Strategies to optimize renoprotective therapy in proteinuric renal patients Vogt, Liffert

Transcriptie

1 Strategies to optimize renoprotective therapy in proteinuric renal patients Vogt, Liffert IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2008 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Vogt, L. (2008). Strategies to optimize renoprotective therapy in proteinuric renal patients Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING D romen van een wereld zonder dialyse, luidt het citaat waarmee het eerste hoofdstuk van dit proefschrift begint naar aanleiding van de resultaten van de REIN studie. Uit deze studie, een groot opgezet geneesmiddelenonderzoek met patiënten die lijden aan een chronische nierziekte, bleek dat toen deze patiënten behandeld werden met een bepaalde klasse van bloeddrukverlagende geneesmiddelen, de zogenaamde ACEremmer, gedurende 4 jaar observatie in geen van de patiënten de nierfunctie zo ernstig achteruitging dat dialyse noodzakelijk was. Het zijn hoopvolle resultaten, omdat de aanwezigheid van een chronische nierziekte ongeacht de onderliggende oorzaak een geleidelijke achteruitgang van de nierfunctie betekent, die uiteindelijk kan resulteren in eindstadiumnierfalen en, als geen nierfunctievervangende therapie wordt toegepast, overlijden. Volgens cijfers van de Nierstichting waren in patiënten afhankelijk van een vorm van nierfunctievervangende therapie, waarvan dialyseafhankelijk waren. Dit aantal groeit nog steeds. Dialyse betekent een levensreddende therapie, maar vormt eveneens een ernstige aanslag op het leven van de patiënt, doordat de kwaliteit van leven er flink op achteruitgaat en bovendien het risico op voortijdige dood aan hart- en vaatziekten sterk verhoogd is. De jaarlijkse mortaliteit wordt geschat op 20%. Er bestaat dus een onmiskenbaar belang om de voortschrijding van nierfunctieachteruitgang tot eindstadiumnierfalen een halt toe te roepen. Geneesmiddelstudies met patiënten die lijden aan een chronische nierziekte, zoals de REIN trial, laten zien dat dit wellicht mogelijk is. Nadere bestudering van de geneesmiddelenstudies die tot dusver verricht zijn in patiënten met een chronische nierziekte wijst op twee belangrijke factoren die de mate van nierfunctieachteruitgang voorspellen. Ten eerste laten deze studies zien dat hoge bloeddruk niet alleen een uiting van de nierziekte is maar tevens de belangrijkste risicofactor voor nierfunctieachteruitgang. Het nierfunctiebeschermende effect van 175

3 bloeddrukverlagende geneesmiddelen valt hiermee te verklaren. Ofwel: hoe lager de bloeddruk, hoe meer nierbescherming. Ten tweede laten recente studies met bloeddrukverlagende geneesmiddelen zien dat het uitmaakt welk geneesmiddel gekozen wordt ter behandeling van de chronische nierziekte. Het blijkt dat een specifieke groep van bloeddrukverlagende geneesmiddelen eveneens de eiwituitscheiding door de nier in de urine (proteïnurie) verlagen. Proteïnurie is, net als hoge bloeddruk, een uiting van het bestaan van een nierziekte, maar proteïnurie draagt bovendien bij aan de voortschrijding van nierfunctieachteruitgang. Het proteïnurieverlagende effect van een geneesmiddel in samenhang met goede bloeddrukregulatie bepaalt in sterke mate de effectiviteit van de behandeling op lange termijn. Ofwel: hoe lager de proteïnurie, hoe meer nierbescherming en wellicht een lager risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. DOEL VAN HET ONDERZOEK De vraag op welke wijze het doel van een zo laag mogelijke proteïnurie, als maat voor de te verwachten nierfunctiebescherming op lange termijn, in patiënten met chronische nierinsufficiëntie kan worden behaald staat centraal. Hiertoe zijn verschillende strategieën onderzocht. De mogelijkheden om de proteïnurieverlaging zo optimaal mogelijk te vergroten door beter gebruik te maken van de huidige toegepaste geneesmiddelen zijn onderzocht, alsmede de effecten van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen op de proteïnurie. Als laatste is het effect van effectievere proteïnurieverlaging op het cholesterolmetabolisme en het risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten onderzocht. Deel I. Nierfunctiebescherming: meer dan bloeddrukverlaging alleen? In het overzichtsartikel van hoofdstuk 2 worden de meeste geneesmiddelstudies opgesomd die verricht zijn in patiënten met chronische nierziekte. Het blijkt dat bloeddrukverlagende geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) een specifiek voordeel hebben boven andere bloeddrukverlagers. Behandeling met deze zogenaamde RAAS-blokkers brengt een lager risico op de ontwikkeling van eindstadiumnierfalen met zich mee. Het specifieke beschermende effect van RAAS-blokkers lijkt bij nadere bestudering van de onderzoeksdata van deze geneesmiddelstudies telkens gerelateerd te zijn aan een proteïnurieverlagend effect. RAAS-blokkers worden onderscheiden in ACE-remmers en AT1-receptorantagonisten. Hoofdstuk 3 laat zien dat de bloeddrukverlager telmisartan, een AT1-receptorantagonist, na 6 weken net zo effectief de bloeddruk verlaagt als hydrochloorthiazide, een niet- RAAS-blokker, in patiënten met een verhoogde systolische bloeddruk. In deze patiënten werd de proteïnurie echter alleen door telmisartan verlaagd, wijzend op een specifiek 176

4 NEDERLANDSE SAMENVATTING bloeddrukonafhankelijk effect van RAAS-blokkers, dat belangrijk is voor de bescherming van de nier. Deel II. Optimaliseren van nierfunctiebescherming: optimaliseren van proteïnuriereductie RAAS-blokkers mogen dan zeer effectief zijn in het afremmen van de snelheid van nierfunctieachteruitgang, toch ontwikkelen nog steeds veel patiënten uiteindelijk eindstadiumnierfalen. Drie verschillende studies zijn verricht in patiënten met een nietdiabetische nierziekte om de effectiviteit van RAAS-blokkers, gemeten aan hun proteïnurieverlagende effect, te vergroten. In hoofdstuk 4 wordt nagegaan of door het veranderen van het tijdstip van doseren van de lang werkende ACE-remmer trandolapril van s ochtends naar s avonds de proteïnurie lager wordt. Een eerdere studie liet namelijk zien dat bij s ochtends doseren van trandolapril de nachtelijke eiwituitscheiding in de urine veel minder verlaagd werd dan overdag. Onze studie laat zien dat een verandering van doseertijdstip van trandolapril de proteïnurie niet beïnvloedt. Hoofdstuk 5 laat zien dat de beïnvloeding van de water- en zouthuishouding belangrijk is voor de proteïnurieverlagende effectiviteit van de AT1-antagonist losartan. Wanneer de patiënten tijdens losartantherapie zich aan een zoutbeperkt dieet hielden, bleek het proteïnurieverlagende effect te worden vergroot. In plaats van een zoutbeperking bleek de toevoeging van de plastablet hydrochloorthiazide aan losartan even effectief te zijn. De combinatie van zoutbeperking en hydrochloorthiazide leidde tot de beste proteïnurieverlaging tijdens losartantherapie. Bovendien bleek dat tijdens de placebobehandeling (de periode zonder losartan) een zoutbeperking de proteïnurie verlaagde. Deze bevinding wijst op de mogelijkheid dat een zoutbeperking op zichzelf een nierfunctiebeschermend effect kan uitoefenen. In hoofdstuk 6 zijn verschillende strategieën stap voor stap gecombineerd die het proteïnurieverlagende effect van RAASblokkade kunnen vergroten met als doel de proteïnurie te verlagen tot onder het niveau van 1 g/d. Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat bij deze proteïnuriewaarde een stabilisatie van de nierfunctie te verwachten valt. Om het proteïnuriedoel te bereiken kregen patiënten een zoutbeperkt dieet voorgeschreven en werden behandeld met de AT1-antagonist irbesartan in hoge dosering. Vervolgens werd de ACE-remmer lisinopril in opklimmende doseringen toegevoegd. Indien bij een patiënt het proteïnuriedoel gedurende de stapsgewijze behandeling was bereikt of een bijwerking was opgetreden, verliet de patiënt het studieprotocol. Het bleek slechts bij een aantal patiënten mogelijk met deze titratiestrategie het behandelingsdoel te bereiken; dit voordeel ging echter ten koste van het optreden van bijwerkingen in een even zo groot aantal patiënten. Verbetering van de proteïnurieverlaging door maximaal gebruik te maken van RAASblokkade is hiermee een effectieve, maar niet voor alle patiënten haalbare strategie. 177

5 Deel III. Optimaliseren van nierfunctiebescherming: ingrijpen in andere regelsystemen In dit deel zijn de proteïnurieverlagende effecten van twee strategieën die niet op het RAAS aangrijpen onderzocht. Ten eerste is in hoofdstuk 7 het effect van twee doseringen van de COX-2-remmer rofecoxib vergeleken met indomethacine en de ACEremmer lisinopril. COX-2-remmers omvatten een nieuwe klasse binnen de prostaglandinesyntheseremmers, die normaal gesproken als pijnstiller worden toegepast. De oudere generatie van deze remmers, zoals indomethacine, heeft reeds in de jaren 70 uitgewezen effectief te zijn in de behandeling van proteïnurie. In verband met het veelvuldig optreden van bijwerkingen tijdens gebruik van deze oudere prostaglandinesyntheseremmers, zoals maag- en darmbloedingen en klachten van het centrale zenuwstelsel, is nader onderzoek naar de mogelijk nierfunctiebeschermende effecten nooit voldoende uitgevoerd. Van de COX-2-remmer rofecoxib (VIOXX ) is gebleken dat minder frequent deze bijwerkingen optreden. Het was tot dusver niet bekend of behandeling met rofecoxib zou leiden tot proteïnurieverlaging. Onze studie demonstreert dat rofecoxib dosisafhankelijk de proteïnurie verlaagt weliswaar minder effectief dan indomethacine of lisinopril. Een opvallende bevinding is dat de bloeddruk tijdens de behandeling met rofecoxib niet verlaagd was. De COX-2-remmers zouden dientengevolge vooral toegepast kunnen worden in patiënten die gekenmerkt worden door een lage bloeddruk, waarbij verder verlaging als gevolg van behandeling met RAASblokkers niet wenselijk is. Recentelijk is rofecoxib echter van de markt gehaald omdat bij langdurig gebruik ervan gebleken is, dat er een hoger risico op het ontwikkelen van een hartaanval of herseninfarct bestaat. De toepassing van rofecoxib in proteïnuriepatiënten lijkt daarmee van de baan. In hoofdstuk 8 is het effect van de urotensine-iireceptorantagonist palosuran op proteïnurie in patiënten met een nierziekte veroorzaakt door diabetes mellitus type II onderzocht. Deze patiënten werden reeds behandeld met RAAS-blokkers en hadden ondanks deze therapie toch proteïnurie. In eerder onderzoek is aangetoond dat het urotensinesysteem een pathofysiologische rol speelt in verschillende nierziekten en ook in het bestaan van hoge bloeddruk. Blokkade van het systeem met palosuran bleek in onze studie geen effect te hebben op de proteïnurie. Deel IV. Optimaliseren van nierfunctiebescherming: verlaging van het risico op hart- en vaatziekte? In de voorgaande hoofdstukken is ingegaan op het beschermende effect proteïnurieverlaging op de nierfunctie. In het opiniestuk van hoofdstuk 9 wordt besproken dat proteïnurie eveneens gepaard gaat met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Een andere belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekte is een veranderd vetspectrum in het bloed, zoals een verhoogd cholesterolgehalte. Het is bekend dat proteïnurie geassocieerd is met een veranderd vetspectrum. Het precieze mechanisme hierachter is 178

6 NEDERLANDSE SAMENVATTING niet helemaal duidelijk, maar deze bevinding zou kunnen verklaren waarom proteïnurie bijdraagt aan het verhoogde risico op hart- en vaatziekten. Hoofdstuk 10 laat zien dat proteïnurieverlaging als het gevolg van behandeling met RAAS-blokkers leidt tot een verbetering van het vetspectrum een effect dat het verhoogde risico op hart- en vaatziekten gunstig zou kunnen beïnvloeden. Hoofdstuk 11 demonstreert dat de hoeveelheid proteïnurie op zichzelf ook bepalend is voor het risico op hart- en vaatziekten. In patiënten met een nierziekte tengevolge van diabetes mellitus type II bleek dat de patiënten bij wie de proteïnurie het succesvolst verlaagd was, gekenmerkt werden door een lager risico op de ontwikkeling van een hart- of vaataandoening of overlijden op de lange termijn. Optimaliseren van de proteïnurieverlaging is dus niet alleen voordelig voor de nier, maar lijkt ook een belangrijk onafhankelijk therapiedoel ter bescherming van hart en vaten. AANBEVELINGEN Voor optimale nierfunctiebescherming, gemeten aan de proteïnurie, in patiënten met een chronische nierziekte dienen verschillende strategieën te worden toegepast. Hiertoe is de toepassing van een specifieke groep bloeddrukverlagende geneesmiddelen, de RAASblokkers, in het bijzonder geschikt. Het proteïnurieverlagende effect van deze geneesmiddelen kan worden vergroot door een zoutbeperkt dieet en een plastablet toe te voegen. Hogere doseringen van RAAS-blokkers evenals het combineren van de ACEremmer en de AT1-receptorantagonist kunnen de proteïnurieverlaging ook verbeteren. De toepassing van COX-2-remmers is controversieel maar zou kunnen worden gebruikt in bijzondere situaties, zoals het bestaan van een (laag)normale bloeddruk. Optimale proteïnurieverlaging is niet alleen voordelig voor de nier, maar is ook een behandelingsstrategie die leidt tot verbetering van het vetspectrum in het bloed en samenhangt met een lager risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. 179

7 180