen bij tot deze variabiliteit. Bovendien wordt gesuggereerd dat het genotype een bepalende rol zou spelen in CI-outcome. De voornaamste oorzaak van een niet-syndromaal erfelijk gehoorverlies is een mutatie in het GJB2 of Cx26 gen. Mutaties in het GJB2 gen zijn verantwoordelijk voor 50% van de niet-syndromale autosomaal recessieve gehoorverliezen (DFNB1). Het routinematig screenen naar de oorzaak van een nietsyndromaal prelinguaal gehoorverlies kan van prognostische waarde zijn met betrekking tot het counselen van CI-kandidaten met al dan niet mutaties in het GJB2 gen en hun ouders. Gegevens van 28 kinderen, 16 meisjes en 12 jongens, met een bilateraal ernstige slechthorendheid werden retrospectief verzameld. Op basis van al dan niet aanwezige mutaties in het GJB2 gen werden de kinderen verdeeld in 2 groepen: DFNB1 groep en niet-dfnb1 groep. De kinderen in de 2 groepen werden gematched volgens chronologische leeftijd, ervaring met het CI en het type CI. Het auditief functioneren en de spraakverstaanbaarheid na cochleaire implantatie werden beoordeeld a.d.h.v. Categories of Auditory Performance (CAP) en Speech Intelligibility Rating (SIR). Cx26 kinderen en non-cx26 kinderen scoorden niet significant verschillend (P= 0.301, 0.196) voor de CAP en SIR-schaal. Er werd echter wel een trend van betere SIR en CAP scores opgemerkt in de DFNB1 groep. Wanneer de scores voor elk waarnemingspaar werden vergeleken op basis van de nauwkeurigheid waarmee CI-kinderen werden gematched, werd vastgesteld dat Cx26 kinderen en non-cx26 kinderen het even goed deden indien ze deel uit maakten van een goede match. Kortom, op basis van de goede matches wordt gesuggereerd dat Cx26 en niet-syndromale non-cx26 kinderen het even goed doen betreffende auditieve perceptie en spraakperformantie na cochleaire implantatie. 1

3 Abstract Auditory perception and speech performance vary among children with cochlear implants after cochlear implantation (CI). Several factors such as age of implantation, mode of communication, type of device and duration of implant use, contribute to the variability observed. It is also suggested that the genotype may contribute to speech performance after cochlear implantation. Mutations in the GJB2 or Cx26 gene are the main cause of non-syndromic hereditary hearing loss. These mutations are responsible for 50% of non-syndromic autosomal recessive hearing loss (DFNB1). Routine screening for the cause of a non-syndromic prelingual hearing loss may have prognostic value with regard to the counseling of CI-candidates with or without mutations in the GJB2 gene and their parents. Data from 28 children, 16 girls and 12 boys, with a severe bilateral hearing loss were retrospectively collected. The children were divided in two groups (DFNB1 and non-dfnb1 group) based on the presence of mutations in the GJB2 gene. The children in both groups were matched according to chronological age, device type and duration of implant use. Categories of Auditory Perception (CAP) and Speech Intelligibility Rating (SIR) are global outcome measures that were used to assess the children s auditory and speech performance after cochlear implantation. Regarding the CAP and SIR outcome, children with Cx26-associated deafness did not perform significantly better (P= 0.301, 0.196) than the children without Cx26-associated deafness. However, a trend towards better CAP and SIR scores was noticed in the children with Cx26-associated deafness. Comparing the scores for each matched couple, based on the accuracy of the matches, the good matches did not show a difference in performance. In short, based on the good matches, it is suggested that Cx26 children perform as well as nonsyndromic Cx26 children with regard to auditory and speech performance. 2

4 Inleiding Eén op duizend kinderen wordt geboren met een congenitaal ernstig tot diep gehoorverlies. 10 Het jaarlijks aantal pasgeborenen in België met een congenitaal gehoorverlies wordt op een 120-tal geschat, in Vlaanderen rapporteert men een 60- tal gevallen. 10 In 60% van de gevallen is congenitaal gehoorverlies van genetische oorsprong, waarvan de meerderheid een niet-syndromaal gehoorverlies betreft (70%). 33 Er zijn reeds 96 mutante loci gekend die een niet-syndromaal erfelijk gehoorverlies veroorzaken, coderend voor een specifieke functie in het binnenoor: gap-juncties, ionkanalen, transcriptie-factoren en extracellulaire matrixeiwitten. De voornaamste oorzaak van een niet-syndromaal erfelijk gehoorverlies is een mutatie in het GJB2 gen. Mutaties in dit gen komen overeen met de eerste locus voor autosomaal recessief niet-syndromaal neurosensorieel gehoorverlies zoals werd beschreven door Guilford et al. (1994). 14 DFNB1 staat dus voor een niet-syndromaal autosomaal recessieve doofheid als gevolg van mutaties in het GJB2 gen. Mutaties in het GJB2 of connexine 26 (Cx26) gen zijn verantwoordelijk voor bijna 30% van de congenitale slechthorendheden en 50% van de niet-syndromale autosomaal recessieve gehoorverliezen (DFNB1). Dergelijke connexine 26 mutatie komt zeer frequent voor en heeft afhankelijk van de etnische oorsprong een dragerschapsfrequentie van 2-5%. 10,3 Het GJB2 gen is gelegen op de lange arm van chromosoom 13 en codeert voor het connexine 26 eiwit. Dit is een membraaneiwit met 4 transmembraandomeinen. Zes connexinemoleculen vormen of een homo- of een heterotypisch connexon. Twee connexons in het membraan van aangrenzende cellen vormen een gap-junctie. Dergelijke gap-junctie maakt het transport van kleine moleculen en ionen mogelijk tussen cellen. Afhankelijk van de samenstelling van het cel-cel kanaal, worden bepaalde moleculen en ionen al dan niet doorgelaten. 15 Een mutatie in het connexine 26 gen bemoeilijkt de recyclage van de K+-ionen doorheen de gap-junctionele netwerken van verschillende cochleaire steunelementen. 3

5 Figuur 1: Gap-juncties 15 Wanneer het basilaire membraan beweegt als reactie op een geluidsprikkel, verschuift ook het tectoriële membraan. Haarcellen zitten enerzijds verankerd in het basilaire membraan en raken anderzijds met hun stereocilia het tectoriële membraan. Afhankelijk van de richting waarin het tectoriële membraan verschuift, worden de K+kanalen in het apicale membraan van de haarcel meer of minder opengezet. De haarcel depolariseert na K+-influx, waardoor Ca²+-kanalen zich openen wat leidt tot vrijstelling van neurotransmitters. Er ontstaat een depolarisatie van de gehoorzenuw. De K+-ionen worden door de haarcellen afgegeven aan de steuncellen en via gapjuncties van cel naar cel doorgegeven, om dan uiteindelijk weer in de endolymfe terecht te komen. Kortom, gap-juncties zijn essentieel bij de regeneratie van K+ionen. Een mutatie in het connexine 26 gen brengt dus de K+ homeostase in de cochlea in het gedrang. 34 Figuur 2: Schematische weergave van de K + circulatie in de cochlea. Gewijzigd uit: Molecular and physiological bases of the K + circulation in the mammalian middle ear. Physiology 21: ,

6 Mutaties in het Cx26 gen zijn divers. Zowel recessieve (80) als dominante (6) mutaties werden in het GJB2 gen beschreven. De 35delG mutatie komt frequent voor onder de Europese en Noord-Amerikaanse bevolking: 55% tot 85% van de mutante allelen in het GJB2 gen zijn 35delG mutaties. 10,35,8,13,28,11 Deze mutatie is een deletie van een guanine (G) in een reeks van zes guanines in de coderende regio van het GJB2 gen. Dit resulteert in een frameshift mutatie en introductie van een stopcodon ter hoogte van positie 13, met een verkort, niet-functioneel eiwit, tot gevolg. 3 Tachtig procent van de niet-syndromaal autosomaal recessieve doofheden (DFNB1) worden veroorzaakt door een 35delG mutatie in het GJB2 gen. 8,36,17 Naast de 35delG mutatie werden ook reeds andere mutaties, verantwoordelijk voor DFNB1, beschreven in het GJB2 gen: 167delT 10,36,21, del14 23, del(AA) 17, 101T>C 18, De beschrijving van het fenotype dat geassocieerd wordt met mutaties in het GJB2 gen is onvolledig. 29 GJB2 mutaties veroorzaken een neurosensorieel, prelinguaal en symmetrisch gehoorverlies dat alle frequenties aantast. 3,23,9,24 Deze vier karakteristieken blijken consistent te zijn in verschillende populaties. 29 Een veelbesproken karakteristiek van connexine 26 geïnduceerd gehoorverlies betreft de variabele ernst van het gehoorverlies. Ten eerste kan deze variabiliteit het gevolg zijn van de schijnbare progressie van het gehoorverlies. Dit fenomeen werd reeds in een aantal studies beschreven, desondanks vereist het verder onderzoek aangezien slechts een klein aantal studies de statistische significantie ervan testten. 16,5 Ten tweede worden kwalitatieve termen zoals; mild, matig, ernstig en diep gehoorverlies en overlappende termen zoals; ernstig-diep gehoorverlies verschillend gedefinieerd door verschillende onderzoekers. 3 Tenslotte verklaren een aantal studies variabiliteit in termen van het onderliggend genotype. 16,5 Een voorbeeld hiervan is een onderzoek onder Nederlandse kinderen met één of twee mutaties (bi-allelisch) in het GJB2 gen en kinderen met mutaties in het GJB2 én GJB6 gen. Men onderzocht specifiek de ernst van het gehoorverlies in functie van het genotype (35delG- homozygoot, compound heterozygoot, heterozygoot en GJB2 + GJB6 mutaties) en type mutatie (missense mutatie of radicale mutatie) die een verandering veroorzaakt in de aminozuursequentie. Er wordt gesproken van homozygositeit indien beide allelen (alternatieve vorm van een gen of DNA- sequentie t.h.v. een specifieke genlocus) van één genlocus (specifieke lokatie t.h.v. een chromosoom) identisch zijn; zijn ze verschillend dan spreken we van heterozygositeit. Indien er sprake is van twee 5

7 verschillende mutante allelen t.h.v. een specifieke genlocus, spreken we van compound heterozygositeit. Uit de studie bleek dat de ernst van gehoorverlies afhankelijk is van het genotype en het effect daarvan op de aminozuursequentie. 29 Cohn et al. (1999) onderzochten het fenotype van 46 individuen die ofwel homozygoot, ofwel compound heterozygoot waren voor Cx26 mutaties. Zij stelden vast dat het gehoorverlies zich zonder de aanwezigheid van andere symptomen manifesteerde. Met andere woorden: er was geen sprake van comorbiditeit. De ernst van het gehoorverlies varieerde van een mild-gematigd tot een diep gehoorverlies. Daarenboven beschreef men ook een aantal gevallen met een asymmetrisch gehoorverlies, hoewel dit een minderheid betrof (18/46 individuen). Uit het onderzoek bleek dat 1/3 van de proefpersonen een progressief gehoorverlies had. De helft van de individuen met een progressief verlies waren homo- of compound heterozygoot voor 167delT. Ondanks de studie niet kon aantonen of er een correlatie bestond tussen specifieke mutaties en de ernst van een gehoorverlies, werd alsnog gesuggereerd dat 167delT mutaties een ernstiger verlies veroorzaken. Uit het onderzoek van Denoyelle et al. (1999), bleek ook dat het gehoorverlies onder 35delG homozygoten variaties vertoont met betrekking tot de graad van het verlies. Asymmetrie was zeldzaam in de onderzoekspopulatie. De klinische data, samengevoegd door Cohn et al. en Denoyelle et al., geeft ons een consistent beeld van het gehoorverlies als gevolg van mutaties in het GJB2 gen. Homozygote individuen voor Cx26 mutaties hebben een significant prelinguaal gehoorverlies. Gehoorverlies als gevolg van een 35delG mutatie is variabel, gaande van een mildgematigd tot diep gehoorverlies, andere mutaties worden geassocieerd met ernstigere gehoorverliezen. Het gehoorverlies is diep of ernstig-diep, niet syndromaal, in de meeste gevallen bilateraal en 1/3 vertoont een progressief verlies. Omdat mutaties in het GJB2 gen het frequentst voorkomen en een niet-syndromaal recessief gehoorverlies veroorzaken 32, wordt routinematig gescreend naar de genetische oorzaak van een niet-syndromaal prelinguaal gehoorverlies. Het stellen van een vroege diagnose is van uiterst belang wat betreft revalidatie door middel van cochleaire implantatie indien het patiënten betreft met een ernstig tot diep gehoorverlies. 30 Het belang van een vroege diagnose en daaruit volgende revalidatie werd aangetoond door een studie van Morton en Nance (2006): kinderen met een prelinguaal gehoorverlies beschikken over een grotere kans voor het verwerven van 6

8 gebarentaal of gesproken taal en een goede sociale en emotionele ontwikkeling, indien het gehoorverlies gediagnosticeerd wordt en revalidatie opgestart wordt vóór de leeftijd van 6 maand. 22 Het routinematig screenen naar de oorzaak van een prelinguaal gehoorverlies heeft prognostische waarde: welk genotype garandeert goede resultaten na cochleaire implantatie? CI-outcome is uiterst variabel. 19 Verscheidene factoren zoals de leeftijd waarop men geïmplanteerd werd, communicatiewijze, het restgehoor, ervaring met het CI en etc. dragen bij tot deze variabiliteit. Een aantal onderzoekers suggereerde dat het genotype een bepalende rol zou spelen. 33 Er zijn een aantal studies gebeurd waarbij de vergelijking werd gemaakt tussen outcome na cochleaire implantatie bij DFNB1 patiënten en non- DFNB1 patiënten (= andere oorzaak gehoorverlies dan mutaties in connexine 26). De resultaten zijn echter niet eenduidig. In een studie van Connell et al. (2007) werd de spraakperceptie van geïmplanteerde prelinguaal dove kinderen met en zonder DFNB1 geëvalueerd. Uit het onderzoek bleek dat DFNB1 patiënten hoger scoorden voor spraakperceptietesten dan non- DFNB1 patiënten, doch niet significant. De betrekkelijke afwezigheid van neurale degeneratie of wijzigingen in de histologie van het temporeel bot, kunnen een verklaring zijn voor de hogere scores in de DFNB1 groep. Ondanks het feit dat er geen significant hogere scores konden worden aangetoond, verwierven DFNB1 patiënten eerder en consistenter hoge spraakperceptiescores in tegenstelling tot de non-dfnb1 groep. Na regressieanalyse bleek dat de resultaten wat betreft spraakperceptie in de eerste plaats afhankelijk waren van de ervaring met het cochleair implantaat, vervolgens van de leeftijd waarop het kind werd geïmplanteerd en helemaal niet van de DFNB1 status. Dat ervaring met het cochleair implantaat een belangrijke factor is met betrekking tot de outcome, werd al eerder in de literatuur bevestigd. 12 J.R. Gaspar et al. (2010) zochten naar een mogelijke associatie tussen het genotype van geïmplanteerden en hun mondelinge prestaties na implantatie. Opnieuw werd een onderscheid gemaakt tussen DFNB1 en non-dfnb1 patiënten. Beide groepen werden gematched voor volgende karakteristieken: leeftijd waarop men werd geïmplanteerd, ervaring met het implantaat en type CI. Men vond een significante associatie: de mondelinge prestaties van DFNB1 patiënten waren beter dan die van de non-dfnb1 groep. Het verschil in outcome tussen beide groepen was te wijten aan het onderliggend genotype. Sinnathury et al. (2004) 7

9 vergeleken auditieve perceptie en spraakdiscriminatie tussen kinderen met een GJB2-gerelateerde doofheid en kinderen met doofheid van ongekende etiologie. Dit werd onderzocht aan de hand van een cohortstudie. Resultaten uit de studie toonden aan dat kinderen met GJB2-gerelateerde doofheid na 3 jaar implantaatervaring significant hogere woord- en zinscores behaalden dan kinderen met non-gjb2- gerelateerde doofheid. Daarenboven bleek dat hoofdzakelijk kinderen met een GJB2-gerelateerde doofheid uitsluitend gebruik maakten van orale communicatie in gesprekken met gezinsleden. 31 Ook werden de resultaten betreffende spraakverstaan door Sinnathury et al. (2004) significant beter bevonden in de GJB2-gerelateerde groep. Het cochleair implantaat stimuleert rechtstreeks de auditieve zenuw- en spirale ganglioncellen. 2 Het aantal intacte spirale ganglioncellen wordt al enkele jaren als een uitermate belangrijke factor beschouwd betreft de outcome na cochleaire implantatie. Ook de centrale auditieve banen spelen een toenemende rol in outcome. 25 Mutaties in het GJB2 gen hebben geen nefaste impact op de spirale ganglioncellen, dit is de stimulatieplaats van het cochleair implantaat. Dit verklaart mogelijk de goede resultaten na implantatie. Er wordt aangenomen dat individuen met mutaties in het GJB2 gen een betere outcome zullen behalen dan individuen waarvan de oorzaak van hun gehoorverlies verschillend is van mutaties in het GJB2 gen en waarbij de oorzaak geassocieerd wordt met neurale en centrale schade van het auditief systeem. 33 Taitelbaum-Swead et al. (2006) testten spraakperceptie na cochleaire implantatie tussen DFNB1 en non-dfnb1 patiënten. Beide groepen vertoonden verbeterde spraakperceptie na cochleaire implantatie, doch werden er geen onderlinge verschillen vastgesteld. Dit komt overeen met de bevindingen uit eerdere studies. Dahl et al. (2003) gingen na of gehoorverlies, veroorzaakt door mutaties in het GJB2 gen, een significant effect heeft op spraakperceptie en het ontwikkelen van taal bij kinderen met een cochleair implantaat of hoortoestel. Uit de studie bleek, rekening houdend met factoren waarvan bekend is dat ze taalontwikkeling en spraakperceptie bij kinderen beïnvloeden, dat GJB2 mutaties geen significant effect uitoefenen. 7 Deze bevinding werd bekrachtigd door een retrospectieve case review van Cullen et al. (2004). Daaruit bleek de aan- of afwezigheid van GJB2 mutaties geen impact te hebben op spraakherkenning na cochleaire implantatie. 6 Kortom, de bevindingen uit verschillende studies betreffende de impact van het genotype op spraakproductie en 8

10 auditieve perceptie na cochleaire implantatie zijn tegenstrijdig. Deze verschillen in resultaten bekrachtigen de overtuiging dat voor dergelijke studies, waarbij men het effect van het genotype op prestaties na cochleaire implantatie wil nagaan, de controlegroep (groep zonder connexine 26 mutaties) zo goed als mogelijk moet gematched worden met de experimentele groep (groep met connexine 26 mutaties). Indien beide groepen enkel verschillen in het onderliggend genotype als oorzaak van doofheid, dan zullen de resultaten niet beïnvloed worden door zogenaamde confounding variables. Leeftijd waarop werd geïmplanteerd, leeftijd waarop gehoorverlies werd gediagnosticeerd, hoeveelheid ervaring met het cochleair implantaat, wijze waarop men communiceert, gehoorresten vóór implantatie, geslacht, type CI (= cochleair implantaat), spraakcoderingsstrategie, postoperatieve complicaties, tijdstip waarop postoperatieve revalidatie inzake taal- en spraakontwikkeling werd opgestart en dagelijks gebruik van het CI (aantal uren), zijn voorbeelden van eventuele confounding variables. Daarenboven vertonen reeds gevoerde onderzoeken heel wat beperkingen: onvoldoende aantal proefpersonen, heterogene steekproef, te korte follow-up, plafondeffect bij bepaalde testen, enz. In deze studie wordt nagegaan of CI-kandidaten met mutaties in het connexine 26 gen starperformers zijn betreffende auditieve perceptie en spraakproductie in vergelijking met CI-kandidaten met een andere oorzaak van gehoorverlies dan mutaties in het connexine 26 gen. Daarenboven wordt onderzocht of de outcome van een niet-syndromaal sensorieel gehoorverlies, waarvan de oorzaak niet genetisch is, hetzelfde zal zijn als een geïsoleerd sensorieel gehoorverlies met een genetische oorzaak. De resultaten uit de studie kunnen van prognostische waarde zijn in het counselen van CI-kandidaten met al dan niet mutaties in het GJB2 gen. 9

11 Methodologie Proefpersonen Gegevens van 28 kinderen, 16 meisjes en 12 jongens, met een bilateraal ernstige slechthorendheid werden retrospectief verzameld. Alle CI-patiënten die deel uitmaken van onze studiegroep zijn 18 jaar of jonger. Allen werden na multidisciplinair overleg uni- of bilateraal geïmplanteerd tussen 1996 en De kinderen werden aangebracht door het revalidatiecentrum Ter Sprake in het universitair ziekenhuis Gent. Op basis van al dan niet aanwezige mutaties in het GJB2 gen werden de kinderen verdeeld in 2 groepen: DFNB1 groep en non-dfnb1 groep. De kinderen in de 2 groepen werden gematched volgens de chronologische leeftijd, de ervaring met het CI en het type CI. Bij het matchen werd geen rekening gehouden met het geslacht, de moedertaal, wijze van communicatie, type onderwijs, duur van de doofheid, leeftijd van diagnose, enz. Tabel 1: Demografische en klinische karakteristieken van de 14 geïmplanteerde Cx26 kinderen en de 14 geïmplanteerde non-cx26 kinderen. Leeftijd bij 1 e implantatie (m) - Gemiddelde + SD - Range Ervaring met het CI (jaren) - Gemiddelde +SD - Range Cx26 11,3 ± 5,47 18 (6-24) 6,4 ± 3,86 14 (2-16) Non-Cx26 28,9 ± 31, (8-130) 4,7 ± 2,89 10 (1-11) Geslacht M/V 7/7 5/9 Oorzaak gehoorverlies - Onbekend - DFNB1 - Asymptomatisch ccmv - Meningitis - Ushersyndroom Type CI (Re/Li) - Cochlear (Nucleus 24) - Advanced Bionics - Neurelec/ Digisonic Communicatiewijze - Onbekend - Oraal - Oraal + Nederlands met gebaren (NmG) - Vlaamse gebarentaal (VGT) /8 0/2 1/ /10 0/0 0/

12 Voor elk kind dat deelnam aan het onderzoek werd schriftelijke toestemming verkregen door de ouders. Daarenboven werd de anonimiteit van elk kind gerespecteerd. Tot slot werd deze studie goedgekeurd door de ethische commissie. Instrumentatie Het auditief functioneren en de spraakverstaanbaarheid na cochleaire implantatie werden beoordeeld a.d.h.v. beoordelingsschalen: Categories of Auditory Performance (CAP) en Speech Intelligibility Rating (SIR). CAP Categories of Auditory Performance is een niet-lineaire, hiërarchische beoordelingsschaal voor de ontwikkeling van auditieve vaardigheden bij dove kinderen. Ze beoordeelt het auditief functioneren van het dove kind in het dagelijks leven, thuis en op school, d.m.v. observatie en gestandaardiseerde criteria. Ze omvat 8 niveaus van auditieve mogelijkheden; met als laagste niveau geen besef van omgevingsgeluiden of spraakgeluiden en met als hoogste niveau de mogelijkheid een telefoongesprek te voeren met een bekende persoon. Tabel 2 geeft de categorieën weer. Ze is reeds bruikbaar op jonge leeftijd (vanaf 6 maand) en geeft de ontwikkeling op korte als lange termijn weer. Bovendien is het een gebruiksvriendelijke en toegankelijke schaal voor niet-professionelen en werd een hoge graad van overeenkomst gevonden tussen verschillende waarnemers. 1,27 Tabel 2: Categories of Auditory Perception Criteria 7 Het kind telefoneert met een bekende persoon. Score 6 Het kind verstaat gesprekken zonder liplezen. 5 Het kind verstaat dagelijkse zinnen zonder liplezen. 4 Het kind maakt onderscheid tussen spraakklanken zonder liplezen. 3 Het kind herkent omgevingsgeluiden. 2 Het kind reageert op spraakgeluiden. 1 Het kind reageert op omgevingsgeluiden. 0 Het kind heeft geen besef van omgevingsgeluiden of spraakgeluiden. 11

13 SIR Speech Intelligibility Rating beoordeelt het spraakverstaan van dove kinderen. Het is een hiërarchische 5-puntenschaal (tabel 3) waarin verschillende graden van spraakverstaan worden beschreven, gaande van onverstaanbare spraak tot spraak verstaanbaar voor elke luisteraar. SIR beoordeelt de vooruitgang in spraakverstaanbaarheid op lange termijn op basis van de alledaagse spontane spraak van het kind. De schaal is gebruiksvriendelijk en toegankelijk voor nietprofessionelen. Bovendien is ze betrouwbaar gebleken tussen verschillende waarnemers. (Nikolopoulos, Archbold, Gregory, 2005) Tabel 3: Speech Intelligibility Rating Criteria 5 De spontane spraak van het kind is verstaanbaar voor alle luisteraars. Het kind wordt gemakkelijk verstaan in alledaagse situaties. Score 4 De spontane spraak van het kind is verstaanbaar voor luisteraars die weinig ervaring hebben met de spraakproductie van dove personen. 3 De spontane spraak van het kind is verstaanbaar mits de luisteraar zich concentreert en lipleest. 2 De spontane spraak van het kind is vrijwel onverstaanbaar. Losse woorden zijn verstaanbaar mits de context bekend is en het mondbeeld zichtbaar is. 1 De spontane spraak van het kind is onverstaanbaar. Delen van losse woorden zijn verstaanbaar. Werkwijze SIR en CAP scores De behandelende audioloog kende aan elk kind een SIR en CAP score toe. Indien er bij het toekennen van de scores twijfel bestond tussen 2 opeenvolgende categorieën, werd de score gebaseerd op de laagste categorie. Tonaal liminair gehoorverlies De tonaal liminaire gehoordrempels van elk kind vóór implantatie werden overgenomen uit het meest recente audiogram, beschikbaar in het patiëntendossier. 12

14 Daarvoor werd het audiogram van het beste oor beschouwd, verkregen zonder hoortoestellen. De tonaal liminaire drempels na cochleaire implantatie werden eveneens overgenomen uit het meest recente audiogram beschikbaar in het dossier. De gehoordrempels werden bepaald in een vrij veld setting met geactiveerd(e) cochleair(e) implanta(a)t(en) en een al dan niet aanwezig contralateraal hoortoestel. De Pure Tone Average (PTA) wordt uitgedrukt in dbhl en wordt berekend op basis van drie frequenties: 500Hz, 1kHz en 2kHz. De gemiddelde dbhl-waarde is de berekende PTA-waarde. Het weergeven van de graad van het gehoorverlies is gebaseerd op de gegevens uit de cursus Oorzaken van Slechthorendheid door Prof. Dr. I. Dhooge en wordt als volgt omschreven: - Matig- ernstig gehoorverlies: dbhl - Ernstig gehoorverlies: > 70 tot 90 dbhl - Diep gehoorverlies: > 90 tot 120 dbhl - Cophose: > 120 dbhl Data-analyse Zowel de Kolmogorov-Smirnov als de Shapiro-Wilk tests werden uitgevoerd om de distributie van de CAP en SIR scores na te gaan. Er kon voor beide afhankelijke variabelen in beide groepen een duidelijk verschil worden aangetoond met de Gaussiaanse distributie. Omwille van de niet-normale verdeling van de CAP en SIR scores werd de Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test gehanteerd. Met deze test werd nagegaan of er sprake is van een significant verschil tussen beide groepen met betrekking tot de SIR en CAP scores. Daarnaast werd de McNemar test uitgevoerd met het oog op het al dan niet aantonen van een significant verschil tussen beide groepen met betrekking tot de SIR en CAP scores. Om na te gaan of beide groepen voor de verschillende onafhankelijke variabelen al dan niet sterk verschilden (geslacht, chronologische leeftijd, leeftijd bij eerste en tweede implantatie, ervaring met het CI en PTA van het beste vóór implantatie) werden de McNemar test, Paired student s t-test, Fischer s Exact test en Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test uitgevoerd. Er werd een significantieniveau gehanteerd van Statistische gegevensverwerking werd uitgevoerd met behulp van softwarepakket IBM SPSS Statistics

15 Resultaten Connexine 26 kinderen (n= 14) Alle kinderen hebben een congenitaal, niet-syndromaal, bilateraal ernstig neurosensorieel gehoorverlies, ten gevolge van mutaties in het GJB2 gen. Vijf kinderen zijn homozygoot voor 35 delg mutatie, vier kinderen zijn compound heterozygoot: 109 G<A (v371)/428 G<A (R143Q), 35delG/139 G>T (E47X), 35delG/c G<A. Van vijf andere kinderen met GJB2-gerelateerd gehoorverlies is onbekend of zij heterozygoot of compound heterozygoot zijn voor mutaties in het GJB2 gen. Dertien kinderen (92,9%) werden gediagnosticeerd met een ernstig bilateraal gehoorverlies vóór de leeftijd van 6 maand, één kind (7,1%) werd gediagnosticeerd op de leeftijd van 16 maand. Bij elk kind werd multidisciplinaire revalidatie (logopedie, hoortoestelaanpassing en thuisbegeleiding) opgestart na het vaststellen van een ernstig bilateraal gehoorverlies. Tien kinderen (71,4%) werden sequentieel bilateraal geïmplanteerd, vier kinderen (28,6%) werden unilateraal geïmplanteerd. Bij geen enkel kind was sprake van postoperatieve complicaties. Eén kind werd geherimplanteerd omwille van een defect t.h.v. het inwendig deel van het cochleair implantaat. 81,6% van de kinderen werd geïmplanteerd met een Nucleus model (Cochlear), 11,8% werd geïmplanteerd met een Hires 90K implant (Advanced Bionics) en 6,6% heeft een Digisonic-implantaat. Twaalf van de veertien (85,7%) kinderen hebben bovenop hun gehoorverlies geen bijkomende handicaps, één kind heeft naast zijn gehoorverlies strabisme en een ander kind lijdt aan benigne externe hydrocefalie (14,3%). Non- Connexine 26 kinderen (n=14) Alle kinderen werden gediagnosticeerd met een bilateraal ernstig neurosensorieel gehoorverlies, waarvan drie kinderen bekend zijn met een progressieve vorm van gehoorverlies. Bij 50% van de kinderen is de oorzaak van het gehoorverlies onbekend, 7,1% heeft een verworven gehoorverlies, 7,1% heeft een genetisch syndromaal gehoorverlies en 35,7% heeft een congenitaal verworven gehoorverlies namelijk het asymptomatisch congenitaal cytomegalievirus (ccmv). In figuur 3 wordt de oorzaak van het gehoorverlies weergegeven bij non- connexine 26 kinderen. 14

16 Figuur 3: Etiologie van het gehoorverlies Vijf kinderen (35,7%) werden gediagnosticeerd vóór de leeftijd van zes maand, acht kinderen (57,1%) werden na de leeftijd van zes maand gediagnosticeerd, bij één kind (7,1%) is de leeftijd waarop de diagnose werd gesteld onbekend. Bij elk kind werd na het stellen van de diagnose multidisciplinaire revalidatie opgestart. Acht kinderen (57,1%) werden bilateraal geïmplanteerd, waarvan zeven (87,5%) sequentiële implantaties en één (12,5%) simultane implantatie. Zes kinderen (42,9%) werden unilateraal geïmplanteerd. Bij geen enkel kind was sprake van postoperatieve complicaties. Alle kinderen werden geïmplanteerd met een cochleair implantaat van de firma Cochlear. Twaalf kinderen (85,7%) hebben bovenop hun gehoorverlies geen bijkomende handicap, twee andere kinderen (14,3%) echter wel: één kind lijdt aan het Ushersyndroom en een ander kind lijdt aan congenitale hernia diafragmica, ASS (Autisme Spectrum Stoornis) en BPD (Bronchopulmonale Dysplasie). Groep karakteristieken: Cx26 kinderen en non- Cx26 kinderen Beide groepen verschillen niet significant betreffende de ernst van het gehoorverlies (P= 0.529, Fischer s Exact test met P< 0.05) In figuur 4 wordt de graad van het gehoorverlies weergegeven voor beide groepen. 15

17 Figuur 4: Vergelijking van de graad van het gehoorverlies bij Cx26 kinderen en non-cx26 kinderen. We zien een significant verschil (P= 0.016, McNemar met P< 0.05) betreffende de leeftijd van diagnosestelling tussen beide groepen, weergegeven in figuur 5. Figuur 5: Vergelijking tussen beide groepen o.b.v. de leeftijd van diagnosestelling Verschillende groep karakteristieken worden weergegeven in tabel 4. Beide groepen verschillen niet significant voor geslacht, chronologische leeftijd, leeftijd waarop een 16

18 tweede implantaat werd geïmplanteerd en de PTA van het beste oor vóór implantatie. Ze verschillen echter wel significant voor de leeftijd waarop het eerste implantaat werd geïmplanteerd alsook voor hun ervaring met het cochleair implantaat. Tabel 4: Groep karakteristieken van kinderen met een bilateraal ernstige neurosensoriële slechthorendheid die geïmplanteerd werden. Cx26 kinderen (n=14) non-cx26 kinderen (n=14) Geslacht (m/v) 7/7 5/9 p= 0,721 (*) (McNmr) Leeftijd (m), gemiddelde + SD Leeftijd eerste implantatie (m), gemiddelde + SD Leeftijd tweede implantatie (m), gemiddelde + SD Pure tone average (PTA) beste oor vóór implantie, (dbhl) Gemiddelde + SD Ervaring met CI (jaren), gemiddelde + SD 89,1 ± 49,59 89,2 ± 49,56 p= 0,929 (*) (PS t-test) 11,3 ± 5,47 28,9 ± 31,35 p= 0,006 (*) (WSR test) 45,4 ± 35,96 47,7 ± 32,82 p= 0,443 (*) (PS t-test) 110,2 ± 13,56 110,8 ± 13,07 p= 0,976 (*) (PS t-test) 6,4 ± 3,86 4,7 ± 2,89 p= 0,034 (*) (PS t- test) Mc Nmr: McNemar test/ PS test: Paired Student s t-test/ WSR test: Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test. (*): significant resultaat met α= 0.05 (significantieniveau) We vonden geen significante verschillen tussen beide groepen betreffende mentale en motorische ontwikkeling, communicatiewijze en type onderwijs, weergegeven in tabel 5. Tabel 5: Vergelijking tussen beide groepen op basis van wijze van communicatie en type onderwijs. Mentale ontwikkeling - Leeftijdsgebonden - Vertraagd Cx26 kinderen n= non-cx26 kinderen n= p= (*) (Fischer s Exact test) Motorische ontwikkeling - Leeftijdsgebonden - Vertraagd p= (*) (Fischer s Exact test) 17

19 Communicatiewijze - Oraal - Oraal + Nederlands met Gebaren (NmG) - Vlaamse Gebarentaal (VGT) p= (*) (Fischer s Exact test) Type onderwijs - Geïntegreerd onderwijs (GON) - GON + tolk - Type 7: orale klas - Type 7: functionele klas - Kinderdagverblijf p= (*) (Fischer s Exact test) (*): significant resutaat met α= 0.05 (significantieniveau) Beide groepen verschillen niet significant (P= 0.257, Fischer s Exact test met P< 0.05) voor het type cochleair implantaat. Figuur 6 en 7 geven de verschillende types cochleaire implantaten weer voor Cx26 kinderen en non-cx26 kinderen. Figuur 6: Type CI bij Cx26 kinderen Figuur 7: Type CI bij non- Cx26 kinderen 18

20 Outcomes: CAP scores, SIR scores en PTA scores (aided) in vrij veldsetting Connexine 26 kinderen en non-connexine 26 kinderen scoren niet significant verschillend voor de CAP (P=0.301, WSR-test met P< 0.05). Bovendien scoren ze niet significant verschillend voor de SIR (P=0.196, WSR-test met P< 0.05). Dit wordt weergegeven in figuur 8 en figuur 9. Figuur 8: Distributie van de CAP scores in Cx26 groep en non-cx26 groep. De box geeft de interkwartiel range weer, welke 50% van alle steekproefwaarden bevat. De zwarte lijn in de box representeert de mediaan, de 'whiskers' onder als boven representeren het 90 ste en 10 e percentiel. 19

21 Figuur 9: Distributie van de SIR scores in Cx26 groep en non-cx26 groep. De box geeft de interkwartiel range weer, welke 50% van alle steekproefwaarden bevat. De zwarte lijn in de box representeert de mediaan, de 'whiskers' onder en boven representeren het 90 ste en 10 e percentiel. Extreme waarden (outliers) worden weergegeven in de gedaante van een o. Beide groepen verschillen niet significant (P=0.608, PS t-test met P< 0.05) qua outcome (dbhl) bekomen in vrij veldsetting en aided conditie. De Pure Tone Average (PTA) werd beschouwd, weergegeven in figuur 10. Figuur 10: Distributie van de PTA-scores in Cx26 groep en non-cx26 groep. De box geeft de interkwartiel range weer, welke 50% van alle steekproefwaarden bevat. De zwarte lijn in de box representeert de mediaan, de 'whiskers' onder en boven representeren het 90 ste en 10 e percentiel. Tot slot werden de CAP en SIR scores vergeleken per waarnemingspaar (Cx26 kind/ non-cx26 kind). Met betrekking tot de CAP scores (figuur 11), scoren vijf Cx26 kinderen (35,7%) beter dan hun non-cx26 match. Twee Cx26 kinderen (14,3%) doen het slechter dan hun non-cx26 match. Zeven Cx26 kinderen (50%) behalen eenzelfde score als hun non-cx26 match. Zes Cx26 kinderen (42,8%) hebben betere SIR scores dan hun non-cx26 match (figuur 12). Twee Cx26 kinderen (14,3%) scoren slechter op de SIR- schaal dan hun non-cx26 match. Tot slot behalen zes Cx26 (42,8%) kinderen eenzelfde SIR score als hun non-cx26 match. 20

22 + - = = + = + = = = = Figuur 11: Staafdiagram, 'Bar chart'. CAP scores worden vergeleken per waarnemingspaar, bestaande uit een connexine 26 kind en een non-connexine 26 kind. + - = = + = + + = = = Figuur 12: Staafdiagram, 'Bar chart'. CAP scores worden vergeleken per waarnemingspaar, bestaande uit een connexine 26 kind en een non-connexine 26 kind. 21

23 Tot slot worden de SIR en CAP scores van elk waarnemingspaar vergeleken op basis van de nauwkeurigheid waarmee CI-kinderen (Cx26 kind/ non- Cx26 kind) werden gematched voor de verschillende confounding variables, weergegeven in tabel 6,7 en 8. Tabel 6: Waarnemingsparen (Cx26/ non-cx26) die gelijke scores behalen op de CAP en SIR-schaal: vergelijking voor verschillende confounding variables tussen beide groepen. Paren (Cx26/ non- Cx26) Leeftijd (m) Ervaring met CI (jaren) Leeftijd bij 1 e implantatie (m) Type CI Paar 4 (=) 67/67 5/4 7/14 Nucleus (Cochlear) Paar 6 (=) 95/96 6/6 14/16 Nucleus (Cochlear) Paar 8 (=) a 32/31 2/2 10/8 Nucleus (Cochlear) Paar 9 (=) 97/93 6/7 10/27 Nucleus (Cochlear) Paar 13 (=) 107/121 8/7 12/28 Nucleus (Cochlear) Paar 14 (=) 34/28 2/1 8/9 Nucleus (Cochlear) a paar 8 scoort gelijk voor de CAP, het Cx26 kindje scoort beter op de SIR. Communicatiewijze Oraal/Oraal Oraal/ Oraal Oraal + NmG/ Oraal + NmG Oraal/ Oraal Oraal/ Oraal+ NmG Oraal/ Oraal+ NmG Tabel 7: Waarnemingsparen (Cx26/ non-cx26) waarvan de Cx26 kinderen beter scoorden dan non- Cx26 kinderen: vergelijking voor verschillende confounding variables tussen beide groepen. Paren (Cx26/ non- Cx26) Leeftijd (m) Ervaring met CI (jaren) Leeftijd bij 1 e implantatie (m) Type CI Paar 1 (+) 69/69 5/3 12/34 Nucleus (Cochlear) Paar 5 (+) 217/207 16/6 24/130 Cochlear/ Advanced Bionics Paar 7 (+) 33/35 2/1 7/18 Nucleus (Cochlear) Paar 10 (+) 63/61 4/4 9/11 Nucleus (Cochlear) Paar 11 (+) 97/94 7/4 10/47 Nucleus (Cochlear) Communicatiewijze Oraal/ Oraal+NmG Onbekend/ Vlaamse Gebarentaal (VGT) Oraal/ Oraal+ NmG Onbekend/ Oraal+ NmG Onbekend/ Oraal+ NmG 22

24 Tabel 8: Waarnemingsparen (Cx26/ non-cx26) waarvan de Cx26 kinderen slechter scoorden dan non-cx26 kinderen: vergelijking voor verschillende confounding variables tussen beide groepen. Paren (Cx26/ non- Cx26) Leeftijd (m) Ervaring met CI (jaren) Leeftijd bij 1 e implantatie (m) Type CI Paar 2 (-) 129/131 9/9 22/17 Nucleus (Cochlear) Paar 12 (-) 71/71 5/3 7/35 Nucleus (Cochlear) Communicatiewijze Oraal + NmG/ Oraal Oraal+ NmG/ Oraal Discussie Mutaties in het connexine 26 gen of GJB2 gen veroorzaken een frequente vorm van ernstige slechthorendheid. Eén welbepaalde mutatie, de 35delG mutatie, komt frequent voor onder de Europese en Noord-Amerikaanse bevolking. 10,35,8,13,28,11 Ondanks bij de helft van de kinderen niet bekend is welke mutaties in het Cx26 gen ernstige slechthorendheid veroorzaken, zijn 35delG mutaties bij zeven van de veertien kinderen (50%) verantwoordelijk voor ernstige slechthorendheid. Dit komt min of meer overeen met bevindingen uit de literatuur: 55% tot 85% van de mutante allelen in het GJB2 gen zijn 35delG mutaties. Op basis van de onderzoeksgegevens gerapporteerd in de literatuur, wordt een groter procentueel aantal Cx26 kinderen met ernstige slechthorendheid ten gevolge van 35 delg mutaties verwacht, indien de mutaties in het Cx26 gen bij de andere helft van de kinderen bekend zou zijn. Daarnaast zijn zij verantwoordelijk voor 80% van de niet-syndromale, autosomaal recessieve doofheden (DFNB1) wat overeenkomt met de bevindingen uit de huidige studie: vijf van de zeven (71,4%) kinderen hebben een niet-syndromaal, autosomaal recessieve slechthorendheid ten gevolge van mutaties in het Cx26 gen. De meerderheid van de Cx26 kinderen hebben een diep neurosensorieel gehoorverlies. Bovendien hebben alle Cx26 kinderen een niet- syndromaal prelinguaal gehoorverlies. Dergelijke bevindingen komen overeen met beschrijvingen vermeld in de literatuur: het gehoorverlies is ernstig-diep tot diep, prelinguaal en nietsyndromaal. 3,8 Cohn et al. (1999) en Denoyelle et al. (1999) associeerden andere mutaties dan de 35 delg mutatie in het GJB2 gen met een ernstiger gehoorverlies. Mogelijk zijn andere mutaties dan de 35 delg mutatie verantwoordelijk voor een bilaterale cophose bij een aantal Cx26 kinderen. 23

25 In de huidige studie kan er geen statistisch significant verschil worden aangetoond in auditieve perceptie en spraakperformantie tussen geïmplanteerde kinderen met GJB2 gerelateerde slechthorendheid en met non- GJB2 gerelateerde slechthorendheid. Door middel van de Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test wordt voor elk waarnemingspaar het verschil in outcome berekend. Vervolgens wordt aan elk verschil een rang toegekend. Op basis van de berekende rangsommen wordt nagegaan of er al dan niet sprake is van een significant verschil tussen beide groepen. Omwille van het uitblijven van een statistisch significant verschil werd vervolgens de McNemar-test uitgevoerd. Voor deze test werden de SIR en CAP scores ondergebracht in een 2 x 2-tabel nadat beide outcome variabelen werden gereduceerd tot dichotome variabelen. Ondanks het samennemen (hergroeperen) van de scores werd niet aan de voorwaarde voldaan dat, indien de steekproefgrootte kleiner is dan 40, geen enkele van de verwachte frequenties kleiner mag zijn dan vijf. Dit heeft tot gevolg dat de McNemar-test niet toepasbaar is op de data. Vervolgens werd elk waarnemingspaar grafisch voorgesteld d.m.v. bar charts (figuur 11 en 12). Ondanks een statistisch niet significant verschil, is een trend van hogere scores merkbaar bij de connexine 26 kinderen. Bovendien scoren heel wat kinderen, zowel mét als zonder Cx26 mutaties, even goed voor wat de SIR en CAP scores betreft. Dergelijke trend is ook zichtbaar in de box-and-whisker plots (figuur 8 en 9): 50% van alle DFNB1 kinderen scoort categorie vijf of hoger, terwijl 50% van de non-dfnb1 kinderen echter een score tussen vier en zes behaalt. Ook voor de SIR scores wordt een gelijkaardige trend opgemerkt: 50% van alle DFNB1 kinderen behaalt een score van vier of vijf, terwijl 50% van de non-dfnb1 kinderen een score heeft tussen drie en vijf. Bovendien wordt in beide groepen voor de SIR scores een scheve distributie (negatief) waargenomen, doch dit is meer uitgesproken in de non- DFNB1 groep. Dit impliceert dat de gemiddelde SIR score kleiner is dan de waarde van de mediaan. Dergelijke scheve distributie duidt eveneens de mate van variatie (spreiding) in scores aan, m.a.w. de SIR scores in de non- DFNB1 groep zijn uitgesproken minder éénduidig in vergelijking met de SIR scores van de DFNB1 groep. Dergelijke bevindingen komen overeen met een studie van Conell et al. (2007). Beide groepen (DFNB1 en non- DFNB1 groep) verschilden niet significant in leeftijd bij implantatie, ervaring met het cochleair implantaat (CI), geslacht en type CI. Uit de studie bleek dat DFNB1 patiënten sneller hoge en uniformere scores verwierven voor spraakperceptietesten in vergelijking met non- DFNB1 patiënten. De afwezigheid van 24

26 een significant verschil tussen de outcome van Cx26 en non-cx26 kinderen werd reeds eerder in de literatuur vermeld. Taitelbaum-Swead et al. (2006) concludeerden dat DFNB1 patiënten en non-dfnb1 patiënten geen onderlinge verschillen vertoonden betreffende spraakperceptie. Beide groepen waren nauwkeurig gematched volgens de leeftijd bij implantatie, ervaring met het CI, communicatiewijze en gehoordrempels vóór implantatie. Bovendien rapporteerden Dahl et al. (2003) geen effect waar te nemen van GJB2 mutaties op spraakherkenning na cochleaire implantatie. Tot slot suggereerden Fukushima et al. (2002), Green et al. (2002) en Matsushiro et al. (2002) dat geïmplanteerde Cx26 kinderen het even goed doen of beter dan geïmplanteerde non-cx26 kinderen. Fukushima et al. en Matsushiro et al. konden echter geen statistisch significante conclusies trekken omwille van een te kleine steekproefgrootte. Bovendien werd in beide studies niet gecompenseerd voor zogenaamde confounding variables die spraakperceptie en taalontwikkeling beïnvloeden. Andere onderzoeken spreken de bevindingen uit de huidige studie echter wel tegen. In de studie van Sinnathury et al. (2004) bleek dat DFNB1 kinderen hogere SIR scores behaalden dan non-dfnb1 kinderen. Logistische regressieanalyse werd toegepast ter aanpassing van confounding variables, alsook om na te gaan of de oorzaak van doofheid invloed heeft op de outcome. Sinnathury et al. suggereerden dat de betere scores in de DFNB1-groep het gevolg zijn van de betrekkelijke afwezigheid van pathologische veranderingen in de auditieve zenuw en/of centraal auditief zenuwstelsel. Deze veranderingen kunnen zich echter wel voordoen in de heterogene non- DFNB1 groep en verklaren mogelijk hun zwakkere scores. J.R. Gaspar et al. (2010) vonden dat de mondelinge prestaties van DFNB1 patiënten beter waren dan die van non- DFNB1 patiënten. De studie omvatte 100 geïmplanteerde kinderen, te beschouwen als een sterktepunt met het oog op het uitvoeren van statistische data-analyse. Om verschillen in outcome tussen DFNB1 en non-dfnb1 individuen te kunnen wijten aan het onderliggend genotype werden beide groepen gematched voor verscheidene confounding variables, zoals geslacht, familiale anamnese, leeftijd bij implantatie, ervaring met het CI, chronologische leeftijd, type CI en spraakprocessor, stimulatiewijze en stimulatiestrategie. Verschillen in outcome betreffende spraakperformantie tussen beide groepen werden hierdoor toegeschreven aan hun DFNB1 status. 25

27 Het ontbreken van een significant verschil in deze studie is mogelijk het gevolg van een te kleine steekproefgrootte (n=28). Met het oog op verder onderzoek zou een multicentrisch onderzoek kunnen worden uitgevoerd, waardoor een groter aantal Cx26 patiënten in de studie zou kunnen worden opgenomen. Indien de outcome na cochleaire implantatie bij een groter aantal Cx26 patiënten wordt onderzocht, kan er met meer zekerheid uitspraken worden gedaan over de Cx26 populatie in Vlaanderen. Bovendien is het ontbreken van een significant verschil mogelijk het gevolg van overeenkomsten tussen beide groepen; ondanks de non-dfnb1 groep verschillende oorzaken van bilateraal ernstige slechthorendheid omvat, is in de meeste gevallen (50%) de oorzaak onbekend. Mogelijk representeren deze ongekende oorzaken een vorm van erfelijke slechthorendheid, die geïsoleerde fysiologische processen in het binnenoor beïnvloeden, gelijkaardig aan het effect van GJB2-mutaties. Anderzijds is er een trend van betere SIR en CAP scores merkbaar in de DFNB1 groep. Uit de literatuur blijkt dat spraakperformantie na cochleaire implantatie van verschillende factoren afhankelijk is. Conell et al. (2007) concludeerden dat variaties in spraakscores in de eerste plaats afhankelijk zijn van de ervaring met het cochleair implantaat en vervolgens van de leeftijd bij een eerste implantatie. Ervaring met het CI werd ook door Geers et al. (2003) als een uiterst bepalende factor beschouwd. Bovendien toonden verschillende studies aan dat spraakperformantie beter is naarmate kinderen vroeger geïmplanteerd worden. 4,20 Een mogelijke verklaring voor deze trend in de huidige studie is een significant verschil voor ervaring met het CI en leeftijd bij de eerste implantatie tussen beide groepen. De DFNB1 kinderen hadden gemiddeld één jaar méér ervaring (exclusief extremis) dan de non- DFNB1 kinderen. Bovendien werden de non- DFNB1 kinderen gemiddeld tien maand (exclusief extremis van 130 maand) later geïmplanteerd in vergelijking met de DFNB1 kinderen. Aangezien ervaring met het CI en leeftijd bij eerste implantatie als bepalende factoren beschouwd worden met betrekking tot de outcome na cochleaire implantatie, kunnen hogere scores in de DFNB1 groep te wijten zijn aan het significant verschil in ervaring met het CI en leeftijd bij implantatie tussen beide groepen. Indien de scores voor elk waarnemingspaar worden vergeleken op basis van de nauwkeurigheid waarmee CI-kinderen werden gematched, wordt 26

28 gesuggereerd dat Cx26 kinderen en non-cx26 kinderen het even goed doen indien ze deel uit maken van een goede match. In tabel 6 scoren Cx26 kinderen en hun non-cx26 match even goed voor de CAP en SIR-schaal. Alle waarnemingsparen zijn nauwkeurig gematched voor ervaring met het CI, chronologische leeftijd en type CI. Met uitzondering van waarnemingsparen 13 en 14 verschillen de overige paren niet in de wijze waarop Cx26 en non-cx26 kind communiceren. In tabel 7 scoren Cx26 kinderen hoger op de CAP en SIRschaal. De Cx26 kinderen in paar 1, 5 en 11 werden veel vroeger geïmplanteerd dan hun non-cx26 match. Paar 7 lijkt een goede match, doch het Cx26 kind communiceert volledig oraal, terwijl het non-cx26 kind oraal communiceert met ondersteuning van gebaren. In tabel 8 scoren de Cx26 kinderen slechter dan hun non-cx26 match. Ondanks het non-cx26 kind in paar 12 twee jaar later werd geïmplanteerd dan zijn Cx26 match, scoort hij alsnog beter. Mogelijk is zijn betere score te wijten aan het feit dat hij volledig oraal communiceert in tegenstelling tot zijn Cx26 match die oraal communiceert met ondersteuning van gebaren. De kinderen in paar 2 vormen een goede match met uitzondering van de wijze waarop ze communiceren. Het non-cx26 kind communiceert volledig oraal in tegenstelling tot zijn Cx26 match die communiceert met ondersteuning van gebaren. Dat wijze van communicatie bijdraagt tot de outcome betreffende spraakperceptie en taalontwikkeling werd al eerder in de literatuur vermeld. (Blamey et al., 2001; Dowell et al., 2002; Pyman et al., 2000; Sarant et al., 2001; Wake et al., 2002; Yoshinaga- Itano et al., 1998) Indien waarnemingsparen 7, 10, 13, 14 en 2 onderling worden vergeleken op basis van de nauwkeurigheid waarmee Cx26 kinderen werden gematched met non-cx26 kinderen, wordt er vastgesteld dat alle waarnemingsparen quasi even nauwkeurig werden gematched voor chronologische leeftijd, ervaring met het CI en Type CI. Desondanks zijn de scores niet uniform. Een mogelijke verklaring hiervoor is het effect van niet in rekening gebrachte confounding variables, zoals de duur van de doofheid. Uit de literatuur blijkt dat duur van de doofheid een significante voorspeller is met betrekking tot de outcome na cochleaire implantatie. 26 Een mogelijke verklaring voor de slechtere scores van het Cx26 kind in waarnemingspaar 2 is mogelijk een langer bestaande doofheid in vergelijking met zijn non-cx26 match. Het Cx26 kind werd pas op de leeftijd van 16 maand gediagnosticeerd met ernstige neurosensoriële slechthorendheid. Zijn non-cx26 27