SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fentanyl Matrix EG 12 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix EG 25 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix EG 50 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix EG 75 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix EG 100 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Fentanyl Matrix EG 12 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik 1 pleister voor transdermaal gebruik met een actieve oppervlakte van 3,75 cm 2 bevat 2,063 mg fentanyl. De afgiftesnelheid is 12,5 microgram fentanyl per uur. Fentanyl Matrix EG 25 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik 1 pleister voor transdermaal gebruik met een actieve oppervlakte van 7,5 cm 2 bevat 4,125 mg fentanyl. De afgiftesnelheid is 25 microgram fentanyl per uur. Fentanyl Matrix EG 50 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik 1 pleister voor transdermaal gebruik met een actieve oppervlakte van 15 cm 2 bevat 8,25 mg fentanyl. De afgiftesnelheid is 50 microgram fentanyl per uur. Fentanyl Matrix EG 75 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik 1 pleister voor transdermaal gebruik met een actieve oppervlakte van 22,5 cm 2 bevat 12,375 mg fentanyl. De afgiftesnelheid is 75 microgram fentanyl per uur. Fentanyl Matrix EG 100 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik 1 pleister voor transdermaal gebruik met een actieve oppervlakte van 30 cm 2 bevat 16,5 mg fentanyl. De afgiftesnelheid is 100 microgram fentanyl per uur. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Pleisters voor transdermaal gebruik. Fentanyl Matrix EG 12 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Transparante en kleurloze pleister met een blauwe opdruk: Fentanyl 12 microgram/h Fentanyl Matrix EG 25 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Transparante en kleurloze pleister met een blauwe opdruk: Fentanyl 25 microgram/h Fentanyl Matrix EG 50 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Transparante en kleurloze pleister met een blauwe opdruk: Fentanyl 50 microgram/h Fentanyl Matrix EG 75 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Transparante en kleurloze pleister met een blauwe opdruk: Fentanyl 75 microgram/h Fentanyl Matrix EG 100 microgram/h pleisters voor transdermaal gebruik Transparante en kleurloze pleister met een blauwe opdruk: Fentanyl 100 microgram/h 1/171

2 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen: Het product is geïndiceerd voor ernstige chronische pijn die slechts met opioïde analgetica afdoende kan worden behandeld. Kinderen: Langdurige behandeling van ernstige chronische pijn bij kinderen vanaf 2 jaar die reeds met opioïden zijn behandeld. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen: De dosering is individueel en gebaseerd op de geschiedenis van opioïdegebruik van de patiënt en houdt rekening met: de mogelijke ontwikkeling van tolerantie de huidige algemene conditie, de medische status van de patiënt en de ernst van de aandoening De vereiste fentanyldosering wordt individueel ingesteld en dient na elke toediening regelmatig te worden beoordeeld. Patiënten die voor het eerst met opioïden worden behandeld (opioïdenaïeve patiënten) De klinische ervaring met fentanyl bij opioïdenaïeve patiënten is beperkt. Als behandeling met fentanyl als passend wordt beoordeeld bij opioïdenaïeve patiënten, wordt aangeraden deze patiënten in eerste instantie te titreren met lage dosissen kortwerkende opioïden. Er zijn pleisters met een afgiftesnelheid van 12.5 microgram/uur beschikbaar en deze dienen voor de initiële dosering te worden gebruikt. Vervolgens kunnen de patiënten worden overgezet op pleisters met 25 microgram/uur. Indien nodig kan de dosis vervolgens omhoog of omlaag getitreerd worden in stappen van 12 of 25 microgram/uur om de laagste noodzakelijke dosis fentanyl te bereiken, afhankelijk van de respons en de behoefte aan aanvullende pijnverlichting (zie ook rubriek 4.4). Bij behandelingsnaïeve oudere of zwakke patiënten wordt afgeraden een behandeling met fentanyl te starten wegens hun bekende gevoeligheid voor behandelingen met een opioïde. In deze gevallen wordt aangeraden de behandeling met lage dosissen directwerkende morfine te starten en pas na het vaststellen van de optimale dosering fentanyl voor te schrijven. Opioïdetolerante patiënten De startdosis fentanyl moet gebaseerd zijn op de behoefte aan opioïde analgesie in de afgelopen 24 uur. Overstappen van andere opioïden Wanneer wordt overgestapt van orale of parenterale opioïden naar transdermale behandeling met fentanyl, moet de startdosering als volgt worden berekend: 1. De hoeveelheid analgetica die in de afgelopen 24 uur vereist was, dient vastgesteld te worden. 2. De verkregen som dient omgerekend te worden naar de overeenkomstige orale dosis morfine met behulp van Tabel De overeenkomstige fentanyldosering dient als volgt vastgesteld te worden: a) met behulp van Tabel 2 voor patiënten die behoefte hebben aan opioïdewisseling (conversieverhouding van oraal toegediende morfine naar transdermaal fentanyl is gelijk aan 150:1) 2/172

3 b) met behulp van Tabel 3 voor patiënten onder een stabiele en goed verdragen opioïdebehandeling (conversieverhouding van oraal toegediende morfine naar transdermaal fentanyl is gelijk aan 100:1) Tabel 1: Omrekening naar equi-analgetische potentie Alle doseringen in de tabel zijn qua analgetisch effect gelijk aan 10 mg morfine. Werkzaam bestanddeel Equi-analgetische dosis (mg) Parenteraal / I.M. Oraal Morfine Hydromorfon 1,5 7,5 Methadon Oxycodon Levorfanol 2 4 Oxymorfine 1 10 (rectaal) Diamorfine 5 60 Pethidine 75 - Codeïne Buprenorfine 0,4 0,8 (sublinguaal) Ketobemidon Tabel 2: Aanbevolen dosis transdermale fentanylpleister gebaseerd op de dagelijkse dosis orale morfine 1 Orale 24-uurs morfine (mg/dag) Dosis transdermaal fentanyl (microgram/uur) < Voor pediatrische patiënten Deze spreidingen in de dagelijkse dosissen orale morfine zijn in klinische studies gebruikt als basis voor de omrekening naar transdermale fentanylpleisters. 2 Overschakeling op transdermale fentanylpleisters met dosissen hoger dan 25 microgram/uur is gelijk voor volwassen en pediatrische patiënten. Tabel 3: Aanbevolen aanvangsdosering van transdermale fentanyl gebaseerd op de dagelijkse dosis orale morfine (voor patiënten onder een stabiele en goed verdragen opioïdebehandeling) 3/173

4 Dosis orale morfine (mg/24 uur) < 60 12, Transdermale fentanylafgiftesnelheid (microgram/uur) Door verschillende transdermale pleisters te combineren, kunnen afgiftesnelheden van meer dan 100 microgram/uur worden bereikt. Vanaf het aanbrengen van de eerste pleister moet de voorgaande behandeling met een analgeticum geleidelijk worden afgebouwd tot analgetische werkzaamheid met fentanyl is bereikt. Voor zowel sterk opioïdenaïeve als opioïdetolerante patiënten dient de initiële beoordeling van het analgetische effect van fentanyl pas plaats te vinden als de pleister 24 uur lang is gedragen vanwege de geleidelijke toename van de fentanylconcentraties in het serum tot dit moment. Dosistitratie en onderhoudstherapie De pleister dient iedere 72 uur te worden vervangen. De dosering dient individueel te worden getitreerd tot analgetische werkzaamheid is bereikt. Bij patiënten die een duidelijke afname van pijnstilling waarnemen in de periode van uur na toediening, kan vervanging van de transdermale fentanylpleister na 48 uur noodzakelijk zijn. Als het analgetische effect aan het eind van de eerste toedieningsperiode onvoldoende is, mag de dosis na 3 dagen worden verhoogd tot voor iedere patiënt het gewenste effect is bereikt. Indien nodig moet dosisaanpassing van 25 microgram/uur naar 75 microgram/uur gewoonlijk in de volgende titratiestappen plaatsvinden: 25 microgram/uur, 37 microgram/uur, 50 microgram/uur, 62 microgram/uur en 75 microgram/uur. Vervolgens moet dosistitratie doorgaans plaatsvinden in stappen van 25 microgram/uur. Men dient hierbij echter rekening te houden met de extra analgetische behoeften (orale morfine 90 mg/dag transdermale fentanylpleister 25 microgram/uur) en de pijnstatus van de patiënt. Er mag meer dan één fentanylpleister worden gebruikt om de gewenste dosis te verkrijgen. Patiënten kunnen in geval van doorbraakpijn periodiek supplementaire dosissen van een kortwerkend analgeticum nodig hebben. Aanvullende of alternatieve analgetische methoden dienen in overweging te worden genomen als de transdermale fentanyldosis meer dan 300 microgram/uur bedraagt. Ontwenningsverschijnselen (zie rubriek 4.8) werden gerapporteerd bij het overschakelen van langdurige behandeling met morfine naar transdermale fentanyl, ondanks voldoende analgetische werkzaamheid. In geval van ontwenningsverschijnselen wordt aanbevolen om deze met lage dosissen kortwerkende morfine te behandelen. Bij sommige patiënten kunnen ook ontwenningsverschijnselen optreden na overschakeling van transdermaal fentanyl op andere opioïden of na dosisaanpassing. Stopzetting van de behandeling 4/174

5 Indien het stoppen van de behandeling met een fentanylpleister noodzakelijk is, moet iedere vervanging door andere opioïden geleidelijk gebeuren, te beginnen met een lage dosis die langzaam wordt verhoogd. De reden hiervoor is dat na het verwijderen van de pleister de fentanylconcentraties in het serum geleidelijk aan dalen, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 13 tot 25 uur. In het algemeen moet het stoppen van opioïde analgetica geleidelijk aan gebeuren om ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Bijzondere patiënten Bejaarden Gegevens uit studies met intraveneuze toediening van fentanyl duiden erop dat ouderen een verminderde klaring en een verlengde halfwaardetijd kunnen hebben, en dat ze gevoeliger kunnen zijn voor het geneesmiddel dan jongere patiënten. Studies met fentanylpleisters bij oudere patiënten hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van fentanyl bij hen niet significant verschilde van die bij jonge patiënten, hoewel de serumconcentraties vaak hoger waren. Oudere, cachectische of verzwakte patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosis moet zo nodig worden verlaagd. Bij zeer oude of zwakke patiënten wordt niet aanbevolen om een behandeling met fentanyl te starten wegens hun bekende gevoeligheid voor behandelingen met een opioïde. In deze gevallen wordt aangeraden de behandeling met lage dosissen directwerkende morfine te starten en pas na het vaststellen van de optimale dosering fentanylpleisters voor te schrijven. Patiënten met lever- of nierinsufficiëntie Patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie dienen nauwgezet te worden geobserveerd en, indien nodig, dient de dosis te worden verminderd (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Kinderen van 16 jaar en ouder: Volg de dosering voor volwassenen. Kinderen van 2 tot 16 jaar: Transdermaal fentanyl mag enkel worden toegediend aan opioïdetolerante pediatrische patiënten (van 2 tot 16 jaar) die al ten minste 30 mg orale morfine-equivalenten krijgen per dag. Zie tabel 2 Aanbevolen dosis transdermale fentanylpleister gebaseerd op de dagelijkse dosis orale morfine om pediatrische patiënten over te zetten van orale opioïden op behandeling met transdermaal fentanyl. Voor kinderen die meer dan 90 mg orale morfine per dag krijgen is er momenteel enkel beperkte informatie van klinische studies beschikbaar. In studies met kinderen werd de vereiste dosis van de transdermale fentanylpleister voorzichtig berekend: 30 mg tot 44 mg orale morfine per dag of de overeenkomende opioïdedosis werd vervangen door één fentanylpleister met een afgiftesnelheid van 12 microgram/uur. Er dient te worden opgemerkt dat dit overschakelingsschema voor kinderen enkel van toepassing is bij overschakeling van orale morfine (of het equivalent ervan) op fentanylpleisters. Het overschakelingsschema dient niet gebruikt te worden om van transdermaal fentanyl op andere opioïden over te schakelen, omdat dan overdosering kan optreden. De analgetische werking van de eerste dosis fentanylpleisters zal niet optimaal zijn tijdens de eerste 24 uur. Daarom moet de patiënt in de eerste 12 uur na de overschakeling op transdermaal fentanyl de vorige vaste dosis analgetica krijgen. Tijdens de daaropvolgende 12 uur moeten deze analgetica toegediend worden naargelang de klinische noodzaak. Aangezien de piekconcentraties van fentanyl na 12 tot 24 uur behandeling worden bereikt, wordt aangeraden de patiënt op bijwerkingen, waaronder eventueel hypoventilatie, te controleren gedurende minstens 48 uur na aanvang van de behandeling met fentanyl of een dosisverhoging (zie ook rubriek 4.4). Dosistitratie en onderhoudstherapie 5/175

6 Als de analgetische werking van fentanyl onvoldoende is, moet extra morfine of een andere kortwerkende opioïde toegediend worden. Afhankelijk van de bijkomende behoefte aan een analgeticum en de pijn die het kind heeft, kan besloten worden de dosis te verhogen. Dosisaanpassingen dienen te gebeuren in stappen van 12 microgram/uur. Wijze van toediening Voor transdermaal gebruik. De fentanylpleister moet worden aangebracht op niet-geïrriteerde en niet-bestraalde huid op een vlak oppervlak op de romp of bovenarm. Toepassing bij kinderen: Bij jonge kinderen is de bovenrug de beste plaats om de pleister aan te brengen, teneinde de kans dat kinderen de pleister verwijderen tot een minimum te beperken. Er zijn geen veiligheidsgegevens of farmacokinetische gegevens beschikbaar voor andere toepassingsplaatsen. Alle patiënten: Er moet een onbehaarde plek worden gekozen. Als dit niet mogelijk is, moet het aanwezige haar vóór de applicatie worden afgeknipt (niet geschoren). Als de plek waar de fentanylpleister wordt aangebracht, vóór de applicatie moet worden schoongemaakt, moet hiervoor water worden gebruikt. Zepen, oliën, lotions of andere stoffen die de huid zouden kunnen irriteren of de kenmerken ervan zouden kunnen beïnvloeden, mogen niet worden gebruikt. De huid moet volledig droog zijn voordat de pleister wordt aangebracht. De pleisters moeten vóór gebruik worden gecontroleerd. Pleisters die gescheurd, in stukken verdeeld of op eender welke wijze beschadigd zijn, mogen niet worden gebruikt. Fentanylpleisters moeten onmiddellijk nadat hij uit het verzegelde zakje werd gehaald, worden aangebracht. Vermijd aanraking met de kleefzijde van de pleister. Na verwijdering van de twee beschermende laagjes moet de transdermale pleister met de handpalm ongeveer 30 seconden krachtig op zijn plaats worden aangedrukt. Hierbij moet ervoor worden gezorgd dat het contact volledig is en dat vooral de randen goed vastzitten. Was de handen daarna met proper water. Aangezien de transdermale pleister aan de buitenzijde een waterafstotende laag heeft, kan hij ook tijdens het douchen worden gedragen. Soms kan het nodig zijn de pleister extra vast te plakken. Fentanylpleisters moeten ononderbroken, gedurende 72 uur worden gedragen. Elke nieuwe pleister moet, nadat de vorige transdermale pleister verwijderd is, op een andere plek worden aangebracht. Pas na enkele dagen mag een nieuwe pleister op een eerder gebruikte plek worden aangebracht. Er moet regelmatig beoordeeld worden of het noodzakelijk is de behandeling voort te zetten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor fentanyl of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen Acute of postoperatieve pijn, omdat dosistitratie niet mogelijk is tijdens kortdurend gebruik Ernstige ademhalingsdepressie Ernstig verminderd functioneren van het centraal zenuwstelsel 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten bij wie ernstige bijwerkingen zijn opgetreden, dienen ten minste 24 uur of langer - naargelang de klinische symptomen - na het verwijderen van de fentanylpleister bewaakt te worden, omdat de fentanylconcentraties in het serum slechts geleidelijk dalen en na 17 uur (spreiding 13-22) met 50 % afnemen (zie rubriek 5.2). 6/176

7 Fentanylpleisters moeten buiten het bereik van kinderen worden gehouden, zowel vóór als na het gebruik. Accidentele blootstelling door overdracht van een pleister Accidentele overdracht van een fentanylpleister op de huid van een persoon die geen pleisters draagt (in het bijzonder een kind), dit door bv. hetzelfde bed te delen of dicht fysiek contact met een pleisterdrager, kan resulteren in een opioïdoverdosis bij de persoon die geen pleisters draagt. Patiënten moet geadviseerd worden dat, als accidentele pleisteroverdracht plaatsvindt, de overgedragen pleister onmiddellijk moet worden verwijderd van de huid van de persoon die geen pleisterdrager is (zie rubriek 4.9). Het product dient alleen te worden gebruikt als onderdeel van een geïntegreerde behandeling van pijn in gevallen waarbij de patiënt voldoende medisch, sociaal en psychologisch is onderzocht. De behandeling met fentanylpleisters mag alleen gestart worden door een ervaren arts die vertrouwd is met de farmacokinetische eigenschappen van transdermale fentanylpleisters en met het risico op ernstige hypoventilatie. Het gebruik van een hogere aanvangsdosis dan 12 microgram/uur bij opioïdenaïeve patiënten wordt niet aanbevolen. Gebruik van hogere aanvangsdosissen bij opioïdenaïeve patiënten is in verband gebracht met zeer zeldzame gevallen van aanzienlijke ademhalingsdepressie en/of overlijden. Bij chronische niet-kankerpijn kan het aan te bevelen zijn de behandeling met krachtige opioïden met onmiddellijke afgifte (bv. morfine) te starten en na bepaling van de werkzaamheid en de optimale dosis van de krachtige opioïde, een transdermale fentanylpleister voor te schrijven. De transdermale pleister mag niet worden geknipt, aangezien geen informatie beschikbaar is over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid van een gedeelde pleister. Indien doseringen hoger dan 500 mg morfine-equivalent nodig zijn, wordt aangeraden de opioïdebehandeling terug in overweging te nemen. Doorbraakpijn Studies hebben aangetoond dat bijna alle patiënten, ondanks de behandeling met een transdermale fentanylpleister, aanvullende medicatie met krachtige, snel vrijkomende geneesmiddelen nodig hebben om doorbraakpijn te stoppen. Ademhalingsdepressie Zoals bij alle krachtige opioïden kan bij sommige patiënten aanzienlijke ademhalingsdepressie optreden met fentanyl; de patiënten dienen hiervoor geobserveerd te worden. De ademhalingsdepressie kan na verwijdering van de fentanylpleister blijven bestaan. De incidentie van ademhalingsdepressie neemt toe naarmate de dosis fentanyl hoger is (zie rubriek 4.9). Geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel beïnvloeden kunnen de ademhalingsdepressie verergeren (zie rubriek 4.5). Chronische longziekte Bij patiënten die aan chronische obstructieve of andere longziekten lijden, kan fentanyl ernstigere bijwerkingen veroorzaken. Bij deze patiënten kunnen opioïden de ademhalingsfrequentie verminderen en de luchtwegweerstand verhogen. Geneesmiddelafhankelijkheid en het potentieel voor misbruik Bij herhaalde toediening van opioïden kunnen tolerantie en fysieke en psychische afhankelijkheid optreden. Iatrogene verslaving na toediening van opioïden is zeldzaam. Patiënten met een voorgeschiedenis van drugsverslaving/alcoholmisbruik hebben bij behandeling met opioïden een hoger risico op afhankelijkheid en misbruik. Patiënten met een verhoogd risico op opioïdemisbruik kunnen nog steeds op passende wijze worden behandeld met opioïdeformuleringen met gereguleerde afgifte; deze patiënten moeten echter wel gecontroleerd worden op tekenen van onjuist gebruik, misbruik of verslaving. Fentanyl kan worden misbruikt op een vergelijkbare wijze als andere 7/17

8 opioïdeagonisten. Misbruik of opzettelijk onjuist gebruik van Fentanyl Matrix EG kan leiden tot overdosering en/of overlijden. Verhoogde intracraniale druk Fentanyl moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die bijzonder gevoelig kunnen zijn voor de intracraniale effecten van CO 2 -retentie, zoals degenen die lijden aan een verhoogde intracraniale druk, een verminderd bewustzijn of coma. Fentanyl moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hersentumoren. Hartziekte Fentanyl kan bradycardie veroorzaken. Fentanyl Matrix EG moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bradyaritmie. Opioïden kunnen hypotensie veroorzaken, vooral bij patiënten met acute hypovolemie. Onderliggende symptomatische hypotensie en/of hypovolemie moet worden gecorrigeerd vóór de behandeling met transdermale fentanylpleisters wordt gestart. Verminderde leverfunctie Aangezien fentanyl in de lever wordt omgezet in inactieve metabolieten, zou een leverfunctiestoornis de eliminatie ervan kunnen vertragen. Als patiënten met een leverfunctiestoornis fentanyl krijgen, moeten ze nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis fentanyl zo nodig worden verlaagd (zie rubriek 5.2). Verminderde nierfunctie Minder dan 10 % van de fentanyl wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden en er zijn, anders dan bij morfine, geen bekende actieve metabolieten die door de nieren worden geëlimineerd. Als patiënten met een nierfunctiestoornis fentanyl krijgen, moeten ze nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis zo nodig worden verlaagd (zie rubriek 5.2). Patiënten met koorts/toepassing van externe warmtebronnen Een farmacokinetisch model suggereert dat de fentanylconcentraties in het serum met ongeveer een derde kunnen toenemen als de huidtemperatuur tot 40 C stijgt. Daarom moeten patiënten met koorts worden gecontroleerd op opioïdebijwerkingen en moet de dosis fentanyl zo nodig worden aangepast. Er is sprake van potentiële, temperatuurafhankelijke verhogingen van de afgegeven hoeveelheid fentanyl uit de pleister, wat mogelijk kan leiden tot overdosering en overlijden. Uit een klinische farmacologische studie met gezonde volwassen proefpersonen bleek dat de toepassing van warmte op transdermale fentanylpleisters de gemiddelde AUC-waarden van fentanyl met 120 % verhoogt en de gemiddelde C max -waarden met 61 % doet stijgen. Alle patiënten moeten het advies krijgen om de plaats waar de fentanylpleister is aangebracht, niet bloot te stellen aan externe warmtebronnen, zoals een warmtekussen, elektrisch deken, verwarmd waterbed, infraroodlamp of zonnebank, intensief zonnebaden, warmwaterkruik, langdurige warme baden, sauna of warm bubbelbad. Interacties met andere geneesmiddelen Interacties met CYP3A4-remmers: Gelijktijdig gebruik van fentanyl met cytochroom P450 3A4-remmers (CYP3A4-remmers) (bv. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem en amiodaron) kan resulteren in een stijging van de fentanylconcentraties in het plasma, wat kan leiden tot een versterking of verlenging van zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen, en kan ernstige ademhalingsdepressie veroorzaken. In een dergelijke situatie is speciale patiëntenzorg en -monitoring nodig. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van transdermaal fentanyl en CYP3A4- remmers niet aanbevolen, tenzij de patiënt nauwlettend wordt bewaakt. Patiënten, vooral degenen die fentanyl en CYP3A4-remmers gebruiken, moeten worden gecontroleerd op tekenen van ademhalingsdepressie en de dosering moet zo nodig worden aangepast. Serotoninesyndroom 8/178

9 Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer fentanyl samen toegediend wordt met geneesmiddelen die serotonerge neurotransmittersystemen beïnvloeden. Een potentieel levensbedreigend serotoninesyndroom kan zich ontwikkelen met het gelijktijdige gebruik van serotonerge geneesmiddelen zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en serotoninenoradrenalineheropnameremmers (SNRI's), en met geneesmiddelen die het metabolisme van serotonine verminderen (inclusief monoamineoxidaseremmers [MAO-remmers]). Dit kan optreden binnen de aanbevolen dosis. Een serotoninesyndroom kan bestaan uit veranderingen van de mentale status (bijv. agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijv. tachycardie, labiele bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire stoornissen (bijv. hyperreflexie, incoördinatie, stijfheid) en/of gastro-intestinale symptomen (bijv. misselijkheid, braken, diarree). Indien een serotoninesyndroom wordt vermoed, dient de behandeling met fentanyl te worden stopgezet. Bejaarden Gegevens uit studies met intraveneuze toediening van fentanyl duiden erop dat ouderen een verminderde klaring en een verlengde halfwaardetijd kunnen hebben, en dat ze gevoeliger kunnen zijn voor het geneesmiddel dan jongere patiënten. Als ouderen fentanyl krijgen, moeten ze nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis zo nodig worden verlaagd (zie rubriek 5.2). Pediatrische patiënten Fentanyl mag niet toegediend worden aan opioïdenaïeve pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2). Er bestaat een risico op ernstige of levensbedreigende hypoventilatie, ongeacht de transdermaal toegediende dosis fentanyl. Transdermale fentanylpleisters zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Fentanylpleisters mogen uitsluitend worden toegediend aan opioïdetolerante kinderen van 2 jaar of ouder (zie rubriek 4.2). Fentanylpleisters dienen niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar. Om accidenteel inslikken bij kinderen te vermijden, dient de nodige zorg te worden besteed aan het kiezen van de toedieningsplaats voor transdermaal fentanyl (zie rubriek 6.6) en dient regelmatig te worden gecontroleerd of de pleister nog goed kleeft. Borstvoeding Aangezien fentanyl in de moedermelk wordt uitgescheden, dient het geven van de borstvoeding tijdens de behandeling met fentanyl te worden gestopt (zie ook rubriek 4.6). Patiënten met myasthenia gravis Er kunnen niet-epileptische (myo)klonische reacties optreden. Zorgvuldigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met myasthenia gravis. Gelijktijdig gebruik van gemengde agonisten/antagonisten Gelijktijdig gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.5). Verwijdering van de pleisters Gebruikte pleisters kunnen nog aanzienlijke residuen van het werkzame bestanddeel bevatten. Daarom moeten pleisters na verwijdering worden dubbelgevouwen met de kleefzijde naar binnen, zodat deze niet blootligt, en vervolgens veilig en buiten het bereik van kinderen worden weggegooid volgens de instructies in de verpakking. Maagdarmkanaal Opioïden verhogen de tonus en verminderen de propulsieve contracties van de gladde spier van het maagdarmkanaal. De daaruit voortvloeiende verlenging van de gastro-intestinale transittijd kan verantwoordelijk zijn voor het constiperende effect van fentanyl. Patiënten dient geadviseerd te worden maatregelen te nemen om constipatie te voorkomen, en in sommige situaties kan het 9/179

10 profylactische gebruik van laxantia overwogen worden. Extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten met chronische constipatie. Indien paralytische ileus aanwezig is of vermoed wordt, moet de behandeling met fentanyl gestaakt worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken, inclusief opioïden, sedativa, hypnotica, middelen voor algemene anesthesie, fenothiazinen, kalmeringsmiddelen, spierrelaxantia, sederende antihistaminica en alcoholische dranken, kan additieve onderdrukkende effecten veroorzaken; het optreden van hypoventilatie, hypotensie en diepe sedatie, coma of overlijden is mogelijk. Daarom is bij gelijktijdig gebruik van een van deze geneesmiddelen met fentanyl speciale patiëntenzorg en -monitoring noodzakelijk. Fentanyl, een geneesmiddel met een sterke klaring, wordt snel en in sterke mate omgezet, voornamelijk door CYP3A4. Gelijktijdig gebruik van transdermaal fentanyl met cytochroom P450 3A4-remmers (CYP3A4- remmers) (bv. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomycine, claritromycine, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem en amiodaron) kan resulteren in een stijging van de fentanylconcentraties in het plasma, wat kan leiden tot een versterking of verlenging van zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen, en kan ernstige ademhalingsdepressie veroorzaken. In een dergelijke situatie is speciale patiëntenzorg en -monitoring nodig. Het gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers en transdermaal fentanyl wordt niet aanbevolen, tenzij de patiënt nauwlettend wordt bewaakt (zie ook rubriek 4.4). Het gelijktijdige gebruik met CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van fentanyl en een verminderd therapeutisch effect. Mogelijk vereist dit een dosisaanpassing van transdermaal fentanyl. Na stopzetting van de behandeling met een CYP3A4-inductor verminderen de effecten van de inductor geleidelijk waardoor de plasmaconcentratie van fentanyl kan stijgen, wat zowel het therapeutische effect als de bijwerkingen kan verhogen of verlengen en ernstige ademhalingsdepressie kan veroorzaken. In deze situatie moet gezorgd worden voor een zorgvuldige monitoring en dosisaanpassing. Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) Fentanyl wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie gelijktijdige toediening van een MAO-remmer noodzakelijk is. Er zijn ernstige en onvoorspelbare interacties met MAO-remmers gemeld, waaronder de potentiëring van opiaateffecten of serotonerge effecten. Daarom mag fentanyl niet binnen 14 dagen na stopzetting van de behandeling met MAO-remmers worden gebruikt. Sertonerge geneesmiddelen Gelijktijdige toediening van fentanyl met een serotonerg middel zoals een selectief serotonineheropnameremmer (SSRI) of een serotoninenoradrenalineheropnameremmer (SNRI) of een monoamineoxidaseremmer (MAO-remmers) kan het risico op een serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende aandoening verhogen. Gelijktijdig gebruik van gemengde agonisten/antagonisten Gelijktijdig gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aanbevolen. Ze hebben een hoge affiniteit voor opioïdereceptoren met relatief lage intrinsieke activiteit en daardoor gaan ze gedeeltelijk het analgetische effect van fentanyl tegen en kunnen ze ontwenningsverschijnselen veroorzaken bij patiënten die afhankelijk zijn van opioïden (zie ook rubriek 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap 10/17

11 De veiligheid van fentanyl tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is onbekend. Fentanyl mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit strikt noodzakelijk is. Langdurige behandeling tijdens de zwangerschap kan bij het kind ontwenningsverschijnselen veroorzaken. Aanbevolen wordt geen fentanyl te gebruiken tijdens de weeën en het baren (inclusief bij keizersnede), aangezien fentanyl de placenta passeert en bij de pasgeborene ademhalingsdepressie kan veroorzaken. Borstvoeding Fentanyl wordt in de moedermelk uitgescheiden en kan sedatie en ademhalingsdepressie veroorzaken bij de zuigeling die borstvoeding krijgt. Het geven van borstvoeding moet daarom tijdens de behandeling en gedurende ten minste 72 uur na verwijdering van de fentanylpleisters worden gestaakt (zie ook rubriek 4.4). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Fentanyl heeft grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Dit is vooral te verwachten in het begin van de behandeling, bij elke dosisverandering en in combinatie met alcohol of tranquillizers. Aan patiënten die gestabiliseerd zijn bij een specifieke dosering, hoeven niet noodzakelijk beperkingen opgelegd te worden. Daarom dienen patiënten met hun arts te overleggen of ze mogen autorijden of machines mogen gebruiken. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van fentanylpleisters voor de behandeling van chronische maligne of niet-maligne pijn werd beoordeeld bij 1854 proefpersonen in 11 klinische studies (dubbelblind, met fentanylpleister [placebo of werkzame controle] en/of open-label, met fentanylpleister [geen controle of werkzame controle]). Deze proefpersonen gebruikten ten minste 1 fentanylpleister; dit leverde gegevens over de veiligheid op. Op grond van gepoolde veiligheidsgegevens uit deze klinische studies waren de meest gemelde bijwerkingen (met het percentage van de incidentie): misselijkheid (35,7 %), braken (23,2 %), constipatie (23,1 %), slaperigheid (15,0 %), duizeligheid (13,1 %) en hoofdpijn (11,8 %). De bijwerkingen gemeld bij het gebruik van fentanylpleisters in deze klinische studies, inclusief de bovengenoemde bijwerkingen, en afkomstig van postmarketing ervaring worden hieronder weergegeven. De weergegeven frequentiecategorieën zijn gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens uit klinische studies niet worden bepaald). 11/17

12 Systeem/Orgaanklasse Immuunsystemaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Agitatie, desoriëntatie, euforische stemming Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn Misselijkheid, braken, constipatie Anorexia Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Slapeloosheid, depressie, angst, verwarde toestand, hallucinaties Tremor, paresthesie Hypo-esthesie, convulsies (inclusief klonische en tonisch-klonische convulsies), geheugenverlies, spraakstoornissen Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Conjunctivitis Vertigo Miose, amblyopie Palpitaties, tachycardie Bradycardie, cyanose Aritmie Hypertensie Hypotensie Vasodilatatie Dyspneu, Ademhalingsdepressiepoventila- Apneu, hy- geeuwen, rinitis ademnood tie Diarree, drog e mond, buikpijn, pijn in de bovenbuik, dyspepsie Ileus Subileus, hikken Pijnlijke flatulentie Niet bekend Overgevoeligheid Anafylactische shock, anafylactische reactie, anafylactoïde reactie Bradypneu 12/17

13 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelselen borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Huid- en onderhuidaandoeningen Hyperhidrose, pruritus, huiduitslag, erytheem Spierkrampen Urineretentie Vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie, malaise, het koud hebben Eczeem, allergische dermatitis, huidaandoening, dermatitis, contactdermatitis Spiertrekkingen Erectiele disfunctie, seksuele disfunctie Reactie op de toepassingsplaats, influenza-achtige ziekte, voelen van verandering van de lichaamstemperatuur, overgevoeligheid op de toepassingsplaats, ontwenningssyndroom Dermatitis op de toepassingsplaats, eczeem op de toepassingsplaats Oligurie, cystalgie Zoals bij andere opioïde analgetica kunnen tolerantie en fysieke en psychische afhankelijkheid optreden bij herhaald gebruik van fentanyl (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiënten zijn opioïdeontwenningsverschijnselen (zoals misselijkheid, braken, diarree, angst en rillingen) mogelijk na overschakeling van hun eerdere opioïde analgeticum op fentanyl of na abrupte stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.2). Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van pasgeborenen met neonataal ontwenningsyndroom wanneer de moeder tijdens de zwangerschap gedurende lange tijd fentanylpleisters gebruikte (zie rubriek 4.6). Gevallen van serotoninesyndroom werden gerapporteerd wanneer producten die fentanyl bevatten gelijktijdig toegediend worden met zeer serotonerge geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) Pediatrische patiënten Het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met fentanylpleisters, was vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Er werd geen risico vastgesteld bij de pediatrische populatie anders dan wat verwacht wordt bij het gebruik van opioïden voor pijnverlichting in relatie tot ernstige ziekte. Er lijkt geen specifiek pediatrisch risico te zijn in samenhang met de toepassing van fentanylpleisters bij kinderen vanaf 2 jaar als deze volgens de aanwijzingen gebruikt worden. Zeer vaak gemelde ongewenste voorvallen in klinische studies met pediatrische patiënten waren koorts, braken en misselijkheid. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden 13/17

14 gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website: Overdosering Symptomen De symptomen van overdosering met fentanyl zijn een versterking van zijn farmacologische werking, d.w.z. lethargie, coma, ademhalingsdepressie met Cheyne-Stokes-ademhaling en/of cyanose. Andere symptomen kunnen zijn: hypothermie, verlaagde spiertonus, bradycardie en hypotensie. De tekenen van toxiciteit zijn diepe sedatie, ataxie, miose, convulsies en ademhalingsdepressie; deze laatste is het belangrijkste symptoom. Behandeling Voor de behandeling van ademhalingsdepressie moeten onmiddellijk tegenmaatregelen genomen worden, inclusief het verwijderen van de fentanylpleister en het fysiek of verbaal stimuleren van de patiënt. Dit kan gevolgd worden door toediening van een specifieke opioïdeantagonist zoals naloxon. Ademhalingsdepressie als gevolg van overdosering kan langer aanhouden dan het effect van de opioïdeantagonist. Het interval tussen de intraveneuze dosissen van de antagonist moet zorgvuldig worden gekozen vanwege de mogelijkheid van renarcotisatie na verwijdering van de pleister. Herhaalde toediening of een continue infusie van naloxon kan noodzakelijk zijn. Omkering van het narcotische effect kan leiden tot acuut optreden van pijn en de afgifte van catecholaminen. Bij volwassenen wordt een aanvangsdosis van 0,4-2 mg intraveneus naloxonhydrochloride aanbevolen. Zo nodig kan elke 2 of 3 minuten eenzelfde dosis worden gegeven of worden toegediend als een continue infusie van 2 mg in 500 ml natriumchlorideoplossing 0,9 % of glucoseoplossing 5 %. De infusiesnelheid dient aangepast te worden afhankelijk van eerdere bolusinjecties en de individuele respons van de patiënt. Als intraveneuze toediening niet mogelijk is, kan naloxonhydrochloride ook intramusculair of subcutaan worden toegediend. Na intramusculaire of subcutane toediening treedt de werking langzamer in dan na intraveneuze toediening. Bij intramusculaire toediening duurt het effect langer dan bij intraveneuze toediening. Ademhalingsdepressie als gevolg van overdosering kan langer aanhouden dan het effect van de opioïdeantagonist. Onderdrukking van het narcotische effect kan acute pijn en afgifte van catecholamines veroorzaken. Behandeling op een afdeling voor intensieve zorgen kan belangrijk zijn als de klinische toestand van de patiënt dit vereist. Als de klinische situatie dit vereist, moet een vrije luchtweg worden gerealiseerd en gehandhaafd, mogelijk met een orofaryngeale beademingsbuis of endotracheale tube, en moet zuurstof worden toegediend en moet de ademhaling zo nodig worden ondersteund of gereguleerd. Een adequate lichaamstemperatuur en vochtinname moeten in stand worden gehouden. Als er ernstige of aanhoudende hypotensie optreedt, dient rekening te worden gehouden met hypovolemie; deze toestand moet worden behandeld met een passende parenterale vochttoediening. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: opioïden, fenylpiperidinederivaten, ATC-code: N02AB03 Fentanyl is een opioïde analgeticum met voornamelijk affiniteit voor de μ-receptor. De belangrijkste therapeutische effecten zijn analgesie en sedatie. De serumconcentraties van fentanyl die een minimaal analgetisch effect veroorzaken bij opioïdenaïeve patiënten fluctueren tussen 0,3 1,5 ng/ml; bij serumconcentraties hoger dan 2 ng/ml wordt een verhoogde incidentie van bijwerkingen waargenomen. Zowel de laagste effectieve fentanylconcentratie als de concentratie die bijwerkingen veroorzaakt, nemen toe naarmate er een grotere tolerantie ontstaat. De neiging tot het ontwikkelen van tolerantie varieert aanzienlijk per individu. 14/17

15 Pediatrische patiënten De veiligheid van transdermale fentanylpleisters werd beoordeeld in drie open-label studies bij 293 pediatrische patiënten met chronische pijn, van 2 tot en met 18 jaar, waarvan 66 kinderen tussen 2 en 6 jaar waren. In die studies werd 30 mg tot 45 mg orale morfine per dag vervangen door één transdermale fentanylpleister met een afgiftesnelheid van 12 microgram/uur. Bij 181 patiënten die voordien op een dagelijkse opioïdedosis stonden van ten minste 45 mg per dosis orale morfine, werd een startdosering van 25 microgram/uur en hoger gebruikt. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na het aanbrengen van een transdermale fentanylpleister wordt fentanyl continu door de huid geabsorbeerd gedurende een periode van 72 uur. Vanwege de polymeermatrix en de diffusie van fentanyl door de huidlagen blijft de afgiftesnelheid relatief constant. Absorptie Na de eerste toepassing van een transdermale fentanylpleister nemen de fentanylconcentraties in het serum geleidelijk aan toe, vlakken ze gewoonlijk na 12 tot 24 uur af en blijven ze gedurende het restant van de 72 uur durende applicatieperiode relatief constant. De bereikte fentanylconcentraties in het serum hangen af van de grootte van de transdermale fentanylpleister. Met de pleister voor de tweede periode van 72 uur wordt een steady-state serumconcentratie bereikt, die gehandhaafd blijft tijdens volgende toepassingen van een pleister van dezelfde grootte. Distributie De binding van fentanyl aan plasmaproteïnen is 84 %. Biotransformatie Fentanyl wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4. De belangrijkste metaboliet, norfentanyl, is inactief. Eliminatie Wanneer de behandeling met transdermale fentanylpleisters wordt gestaakt, nemen de fentanylconcentraties in het serum geleidelijk aan af; ze dalen ongeveer 50 % in uur bij volwassenen en in uur bij kinderen. De voortdurende absorptie van fentanyl door de huid zorgt ervoor dat de serumconcentratie langzamer daalt dan gemeten na intraveneuze infusie. Ongeveer 75 % van fentanyl wordt in de urine uitgescheiden, vooral als metabolieten, en minder dan 10 % als onveranderde actieve substantie. Ongeveer 9 % van de dosis wordt in de feces aangetroffen, voornamelijk als metabolieten. Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen Afhankelijk van het lichaamsgewicht blijkt de klaring (l/u/kg) bij pediatrische patiënten 82 % hoger te zijn bij kinderen van 2 tot 5 jaar en 25% hoger bij kinderen van 6 tot 10 jaar, vergeleken met kinderen van 11 tot 16 jaar, die waarschijnlijk dezelfde klaring hebben als volwassenen. Met deze bevindingen werd rekening gehouden bij het bepalen van de dosisaanbevelingen voor pediatrische patiënten. Bij oudere en verzwakte patiënten kan de klaring van fentanyl verminderd zijn, waardoor de terminale halfwaardetijd toeneemt. Bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie kan de klaring van fentanyl veranderd zijn als gevolg van veranderingen in de plasma-eiwitten en de metabole klaring, resulterend in hogere serumconcentraties (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In vitro vertoonde fentanyl, net als andere opioïde analgetica, mutagene effecten in een zoogdiercelkweek, alleen bij cytotoxische concentraties en samen met metabole activering. Fentanyl 15/17

16 vertoonde geen aanwijzingen voor mutageniciteit in in vivo studies met knaagdieren en bacterieanalyses. Er zijn geen dierenstudies op lange termijn uitgevoerd om het tumorvormende potentieel van fentanyl te onderzoeken. Enkele onderzoeken met vrouwtjesratten lieten verminderde fertiliteit en embryosterfte zien. Deze bevindingen waren gerelateerd aan maternale toxiciteit en niet aan een rechtstreeks effect van het geneesmiddel op het zich ontwikkelende embryo. Er werden geen teratogene effecten aangetoond. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kleeflaag Polyacrylaat kleeflaag Steunlaag Polypropyleenfolie Blauwe drukinkt Beschermlaag Polyethyleentereftalaatfolie (gesiliconiseerd) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke transdermale pleister is verpakt in een apart zakje. Zakjes gemaakt van samengestelde folie die de volgende lagen bevat van buiten naar binnen: gecoat kraft-papier, polyethyleenfolie met lage densiteit, aluminiumfolie, thermoplastische ethyleenmethacrylzuur copolymeer. Alternatief Kindveilige zakjes gemaakt van samengestelde folie die de volgende lagen bevat van buiten naar binnen: PET-folie, kleeflaag, aluminiumfolie, kleeflaag, ionomeer-coex-folie. Verpakkingen met 1, 3, 4, 5, 8, 10, 16 en 20 pleister(s) voor transdermaal gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Zie rubriek 4.2 voor instructies voor het aanbrengen van de pleister. Er zijn geen veiligheidsgegevens of farmacokinetische gegevens beschikbaar voor andere toepassingsplaatsen. Zelfs na gebruik blijven grote hoeveelheden fentanyl achter in de transdermale pleisters. Gebruikte pleisters moeten worden dichtgeplooid met de klevende zijde van het systeem naar binnen. Daarna 16/17

17 moeten ze op een veilige manier worden weggegooid. Ongebruikte pleisters dienen naar de (ziekenhuis)apotheek te worden teruggebracht. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eurogenerics NV Heizel Esplanade b Brussel 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 12 microgram/h : zakjes: BE348056, kindveilige zakjes: BE microgram/h : zakjes: BE348074, kindveilige zakjes: BE microgram/h : zakjes: BE348092, kindveilige zakjes: BE microgram/h : zakjes: BE348117, kindveilige zakjes: BE microgram/h : zakjes: BE348135, kindveilige zakjes: BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste verlening van de vergunning: 29/09/2009 Datum van de laatste hernieuwing: 29/07/ DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van goedkeuring van de tekst: 11/2015. Datum van herziening van de tekst: 12/ /17