Voor het vaststellen van de nierfunctie van een

Transcriptie

1 Stabiliteitsonderzoek van natrium-para-aminohippuraat in injectievloeistof Goed houdbaar onder normale omstandigheden Injectievloeistof met natrium-para-aminohippuraat is onmisbaar bij de bepaling van de effectieve renale plasmaflow. De enige commercieel beschikbare injectievloeistof is uit de handel genomen. Zelf bereiden is mogelijk, maar hoe zit het met de stabiliteit? H.H. Boersma H.J.G. Groothuijsen L.M.L. Stolk A.J.M.M. Beysens [1444] Voor het vaststellen van de nierfunctie van een patiënt wordt routinematig de creatinineconcentratie in serum bepaald. Deze geeft een indicatie van de glomerulaire filtratiesnelheid, omdat de nieren het creatinine passief uitscheiden door filtratie [1]. Voor een aantal indicaties (bijvoorbeeld vermoeden van renale hypertensie) wordt eveneens de e±ectieve renale plasmaflow (ERPF) bepaald. De ERPF geeft een indruk van het vermogen van de nier via de proximale tubuli verbindingen actief uit te scheiden. De ERPF wordt gemeten aan de hand van de klaring van natrium-para-aminohippuraat (PAH). De concentratie van deze verbinding wordt hierbij gemeten in bloed en urine. PAH wordt bij concentraties <30 mg/l plasma na een enkele passage door de nier volledig via een actief secretiemechanisme uitgescheiden. De klaring van PAH kan bepaald worden door de verhouding tussen de PAH-concentratie in urine en plasma te vermenigvuldigen met de hoeveelheid uitgescheiden urine per tijdseenheid [2-5]. Het gebruik van PAH ter bepaling van de ERPF is gedeeltelijk verdrongen door het radioactieve analogon - para-joodhippuurzuur. Zowel de isotoop 123 I als de isotoop 131 I wordt bij deze methode gebruikt. Deze vorm van diagnostiek brengt weliswaar een hogere belasting en meer kosten met zich mee, maar heeft als voordeel, dat met behulp van geneeskundige technieken een beeld verkregen wordt van de functie en de lokalisatie van eventuele renale problemen [6]. Hoewel PAH nog steeds wordt gebruikt in de kliniek, is de tot voor kort op artsenverklaring beschikbare injectievloeistof van Merck & Co (West Point, Verenigde Staten) in Nederland door leverancier Merck Sharpe & Dohme uit de handel genomen. Para-aminohippuurzuur [PHZ, N-(4-aminobenzoyl)glycine], dat als grondstof voor de PAH-injectievloeistof wordt gebruikt, is een wit tot grijsachtig kristallijn poeder. Het lost nauwelijks op in water en is goed oplosbaar in verdunde alkalische en zure oplossingen. PHZ is goed oplosbaar in alcohol, chloroform, benzeen en aceton. Merck & Co geeft een Van de stabiliteitskarakteristieken van PHZ en PAH zijn in de literatuur geen gegevens voorhanden houdbaarheid van 5 jaar aan zijn ampullen. Verder is in de productinformatie vermeld dat verkleuring van de ampul niet van invloed op het gehalte zou zijn [7]. Van de stabiliteitskarakteristieken van PHZ en PAH zijn in de literatuur geen gegevens voorhanden. Wel is in de USP XXII een monografie van de grondstof opgenomen. Verder is een monografie van de injectieoplossing opgenomen in de USP XXIII. In dit artikel wordt een stabiliteitsonderzoek beschreven. Hierbij werd gebruikgemaakt van PAH-injectievloeisto±en die werden geproduceerd door de apotheken van het Maastricht en het Eemland Ziekenhuis Amersfoort. De gebruikte bereidingsvoorschriften kwamen uit de apotheken van het Leids Universitair Medisch Centrum (1 ml = 250 mg) respectievelijk het Academisch Ziekenhuis Utrecht (1 ml= 200 mg). Beide charges worden verder in dit artikel aangeduid als charge A respectievelijk charge B. Voor de analyse van PAH werd gebruikgemaakt van een stabiliteitsindicerende HPLC-methode (blz. 1449).

2 Boersma HH, Groothuijsen HJG, Stolk LML, Beysens AJMM. Goed houdbaar onder normale omstandigheden. Stabiliteitsonderzoek van natrium-para-aminohippuraat in injectievloeistof. Pharm Weekbl 1999;134(42): Trefwoorden Chromatografie, hogedruk-vloeistof Geneesmiddelstabiliteit Natrium-para-aminohippuraat Stabiliteit Samenvatting De stabiliteit van injectievloeisto±en met natrium-paraaminohippuraat (PAH) (1 ml = 250 mg en 1 ml = 200 mg) is onderzocht met een stabiliteitsindicerende HPLC-bepaling. Na een week bewaren bij 80 C van een 1%-oplossing van PAH en een PAH-injectievloeistof werd geen achteruitgang in gehalte gezien. Bij een houdbaarheidsonderzoek van de PAH-injectievloeisto±en werd geen gehaltedaling gevonden gedurende 12 maanden. Ook konden geen ontledingsproducten van PAH worden aangetoond. Op grond van deze gegevens wordt aan de PAH-injectievloeisto±en een voorlopige houdbaarheid van 24 maanden gegeven. Aanvaard september Good stability in normal circumstances. Stability study of sodium-paminohippurate injection fluids Keywords Chromatography, high pressure liquid Drug stability Sodium-p-aminohippurate Chromatography, high pressure liquid Abstract The stability of injection fluids sodium p-aminohippurate (PAH) (1 ml = 250 mg and 1 ml = 200 mg) has been studied with a stability-indicating HPLC-assay. It was shown that a 1% solution of PAH (ph 7) and a PAH-injection fluid were stable and insensitive for degradation after 1 week of storage at 80 C. During shelf-life investigation of the PAH-injection fluids no decrease in PAH-content was found during 12 months. Moreover, no degradation products of PAH could be detected. It is concluded, that a preliminary shelf-life of 24 months can be given to the examined PAH-injection fluids. Correspondentie kan worden gericht aan drs. H.H. Boersma, Klinische Farmacie en Toxicologie, Maastricht, Postbus 5800, 6202 AZ Methode GRONDSTOFFEN EN REAGENTIA Para-aminohippuurzuur (USP XXII) werd betrokken van Duchefa (Haarlem), paraaminobenzoëzuur werd verkregen van Sigma (St. Louis, Verenigde Staten). Glycine werd betrokken van Ajinimoto (Tokyo, Japan). Natriumhydroxide en natriumpyrosulfiet (beide Ph. Eur. II) werden ingekocht bij Bufa (Uitgeest). Acetonitril (p.a.) en fosforzuur (p.a.) werden betrokken van Merck (Darmstadt, Duitsland). EMBALLAGE De gebruikte kleurloze ampullen (10 ml) waren van glaskwaliteit I en werden betrokken van de Nederlandse Ampullen Fabriek (Nijmegen). SAMENSTELLING De samenstelling van de ampullen natrium paraaminohippuraat (10 ml = 2500 mg) volgens het voorschrift van het Leids Universitair Medisch Centrum is als volgt. Para-aminohippuurzuur 1000,0 g Natriummetabisulfiet 4,0 g Natriumhydroxide 210,0 g Natriumhydroxideoplossing 4 mol/l of zoutzuur 4 mol/l q.s. tot ph 7 Water voor injecties tot 4,0 l BEREIDING De bereiding wordt geheel onder stikstofdoorleiding uitgevoerd. Eerst wordt de natriumhydroxide (NaOH) opgelost in 1500 ml water voor injecties. Vervolgens wordt het natriummetabisulfiet opgelost in 2000 ml water voor injecties. Para-aminohippuurzuur wordt aan laatstgenoemde oplossing toegevoegd; er wordt gemengd tot een homogene suspensie is ontstaan. Hieraan wordt de NaOH-oplossing toegevoegd. De oplossing wordt vervolgens op ph 7,0 gebracht met NaOH- of zoutzuuroplossing. De oplossing wordt gefiltreerd door een 0,20 µm membraanfilter. Daarna wordt de oplossing uitgevuld in ampullen van 10 ml, waarbij wordt gefiltreerd door een 0,20 µm ampulfilter. De ampullen worden ten slotte in de autoclaaf gesteriliseerd gedurende 15 min bij 121 C. N.B.: het voorschrift van het Academisch Ziekenhuis Utrecht is analoog aan dat van het Leids Universitair Medisch Centrum, alleen de hoeveelheid PAH verschilt. KWANTITATIEVE ANALYSE De kwantitatieve analyse werd uitgevoerd met een HPLC-methode die oorspronkelijk is opgesteld voor PAH-bepalingen in plasma [3]. Een beknopte beschrijving van de modificatie en de validatie van de HPLC-methode staat elders in dit nummer (blz. 1449). Tijdens het houdbaarheidsonderzoek is deze methode onderzocht op stabiliteitsindicerende eigenschappen door middel van het vaststellen of eventuele ontledingsproducten te scheiden zijn van PAH na bewaren bij sterk verhoogde temperatuur en hoge en lage ph [8]. Dit werd gedaan door een oplossing met PHZ (1%) in zowel NaOH 1 mol/l als in zoutzuur (HCl) 1 mol/l bij ph 7 gedurende 1 week te bewaren bij 80 C. Ook werden PAH-ampullen (charge A) een week bewaard bij 80 C. Daarnaast werden oplossingen van 0,01% PHZ in zowel NaOH 1 mol/l als in HCl 1 mol/l gedurende 1 week bewaard bij 21 C. MONSTERVOORBEREIDING Bij alle uitgevoerde bepalingen werden de injectievloeisto±en op basis van het gehalte verdund met gedestilleerd water tot een eindconcentratie van 100 mg/l. Hiertoe werd 1,0 ml injectievloeistof in een maatkolf van 250,0 ml (azm-ampullen) of 200,0 ml A R T I K E L De auteurs [1] Drs. H.H. Boersma studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, met als specialisatie farmaceutische biologie. Hij behaalde in 1996 het apothekersdiploma. Daarna werkte hij onder andere als projectapotheker bij het Slotervaartziekenhuis te Amsterdam. Sinds januari 1998 volgt Boersma de opleiding tot ziekenhuisapotheker in het H.G.J. Groothuysen volgde in Sittard de opleiding hbo-a tot klinisch-chemisch analist. Hij trad in 1978 in dienst bij het klinisch-chemisch laboratorium van het St. Annadal Ziekenhuis in Maastricht (het tegenwoordige Maastricht). Tijdens dit dienstverband volgde Groothuysen de opleiding hbo-b klinische chemie. Sinds 1988 is hij stafanalist bij het laboratorium van de afdeling Klinische Farmacie & Toxicologie van het [1445]

3 Figuur 1 HPLC met bijbehorende UV-spectra van een 1%-oplossing natriumpara-aminohippuraat na een week ontleding bij 80 C in 1 m/mol zoutzuur. Natrium-paraaminohippuraat heeft een retentietijd van 1,8 min, paraaminobenzoëzuur heeft een retentietijd van 3,8 min [1446] (Eemland-ampullen) gepipetteerd en met gedestilleerd water verdund. Van deze oplossing werd 5,0 ml gepipetteerd in een maatkolf van 50,0 ml en aangevuld met gedestilleerd water. Bij iedere meting van de PAH-concentratie in ampullen werd het gehalte bepaald ten opzichte van twee onafhankelijke standaarden van circa 100 mg/l. De standaarden werden gemaakt door 50 mg PHZ nauwkeurig te wegen en op te lossen in 10 ml fosfaatbu±er (samenstelling: 1,78 g/l dinatriumwatersto±osfaat, circa 1,02 g/l kaliumwatersto±osfaat, ph 7). Deze oplossing werd tot 50,0 ml aangevuld met gedestilleerd water. Van deze oplossing werd 10,0 ml gepipetteerd in een maatkolf van 100,0 ml en aangevuld met gedestilleerd water. APPARATUUR Er werd gebruikgemaakt van een Waters HPLC-systeem (Waters, Etten-Leur), bestaande uit een Waters 717 autosampler, een Waters 515 HPLCpomp, en een Waters 996 diode array detector. Als kolom werd gebruikt een Waters Symmetry C ,6 mm, deeltjesgrootte 5 µm (Waters). Het eluens bestond uit een mengsel van acetonitril en fosforzuuroplossing 0,04% in water (ph 2,5 ± 0,05) (3,5 + 96,5). De flow bedroeg 2 ml/min. Met de diode array-detector werd steeds een UV-spectrum met een range van nm gemeten. Meting van de piekzuiverheid van de chromatogrammen werd uitgevoerd met de diode array detector in combinatie met Millenium-software (Waters). De piekintegratie werd uitgevoerd met een APEX chromatography workstation (Autochrom, Palo Alto, Verenigde Staten). Voor het bepalen van de piekoppervlakten werd de UV-absorptie bij 254 nm gebruikt. VALIDATIE ANALYSEMETHODE Herhaalbaarheid Uitgaande van een vers bereide standaardoplossing van 1002,0 mg/l werden op uniforme wijze door verdunnen zes monsters met een concentratie van 100,2 mg/l verkregen en geanalyseerd. Het gemiddelde oppervlak bedroeg ± µv sec. De variantiecoë ciënt was 1,30%. Reproduceerbaarheid en juistheid De reproduceerbaarheid van de bepaling werd vastgesteld door gedurende 1 week op 6 dagen 6 monsters uit verschillende ampullen (charge A) te bepalen. Het gemiddelde gehalte bedroeg: 99,85 ± 1,66%. De variantiecoë ciënt was 1,66%. Het hieruit berekende aantal meetpunten om een statistisch significante gehaltedaling (p <0,05) van 2,5% te kunnen vaststellen, was 5 [8]. Om een indruk te verkrijgen van de juistheid van de bepaling werd een referentieoplossing van 104,0 mg/l ingevroren bij 70 C. Tijdens de 7 dagen na bereiding van de referentieoplossing werd het gehalte zesmaal bepaald. Het gemiddelde van de bepaalde gehalten bedroeg 100,29 ± 1,02 %. Resultaten VOORONDERZOEK: STABILITEITSKARAKTERISTIEK VAN PAH IN OPLOSSING Om een indruk te krijgen van de stabiliteit van PAH bij hoge en lage ph en hoge temperatuur werden 1%-oplossingen van PAH in NaOH 1 mol/l en in HCl 1 mol/l gedurende 1 week bewaard bij 80 C. Als reactieproduct tijdens ontleding in zowel NaOH 1 mol/l als in HCl 1 mol/l kon para-aminobenzoëzuur (PABA) worden aangetoond door vergelijking met een ingespoten referentieoplossing van PABA (65 mg/l). Er konden geen andere ontledingsproducten worden aangetoond. De retentietijd van PABA bedroeg 3,7 min, terwijl de retentietijd van PAH 1,8 min was (figuur 1). Voorts bleek dat de ontleding van PAH onder deze condities alleen in alkalisch milieu volledig is. Bij bewaren gedurende 1 week bij 21 C van PHZ0,01% in NaOH 1 mol/l en in HCl 1 mol/l en PHZ0,01% in HCl 1 mol/l werden een tweede respectievelijk een derde ontledingsproduct aangetoond (retentietijd 2,8 min respectievelijk 0,7 min). Beide ontledingsproducten konden niet nader worden Twee van de drie ontledingsproducten konden niet nader worden geïdentificeerd geïdentificeerd. Bij vergelijking met een ingespoten standaardoplossing van glycine (100 mg/l) werd in het chromatogram weliswaar een piek bij een retentietijd van 0,7 min gevonden, maar met een sterk afwijkend UV-spectrum bij vergelijking met het derde gevonden ontledingsproduct. Voor zowel 80 C als 21 C gold dat bij ontleding van PAH in zowel 1 mol/l HCl als in 1 mol/l NaOH de omzetting van PAH in PABA niet equimolair verliep

4 Kernpunten In de literatuur zijn geen gegevens over de stabiliteit en de houdbaarheid van para-aminohippuraat en para-aminohippuurzuur te vinden. Para-aminohippuraat ontleedt alleen onder sterk zure en sterk basische condities. In de onderzochte injectievloeistof ontleedt natriumpara-aminohippuraat gedurende de onderzochte bewaartermijn van een jaar niet. Op grond van de half-time rule kan de houdbaarheid van de onderzochte natrium-para-aminohippuraatinjectievloeistoffen op 24 maanden worden gesteld. (dat wil zeggen: de ontstane hoeveelheid PABA in mol was niet gelijk aan de omgezette hoeveelheid PAH). Bij ph 7 werd echter geen gehaltedaling gevonden na 1 week bewaren bij 80 C van zowel een 1%-oplossing als van de PAH-ampullen (25% PAH, charge A). Het gehalte van de ampullen bedroeg 100,0%. Bovendien konden in beide gevallen geen ontledingsproducten worden aangetoond. HOUDBAARHEIDSONDERZOEK Gedurende 12 maanden werden gemiddeld eenmaal per twee maanden de charges A (1 ml = 250 mg) en B(1ml = 200 mg) onderzocht, die beide werden bewaard bij 21 C en in het donker. Elk gehalte werd in duplo bepaald. De laatste twee bepalingen werden in vijfvoud bepaald. De gevonden gehalten zijn weergegeven in tabel 1. Tussen de laatste twee gehaltebepalingen is voor zowel charge A als charge B geen statistisch significante gehaltedaling waarneembaar. In de ampullen konden geen ontledingsproducten worden aangetoond. Met de UV-spectra werd tevens de piekzuiverheid ten opzichte van de referentieoplossingen PAH gemeten. Deze lag steeds ruim binnen de aangegeven zuiverheidsmarges. Beschouwing PAH en PABA en de overige aangetoonde twee ontledingsproducten konden met de gebruikte HPLC-methode goed worden gescheiden. Hoewel te overwegen valt de hier gebruikte methode tijdens validatie te vergelijken met een erkende methode, zoals beschreven in USP XXIII, is hiervoor niet gekozen omdat deze methode niet stabiliteitsindicerend is. De monografie in USP XXIII maakt gebruik van een Een dergelijke bepalingsmethode is derhalve ongeschikt voor het uitvoeren van een stabiliteitsonderzoek biamperometrische titratiemethode. Daarbij vindt een redoxreactie van het titrans natriumnitriet plaats met de primaire aminogroep van zowel PAH als PABA. Hierdoor maakt deze gehaltebepaling geen onderscheid tussen het oorspronkelijke werkzame bestanddeel en het eventueel aanwezige ontledingsproduct. Een dergelijke bepalingsmethode is derhalve ongeschikt voor het uitvoeren van een stabiliteitsonderzoek. Omgekeerd kan wel worden vastgesteld dat de bepalingsmethode uit de USP XXIII waarschijnlijk geschikt is als gehaltebepaling, omdat de hier beschreven experimenten een goede indicatie geven dat PAH onder normale omstandigheden niet ontleedt. Na een week bewaren bij 21 C onder zure en basische conditie konden meer ontledingsproducten worden aangetoond dan bij 80 C onder dezelfde omstandigheden. Waarschijnlijk is dit te wijten aan de verhoogde kans dat bij 80 C de instabiele ontledingsproducten reeds ontleed zijn, terwijl deze bij 21 C nog detecteerbaar zullen zijn. Op basis van het ontbreken van een gehaltedaling na een week bewaren van ampullen bij 80 C (ph 7) Tabel 1 OVERZICHT GEHALTEN NATRIUM-PARA-AMINOHIPPURAAT IN DE TIJD, GEMETEN IN TWEE CHARGES AMPULLEN Dagen na productie Gehalte charge A (%)* Gehalte charge B (%)* n Standaarddeviatie 48 98, , , , , , ,4 5 0, ,49 5 0, ,00 5 0, ,55 5 1,12 A R T I K E L De auteurs [2] Dr. L.M.L. Stolk studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Leiden, promoveerde in 1982 aan de Universiteit van Amsterdam op een biofarmaceutischfarmacokinetisch onderwerp en is geregistreerd klinisch farmacoloog en toxicoloog. Momenteel is Stolk als ziekenhuisapotheker werkzaam bij het Maastricht met als aandachtsgebied klinisch farmaceutische analyse en toxicologie. Drs. A.J.M.M. Beysens studeerde in 1968 af als apotheker aan de Rijksuniversiteit Utrecht en verwierf in 1972 zijn registratie als ziekenhuisapotheker. Van 1970 tot 1984 was hij werkzaam te Tilburg. Sinds 1984 is Beysens hoofd van de afdeling Klinische Farmacie & Toxicologie van het Academisch Ziekenhuis * De percentages zijn berekend ten opzichte van het gedeclareerde gehalte [1447]

5 De drijfveer Op een verantwoorde wijze good manufacturing practice toepassen betekent onder meer dat preparaten chemisch gekarakteriseerd dienen te zijn voordat ze in productie kunnen worden genomen. Wanneer dergelijke gegevens niet in de literatuur te vinden zijn, is onderzoek naar stabiliteit en houdbaarheid van een preparaat noodzakelijk. kon een bewaartermijn uit de Q 10 -waarde geschat worden. Dit is de waarde die aangeeft hoeveel maal de reactiesnelheid omhoog gaat bij een temperatuurverhoging van 10 C. Uitgaande van een Q 10 van 2 werd de minimale bewaartermijn bij 20 C van de PAH-injectievloeistof geschat op 2 6 (64) weken, hetgeen overeenkomt met circa 15 maanden [9]. Vanwege het ontbreken van ontleding na een week Als gevolg van deze drie aannamen is het te verwachten reactiepatroon bij verhoogde temperatuur niet meer vergelijkbaar met dat bij kamertemperatuur bewaren van ampullen bij 80 C leek het niet zinvol een versneld houdbaarheidsonderzoek te verrichten. Bovendien heeft ontleding bij temperaturen boven 80 C mogelijk een ander reactiekinetisch verloop. Hierbij wordt van het feit uitgegaan, dat bij een temperatuurverhoging zowel de activeringsenergie als de orde van de reactie kan veranderen. Verder kan bij verhoogde temperatuur de katalyse door reeds gevormde ontledingsproducten versneld worden. Als gevolg van deze drie aannamen is het te verwachten reactiepatroon bij verhoogde temperatuur niet meer vergelijkbaar met dat bij kamertemperatuur [10]. Een indicatie dat dit fenomeen bij het hier beschreven onderzoek waarschijnlijk een rol speelt, is het hierboven beschreven verschil in ontledingsproducten bij 21 C en 80 C. Wanneer de half-time rule wordt toegepast, kan een bewaartermijn van 24 maanden aan de op deze wijze bereide ampullen natrium-para-aminohippuraat worden toegekend [8]. Het houdbaarheidsonderzoek wordt nog voortgezet om eventueel een significante gehaltedaling in de tijd te kunnen vaststellen en de houdbaarheidstermijn zo mogelijk te kunnen verlengen. Conclusies Uit het in deze studie uitgevoerde vooronderzoek en het houdbaarheidsonderzoek kunnen de volgende conclusies getrokken worden. PAH ontleedt niet na een week bewaren van een 1%-oplossing of een ampul (10 ml = 2500 mg) bij 80 C en ph 7. De onderzochte PAH-ampullen, 10 ml = 2500 mg respectievelijk 10 ml = 2000 mg, ontleden niet gedurende de onderzochte bewaartermijn van 12 maanden (20 C, donker). Op grond van het bovenstaande kan de houdbaarheidstermijn van de onderzochte PAH-ampullen vooralsnog op 24 maanden worden gesteld DANKBETUIGING De auteurs zijn de apotheek van het Eemland Ziekenhuis zeer erkentelijk voor het beschikbaar stellen van de door hen geproduceerde PAH-ampullen. LITERATUUR 1Pekelharing JM, Fröhlich M, Miedema K, et al, red. Handboek klinisch chemische tests. Bunge: Utrecht, 1996: Agarwal R. Chromatographic estimation of iothalamate and p-aminohippuric acid glomerular filtration rate and effective renal plasma flow in humans. J Chromatogr Biochem 1998;705: Prueksaritamont T, Chen M-L, Chiou WL. Simple and micro high-performance liquid chromatographic method for simultaneous determination of p-aminohippuric acid and iothalamate in biological fluids. J Chromatogr 1984;306: Stolk LML, Chandi-Bakridi LS, Filedt Kok JC, et al. Formulation of a stable p-acetylaminohippurate infusion fluid and determination of the serum concentrations. Pharm Weekbl Sci 1985;7: Decosterd LA, Karagiannis A, Roulet J-M, et al. High-performance liquid chromatography of the renal blood flow marker p-aminohippuric acid (PAH) and its metabolite N-acetyl PAH improves PAH clearance measurements. J Chromatogr Biochem 1997;703: Smith FW, Gemmel HG. The urinary tract. In: Sharp PF, Gemmel HG, Smith FW, red. Practical nuclear medicine. Oxford: IRL Press, 1989: Injection, aminohippurate sodium. Productinformatie Merck & Co. West Point: Merck and Co, Beijnen JH, Branje JPhA, Van Niel JCC, et al. Protocol Stabiliteitsonderzoek van geneesmiddelen in waterige oplossingen. s-gravenhage: Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Boer Y, Zuidema J. Stabiliteit en houdbaarheid. In: Bolhuis GK, Cox HLM, Zuidema J, red. Recepteerkunde. Bereiden, keuren en afleveren van geneesmiddelen in de apotheek. s-gravenhage: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, 1992: Martin AM, Swarbrick J, Cammarata A. Physical pharmacy. Philadelphia: Lea & Febiger, 1969: [1448] Hier, zei Stephen in het Latijn tegen zijn assistent, zijn stoutmoedige maatregelen volkomen op hun plaats. Als er een trechter in zijn keel is gebracht, moeten er vijftig, nee, zestig druppels zwavelether worden toegediend. Vervolgens schreef hij enkele anderen een extract van sinaasappelschil en kinabast voor en zei: Wees zo goed dit alles uit onze eigen kist te halen. Persoonlijk zal ik de voorraden van wijlen hun chirurgijn inspecteren om te zien waaruit die bestaan. Ze bestonden uit een geweldige hoeveelheid Hollandse jenever, heel weinig boeken en instrumenten goedkope, smerige instrumenten; de grote zaag zat nog over de volle lengte onder de roest en het geronnen bloed en de standaardmedicijnen van Binnenlandse Zaken, volstrekt niet dezelfde middelen die de geneeskundige dienst van de marine aan oorlogsschepen verstrekte. In tegenstelling tot de marine stelde Binnenlandse Zaken zijn vertrouwen meer op rabarber, grijs poeder en hertshoorn, op Lucatellusbalsem, eikvaren en, tot Stephens verrassing, op alcoholische laudanumtinctuur. P. O Brian Het verlaten eiland Ingezonden door J.M. Claessens-van der Hooft, Maartensdijk