Fentanyl Sandoz matrixpleister 75 µg/uur, pleisters voor transdermaal gebruik

Transcriptie

1 Sandoz B.V. Page 1/20 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fentanyl Sandoz matrixpleister 12 Fentanyl Sandoz matrixpleister 25 Fentanyl Sandoz matrixpleister 37 Fentanyl Sandoz matrixpleister 50 Fentanyl Sandoz matrixpleister 75 Fentanyl Sandoz matrixpleister KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Fentanyl Sandoz matrixpleister 12 µg/uur*, pleisters voor transdermaal gebruik Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 12 microgram fentanyl per uur af. Elke pleister van 5,25 cm 2 bevat 2,1 mg fentanyl. Fentanyl Sandoz matrixpleister 25 Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 25 microgram fentanyl per uur af. Elke pleister van 10,5 cm 2 bevat 4,2 mg fentanyl. Fentanyl Sandoz matrixpleister 37 µg/uur*, pleisters voor transdermaal gebruik Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 37 microgram fentanyl per uur af. Elke pleister van 15,75 cm 2 bevat 6,3 mg fentanyl. Fentanyl Sandoz matrixpleister 50 Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 50 microgram fentanyl per uur af. Elke pleister van 21 cm 2 bevat 8,4 mg fentanyl. Fentanyl Sandoz matrixpleister 75 Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 75 microgram fentanyl per uur af. Elke pleister van 31,5 cm 2 bevat 12,6 mg fentanyl. Fentanyl Sandoz matrixpleister 100 Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 100 microgram fentanyl per uur af. Elke pleister van 42 cm 2 bevat 16,8 mg fentanyl. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik Transparante, afgeronde langwerpige pleister met een imprint op de beschermlaag: fentanyl 12 µg/h fentanyl 25 µg/h fentanyl 37 µg/h fentanyl 50 µg/h fentanyl 75 µg/h fentanyl 100 µg/h

2 Sandoz B.V. Page 2/20 De pleister bestaat uit een beschermende laag (dient verwijderd te worden voordat de pleister wordt aangebracht) en twee functionele lagen: een zelfklevende matrixlaag die fentanyl bevat en een waterdichte beschermlaag. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen: Ernstige chronische pijn die alleen adequaat behandeld kan worden met opioïde analgetica. Kinderen: Lange termijn behandeling van ernstige chronische pijn bij kinderen die behandeling met opioïden krijgen vanaf 2 jaar. 4.2 Dosering en wijze van toediening Fentanyl Sandoz matrixpleister voor transdermaal gebruik geven fentanyl in 72 uur af. De fentanyl afgiftesnelheid is 12; 25; 37; 50; 75 en 100 microgram/uur en het bijbehorende actieve oppervlakte is respectievelijk 5,25; 10,5; 15,75; 21; 31,5 en 42 cm 2. De vereiste fentanyldosering moet individueel worden ingesteld en dient regelmatig te worden beoordeeld na elke toediening. Dosering Volwassenen Keuze van de startdosering: De adequate startdosering Fentanyl Sandoz matrixpleister moet gebaseerd worden op het huidige opioïdegebruik van de patiënt. Andere factoren waar rekening mee gehouden moet worden zijn de huidige algemene conditie en medische status van de patiënt (inclusief lichaamsgrootte), leeftijd, en de mate van verzwakking eveals de mate van tolerantie voor opioïden. Patiënten die voor het eerst met opioïden worden behandeld Bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld met opioïden, mag de startdosering van microgram/uur niet overschreden worden. Klinische ervaring met fentanyl transdermale pleisters bij opioïd-naïeve patiënten is beperkt. Wanneer de behandeling met Fentanyl Sandoz matrixpleisters bij opioïd-naïeve patiënten passend wordt geacht, wordt aanbevolen deze patiënten in eerste instantie te titreren met een lage dosis van direct werkende opioïden (bijvoorbeeld morfine). Fentanylpleisters met een afgiftesnelheid van 12,5 microgram/uur zijn beschikbaar en dienen voor de initiële dosering gebruikt te worden. Patiënten kunnen dan over gezet worden naar Fentanyl Sandoz matrixpleisters 25 microgram/uur. Indien nodig kan de dosis vervolgens naar boven of naar beneden getitreerd worden in stappen van 12,5 of 25 microgram/uur om de laagst mogelijke dosering van Fentanyl Sandoz matrixpleisters te bereiken, afhankelijk van de reactie en aanvullende analgetische eisen (zie ook rubriek 4.4). Het wordt niet aanbevolen een opioïde behandeling met Fentanyl Sandoz matrixpleister te initiëren bij nooit eerder behandelde oudere of zwakke patiënten, vanwege hun bekende gevoeligheid voor opioïdbehandeling. In deze gevallen verdient het de voorkeur om de

3 Sandoz B.V. Page 3/20 behandeling te beginnen met lage doses morfine en om Fentanyl Sandoz matrixpleister voor te schrijven na de bepaling van de optimale dosis. Overstappen van een andere opioïdbehandeling Bij het overstappen van orale of parenterale opioïden op fentanylbehandeling moet de startdosering als volgt worden berekend: 1. De hoeveelheid analgetica die de afgelopen 24 uur vereist was, dient vastgesteld te worden. 2. De verkregen som dient omgerekend te worden naar de overeenkomstige orale dosis morfine met behulp van Tabel De overeenkomstige dosering fentanyl dient als volgt vastgesteld te worden: a. met behulp van Tabel 2 voor patiënten die opioïdrotatie nodig hebben (conversieratio van oraal morfine tot transdermaal fentanyl gelijk aan 150:1) b. met behulp van Tabel 3 voor patiënten op een stabiele en goed verdragen opioïdbehandeling (conversieratio van oraal morfine tot transdermaal fentanyl gelijk aan 100:1). Tabel 1: Equi-analgetische werkzaamheid van geneesmiddelen Alle intramusculaire en orale doseringen in de tabel zijn equivalent aan het analgetische effect van 10 mg morfine intramusculair toegediend. Actieve stof Equi-analgetische dosis (mg) i.m.* Oraal Morfine (uitgaande van herhaalde toediening) Hydromorfone 1,5 7,5 Methadon Oxycodon Levorfanol 2 4 Oxymorfon 1 10 (rectaal) Diamorfine 5 60 Pethidine 75 - Codeïne Buprenorfine 0,4 0,8 (sublinguaal) Ketobemidon * Gebaseerd op "single-dose" studies, waarin een i.m. dosis van elk vermeld geneesmiddel vergeleken werd met morfine, om de relatieve potentie te bepalen. De orale doses zijn de doses die worden aanbevolen wanneer wordt overgestapt van een parenterale toediening op een orale. Tabel 2: Aanbevolen fentanyl dosering gebaseerd op het dagelijks gebruik van oraal toegediend morfine (voor patiënten die opioïdrotatie nodig hebben) Orale dosis morfine (mg/24 uur) Transdermale dosering van fentanyl (microgram/uur)

4 Sandoz B.V. Page 4/20 Voor volwassenen < Tabel 3: Aanbevolen begindosering van fentanyl gebaseerd op het dagelijks gebruik van oraal toegediende morfine (voor patiënten op een stabiele en goed verdragen opioïdbehandeling) Orale dosis morfine (mg/24 uur) Transdermale dosering van fentanyl (microgram/uur) < De voorafgaande analgetische behandeling moet geleidelijk worden afgebouwd vanaf het moment dat de eerste pleister wordt aangebracht totdat de analgetische werking van Fentanyl Sandoz matrixpleisters is bereikt. Het maximale analgetische effect van Fentanyl Sandoz matrixpleister in sterk opioïd-naïeve en opioïde-tolerante patiënten dient niet te worden geëvalueerd totdat de pleister 24 uur lang is gedragen. De reden hiervoor is dat de serumconcentratie van fentanyl geleidelijk toeneemt gedurende de eerste 24 uur na het aanbrengen van de pleister. Een fentanyldosering van meer dan 100 microgram per uur kan worden bereikt door verschillende pleisters te combineren.

5 Sandoz B.V. Page 5/20 Dosistitratie en onderhoudstherapie De pleister dient iedere 72 uur te worden vervangen. De dosering wordt individueel getitreerd tot analgetische werkzaamheid is bereikt. Bij patiënten die een duidelijke afname van pijnstilling waarnemen in de periode van uur na aanbrengen, kan vervanging van de Fentanyl Sandoz matrixpleister pleister voor transdermaal gebruik na 48 uur noodzakelijk zijn. Als het analgetische effect onvoldoende is aan het eind van de eerste toedieningsperiode, kan de dosering worden verhoogd na drie dagen, totdat het gewenste effect is bereikt voor iedere patiënt. De dosering wordt indien nodig gewoonlijk verhoogd in stappen van 12 microgram/uur of 25 microgram/uur, maar er dient rekening gehouden te worden met de noodzaak voor additionele pijnmedicatie (orale morfine 90 mg/dag Fentanyl Sandoz matrixpleister 25 microgram/uur) en de pijnstatus van de patiënt. Er kan meer dan één Fentanyl Sandoz matrixpleister worden gebruikt om de gewenste dosis te bereiken. Patiënten kunnen periodieke supplementaire doses van een kortwerkend analgeticum nodig hebben voor doorbraakpijn. Additionele of alternatieve analgetische methoden dienen in overweging genomen te worden als de dosering van de Fentanyl Sandoz matrixpleister pleister voor transdermaal gebruik boven de 300 microgram/uur komt. Overzetting of stoppen van de behandeling Als gestopt moet worden met Fentanyl Sandoz matrixpleister, dient een overgang naar een ander opioïd geleidelijk te gebeuren, met een lage startdosis en langzame verhoging. Dit is omdat de fentanylconcentraties in het serum geleidelijk dalen nadat de pleister is verwijderd; het duurt 17 uur of langer voordat de fentanylserumconcentratie is gedaald met 50% (zie rubriek 5.2). Over het algemeen dient geleidelijk gestopt te worden met opioïde analgetica om ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Het is mogelijk dat er bij sommige patiënten opioïde ontwenningsverschijnselen optreden (zie rubriek 4.8) na conversie of aanpassing van de dosis. Tabel 2 en 3 mogen niet gebruikt worden bij de overgang vanfentanyl Sandoz matrixpleister naar andere therapieën. Dit is om te voorkomen dat de nieuwe analgetische dosis wordt overschat waardoor mogelijk overdosering kan optreden. Oudere patiënten Oudere patiënten dienen zorgvuldig geobserveerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosering dient indien nodig te worden verlaagd (zie rubriek 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten Fentanyl Sandoz matrixpleister dient niet gebruikt te worden bij kinderen jonger dan 2 jaar. Kinderen vanaf 16 jaar en ouder: Volg de dosering voor volwassenen. Kinderen in de leeftijd van 2 tot 16 jaar: Fentanyl Sandoz matrixpleister, transdermale pleisters dienen alleen te worden gegeven aan opioïd-tolerante pediatrische patiënten (van 2 tot 16 jaar) die al ten minste 30 mg morfineequivalenten per dag oraal toegediend krijgen. Om pediatrische patiënten over te zetten van orale of parenterale opiaten naar Fentanyl Sandoz matrixpleister kan tabel 4 gebruikt worden. Table 4: Aanbevolen dosering van fentanyl transdermale pleisters gebaseerd op het dagelijks gebruik van oraal toegediende morfine 1 Orale morfine dosis Transdermale fentanyl afgifte (microgram/h)

6 Sandoz B.V. Page 6/20 (mg/24 h) Voor pediatrische patiënten , In klinische onderzoeken werden deze waarden van de dagelijkse orale morfine doses gebruikt als basis voor conversie naar Fentanyl transdermale pleisters 2 Conversie naar Fentanyl Sandoz matrixpleister met een dosis hoger dan 25 microgram/uur is voor volwassen en pediatrische patiënten hetzelfde Er is slechts beperkte informatie beschikbaar uit klinische onderzoeken met betrekking tot kinderen die meer dan 90 mg morfine per dag toegediend kregen. In de pediatrische studies is de benodigde dosis van de fentanyl transdermale pleisters conservatief berekend: 30 mg tot 44 mg orale morfine per dag of een gelijkwaardige opioïde dosis werd vervangen door 1 transdermale pleister Fentanyl 12 microgram/uur. Merk op dat dit omzettingsschema voor kinderen alleen van toepassing is bij een overzetting van oraal morfine (of zijn equivalent ) naar Fentanyl Sandoz matrixpleisters. Het omzettingsschema dient niet gebruikt te worden bij een overzetting van Fentanyl Sandoz matrixpleisters naar andere opiaten, omdat dan overdosering kan optreden. Het analgetische effect van de eerste dosis Fentanyl Sandoz matrixpleister zal de eerste 24 uur niet optimaal zijn. Daarom dient de patiënt gedurende de eerste 12 uur na de overstap naar Fentanyl Sandoz matrixpleister de eerdere reguliere dosis analgetica toegediend te krijgen. Gedurende de volgende 12 uur dienen deze analgetica toegediend te worden op basis van de klinische behoefte. Aangezien de maximale spiegels van fentanyl 12 tot 24 uur na behandeling bereikt worden, moet de pediatrische patiënt gecontroleerd worden op bijwerkingen zoals hypoventilatie. Dit wordt geadviseerd voor ten minste 48 uur na het starten van de therapie met Fentanyl Sandoz matrixpleister of bij het omhoog titreren van de dosis (zie ook rubriek 4.4). Dosistitratie en onderhoud Als het analgetische effect van Fentanyl Sandoz matrixpleister onvoldoende is, moet aanvullend morfine of een ander kortwerkend opioïd worden gegeven. Afhankelijk van de benodigde additionele analgetische dosis en de pijnstatus van het kind kan besloten worden om de dosis van transdermaal fentanyl te verhogen. Dosisaanpassingen moeten worden gedaan in stappen van 12 microgram/uur. Lever- of nierinsufficiëntie Patiënten met lever- of nierinsufficiëntie dienen zorgvuldig geobserveerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosering dient indien nodig verminderd te worden (zie rubriek 4.4). Patiënten met koorts Patiënten met koorts moeten gecontroleerd worden op bijwerkingen van opioïden en indien nodig moet de dosering van de fentanyl transdermale pleister aangepast worden (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor transdermaal gebruik.

7 Sandoz B.V. Page 7/20 Fentanyl Sandoz matrixpleister moet meteen nadat deze uit de verpakking is gehaald en de beschermlaag verwijderd is, aangebracht worden op het bovenlichaam (borst, rug, bovenarm). Bij jonge kinderen is de bovenrug de meest geschikte plek om de pleister aan te brengen om het risico dat het kind de pleister verwijdert te minimaliseren. Er dient een onbehaard gebied gekozen te worden. Indien dit niet mogelijk is moet het haar op de plaats van toediening worden afgeknipt (niet geschoren) vóórdat de pleister aangebracht wordt.voordat de pleister aangebracht wordt, dient de huid zorgvuldig met schoon water gewassen te worden. Zepen, oliën, lotions, alcohol of andere middelen die de huid kunnen irriteren of zijn kenmerken kunnen veranderen mogen niet gebruikt worden. De huid moet volledig droog zijn voordat de pleister aangebracht wordt. De pleister wordt dan met de handpalm aangedrukt gedurende ongeveer 30 seconden. Het gebied van de huid waar de pleister geplakt wordt, moet vrij zijn van microlaesies (bijv. door radiatie of scheren) en huidirritaties. Aangezien de matrixpleister aan de buitenzijde een waterafstotende folie bevat, kan hij ook tijdens het douchen worden gedragen. Als de dosering progressief stijgt, kan de benodigde huidoppervlakte zo groot zijn dat verdere verhoging onmogelijk is. Duur van de behandeling De pleister moet na 72 uur vervangen worden. Als vroeger vervangen in individuele gevallen nodig wordt, mag dit niet gebeuren voordat 48 uur verstreken zijn, anders kan de gemiddelde fentanylconcentratie stijgen. Voor iedere applicatie moet een nieuw huidgebied gekozen worden. Pas na ten minste 7 dagen mag dezelfde plek opnieuw gebruikt worden. Het analgetische effect kan nog enige tijd na het verwijderen van de pleister aanhouden. Als er na het verwijderen van de pleister plakresten op de huid achterblijven, kunnen deze worden schoongemaakt met veel water en zeep. In geen geval mogen alcohol of andere oplosmiddelen gebruikt worden, aangezien deze in de huid kunnen doordringen door het effect van de pleister. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen Acute of postoperatieve pijn, omdat dosistitratie bij kortdurend gebruik niet mogelijk is en omdat ernstige en levensbedreigende hypoventilatie kan ontstaan Ernstig verminderde werking van het centrale zenuwstelsel Ernstige ademhalingsdepressie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik PATIËNTEN BIJ WIE ERNSTIGE BIJWERKINGEN ZIJN OPGETREDEN, DIENEN GEDURENDE MINIMAAL 24 UUR NA HET VERWIJDEREN VAN FENTANYL SANDOZ MATRIXPLEISTER GEVOLGD TE WORDEN, OF LANGER, OP GELEIDE VAN KLINISCHE SYMPTOMEN, OMDAT DE SERUM-FENTANYLCONCENTRATIES SLECHTS GELEIDELIJK DALEN EN PAS NA 17 (SPREIDING 13-22) UUR ZIJN GEHALVEERD. Fentanyl Sandoz matrixpleister moet te allen tijde buiten het bereik van kinderen worden gehouden, zowel voor als na het gebruik.

8 Sandoz B.V. Page 8/20 De transdermale pleister mag niet worden verknipt, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid van een verdeelde pleister. De transdermale pleister mag niet worden gebruikt als deze verknipt, verdeeld of beschadigd is. Het is niet mogelijk om de uitwisselbaarheid van verschillende merken fentanyl transdermale pleisters in individuele patiënten te garanderen. Daarom dient aan de patient benadrukt te worden dat er niet van merk veranderd mag worden zonder specifiek advies van hun arts hierover. Doorbraakpijn Onderzoek heeft aangetoond dat, ondanks behandeling met een fentanyl transdermale pleister, bijna alle patiënten aanvullende behandeling met krachtige rapid-release geneesmiddelen nodig hebben om doorbraakpijn te stoppen. Ademhalingsdepressie Net als met andere krachtige opioïden kunnen sommige patiënten bij gebruik van de fentanyl transdermale pleisters een ernstige ademhalingsdepressie ontwikkelen. Patiënten dienen geobserveerd te worden op deze effecten. De ademhalingsdepressie kan blijven bestaan na verwijdering van de transdermale pleister. De incidentie van ademhalingdepressie neemt toe naarmate de fentanyldosering hoger is. (zie rubriek 4.9) Geneesmiddelen die op het centrale zenuwstelsel werken, kunnen de ademhalingsdepressie verergeren (zie rubriek 4.5). Opioïd-naïve en niet opioïd-tolerante patiënten Het gebruik van fentanyl transdermale pleisters bij opioïd-naïeve patiënten is geassocieerd met zeer zeldzame gevallen van significante respiratoire depressie en/of dodelijke afloop wanneer het werd gebruikt als initiële behandeling met opioïden. De kans op ernstige, of levensbedreigende hypoventilatie bestaat zelfs, als de laagste dosering van fentanyl transdermale pleisters wordt gebruikt als startbehandeling bij opioïd-naïeve patiënten. Het wordt aanbevolen fentanyl transdermale pleisters te gebruiken bij patiënten die een tolerantie voor opioïden hebben aangetoond (zie rubriek 4.2). Chronische longziekte Bij patiënten met chronische obstructieve of andere longziekten kan de behandeling met fentanyl ernstigere bijwerkingen veroorzaken; bij zulke patiënten kunnen opioïden de ademhalingsfrequentie verminderen en de luchtwegobstructie verhogen. Afhankelijkheid van het geneesmiddel en risico op misbruik Na herhaalde toediening van opiaten kunnen tolerantie, lichamelijke afhankelijkheid en geestelijke afhankelijkheid van het middel ontstaan. Iatrogene verslaving na toediening van opioïden komt zelden voor. Fentanyl kan misbruikt worden op dezelfde manier als andere opioïdagonisten. Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van Fentanyl Sandoz matrixpleister kan leiden tot overdosering en/of de dood. Patiënten met een geschiedenis van geneesmiddel afhankelijkheid/alcoholmisbruik hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van afhankelijkheid en misbruik tijdens een behandeling met opioïden. Patiënten met een verhoogd risico op opioïdmisbruik kunnen wel behandeld worden met opioïdformuleringen met vertraagde afgifte; deze patiënten moeten echter gecontroleerd worden op tekenen van verkeerd gebruik, misbruik of verslaving. Verhoogde intracraniale druk Fentanyl transdermale pleisters moeten voorzichtig gebruikt worden bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniale gevolgen van CO 2- retentie, zoals patiënten bij wie een

9 Sandoz B.V. Page 9/20 verhoogde intracraniale druk, verlaagd bewustzijn of coma is waargenomen. Fentanyl Sandoz matrixpleisters moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een hersentumor. Hartziekten Fentanyl kan bradycardie veroorzaken en dient daarom zorgvuldig aan patiënten met bradyaritmieën toegediend te worden. Opioïden kunnen hypotensie veroorzaken, vooral bij patiënten met acute hypovolemie. Onderliggende symptomatische hypotensie en/of hypovolemie dient behandeld te worden voordat een behandeling met fentanyl transdermale pleisters gestart wordt. Leverinsufficiëntie Fentanyl wordt in de lever gemetaboliseerd tot farmacologisch inactieve metabolieten, waardoor bij patiënten met een leveraandoening de eliminatie vertraagd kan zijn. Patiënten met een verminderde leverfunctie die behandeld worden met Fentanyl Sandoz matrixpleister dienen nauwkeurig geobserveerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en indien nodig dient de dosis van Fentanyl Sandoz matrixpleister verminderd te worden (zie rubriek 5.2). Nierinsufficiëntie Minder dan 10% van de fentanyl wordt onveranderd via de nier uitgescheiden en anders dan morfine zijn er geen bekende actieve metabolieten die via de nieren worden uitgescheiden. Indien patiënten met een verminderde nierfunctie Fentanyl Sandoz matrixpleisters ontvangen, dienen zij nauwkeurig geobserveerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en dient de dosering zo nodig verlaagd te worden (zie rubriek 5.2). Patiënten met koorts / applicatie van externe warmtebronnen Een farmacokinetisch model wijst erop dat de fentanylconcentratie in het serum met ongeveer een derde kan toenemen als de huidtemperatuur stijgt tot 40ºC. Daarom moeten patiënten met koorts gecontroleerd worden op bijwerkingen van opioïden en moet indien nodig de fentanyldosering van de transdermale pleister aangepast worden. Er is een kans op temperatuursafhankelijke stijging van de systemische vrijgifte van fentanyl wat kan leiden tot overdosering en de dood. Een klinisch farmacologieonderzoek bij gezonde volwassenen heeft aangetoond dat toediening van warmte aan het Fentanyl Sandoz matrixpleister systeem de gemiddelde AUC van fentanyl verhoogde met 120% en de gemiddelde C max waarden met 61%. Alle patiënten moeten het advies krijgen om te vermijden dat de applicatieplaats van fentanyl transdermale pleisters wordt blootgesteld aan directe externe warmtebronnen, zoals warmtekussens, kruiken, elektrische dekens, verwarmde waterbedden, warmte- of UV- lampen, intensieve zonnebaden, langdurige warme baden, sauna s en warme jacuzzi s. Serotoninesyndroom Voorzichtigheid is geboden wanneer fentanyl transdermale pleisters wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die het serotonerge neurotransmittersysteem beïnvloeden. De ontwikkeling van het potentieel levensbedreigende serotoninesyndroom kan optreden bij gelijktijdig gebruik van serotonerge geneesmiddelen zoals Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIs) en Serotonine Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIs) en met geneesmiddelen die het metabolisme van serotonine aantasten (inclusief Mono-amine Oxidase Remmers (MAOIs). Dit kan optreden bij de aanbevolen dosering. Het serotoninesyndroom kan bestaan uit veranderingen in de mentale status (bijvoorbeeld agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijvoorbeeld tachycardie, labiele bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire stoornissen (bijvoorbeeld hyperreflexie, incoördinatie, rigiditeit), en/of gastro-intestinale symptomen (bijvoorbeeld misselijkheid, braken, diarree).

10 Sandoz B.V. Page 10/20 Indien het serotoninesyndroom wordt vermoed, dient snelle beëindiging van Fentanyl Sandoz matrixpleisters overwogen te worden. Interacties met CYP3A4-remmers Het gelijktijdig gebruik van fentanyl met cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers (bijvoorbeeld ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, clarithromycine, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem en amiodaron) kan leiden tot een verhoging van de fentanyl plasmaconcentraties. Dit kan zowel de therapeutische effecten als het risico op bijwerkingen verhogen en kan ernstige ademhalingsdepressie veroorzaken. In dit geval zijn speciale zorg voor en observatie van de patiënt nodig. Derhalve wordt het gelijktijdig gebruik van transdermaal fentanyl en CYP3A4-remmers niet aanbevolen, tenzij de patiënt nauwgezet wordt geobserveerd. Patiënten, in het bijzonder zij die fentanyl en CYP3A4 remmers krijgen, dienen geobserveerd te worden in verband met symptomen van ademhalingsdepressie en indien nodig dient de dosering te worden aangepast. Onvoorziene blootstelling door pleister overdracht Het kan vóórkomen dat de fentanyl pleister per ongeluk terecht komt op de huid van iemand anders (in het bijzonder een kind), tijdens het delen van een bed of tijdens nauw lichamelijk contact met iemand die de pleister draagt. Dit kan leiden tot een opioïde overdosering bij de persoon voor wie de pleister niet bestemd is. De patiënt moet in dit geval worden geadviseerd om de overgedragen pleister onmiddelijk te verwijderen van de huid van de persoon voor wie de pleister niet bestemd is (zie rubriek 4.9). Gebruik in oudere patiënten Gegevens uit onderzoek naar intraveneuze toediening van fentanyl wijzen erop dat bij oudere patiënten de klaring verminderd en de halfwaardetijd verlengd kan zijn, en dat zij gevoeliger voor het werkzame bestanddeel kunnen zijn dan jongere patiënten. Oudere patiënten die Fentanyl Sandoz matrixpleister ontvangen, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosering moet zo nodig worden verlaagd (zie rubriek 5.2). Pediatrische patiënten Fentanyl transdermale pleisters dienen niet te worden gegeven aan opioïd-naïeve pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2). Ongeacht de transdermaal toegediende dosering van Fentanyl Sandoz matrixpleister bestaat de mogelijkheid op ernstige of levensbedreigende hypoventilatie. Bij kinderen onder de 2 jaar is het transdermaal gebruik van fentanyl niet onderzocht. Fentanyl Sandoz matrixpleister dient alleen gegeven te worden aan opioïd-tolerante kinderen in de leeftijd van 2 jaar of ouder (zie rubriek 4.2). Fentanyl Sandoz matrixpleister dient niet gebruikt te worden bij kinderen onder de 2 jaar. Het bepalen van de aanbrengplek van Fentanyl Sandoz matrixpleister dient zorgvuldig te gebeuren om accidentele inname door het kind te vermijden (zie rubriek 4.2) en het blijven plakken van de pleister dient zorgvuldig gecontroleerd te worden. Om accidentele inname door kinderen te voorkomen dient de plaats van aanbrengen voor Fentanyl Sandoz Matrix met zorg te worden gekozen (zie rubriek 4.2 en 6.6) en dient regelmatig te worden gecontroleerd of de pleister nog vastzit. Maagdarmstelsel Opioïden verhogen de spanning en verminderen de peristaltische contracties van de gladde spieren in het maagdarmstelsel. De verlengde gastrointestinale passagetijd kan de oorzaak zijn van het constiperend effect van fentanyl. Patiënten dienen advies te krijgen over methoden ter

11 Sandoz B.V. Page 11/20 preventie van constipatie en het preventief gebruiken van laxerende middelen dient overwogen te worden. Extra voorzorg is vereist bij patiënten met chronische constipatie. Wanneer paralytische ileus aanwezig is of wordt vermoed, moet behandeling met Fentanyl Sandoz matrixpleister beëindigd worden. Patiënten met myasthenia gravis Er kunnen niet-epileptische (myo)clone reacties optreden. Zorgvuldigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met myasthenia gravis. Voor speciale instructies voor het verwijderen, zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere onderdrukkers van het centraal zenuwstelsel Gelijktijdig gebruik van andere middelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken, zoals opioïden, sedativa, anxiolytica, hypnotica, anesthetica, fenothiazines, kalmeringsmiddelen, antipsychotica, spierverslappers, sederende antihistaminica en alcoholhoudende dranken, kan een additioneel onderdrukkend effect hebben; hypoventilatie, hypotensie en diepe sedatie, coma of de dood kunnen optreden. Daarom vereist het gebruik van een van bovengenoemde middelen bijzondere aandacht voor en controle van de patiënt. Dosis verlaging van één of beide middelen dient overwogen te worden. CYP3A4 remmers Fentanyl, een werkzaam bestanddeel met een hoge klaring, wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd door met name CYP3A4. Gelijktijdig gebruik van remmers van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) met transdermaal toegediend fentanyl kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van fentanyl. Dit kan zowel het therapeutische effect als de bijwerkingen versterken of verlengen, wat ernstige ademhalingsdepressie kan veroorzaken. In zulke gevallen is bijzondere aandacht voor en controle van de patiënt vereist. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers en transdermaal fentanyl wordt ontraden, tenzij de patiënt zorgvuldig gecontroleerd wordt (zie rubriek 4.4). CYP3A4 inductoren Gelijktijdig gebruik met CYP3A4 inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) kan resulteren in een daling in plasmaconcentraties van fentanyl en een verminderd therapeutisch effect. Een aanpassing van de transdermale fentanyl dosis kan hierdoor noodzakelijk zijn. Na het stoppen van de behandeling met een CYP3A4 inductor verminderen de effecten van de inducer geleidelijk, wat kan resulteren in een verhoging van de fentanyl plasmaconcentratie, wat zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen kan verhogen, en wat ernstige ademdepressie zou kunnen veroorzaken. In deze situatie moet de patiënt nauwlettend in de gaten worden gehouden en indien nodig moet de dosis worden aangepast. Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) Fentanyl transdermale pleisters worden niet aangeraden voor gebruik bij patiënten die gelijktijdig een MAO-remmer nodig hebben. Ernstige en onvoorspelbare wisselwerkingen met MAO-remmers zijn gemeld, waarbij potentiëring van de opiaateffecten of potentiëring van de serotonerge effecten optreedt. Daarom mag Fentanyl Sandoz matrixpleister niet gebruikt worden binnen 14 dagen na het staken van een behandeling met MAO-remmers. Serotonerge geneesmiddelen

12 Sandoz B.V. Page 12/20 Bij gelijktijdig gebruik van fentanyl transdermale pleisters met een serotonerg middel, zoals een Selectieve Serotonine Heropname Remmer (SSRI) of een Serotonine Noradrenaline Heropname Remmer (SNRI) of een Mono-amine Oxidase Remmer (MAOI), kan het risico op het potentieel levensbedreigende serotoninesyndroom toenemen. Gelijktijdig gebruik van gemengde agonisten/antagonisten Gelijktijdig gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aanbevolen. Deze middelen hebben een sterke affiniteit met opioïdreceptoren met betrekkelijk weinig intrinsieke activiteit; ze antagoneren daardoor gedeeltelijk het analgetische effect van fentanyl en kunnen ontwenningsverschijnselen uitlokken bij opioïdafhankelijke patiënten. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van fentanyl transdermale pleisters bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.. Fentanyl passeert de placenta. Neonataal ontwenningssyndroom is gemeld bij pasgeboren kinderen van wie de moeder tijdens de zwangerschap chronisch fentanyl transdermale pleister had gebruikt. Fentanyl Sandoz matrixpleister dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij het duidelijk noodzakelijk is. Het gebruik van fentanyl transdermale pleisters word niet aanbevolen tijdens de bevalling, omdat de pleisters niet geïndiceerd zijn voor de behandeling van acute of postoperatieve pijn (zie rubriek 4.4). Bovendien kan het gebruik van Fentanyl Sandoz matrixpleister tijdens de bevalling, aangezien fentanyl de placenta passeert, bij de pasgeborene ademhalingsdepressie veroorzaken. Borstvoeding Fentanyl gaat over in de moedermelk en kan sedatie en ademhalingsdepressie bij de zuigeling veroorzaken. Er dient daarom gestopt te worden met het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met, en tot ten minste 72 uur na de verwijdering van, Fentanyl Sandoz matrixpleisters. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Fentanyl Sandoz matrixpleister kan een nadelige invloed hebben op het lichamelijke en/of geestelijke vermogen om potentieel gevaarlijke taken uit te voeren, zoals autorijden of machines bedienen. Patiënten die stabiel zijn op een specifieke dosering, zonder invloed van andere geneesmiddelen, hoeven niet per se beperkingen opgelegd te krijgen. Voorzorg is vooral noodzakelijk aan het begin van de behandeling, bij dosisverhoging en ook in verband met het gebruik van andere geneesmiddelen aangezien het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen kan zijn beperkt. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van fentanyl transdermale pleisters werd geëvalueerd bij volwassenen en pediatrische patiënten die deelnamen aan 11 klinische onderzoeken (dubbelblind fentanyl transdermale pleister [placebo of actieve controle] en/of open-label fentanyl transdermale pleisters [geen controle of actieve controle]) voor het beheersen van chronische maligne en niet-maligne pijn. Deze patiënten gebruikten ten minste 1 dosis fentanyl transdermale pleister en verstrekten gegevens over de veiligheid. De meest gemelde bijwerkingen, gebaseerd op

13 Sandoz B.V. Page 13/20 gepoolde veiligheidsgegevens uit deze klinische onderzoeken, waren (met de incidentie in %): misselijkheid (35,7%), braken (23,2%), constipatie (23,1%), slaperigheid (15,0%), duizeligheid (13,1%) en hoofdpijn (11,8%). De meest ernstige bijwerking van fentanyl is ademhalingsdepressie. De bijwerkingen die in deze klinische onderzoeken werden gemeld tijdens het gebruik van fentanyl transdermale pleisters, met inbegrip van de bovengenoemde bijwerkingen, en uit postmarketing ervaringen staan hieronder vermeld. De volgende frequentiegegevens zijn de basis voor de omschrijving van bijwerkingen: Zeer vaak: 1/10 Vaak: 1/100, <1/10 Soms: 1/1.000, <1/100 Zelden: 1/10.000, <1/1.000 Zeer zelden: <1/ Niet bekend (kan niet geschat worden op basis van de beschikbare gegevens). Systeem/ orgaanklassen Bijwerkingen Frequentie Zeer vaak Vaak Soms Zelden Niet bekend Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid, Duizeligheid, Hoofdpijn Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid Anorexia Insomnia, Depressie, Angst, Verwarring, Hallucinatie Tremor, Paresthesie Agitatie, Desoriëntatie, Euforische stemming Hypesthesie, Convulsie (waaronder clonische convulsies en grand mal convulsies), Amnesie, verminderd bewustzijn, bewustzijnsverlies Anafylactische shock, Anafylactische reacties, Anafylactoïde reacties

14 Sandoz B.V. Page 14/20 Systeem/ orgaanklassen Bijwerkingen Frequentie Zeer vaak Vaak Soms Zelden Niet bekend Oogaandoeningen Gezichtsvermogen wazig Miose Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Misselijkheid 1, Braken 1, Constipatie 1 Vertigo Palpitaties, Tachycardie Hypertensie Dyspneu Diarree 1, Droge mond, Buikpijn, Pijn in de bovenbuik, Dyspepsie Hyperhidro-se, Pruritus 1, Huiduitslag, Erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Spierspasmen Urineretentie Bradycardie, Cyanose Hypotensie Ademhalings-stelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Ademhalingsdepressie, Ademnood Ileus Eczeem, Allergische dermatitis, Huidafwijking, Dermatitis, Contactdermatitis Spiertrekkingen Erectiele dysfunctie, Seksuele dysfunctie Aritmie Apnoe, Bradypnoe Hypoventilatie Subileus

15 Sandoz B.V. Page 15/20 Systeem/ orgaanklassen Bijwerkingen Frequentie Zeer vaak Vaak Soms Zelden Niet bekend Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid, Perifeer oedeem, Asthenie, Malaise, Gevoel van kou Reacties op de toedieningsplaats, Influenzaachtige ziekte, Gevoel van verandering van de lichaamstemperatuur, Overgeoveligheid op de toedieningsplaats, Geneesmiddelonttrekkingssyndroom 2, Pyrexie Dermatitis op de toedieningsplaats, Eczeem op de toedieningsplaats 1 voor pediatrische populatie, zie hieronder 2 voor beschrijving van de geselecteerde bijwerking, zie hieronder Net als bij andere opioïde analgetica kunnen bij herhaald gebruik van Fentanyl Sandoz matrixpleister tolerantie, lichamelijke en geestelijke afhankelijkheid ontstaan (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiënten kunnen ontwenningsverschijnselen van opioïden (zoals misselijkheid, braken, diarree, angst en rillingen) optreden nadat ze van een eerder voorgeschreven opioïd zijn overgestapt op fentanyl transdermale pleisters of na abrupt stoppen van de therapie (zie rubriek 4.2). Er is zeer zelden melding gemaakt van pasgeboren kinderen met neonataal onttrekkingssyndroom als de moeder chronisch fentanyl transdermale pleisters had gebruikt tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6). Pediatrische populatie Het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten die behandeld worden met fentanyl transdermale pleisters, was gelijk aan dat bij volwassen. Bij de pediatrische populatie zijn geen risico s vastgesteld behalve degene die verwacht kunnen worden bij het gebruik van opiaten om pijn bij ernstige ziekten te verlichten. Er is dus geen pediatrisch-specifiek risico in samenhang met transdermaal gebruik van fentanyl bij kinderen vanaf 2 jaar, wanneer het gebruikt wordt volgens voorschrift. Zeer vaak gemelde bijwerkingen in pediatrische klinische onderzoeken zijn: koorts, hoofdpijn, braken, misselijkheid, constipatie, diaree en pruritus. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle

16 Sandoz B.V. Page 16/20 vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: Overdosering Symptomen Overdosering met fentanyl manifesteert zich in versterking van de farmacologische effecten, waarvan het meest ernstige effectademhalingsdepressie is. Behandeling Bij de behandeling van ademhalingsdepressie bestaan onmiddellijke tegenmaatregelen uit het verwijderen van de Fentanyl Sandoz matrixpleister of het fysiek of verbaal stimuleren van de patiënt. Dit kan gevolgd worden door toediening van een specifieke opioïd-antagonist zoals naloxon. Ademhalingsdepressie als gevolg van overdosering kan langer aanhouden dan het effect van de opioïd-antagonist. De tijd tussen i.v. doseringen van de antagonist dient zorgvuldig gekozen te worden in verband met de mogelijkheid van renarcotizatie na verwijderen van de pleister; herhaalde toediening of een continue infuus van naloxon kan nodig zijn. Na omkering van het narcotische effect kan acute pijn ontstaan en kunnen catecholamines vrijkomen. Als de klinische toestand van de patiënt dit vereist, moeten de luchtwegen geopend worden en blijven, mogelijk met een orofaryngeale of endotracheale buis; zuurstof dient te worden toegediend en de ademhaling moet worden ondersteund of gecontroleerd, naar gelang noodzakelijk is. Correcte lichaamstemperatuur en vloeistofinname dient te worden gehandhaafd. Als ernstige of persisterende hypotensie optreedt, dient er rekening gehouden te worden met hypovolemie, en moet de situatie behandeld worden met adequate parenterale vloeistoftherapie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: analgetica; opiaten; fenylpiperidinederivaten ATC-code: N02AB03 Fentanyl is een opioïde analgeticum met affiniteit voor vnl. de µ-opioide--receptoren. De belangrijkste therapeutische effecten zijn verlichting van pijn en sedatie. Bij opioide-naïeve patiënten wordt het minimale pijnstillende effect bereikt met fentanylconcentraties van 0,3-1,5 ng/ml; de incidentie van bijwerkingen neemt toe bij serumconcentraties hoger dan 2 ng/ml.. De concentratie die bijwerkingen veroorzaakt neemt toe met de duur van de blootstelling. De snelheid waarmee tolerantie ontstaat varieert aanzienlijk per individu. Pediatrische patiënten De veiligheid van transdermaal fentanyl is geëvalueerd in drie open-label-onderzoeken met 293 pediatrische patiënten met chronische pijn, in de leeftijd van 2 tot 18 jaar, waaronder 66 kinderen in de leeftijd van 2-6 jaar. In deze onderzoeken werd 30 tot 44 mg orale morfine per dag vervangen door 1 fentanyl pleister van 12,5 microgram/uur. Aanvangsdoseringen van 25

17 Sandoz B.V. Page 17/20 microgram/uur en hoger werden gebruikt bij 181 patiënten die eerder een dagelijkse opioïd-dosis hadden ontvangen van ten minste 45 mg orale morfine. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Bij toediening van fentanyl transdermale pleisters wordt fentanyl continu door de huid geabsorbeerd voor een periode van 72 uur. Door de polymeer matrix en de diffusie van fentanyl door de huidlagen blijft de afgiftesnelheid betrekkelijk constant. Absorptie Nadat de fentanyl transdermale pleisters voor de eerste maal zijn aangebracht, nemen de fentanylserumconcentraties geleidelijk toe; ze stabiliseren meestal tussen 12 en 24 uur en blijven gedurende de rest van de 72-uurs periode relatief constant. De fentanylserumconcentraties die bereikt worden, hangen af van de grootte van de fentanyl transdermale pleister. Vanaf de tweede 72-uurs applicatie wordt een steady-state serumconcentratie bereikt en die blijft gehandhaafd bij opvolgend gebruik van transdermale pleisters van dezelfde grootte. Distributie De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 84%. Biotransformatie Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever via CYP3A4. De belangrijkste metaboliet, norfentanyl, is inactief. Eliminatie Als de behandeling met fentanyl transdermale pleisters, pleisters voor transdermaal gebruik wordt gestaakt, dalen de fentanylconcentraties in het serum geleidelijk met ongeveer 50% in uur bij volwassenen en in uur bij kinderen. Door de continue absorptie van fentanyl uit de huid daalt de serumconcentratie langzamer dan na intraveneuze infusie. Ongeveer 75% van de fentanyl wordt in de urine uitgescheiden, grotendeels als metabolieten en met minder dan 10% als onveranderd werkzaam bestanddeel. Ongeveer 9% van de dosis wordt in de feces aangetroffen, vooral in de vorm van metabolieten. Farmacokinetiek bij speciale populaties Ouderen Gegevens uit studies waarbij fentanyl intraveneus werd toegediend suggereren dat bij ouderen een verminderde klaring en een langere halfwaardetijd kan optreden en dat ze gevoeliger voor het geneesmiddel kunnen zijn dan jongere patiënten. In een onderzoek dat werd uitgevoerd met fentanyl transdermale pleisters was de farmacokinetiek van fentanyl bij gezonde ouderen niet significant verschillend van die bij gezonde jonge personen, hoewel er een tendens was tot lagere piekplasmaconcentraties en de gemiddelde halfwaardetijden verlengd waren tot ongeveer 34 uur. Ouderen kunnen gevoeliger zijn voor fentanyl. Derhalve dienen ouderen nauwlettend gecontroleerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en indien nodig dient de dosis verlaagd te worden (zie rubriek 4.2). Pediatrische populatie Bij pediatrische patiënten lijkt de klaring, gecorrigeerd voor lichaamsgewicht (l/uur/kg), 82% hoger te zijn bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud en 25% hoger bij kinderen van 6 tot 10 jaar oud, in vergelijking

18 Sandoz B.V. Page 18/20 met kinderen van 11 tot 16 jaar oud, die waarschijnlijk dezelfde klaring hebben als volwassenen. Met deze bevindingen is rekening gehouden bij het bepalen van de dosering voor pediatrische patiënten. Leverinsufficiëntie In een onderzoek uitgevoerd met patiënten met levercirrose werd de farmacokinetiek van een enkele applicatie van 50 μg/uur bepaald. Hoewel de tmax en de t1/2 niet veranderden, namen de gemiddelde maximale plasmaconcentratie en de AUC bij deze patiënten met respectievelijk ongeveer 35% en 73% toe. Patiënten met leverinsufficiëntie dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en indien nodig dient de dosis van Durogesic verlaagd te worden (zie rubriek 4.4). Nierinsufficiëntie Gegevens uit een onderzoek waarbij fentanyl intraveneus werd toegediend aan patiënten die een niertransplantatie ondergingen, suggereren dat de klaring van fentanyl bij deze patiëntenpopulatie verminderd kan zijn. Als patiënten met nierinsufficiëntie Fentanyl Sandoz matrixpleister ontvangen, dienen ze nauwlettend gecontroleerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en indien nodig dient de dosis verlaagd te worden (zie rubriek 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens, gebaseerd op conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit en genotoxiciteit wijzen niet op speciale risico s voor de mens. In een dierstudie is geen effect van fentanyl op de vruchtbaarheid in mannelijke ratten aangetoond. Studies in vrouwelijk ratten hebben een verminderde vruchtbaarheid en verhoogde embryolethaliteit aangetoond. Recentere studies toonden aan dat de effecten op het embryo te maken hadden met toxiciteit bij het moederdier en niet met een rechtstreeks effect van fentanyl op het embryo in ontwikkeling. Uit studies met twee diersoorten zijn er geen aanwijzingen naar voren gekomen voor teratogeniciteit. In een studie naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses waarbij het gewicht van de moeder licht was afgenomen. Dit effect kan het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct gevolg van fentanyl op de pups. Er zijn geen effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen waargenomen. In een twee jaar durende carcinogeniciteitstudie in ratten werd fentanyl bij subcutane doses tot 33 microgram/kg/dag in mannelijke ratten of 100 microgram/kg/dag in vrouwelijke ratten niet in verband gebracht met een verhoogde incidentie van tumoren. Vanwege de maximaal getolereerde plasmaconcentratie in ratten was de totale blootstelling (AUC 0-24 h ) in deze studie minder dan 40% van wat klinisch bereikt kan worden bij een fentanyl transdermale pleister dosis van 100 microgram/uur. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Afsluitende buitenlaag: gesiliconiseerde poly(ethyleen-tereftalaat) folie Zelfklevende matrixlaag: Acryl-vinylacetaat copolymeer

19 Sandoz B.V. Page 19/20 Bovenlaag: poly(ethyleen-tereftalaat) folie drukinkt 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Iedere matrixpleister is individueel verpakt in een kindveilig PET/Al/PE sachet. Verpakkingen met 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 16 en 20 transdermale pleisters. Ziekenhuisverpakkingen met 5 transdermale pleisters. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Zie rubriek 4.2 voor instructies voor het aanbrengen van de pleister. Ook na gebruik blijven aanzienlijke hoeveelheden fentanyl achter in de transdermale pleisters. Gebruikte matrixpleisters moeten worden dubbelgevouwen met de kleeflaag naar binnen zodat de klevende kant aan zichzelf kleeft en veilig worden weggegooid. Het ongebruikte pleisters dient veilig weggegooid te worden of worden teruggeven aan de apotheek. Was de handen uitsluitend met water na het aanbrengen of verwijderen van de pleister. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz B.V. Veluwezoom AH Almere Nederland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Fentanyl Sandoz matrixpleister 12 µg/uur: RVG Fentanyl Sandoz matrixpleister 25 µg/uur: RVG Fentanyl Sandoz matrixpleister 37 µg/uur: RVG Fentanyl Sandoz matrixpleister 50 µg/uur: RVG Fentanyl Sandoz matrixpleister 75 µg/uur: RVG Fentanyl Sandoz matrixpleister 100 µg/uur: RVG

20 Sandoz B.V. Page 20/20 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken: 4.4, 4.5, 4.8 en 6.6: 12 mei 2015