Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen. Academiejaar

Transcriptie

1 Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar Interferonvrije behandeling van hepatitis C infectie met direct-acting antivirals: een systematisch literatuuronderzoek en farmaco-economische analyse Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in het Management en het Beleid van de Gezondheidszorg door Peggy Velleman Promotor: Prof. dr. Dominique Vandijck

2 Abstract Tot voor kort bestond de standaardbehandeling van hepatitis C uit gepegyleerd interferon, eventueel in combinatie met ribavirine. Deze langdurige therapie had een beperkte respons en ging gepaard met veel bijwerkingen. Recent werden een aantal nieuwe moleculen ontwikkeld, de direct-acting antivirals, die alleen of in combinatie met ribavirine gebruikt worden. Deze nieuwe behandelingen hebben een hogere responsgraad, minder bijwerkingen en zijn bovendien van kortere duur. De kostprijs is echter bijzonder hoog. In de literatuur zijn, tot op heden, nog geen vergelijkende studies aanwezig die deze verschillende nieuwe behandelingen analyseren op basis van hun efficaciteit en efficiëntie. Vandaar het objectief van dit onderzoek om de werkzaamheid van deze interferonvrije behandelingen bij volwassen patiënten besmet met het hepatitis C virus te analyseren en vervolgens hun doelmatigheid te onderzoeken in vergelijking met de huidige standaardbehandelingen. Daartoe werd een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd bij de databanken PubMed en de Cochrane Library, waarna vervolgens de resultaten verwerkt werden in een meta-analyse. Om de doelmatigheid te onderzoeken werden deze bevindingen geïntegreerd in een Markov-model. De resultaten van de meta-analyses van verschillende interferonvrije behandelingen tonen een duidelijke werkzaamheid aan van meer van 90% bij volwassen patiënten besmet met het hepatitis C virus. Ondanks hun hoge kostprijs zijn deze nieuwe therapieën bovendien kosten-effectief indien ze vergeleken worden met de huidige standaardbehandelingen op basis van interferon. Hepatitis C is een belangrijk wereldgezondheidsprobleem, met een grote impact, zowel op medisch, sociaal als maatschappelijk vlak. Het hoopvolle vooruitzicht van een nieuwe eenvoudige, werkzame en doelmatige behandeling kan een grote stap betekenen in deze aanpak. Aantal woorden masterproef: (exclusief bijlagen en bibliografie)

3 Gebruikte afkortingen: Genotype: GT Hepatitis C virus: HCV Hepatocellulair carcinoom: HCC Sustained virologic response: SVR

4 Inhoudsopgave 1 Inleiding Situering Introductie tot hepatologie Het hepatitis C virus Hepatitis C infectie Ziekteverloop Epidemiologie Transmissie Screening Behandeling Literatuuronderzoek Methode Zoekstrategie Data extractie Kwaliteitsscore Statistische analyse Resultaten Zoekstrategie en studieselectie Geïncludeerde studies Kwaliteitsscore Statistische analyse Discussie Beperkingen Conclusie Farmaco-economische evaluatie Introductie... 17

5 5.2 Methode Modelstructuur en -populatie Modelinput Modeloutcomes Sensitiviteitsanalyse Resultaten Discussie Beperkingen Conclusie Literatuurlijst Bijlagen Figuren Tabellen... 52

6 Lijst van figuren en tabellen: FIGUUR 1 WERELDWIJDE GESCHATTE EN GEMETEN VIREMISCHE PREVALENTIE VAN VOLWASSEN HEPATITIS C PATIËNTEN (BRUGGMANN ET AL., 2014) 42 FIGUUR 2: VIREMISCHE HCV PREVALENTIE PER LEEFTIJD EN GESLACHT 42 FIGUUR 3: LIJST VAN DE BELGIAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER VOOR DE SCREENING VAN SPECIFIEKE RISICOGROEPEN VAN HEPATITIS C PATIËNTEN (GERKENS ET AL., 2012) 43 FIGUUR 4: SAMENVATTENDE TABEL MET DE CRITERIA VOLGENS THE COCHRANE COLLABORATION S TOOL FOR ASSESSING RISK OF BIAS 44 FIGUUR 5: DIAGRAM TOT HET BEKOMEN VAN ARTIKELS WEERHOUDEN VOOR META-ANALYSE 45 FIGUUR 6: INDELING VAN GEÏNCLUDEERDE STUDIES IN SUBGROEPEN, NAARGELANG GT, BEHANDELINGSWIJZE EN BEHANDELINGSDUUR 46 FIGUUR 7: RESULTATEN VAN KWALITEITSANALYSE VOLGENS THE COCHRANE COLLABORATION S TOOL FOR ASSESSING RISK OF BIAS 47 FIGUUR 8: META-ANALYSE VAN DE RESULTATEN VAN DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C PATIËNTEN GT1 GEDURENDE 12 WEKEN MET ABT-450, RITONAVIR, OMBITASVIR, DASABUVIR EN RIBAVIRINE 48 FIGUUR 9: META-ANALYSE VAN DE RESULTATEN VAN DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C PATIËNTEN GT1 GEDURENDE 12 WEKEN MET ABT-450, RITONAVIR, OMBITASVIR EN DASABUVIR 48 FIGUUR 10: META-ANALYSE VAN DE RESULTATEN VAN DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C PATIËNTEN GT1 GEDURENDE 12 WEKEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR 48 FIGUUR 11: MARKOV MODEL VOOR CHRONISCHE HEPATITIS C 49 FIGUUR 12: KANS OM ZICH IN ÉÉN VAN DE NEGEN VERSCHILLENDE ZIEKTETOESTANDEN TE BEVINDEN NA BEHANDELING MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR GEDURENDE TWAALF WEKEN BIJ 1000 PATIËNTEN 49 FIGUUR 13: VERDISCONTEERDE KOSTEN PER CYCLUS BIJ DE BEHANDELING GEDURENDE 12 WEKEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR BIJ HEPATITIS C PATIËNTEN GT1 50 FIGUUR 14: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR GEDECOMPENSEERDE CIRROSE BIJ DE BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR (INTERVENTIE) EN DE STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON (COMPARATOR) 50 FIGUUR 15: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR LEVERTRANSPLANTATIE EN POSTLEVER TRANSPLANTATIE BIJ DE BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR (INTERVENTIE) EN DE STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON (COMPARATOR) 51 FIGUUR 16: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR HEPATOCELLULAIR CARCINOOM BIJ DE BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR (INTERVENTIE) EN DE STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON (COMPARATOR) 51

7 FIGUUR 17: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR OVERLIJDEN BIJ DE BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR (INTERVENTIE) EN DE STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON (COMPARATOR) 52 FIGUUR 18: TORNADODIAGRAM DIE HET EFFECT VAN DE WIJZIGING VAN DE PARAMETERS AANTOONT OP DE RESULTATEN BIJ DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C PATIËNTEN GT1 52 TABEL 1: RESULTATEN VAN DE 13 GEÏNCLUDEERDE STUDIES 53 TABEL 2: STERFTERISICO VOLGENS LEEFTIJD 57 TABEL 3: TRANSITIEKANSEN 57 TABEL 4: UTILITEITEN VOLGENS ZIEKTETOESTAND 57

8 Voorwoord Bij het zoeken naar een onderwerp voor mijn masterproef wilde ik vooral mijn voorkennis en ervaring als apotheker combineren met een thema in de gezondheidseconomie. Bij mijn eerste afspraak met Prof. dr. Dominique Vandijck stelde hij me voor te werken rond hepatitis C. Hij gaf me een korte introductie, een stand van zaken en verwachtte een literatuuronderzoek en economische analyse. Eénmaal thuisgekomen, ben ik meteen artikels beginnen opzoeken en merkte ik onmiddellijk dat dit een boeiend en dankbaar onderwerp zou zijn. Ik was meteen gebeten door het hepatitis C virus en heb daardoor steeds met veel interesse en plezier gewerkt aan deze masterproef. Daarom wil ik héél graag Prof. dr. Dominique Vandijck bedanken om mij te begeleiden en motiveren bij het uitwerken van deze masterproef. Zijn immer enthousiaste medewerking was een grote drijfveer bij het tot stand komen van dit eindwerk. Dr. Jochen Bergs, van de faculteit bedrijfseconomische wetenschappen aan de UHasselt, wil ik eveneens bedanken voor de begeleiding met de statistische analyses. Zijn bijdrage aan de ontwikkeling van de meta-analyses betekende een grote meerwaarde bij het resultaat van dit literatuuronderzoek. Dr. Delphine De Smedt, van de vakgroep maatschappelijke gezondheidkunde aan de Ugent, heeft mij begeleid bij de ontwikkeling van het Markov-model in de farmacoeconomische analyse. Haar hulp was van groot belang bij het omzetten van de theoretische kennis naar de praktische toepassing. Het schrijven van een masterproef is een boeiende, maar soms ook zeer tijdrovende bezigheid, waardoor ik dikwijls mijn naasten heb moeten verwaarlozen. Mijn grootste dank gaat dan ook uit naar mijn partner Wolf, die mij steeds gesteund heeft, en naar mijn dochtertje Jutta, wiens lach en levensvreugde mij elke keer opnieuw nieuwe moed gaf om verder te werken.

9 1 Inleiding Wereldwijd zijn naar schatting 80 miljoen patiënten besmet met het hepatitis C virus (HCV). De infectie kan gedurende 20 à 30 jaar asymptomatisch verlopen en kan, indien onbehandeld, evolueren naar leverfibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC), wat uiteindelijk kan leiden tot het overlijden van de patiënt. Chronische hepatitis C is tevens één van de meest voorkomende indicaties voor een levertransplantatie in vele landen. Door de trage progressie en het asymptomatische karakter van de ziekte zijn echter veel patiënten zich niet bewust van hun besmetting. Transmissie van het virus gebeurt via contact met besmet bloed. Voor 1990 vormden bloedtransfusies en het toedienen van producten afgeleid van bloed de belangrijkste besmettingsoorzaak. Met de huidige standaarden is deze manier van overdragen bijna verwaarloosbaar, maar bestaat er nog steeds een risico voor besmetting bij IV druggebruikers, via seksueel contact, via het plaatsen van tatoeages en piercings onder onvoldoende hygiënische omstandigheden of via moeder op kind tijdens de zwangerschap. Tot voor kort bestond de standaardbehandeling uit interferon, eventueel gecombineerd met ribavirine. Deze behandeling was echter bij een groot aantal patiënten niet succesvol of werd slecht verdragen. Er traden bijzonder veel bijwerkingen op, wat eveneens leidde tot bijkomende behandelingen en diagnostiek. Recent werden echter een aantal nieuwe moleculen ontwikkeld, de direct-acting antivirals, die alleen of in combinatie met ribavirine gebruikt kunnen worden. Deze nieuwe orale behandelingsmethode lijkt veelbelovend. Ze heeft een hoge responsgraad, wordt goed verdragen en vertoont veel minder bijwerkingen. De prijs van deze nieuwe behandelingen is echter bijzonder hoog. Gezien de prevalentie van hepatitis C en de hoge kostprijs, is het daarom belangrijk de therapeutische meerwaarde ten opzichte van de huidige standaardbehandelingen te evalueren. Indien deze nieuwe therapieën voor alle besmette patiënten toegankelijk gemaakt zou worden, zou dit namelijk een grote impact kunnen hebben op het budget voor gezondheidszorg. Om ons zorgsysteem financieel duurzaam, van goede kwaliteit en voor iedereen toegankelijk te houden, zijn farmaco-economische evaluaties die de verhouding van 1

10 kosten op effecten analyseren, een belangrijk instrument. Op die manier kan een wetenschappelijk onderbouwd advies gegeven worden aan het beleid, opdat zij de gepaste en nodige maatregelen kunnen nemen. Vervolgens moeten beleidsmakers, gezondheidswerkers en farmaceutische bedrijven hun verantwoordelijkheid nemen en constructief samenwerken opdat patiënten effectief geïnformeerd, gescreend, verzorgd en behandeld worden. Hepatitis C is een belangrijk wereldgezondheidsprobleem, met een grote impact, zowel op medisch, sociaal als op maatschappelijk vlak. Er is daarom duidelijk nood aan gecoördineerde actieplannen, zowel op nationaal als internationaal niveau, om een structurele oplossing te kunnen bieden. Het hoopvolle vooruitzicht van een eenvoudige, verdraagbare en effectieve behandeling kan een grote stap betekenen in deze aanpak. Met de juiste politieke wil kan hepatitis C zelfs mogelijk op lange termijn uitgeroeid worden. In de literatuur zijn echter, tot op heden, nog geen kosten-effectiviteitsstudies gepubliceerd voor België die deze therapeutische meerwaarde analyseren. Vandaar het objectief van dit onderzoek om enerzijds de huidige gepubliceerde studies omtrent de interferonvrije behandelingen van hepatitis C met direct-acting antivirals voor volwassen patiënten te analyseren, en anderzijds om de therapeutische meerwaarde van deze behandelingen te onderzoeken op Belgisch niveau. Daartoe wordt eerst een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd bij PubMed en de Cochrane Library, waarna de resultaten met betrekking tot de effectiviteit van deze behandelingen in een meta-analyse verwerkt worden, om op die manier meer gestructureerde bewijskracht te kunnen leveren. Vervolgens worden deze resultaten gebruikt als basis voor de farmacoeconomische analyse die er op volgt. Hiertoe wordt een Markov model gebruikt, wat toelaat de klinische resultaten, die veelal op korte termijn worden bestudeerd, te verruimen naar gezondheidseconomische resultaten met een bredere tijdshorizon. Na een korte introductie tot hepatologie, beschrijving van het HCV en de daarmee gepaard gaande infectie, worden in het systematisch literatuuronderzoek bij de methode, de zoekstrategie, data extractie, kwaliteitsscore en statistische analyse omschreven. Daarna worden vervolgens de resultaten, discussie, beperkingen en conclusie behandeld. In het onderdeel farmaco-economische evaluatie worden bij de methode, modelstructuur 2

11 en populatie, modelinput, modeloutcomes en sensitiviteitsanalyse beschreven, waarna vervolgens eveneens de resultaten, discussie, beperkingen en conclusie aan bod komen. 2 Situering 2.1 Introductie tot hepatologie De lever is het grootste vaste orgaan in het menselijk lichaam. Het weegt ongeveer 1/50 van het totale gewicht van een volwassen persoon, gaande van 1500 tot 1800g voor mannen en 1300 tot 1500g voor vrouwen. Het is gemiddeld 25 tot 30cm breed, 12 tot 20cm lang en 6 tot 10cm dik. De oppervlakte is zacht en glanzend, en heeft een bruinrode kleur. Het is intraperitoneaal gepositioneerd (Kuntz & Kuntz, 2005). Structureel en histologisch kan de lever ingedeeld worden in vier onderdelen: het intrahepatisch vasculair systeem, het stroma, de sinusoidale cellen en de hepatocyten (Kuntz & Kuntz, 2005). De morfologische en functionele integriteit van de lever is van groot belang voor de gezondheid van het menselijk organisme. Deze is essentieel afhankelijk van de verschillende biochemische functies van de lever en de diverse metabole processen die plaatsvinden in de hepatocyten en de sinusoidale cellen (Kuntz & Kuntz, 2005). 2.2 Het hepatitis C virus Het HCV werd pas ontdekt in 1989, en is een positief enkelstrengig RNA virus met een totaal van 9500 nucleotiden. Het virus heeft een diameter van 30 tot 80nm en behoort tot de familie van de flavivirussen. Het virus wordt ingedeeld in zes verschillende genotypes (GT) en ten minste twintig subtypes. Het codeert voor een groot polyproteïne van ongeveer 3100 aminozuren, wat verwerkt wordt tot drie structurele en zes nietstructurele proteïnen (Arias, 2015). 3 Hepatitis C infectie 3.1 Ziekteverloop Acute hepatitis C wordt gekarakteriseerd door een continue stijging van het anti-hcv in het serum. Deze fase wordt echter niet frequent gediagnosticeerd aangezien zij in ongeveer 80% van de gevallen asymptomatisch verloopt. Geelzucht en/of 3

12 hepatomegalie, dit is een abnormaal vergrote lever, treden slechts op bij 15 tot 30% van de patiënten. Van alle acute infecties geneest 15 tot 30% spontaan (Kuntz & Kuntz, 2005). Het ziekteverloop wordt beïnvloed door determinanten, zoals ras, geslacht, leeftijd, immuniteitsstatus en genetische factoren, evenals door misbruik van alcohol, toxines en geneesmiddelen en andere infecties (Kuntz & Kuntz, 2005). Chronische hepatitis C infectie manifesteert zich bij 60 tot 80 % van de geïnfecteerde patiënten en wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van HCV RNA in het serum gedurende ten minste zes maanden. De histologische criteria bij chronische hepatitis C zijn levercel schade, inflammatoire infiltratie en fibrose formatie. De klinische symptomen zijn zeer algemeen zoals vermoeidheid, verminderde performantie en verlies van appetijt (Kuntz & Kuntz, 2005). Bij 20 tot 30% van de patiënten met chronische hepatitis C, evolueert deze binnen de twintig jaar naar levercirrose. Cirrose is een gradueel ontwikkelde chronische ziekte van de lever, die het volledige orgaan aantast. Men maakt een onderscheid tussen latente en manifeste cirrose, waarbij in het eerste geval geen subjectieve klachten of klinische symptomen aanwezig zijn. Bij de manifeste vorm maakt men verder een onderscheid tussen een gecompenseerde en een gedecompenseerde vorm, waarbij in de gecompenseerde fase slechts bij klinisch onderzoek, zoals levertesten, tekenen van de leverinsufficiëntie opgespoord kunnen worden. De gedecompenseerde vorm wordt gekarakteriseerd door de ontwikkeling van ernstige en levensbedreigende complicaties zoals ascites, oedeem, reductie in leverfuncties, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom, coagulopathie en hemorragie. Chronische hepatitis C kan uiteindelijk leiden tot HCC en is eveneens één van de meest voorkomende indicaties voor een levertransplantatie in vele landen (Kuntz & Kuntz, 2005). Fibrose wordt histologisch geclassificeerd aan de hand van de semi-kwantitatieve METAVIR-score, waarbij F0 staat voor geen fibrose, F1 voor stervormige vergroting van de portale velden zonder septa, F2 voor vergroting van de portale velden met enkele septa, F3 voor vele septa zonder cirrose en F4 voor cirrose. Deze kan bepaald worden aan de hand van een leverbiopsie of met behulp van de Fibroscanmethode of Fibrotest (Arends, de Knegt, van Erpecum et al., 2007). 4

13 3.2 Epidemiologie Wereldwijd zijn naar schatting ongeveer 80 miljoen patiënten besmet met het HCV. Globaal komt GT1 het meest voor (46%), gevolgd door GT3 (22%), GT2 (13%) en GT4 (13%) (Gower, Estes, Hindman, Razavi-Shearer, & Razavi, 2014). Er is echter een groot verschil in prevalentie tussen verschillende landen, gaande van 0,3% in Oostenrijk, Engeland en Duitsland, tot 8,5% in Egypte (Bruggmann et al., 2014). In figuur 1 wordt een overzicht gegeven van de wereldwijde geschatte en gemeten viremische prevalentie van volwassen hepatitis C patiënten. Hieruit blijkt vooral dat bepaalde gebieden in Afrika en Rusland zeer zwaar getroffen zijn, gevolgd door regio s in Zuid-Amerika, Azië en Oost-Europa. Voor België werd in 1994 de prevalentie geschat op 0,87% van de bevolking, wat ongeveer overeenstemde met besmette individuen. Uit een recentere studie, van het KCE uit 2012, onder patiënten met een test terugbetaald door één van de zeven nationale mutualiteiten, wordt echter uitgegaan van een prevalentie van 1,23%. Deze schatting kwam tot stand door een overzicht van het totale aantal positieve HCV testen terugbetaald tussen 2002 en 2007, en kan testen voor hoog-risico groepen en testen voorafgaand aan bloeddonaties geëxcludeerd hebben. In figuur 2 wordt de viremische HCV prevalentie voor België weergegeven per leeftijd en geslacht volgens de resultaten van een observationele studie uitgevoerd in 2008 met de steun van de Belgian Association for the Study of the Liver. Men merkt vooral een hoge prevalentie bij de leeftijdsgroep van 40 tot 50 jaar, zowel bij mannen als bij vrouwen en een algemeen hogere besmettingsgraad bij mannen. GT1 komt het vaakst voor (59%), gevolgd door GT3 (19%), GT4 (14%), GT2 (6%), en GT5 (2%) (Bruggmann et al., 2014). Verwacht wordt, op basis van epidemiologie en de huidige behandelingsmogelijkheden, dat het aantal nieuwe HCV-infecties zal dalen of gelijk blijven. Het aantal patiënten met vergevorderde leverziektes zal echter toenemen (Razavi et al., 2014). Deze toename zal gepaard gaan met een globale stijging in de kosten voor gezondheidszorg. Voor België verwacht men tot het jaar 2026 een stijging aan chronische HCV gerelateerde kosten. Kosten die gepaard gaan met gedecompenseerde cirrose en HCC, worden voorspeld te stijgen tot respectievelijk 2031 en 2034, ondanks het feit dat de HCV-populatie reeds piekte in 2003 (Vandijck et al., 2014). 5

14 3.3 Transmissie Transmissie van het virus gebeurt hoofdzakelijk via contact met bloed. Bloedtransfusies uitgevoerd voor 1989 waren een belangrijke risicofactor voor besmetting met het HCV, maar met de huidige standaarden is deze manier van overdragen bijna verwaarloosbaar. Er bestaat echter nog steeds een klein risico van besmetting bij gezondheidsmedewerkers door prikaccidenten. Vandaag wordt het virus voornamelijk overgedragen via geïnfecteerde naalden bij intraveneuze druggebruikers en bij het plaatsen van tatoeages en piercings onder onvoldoende hygiënische omstandigheden. Transmissie via seksueel contact is eerder zeldzaam bij monogame hetero relaties, maar bij mannelijke homo relaties is er een beduidend hogere kans. Er is eveneens een risico op perinatale transmissie van besmette moeders op hun kind (Schiffman, 2012). 3.4 Screening Volgens een rapport van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg is, op basis van gepubliceerde studies naar doeltreffendheid en kosteneffectiviteit, een algemene screening van de Belgische bevolking op hepatitis C niet aanbevolen. Screening van specifieke risicogroepen, zoals intraveneuze druggebruikers, kan wel overwogen worden. Verder beveelt dit rapport aan om de artsen te herinneren aan de lijst van de Belgian Association for the Study of the Liver, zoals weergegeven in figuur 3. Hier geeft men gepaste indicaties voor testen in de klinische praktijk weer, gezien het grote volume testen beschikbaar in België voor anti-hcv antilichamen (Gerkens, Martin, Thiry, & Hulstaert, 2012). 3.5 Behandeling Het belangrijkste doel van de therapie is het genezen van de HCV-infectie. Een sustained virological response (SVR) wordt gedefinieerd als niet-detecteerbare HCV RNA 12 of 24 weken na het einde van de behandeling, overeenkomend met respectievelijk SVR12 en SVR24. De infectie is genezen bij meer dan 99% van de patiënten die een SVR bereiken. SVR wordt algemeen geassocieerd met een oplossing voor de leverziekte bij patiënten zonder cirrose. Patiënten met cirrose vertonen nog steeds risico voor levensbedreigende complicaties, hoewel dit risico op complicaties kan verminderen. Recente data suggereren dat het risico op HCC en mortaliteit significant wordt gereduceerd, maar niet geëlimineerd, bij cirrotische patiënten waarbij HCV 6

15 geklaard is, in vergelijking met niet-behandelde patiënten en niet-responders (van der Meer et al., 2012). Oorspronkelijk bestond de behandeling van een HCV-infectie uit een interferon-alpha monotherapie. Interferon behoort tot de groep van de glycoproteïnen en interfereert met de replicatie van het virus in de gastcel. Interferonen worden ingedeeld in drie klassen, I tot III. Interferon-alpha behoort tot de eerste klasse, en wordt geproduceerd door lymfocyten als reactie op pathogenen, als onderdeel van het immuniteitssysteem (Schiffman, 2012). Een volgende grote stap in de behandeling van chronische hepatitis C werd bereikt door de toevoeging van ribavirine aan interferon. Ribavirine is een synthetisch nucleoside analoog met een breed antiviraal spectrum en op die manier werden hogere responsgraden gerealiseerd (Schiffman, 2012). De ontwikkeling van gepegyleerd interferon, meer dan vijftien jaar geleden, betekende opnieuw een grote stap voorwaarts, en tot op vandaag worden deze moleculen nog steeds gebruikt als onderdeel van de standaardtherapie in de behandeling van chronische hepatitis C. De toevoeging van polyethyleenglycol aan interferon-alpha zorgde voor een reductie in de afbraak van de molecule, zodat het dosisinterval of de tijd tussen twee toedieningen langer kon worden (Schiffman, 2012). Tot voor kort bestond de standaardtherapie voor de behandeling van chronische hepatitis C dan ook uit een combinatie van gepegyleerd interferon-alpha, subcutaan toegediend, met ribavirine, gedurende 24 tot 48 weken. De therapeutische doeltreffendheid was onder andere sterk afhankelijk van het GT en varieerde van SVR waarden van ongeveer 50% voor GT1, 80-90% voor GT2 tot 65-80% voor GT3. Patiënten met GT4 bereikten een SVR waarde tussen deze van GT1 en GT3 (Schiffman, 2012). Recent zijn echter een aantal nieuwe moleculen ontwikkeld, die rechtstreeks inwerken op de replicatie van het virus. Deze direct-acting antivirals, kunnen ingedeeld worden in 4 klassen: NS3/4A protease inhibitors, NS5B nucleoside polymerase inhibitors, NS5B non-nucleoside polymerase inhibitors en NS5A inhibitors (Pockros, 2014). De behandeling van HCV met deze interferon-vrije combinaties lijkt veelbelovend. Ze 7

16 hebben niet alleen een hogere SVR, maar vereisen daarenboven een kortere behandelingsduur, hebben minder bijwerkingen en zijn bovendien oraal in te nemen (Kim, Ahn, & Han, 2014). Het genezen van een HCV-infectie biedt heel wat voordelen, zowel voor de patiënt, zijn omgeving, als voor de maatschappij. Het effect van SVR is levenslang, en vermindert eveneens het risico op complicaties door leverziektes. Het risico op transmissie verdwijnt en er is een duidelijke verbetering van de algemene levenskwaliteit. Met de huidige therapeutische mogelijkheden, bestaat er een grote kans dat hepatitis C volledig controleerbaar wordt (Marinho, Vitor, & Velosa, 2014). Tot op heden is er nog steeds geen vaccin ontwikkeld tegen het HCV. Onderzoek naar een vaccin wordt bemoeilijkt door de hoge mutatie van het HCV-genoom, dat op die manier nieuwe GT s en subtypes genereert. Deze mutatie gebeurt constant en is een belangrijke afweerstrategie van het virus. Wetenschappers zijn echter hoopvol en verwachten dat het in de nabije toekomst mogelijk is om een vaccin te ontwikkelen dat effectief is tegen alle GT s van het HCV (Ullah, Shah, & Riaz, 2012). Een effectief en efficiënt vaccinatieprogramma zou dan een grote impact kunnen hebben op de toekomstige epidemiologie van het HCV, evenals op de kosten die geschat worden om de infectie te behandelen. 4 Literatuuronderzoek 4.1 Methode Zoekstrategie PubMed en de Cochrane Library werden systematisch onderzocht met combinaties van de zoektermen: hepatitis C en verschillende DAA s, op basis van drie artikels gepubliceerd in 2014: Advances in newly developing therapy for chronic hepatitis C virus infection (Pockros, 2014), Antiviral treatment of hepatitis C (Feeney & Chung, 2014) en Emerging Therapies for Hepatitis C (Kim et al., 2014). Dit zorgde voor de volgende zoekstrategie: (ABT-333 OR ABT-450 OR ABT-072 OR ACH-2684 OR asunaprevir OR BMS OR boceprevir OR daclatasvir OR danoprevir OR dasabuvir OR deleobuvir OR emtricitabine OR faldaprevir OR GS-5816 OR GS-9451 OR GS-9669 OR ledipasvir OR lomibuvir OR mericitabine OR MK-5172 OR MK- 8

17 8742 OR ombitasvir OR PPI-668 OR setrobuvir OR simeprevir OR sofosbuvir OR tegobuvir OR telaprevir OR vaniprevir OR VX-135) AND (hepatitis C OR HCV). De zoekstrategie werd uitgevoerd tot op datum van 9 april De filter clinical trials werd geactiveerd, conform de aard van dit onderzoek. Aangezien het HCV pas werd ontdekt in 1989, werden enkel studies geïncludeerd gepubliceerd vanaf die datum. Verder werd er gefilterd op humane patiënten ouder dan 18 jaar en op Engelstalige artikels. De zoekresultaten werden vervolgens gescreend op titel, abstract en volledig artikel. Enkel gerandomiseerde fase 3 studies die betrekking hadden op interferon-vrije behandelingen met als uitkomst een SVR werden geselecteerd Data extractie Uit de finaal geselecteerde studies werd, met behulp van een standaard data extractie formulier, volgende gegevens verzameld: auteur, publicatiejaar, studiemethode, patiëntkenmerken, therapie, therapieduur, aantal patiënten en het % dat een SVR bereikt en de voornaamste bijwerkingen van zowel de interventie als de controlegroep Kwaliteitsscore Geïncludeerde studies werden geanalyseerd op methodologische kwaliteit volgens The Cochrane Collaboration s tool for assessing risk of bias met behulp van het programma Review Manager 5.3 gedownload via het internet. Zij raden het gebruik van schalen en checklists niet aan, maar gebruiken eerder een descriptief systeem om bias en kwaliteit te beoordelen. Er werd geëvalueerd op randomisatie (selection bias), blindering van de randomisatie (selection bias), blindering van deelnemers/patiënten en behandelaars (performance bias), blindering van effectbeoordelaars (detection bias), onvolledige uitkomstdata (attrition bias), selectieve rapportering van uitkomsten (reporting bias) en andere mogelijke bronnen van bias (Higgins & Green, 2011). Een samenvattende tabel met de criteria volgens The Cochrane Collaboration s tool for assessing risk of bias wordt weergegeven in figuur Statistische analyse Studies die het effect van een behandeling met DAA s rapporteerden werden descriptief beschreven. Meta-analyse werd toegepast voor gelijksoortige behandelingen, op basis 9

18 van GT, behandelingswijze en behandelingsduur, indien beschreven in minstens 3 studies. De meeste van de geïncludeerde studies beschreven de resultaten van een single randomised cohort studie, in termen de proportie patiënten die SVR behaalde. Daarom werd, om het effect van deze studies te aggregeren, de raw proportion (RP), met 95% betrouwbaarheidsinterval berekend door middel van een random-effects model, met restricted maximum likelihood (REML) schatting. Om de statistische heterogeniteit te beoordelen werd gebruik gemaakt van Cochran Q en de Higgins I 2 test. Waarbij een P<0.100 voor de Cochran s Q test en een I 2 waarde groter dan 50% gebruikt werden als drempelwaarde voor significante heterogeniteit. Om het effect van publicatie bias in te schatten werd gebruik gemaakt van funnel plots (Viechtbauer, 2010). 4.2 Resultaten Zoekstrategie en studieselectie De zoekstrategie uitgevoerd bij PubMed leverde 200 resultaten op. Na een primaire selectie op titel, werden 61 artikels geëxcludeerd omdat ze gebruik maakten van interferon. Van de overige werden nog eens 17 artikels geëxcludeerd aangezien het fase 1, fase 2 of niet-gerandomiseerde fase 3 studies waren en nog eens 40 aangezien ze betrekking hadden op farmaco-kinetische interacties, bijwerkingen, kosten-effectiviteit of resistentie. De overige 82 artikels werden gescreend op basis van hun abstract. Ook hier werden 69 artikels uitgesloten omdat ze gebruik maakten van interferon, geen SVR als uitkomst hadden of geen gerandomiseerde fase 3 studies waren. Bij twijfel werd aan de hand van het clinicaltrials.gov Identifier nummer gecontroleerd op de website of het effectief om een gerandomiseerde fase 3 studie ging. Op die manier werden uiteindelijk 13 artikels geïncludeerd voor analyse. Dezelfde zoekactie uitgevoerd bij de Cochrane Library leverde 432 resultaten op. Na een identieke selectie op titel en abstract konden echter geen extra artikels toegevoegd worden aan dit onderzoek. Het diagram tot het bekomen van artikels weerhouden voor meta-analyse wordt weergegeven in figuur 5. 10

19 4.2.2 Geïncludeerde studies Twee studies dateren van 2013 (Jacobson et al., 2013; Lawitz et al., 2013), tien van 2014 (Afdhal, Reddy, Nelson et al., 2014a; Afdhal, Zeuzem, Kwo et al., 2014b; Andreone et al., 2014; Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Kowdley et al., 2014; Manns et al., 2014; Poordad et al., 2014; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b) en één van 2015 (Sulkowski et al., 2015). Van alle finaal geselecteerde studies gebruiken zeven de open-label methode (Afdhal et al., 2014a; Afdhal, et al., 2014b; Andreone et al., 2014; Kowdley et al., 2014; Lawitz et al., 2013; Poordad et al., 2014; Sulkowski et al., 2015), vijf de dubbel-geblindeerde methode (Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b) en één zowel de open-label als de dubbel-geblindeerde methode (Manns et al., 2014). Alle studies zijn multicentrisch uitgevoerd, in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Australië, Nieuw- Zeeland of Azië. Tien studies zijn gebaseerd op resultaten met enkel GT1 patiënten (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Andreone et al., 2014; Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Kowdley et al., 2014; Manns et al., 2014; Poordad et al., 2014; Sulkowski et al., 2015; Zeuzem et al., 2014b), twee met GT2 of GT3 patiënten (Jacobson et al., 2013; Zeuzem et al., 2014a) en één studie had subgroepen met GT1, GT2, GT3, GT4, GT5 of GT6 (Lawitz et al., 2013). Slechts vijf studies gebruikten een placebo controlegroep (Feld et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Manns et al., 2014; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b), maar zowel bij de eerste als de laatste werd deze placebogroep enkel gebruikt om de bijwerkingen te vergelijken. Eén studie gebruikte een interventiegroep waarbij gebruik werd gemaakt van interferon (Lawitz et al., 2013). Drie studies selecteerden enkel patiënten die reeds een behandeling achter de rug hadden, treatment-experienced (Afdhal et al., 2014a; Andreone et al., 2014; Zeuzem et al., 2014b) en bij drie andere werden uitsluitend patiënten geïncludeerd die nog geen behandeling hadden gekregen, treatment-naïve (Afdhal et al., 2014b; Feld et al., 2014; Lawitz et al., 2013). Inclusie op basis van een positieve test op cirrose werd toegepast bij één studie (Poordad et al., 2014), terwijl bij vier studies juist geen cirrose werd gebruikt als inclusie (Andreone et al., 2014; Feld et al., 2014; Kowdley et al., 2014; Zeuzem et al., 2014b). De duur van de behandeling varieerde van 8 tot 24 weken. Alle studies maakten gebruik van dezelfde methode om de concentratie van het serum HCV RNA te meten, namelijk de COBAS Taqman HCV test, versie 2.0 van Roche, met een 11

20 kwantificatielimiet van 25 IU per milliliter, en een detectie limiet van 10 IU per milliliter. In totaal werden 5212 patiënten behandeld in de interventiegroep, waarvan 4692 een SVR bereikten na 12 weken, met een minimum van 27,0%, een maximum van 100%, en een gemiddelde van 88,9% per interventiearm. Bij alle studies werden de voornaamste bijwerkingen vermeld. Hoofdpijn en vermoeidheid werden bijna overal vermeld, ook bij de controlegroepen. In tien studies werd melding gemaakt van nausea (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Kowdley et al., 2014; Lawitz et al., 2013; Manns et al., 2014; Poordad et al., 2014; Sulkowski et al., 2015), in vier studies werd melding gemaakt van slapeloosheid (Afdhal et al., 2014b; Feld et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Sulkowski et al., 2015) en in drie studies werd pruritus vermeld (Feld et al., 2014; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b). Slechts in één studie werd melding gemaakt van diarree en asthenie (Feld et al., 2014) en nog in een andere werd neutropenie vermeld (Lawitz et al., 2013). De resultaten van de geïncludeerde studies worden weergegeven in tabel 1. Aangezien we hier te maken hadden met bijzonder heterogene gegevens, zijn er subgroepen gemaakt, op basis van GT, behandelingsduur en wijze. Dit resulteerde in vier groepen op basis van GT, die verder onderverdeeld werden op basis van behandelingswijze en -duur. Op die manier bekomt men acht subgroepen met zelfde genotype en behandelingswijze en finaal resulteert dit in veertien subgroepen, met gelijk GT, behandelingswijze en duur zoals weergegeven in figuur 6. Van alle single group studies behoorde slechts één tot de subgroep van GT1 met een behandeling van ledipasvir en sofosbuvir gedurende acht weken (Kowdley et al., 2014). Diezelfde studie had eveneens een studiearm met een behandeling van ledipasvir en sofosbuvir waaraan ribavirine werd toegevoegd gedurende acht weken. De behandeling van ledipasvir en sofosbuvir bij GT1 gedurende 12 weken werd bestudeerd in drie studies (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Kowdley et al., 2014). Dezelfde behandeling bij GT1 gedurende 24 weken werd behandeld in twee studies (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b). Ledipasvir, sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 en 24 weken bij GT1 werd bestudeerd in dezelfde twee studies (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b). De combinatie van ABT-450, ritonavir, ombitasvir en dasabuvir bij GT1 12

21 gedurende 12 weken werd onderzocht in twee studies (Andreone et al., 2014; Ferenci et al., 2014), waarbij in de studie van Ferenci (2014) een onderscheid werd gemaakt tussen GT1a en GT1b. De combinatie van ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir en ribavirine bij GT1 gedurende 12 weken werd bestudeerd in vier single group studies (Andreone et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Poordad et al., 2014; Zeuzem et al., 2014b). Diezelfde combinatie bij GT1 gedurende 24 weken werd slechts bestudeerd in één studie (Poordad et al., 2014). De combinatie van daclatasvir en asunaprevir gedurende 12 en 24 weken bij GT1b patiënten werd onderzocht in één studie (Manns et al., 2014). De combinatie van ombitasvir, paritaprevir, ritonavir en dasabuvir gedurende 12 en 24 weken werd eveneens slechts onderzocht in één studie (Sulkowski et al., 2015). GT2 patiënten behandeld met de combinatie van sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken werden slechts bestudeerd in één studie (Zeuzem et al., 2014a). GT3 patiënten behandeld met dezelfde combinatie van sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 en 24 weken werden eveneens bestudeerd in slechts één studie (Zeuzem et al., 2014a). Een combinatie van patiënten met GT2 en GT3 die behandeld werd met sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken werd onderzocht in twee studies (Jacobson et al., 2013; Lawitz et al., 2013). Dezelfde combinatie maar dan gedurende 16 weken werd onderzocht in slechts één studie (Jacobson et al., 2013) Kwaliteitsscore Elk van de geïncludeerde studies werd geanalyseerd op methodologische kwaliteit volgens The Cochrane Collaboration s tool for assessing risk of bias. Elk van de geïncludeerde studies beschreef duidelijk in detail het randomisatieproces, zodat geen risico kon vastgesteld worden voor selection bias op basis van ontoevallige verdeling. Enkel de studies die de open-label methode gebruikten waren vatbaar voor selection bias, op basis van de toewijzing (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Andreone et al., 2014; Kowdley et al., 2014; Lawitz et al., 2013; Manns et al., 2014; Poordad et al., 2014; Sulkowski et al., 2015). Alle andere studies gebruikten de dubbel-geblindeerde methode (Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b), en waren dus niet vatbaar voor selection bias, op basis van toewijzing. De al of niet blindering van behandelaars hield geen risisco in voor de performance bias, noch voor de detection bias, aangezien de SVR op steeds dezelfde 13

22 objectieve manier gemeten werd, zijnde met behulp van de COBAS TaqMan HCV test, versie 2.0 van Roche Molecular Systems. Er werden eveneens geen onvolledige of selectieve data ter beschikking gesteld, zodat ook het risico op attrition bias en reporting bias kon uitgesloten worden. Een samenvattende tabel met de resultaten van de kwaliteitsanalyse van elk van de geïncludeerde studies wordt weergegeven in figuur Statistische analyse In de 13 geïncludeerde studies, waar in de interventie 33 soorten behandelingen werden getest, werden in totaal 5212 patiënten behandeld, waarvan 4692 een SVR12 bereikten, zijnde gemiddeld 88,9%. Alle studies samen vertonen echter een bijzondere hoge heterogeniteit, door hun variatie in GT, therapie en therapieduur, waardoor het niet opportuun is om alle resultaten samen in één meta-analyse te integreren. Noch is het methodologisch correct om studies met een controle groep te vergelijken met nietgecontroleerde studies. Een meta-analyse werd daarom uitgevoerd op de subgroepen met drie of meer singlegroup studies, wat resulteerde in drie bijkomende analyses, waarvan de resultaten weergegeven worden in figuur 8, figuur 9 en figuur 10. ABT ritonavir + ombitasvir + dasabuvir + ribavirine gedurende 12 weken: zie figuur 8 Drie studies, waarvan vier interventies, beschreven het effect van een behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir en ribavirine gedurende twaalf weken bij HCV-infectie GT1 patiënten (Andreone et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Poordad et al., 2014). In één studie werden GT1a en GT1b in een aparte studiearm bestudeerd. Metaanalyse toonde aan dat deze behandeling resulteerde in een SVR bij 99% van de patiënten (95% CI 98% - 100%). Er was geen significante heterogeniteit (Cochran s Q=5.37, 4 d.f., P= ; I 2 =83,5%). ABT ritonavir + ombitasvir + dasabuvir gedurende 12 weken: zie figuur 9 Twee studies, waarvan drie interventies, beschreven het effect van een behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir en dasabuvir gedurende twaalf weken bij HCV-infectie GT1 patiënten (Andreone et al., 2014; Ferenci et al., 2014). In één studie werd in een 14

23 aparte studiearm GT1a en GT1b bestudeerd. Meta-analyse toonde aan dat deze behandeling resulteerde in een SVR bij 99% van de patiënten (95% CI 98% - 100%). Er was geen significante heterogeniteit (P<0,0001 ; I 2 =89,8%). Ledipasvir + sofosbuvir gedurende 12 weken: zie figuur 10 Drie studies beschreven het effect van een behandeling met ledipasvir en sofosbuvir gedurende twaalf weken bij HCV-infectie GT1 patiënten (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Kowdley et al., 2014). Meta-analyse toonde aan dat deze behandeling resulteerde in een SVR bij 95% van de patiënten (95% CI 93% - 97%). Er was geen significante heterogeniteit (Cochran s Q=3,27, 2 d.f., P=0.1950; I 2 =38,8%). 4.3 Discussie Het resultaat bekomen door alle geïncludeerde studies toont dan wel een algemene hoge effectiviteit aan van gemiddeld 88,9% maar aangezien we hier te maken hebben met een bijzonder hoge heterogeniteit, kunnen we dit resultaat niet veralgemenen voor alle behandelingen. Hier worden namelijk alle verschillende GT s, behandelingswijzen en - duurtes gecombineerd in één resultaat. Uit het resultaat van de meta-analyses van de behandeling van GT1 patiënten gedurende 12 weken met een combinatie van ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir met of zonder ribavirine kunnen we een duidelijke effectiviteit aantonen voor de behandeling van hepatitis C. Bij 99% van de patiënten wordt een SVR12 bereikt in beide behandelingen. Het resultaat van de meta-analyse van de behandeling van GT1 patiënten gedurende 12 weken met ledipasvir en sofosbuvir toont eveneens een duidelijke effectiviteit aan van 95% zonder significante heterogeniteit. Ondanks de resultaten van de verschillende meta-analyses zonder significante heterogeniteit, brengt het samenvoegen van diverse klinische studies toch steeds een zekere klinische en methodologische heterogeniteit met zich mee. Ook bij de uitgevoerde meta-analyses van de subgroepen is er nog steeds een variatie aan populatie-karakteristieken, zoals sub-gt s, leeftijd, geslacht, etnische groep, ziektestadium, co-infecties en eventuele eerdere behandelingen. Verder onderzoek kan eventueel uitwijzen wat de invloed is van deze verschillende parameters op het eindresultaat. 15

24 Een sterk punt van deze analyse is dat alle studies gebruik maken van dezelfde methode om de concentratie van het serum HCV RNA te meten, namelijk via de COBAS TaqMan HCV test van Roche. Op die manier kunnen alle resultaten van de SVR op een objectieve manier vergeleken worden, en is geen discussie mogelijk omtrent de meetmethode. De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, hoofdpijn, nausea en slapeloosheid. Deze zijn echter vrij onschuldig van aard en worden meestal goed verdragen, waardoor de behandelingen algemeen goed getolereerd worden. Bovendien kunnen deze interferonvrije behandelingen oraal ingenomen worden, terwijl interferon subcutaan moet toegediend worden via injecties. Deze orale toediening draagt eveneens bij tot het gebruiksgemak voor de patiënt. 4.4 Beperkingen Het gebruik van resultaten gebaseerd op een meta-analyse is niet vrij van kritiek. De bewijsvoering die we hieruit menen af te leiden brengt nog steeds een graad van onzekerheid met zich mee. Zo moet er rekening gehouden worden met een mogelijke publicatiebias. Negatieve of onduidelijke resultaten worden niet altijd gepubliceerd, en worden daardoor niet meegenomen in de meta-analyse. Een andere beperking van deze meta-analyses die moet vermeld worden, is het feit dat data werden samengevoegd van studies met een verschillend ontwerp en dat niet elke studie een controle of placebogroep gebruikt. Een gemeenschappelijke indeling op basis van GT, betekent ook niet dat individuele patiënt karakteristieken, zoals geslacht, leeftijd, BMI, etniciteit, sub-gt en stadium van leverziekte, geen invloed kunnen uitoefenen op de resultaten. Dit onderzoek heeft eveneens een geografische begrenzing. Zo werden alle geselecteerde studies uitgevoerd in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Australië, Nieuw- Zeeland of Azië. Dit impliceert dat de resultaten niet kunnen veralgemeend worden naar andere omgevingen met verschillende karakteristieken zoals Afrika, waar nochtans het HCV ook veel voorkomt. 16

25 4.5 Conclusie Het resultaat van de meta-analyse, uit onderzoek van fase drie studies, van de behandeling van volwassen patiënten besmet met het HCV GT1 met een behandeling gedurende 12 weken van ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, al dan niet gecombineerd met ribavirine toont een effectiviteit aan van 99% (95% CI 98% - 100%). Het resultaat van de meta-analyse, uit onderzoek van fase drie studies, van de behandeling van volwassen patiënten besmet met het HCV GT1 met een behandeling gedurende 12 weken van ledipasvir en sofosbuvir toont een effectiviteit aan van 95% (95% CI 93% - 97%). Bijwerkingen zijn meestal onschuldig van aard, waardoor deze behandelingen vrij goed verdragen worden. Aangezien deze nieuwe behandelingen bovendien oraal kunnen ingenomen worden, dragen zij op die manier eveneens bij tot het comfort van de patiënt. Deze effectieve, eenvoudige en verdraagbare behandeling voor volwassen patiënten besmet met het HCV, biedt nieuwe perspectieven in de globale aanpak bij de bestrijding van deze chronische ziekte. Er is echter eveneens voldoende politieke wil nodig, opdat de bevolking effectief geïnformeerd, gescreend, verzorgd en behandeld zou worden. Mits de juiste aanpak moet het echter mogelijk zijn om in de toekomst het HCV volledig uit te roeien, of op zijn minst onder controle te houden. 5 Farmaco-economische evaluatie 5.1 Introductie Een farmaco-economische evaluatie is een belangrijk instrument bij de beoordeling van nieuwe geneesmiddelen om na te gaan of ze voldoende kosten-effectief zijn. Ze vergelijkt geneesmiddelen zowel op het gebied van de investering, als op de gezondheidseffecten of resultaten. Indien we het resultaat herleiden tot een meetbaar geheel van de kwaliteit van het leven, spreken we van een kosten-utiliteitsanalyse. Als finale eindpunt wordt hier de QALY, quality adjusted life year, berekend. Dit is het product van gewonnen levensjaren met de nuttigheidsgraad voor de gezondheidsstatus. Het doel van een kosten-utiliteitsanalyse is de maatschappelijke meerwaarde van nieuwe behandelingen te evalueren ten opzichte van de bestaande standaardtherapie en 17

26 te beoordelen of hun kosten in een redelijke verhouding staan tegenover hun therapeutische meerwaarde. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de Belgische richtlijnen voor economische evaluaties en budget impact analyses: tweede editie gepubliceerd door het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (Thiry, Neyt, Van De Sande, & Cleemput, 2014). Chronische hepatitis C veroorzaakt door het HCV wordt enerzijds geassocieerd met een significante morbiditeit en gezondheidseconomische last, maar betekent ook voor de patiënt een groot verlies aan levenskwaliteit. Indien zou blijken dat een nieuwe behandeling een economische en maatschappelijke meerwaarde kan hebben ten opzichte van de huidige standaardbehandelingen, zou dit kunnen betekenen dat men zowel bijdraagt aan een betere gezondheid voor de patiënt, maar ook aan een algemeen betere welvaart. Het doel van deze farmaco-economische evaluatie is dan ook om na te gaan of de nieuwe behandelingen, bekomen door meta-analyse uit het literatuuronderzoek in hoofdstuk 4, voldoende doelmatig of efficiënt zijn in vergelijking met de huidige standaardbehandelingen op basis van interferon. Op die manier kan men nagaan of de ingezette middelen optimaal gebruikt worden en dus de nieuwe behandelingen kosteneffectief zijn. Het farmaceutisch bedrijf, die het nieuwe geneesmiddel op de markt brengt, kan vervolgens in België een dossier indienen bij de Commissie Tegemoetkoming Geneesmiddelen, waarna de bevoegde minister beslist over de terugbetaling. Hierbij wordt naast de kosten-effectiviteit ook rekening gehouden met de budget impact en de medische en sociale noodzaak. In het geval van hepatitis C kan de budget impact berekend worden aan de hand van de geschatte prevalentie, en kan indien nodig bepaald worden welke patiënten prioritair baat zouden kunnen hebben bij een dergelijke behandeling. Het is van belang dat men bij deze beslissing niet alleen rekening houdt met het medisch en sociaal voordeel op korte termijn, maar ook met de gevolgen op lange termijn, zoals het verminderd risico op cirrose, leverkanker, levertransplantaties en mortaliteit. 18

27 5.2 Methode Modelstructuur en -populatie Als basis voor de kosten-effectiviteitsstudie wordt een Markov model gebruikt. Het model wordt dikwijls aangewend bij chronische ziekten, en is dus bijzonder geschikt voor de evaluatie van chronische hepatitis C. Het Markov model laat toe de klinische resultaten, die veelal op korte termijn worden bestudeerd, te verruimen naar gezondheidseconomische resultaten met een bredere tijdshorizon. Bij de opbouw van het model worden er verschillende ziektetoestanden gedefinieerd, waarbij het van belang is dat deze exclusief zijn. Eén van de voorwaarden voor het model is namelijk dat een patiënt zich niet in meer dan één toestand tegelijkertijd kan bevinden. Per cyclus van het model kunnen vervolgens transities plaats vinden tussen de verschillende toestanden, die kunnen weergegeven worden in een transitiematrix. De probabiliteiten in het model zijn de kansen op transitie tussen de verschillende toestanden. De som van de kansen in iedere cyclus is gelijk aan één. De totale duurtijd van het model is de som van de verschillende cycli (Briggs & Sculpher, 1998). Het Markov model in deze analyse, zie figuur 11, werd gekopieerd uit een artikel gepubliceerd in 2015, waarbij een gelijkaardig kosten-effectiviteitsonderzoek werd gedaan voor de behandeling van chronische hepatitis C in het Verenigd Koninkrijk (Cure, Guerra, & Dusheiko, 2015). Hierbij zijn negen verschillende ziektetoestanden mogelijk: niet-cirrotische toestand, gecompenseerde cirrose, SVR na niet-cirrotische toestand, SVR na gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose, HCC, levertransplantatie, post-levertransplantatie en overlijden. Patiënten treden het model binnen in de niet-cirrotische, zijnde METAVIR score F0 tot F3 of in de cirrotische toestand, wat overeenkomt met METAVIR score F4 en worden behandeld met antivirale therapie. Zij die SVR bereiken twaalf weken na de behandeling bereiken de SVR-status en worden beschouwd als genezen. Het risico op herval en herinfectie voor genezen patiënten wordt weergegeven door transitie naar hun initiële gezondheidstoestand. Patiënten die geen SVR bereiken kunnen evolueren naar meer gevorderde ziektetoestanden zoals gedecompenseerde cirrose, HCC of levertransplantatie. Leeftijdsspecifieke mortaliteitscijfers worden eveneens toegepast in het model. 19

28 De totale duurtijd van het model is levenslang. De cycluslengte is drie maanden voor de eerste twee jaar, aangezien de behandeling gedurende twaalf weken wordt gegeven en op die manier patiënten de kans te geven te evolueren naar de genezen of meer gevorderde ziektetoestand. Vervolgens wordt de cycluslengte verlengd tot één jaar. Als modelpopulatie wordt op basis van epidemiologiecijfers voor België en de resultaten van de klinische studies gekozen voor GT1 patiënten die de behandeling starten op 40-jarige leeftijd. Uit gegevens van The Center for Disease Analysis blijkt dat voor België in 2013 van de totaal 67106,2 viremische infecties, 6994,7 reeds geëvolueerd waren tot cirrose, wat overeenkomt met 10,42%. Deze verhouding zal eveneens gebruikt worden bij de start van het model. De evaluatie houdt enkel rekening met directe gezondheidsgerelateerde kosten vanuit het perspectief van betalers van gezondheidszorg. Deze omvatten zowel uitgaven door de overheid als eigen bijdragen door de patiënt. Directe niet-gezondheidsgerelateerde kosten, dit zijn kosten die buiten het gezondheidsstelsel worden gemaakt, maar wel naar aanleiding van behandeling of onderzoek, zoals verplaatsingskosten van de patiënt of zijn omgeving, speciale dieetverplichting en niet-vergoede hulpmiddelen, worden hier niet in rekening gebracht. Indirecte gezondheidsgerelateerde en nietgezondheidsgerelateerde kosten, zoals kosten die door langer leven worden geïnduceerd en werkgerelateerd productieverlies, worden eveneens niet in rekening gebracht, maar zijn daarom niet van minder maatschappelijk belang. Kosten en effecten kunnen in de toekomst een andere waarde hebben en daarvoor kan men ze verdisconteren door het terugrekenen van de toekomstige uitgaven en opbrengsten naar de huidige waarde. Ten eerste doen we dit vanuit de onzekerheid over het toekomstig effect van onze investering en ten tweede betekent het investeren vandaag een verlies aan de mogelijkheid om te investeren in iets anders. Daarom worden toekomstige kosten verdisconteerd aan 3% en toekomstige effecten aan 1,5%. De formule die daartoe gebruikt wordt is: Huidige waarde = toekomstige waarde (na n jaar) / (1 + i) n, waarbij n = aantal jaar en i = verdisconteringsvoet. Concreet betekent dit: 20

29 Kosten: Huidige waarde = toekomstige waarde (na n jaar) / (1 + 0,03) n Effecten: Huidige waarde = toekomstige waarde (na n jaar) / (1 + 0,015) n De efficaciteit data van de interventie worden gehaald uit de meta-analyses uitgevoerd in het literatuuronderzoek, deze van de comparator uit klinische studies gepubliceerd in de literatuur Modelinput Het rekenmodel wordt opgemaakt in Microsoft Excel en bevat zeven verschillende rekenbladen: effectiviteit, transitiekansen, interventie, comparator, utiliteiten, kosten en ICER. In het rekenblad effectiviteit worden de effectiviteiten weergegeven van beide interventies, zoals berekend in de meta-analyses, samen met hun 95% CI. In het rekenblad transitiekansen worden de jaarlijkse en trimesterkansen berekend van zowel interventie als comparator per leeftijdsgroep. Transitiekansen worden berekend vanaf de leeftijd van 40 jaar en gaan tot 100 jaar, met een interval van vijf jaar. Bij interventie en comparator worden per cyclus de kansen berekend voor een patiënt om zich in één van de negen verschillende ziektetoestanden te bevinden. Hiertoe worden de transitiekansen gebruikt per leeftijdsgroep die berekend werden in het desbetreffende rekenblad. Gedurende de eerste twee jaar is deze cycluslengte drie maand, waarna deze aangepast wordt tot één jaar. Bij het berekenen van de QALY s worden deze kansen per ziektetoestand vermenigvuldigd met de respectievelijke utiliteiten en opgeteld per cyclus. Hierbij wordt rekening gehouden met het feit dat deze berekend worden per jaar, en dus voor de cycli van drie maand moeten gedeeld worden door vier. Vervolgens wordt een verdiscontering toegepast van 1,5% per cyclus, waarbij ook hier een aanpassing gebeurt bij een cycluslengte van drie maand. Bij het berekenen van de kosten per cyclus wordt op identieke manier een som gemaakt van de kansen per ziektetoestand vermenigvuldigt met de respectievelijke kosten. Ook bij de kosten gebeurt op identieke manier een verdiscontering van 3%. Finaal worden alle verdisconteerde QALY s en kosten opgeteld na het doorlopen van de totale duurtijd van het model. 21

30 In het rekenblad utiliteiten en kosten worden per ziektetoestand de respectievelijke utiliteiten en kosten ingevoerd. Waarna tenslotte in het rekenblad ICER, deze berekend wordt aan de hand van de formule: (kosten interventie - kosten comparator)/(qaly interventie - QALY comparator). Interventie en comparator: Als interventie wordt gebruik gemaakt van de behandeling van GT1 hepatitis C patiënten gedurende 12 weken met een combinatie van enerzijds ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine en anderzijds de behandeling van GT1 hepatitis C patiënten gedurende 12 weken met een combinatie van ledipasvir en sofosbuvir. Als comparator wordt gekozen voor de triple standaardtherapie, met gepegyleerd interferon, ribavirine en sofosbuvir, zoals aanbevolen door de EASL., The European Association for the Study of the Liver (2015). Volgens de richtlijnen van de EASL is deze optie op basis van interferon eerste keus voor de behandeling van HCV GT1. Deze optie bestaat uit een combinatie van een wekelijkse dosis gepegyleerd interferon, aangevuld met dagelijks 1000mg of 1200mg, volgens gewicht van de patiënt, ribavirine en dagelijks 400mg sofosbuvir gedurende twaalf weken. Efficaciteit: Voor de efficaciteit van beide interventies worden de resultaten gebruikt uit de metaanalyses, bekomen door het literatuuronderzoek uit hoofdstuk 4. De behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine gedurende twaalf weken bij HCV-infectie GT1 patiënten resulteerde in een SVR bij 99% van de patiënten (95% CI 98% - 100%). De behandeling met ledipasvir en sofosbuvir gedurende twaalf weken bij HCV-infectie GT1 patiënten resulteerde in een SVR bij 95% van de patiënten (95% CI 93% - 97%). De efficaciteit van de comparator wordt bekomen uit een fase 3 studie. De combinatie van gepegyleerd interferon, ribavirine en sofosbuvir, werd bestudeerd in de NEUTRINO-studie. SVR voor GT1 patiënten werd bekomen bij 89% (95% CI 85% - 93%) van de patiënten (Lawitz et al., 2013). 22

31 Transitiekansen: Transitiekansen worden gekopieerd uit een Health Technology Assessment uitgevoerd in 2007, waarbij eveneens een systematisch onderzoek en economische evaluatie gedaan werd voor de behandeling van chronische hepatitis C en worden weergegeven in tabel 3 (Shepherd et al., 2007). Voor het omrekenen van een jaarlijkse transitiekans naar een kans per drie maand wordt gebruik gemaakt van volgende formule: Transitiekans 3 maand = 1-(1-kans) 3/12 ; waarbij kans = jaarlijkse kans Deze trimesterkansen worden gebruikt gedurende de eerste twee jaar van het model, aangezien de cycluslengte dan drie maand bedraagt. Vanaf het derde jaar schakelt men over op de jaarlijkse transitiekans. Het model gaat ervan uit dat eens de patiënt genezen is, de kans op herinfectie nihil is en dat patiënten met HCC geen levertransplantatie meer ondergaan. Deze transitiekansen zijn dus gelijk aan nul, en worden weergegeven in het model in figuur 11 met stippellijnen. De Belgische mortaliteitscijfers worden opgehaald via de De Algemene Directie Statistiek Statistics Belgium, die in België de verantwoordelijkheid heeft voor de nationale officiële statistieken (Sterftetafels en levensverwachting, 2014). Leeftijdsspecifieke mortaliteitscijfers worden vervolgens gegroepeerd per vijf jaar vanaf de leeftijd van 40 jaar en worden weergegeven in tabel 2. Bij de interventie leeftijdsgroep jaar worden de transitiekansen om van gecompenseerde cirrose naar gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose en HCC evenredig aangepast aan het verschil in kans om te genezen tussen interventie en comparator. Indien dit niet gebeurt, is de som van deze transitiekansen met de mortaliteitskans en genezingskans namelijk groter dan één, wat theoretisch niet mogelijk is. Deze aanpassing kan verklaard worden door het feit dat hoe groter de kans op genezen wordt, hoe kleiner de kans om te evolueren naar gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose en HCC. Concreet betekent dit dat voor de behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine het verschil in transitiekans met de comparator 0,99-0,89 = 0,10 bedraagt. Dit verschil wordt evenredig in mindering 23

32 gebracht met de transitiekansen om van niet-cirrotische naar niet-cirrotische en gecompenseerde cirrose te gaan en om van gecompenseerde cirrose naar gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose en HCC te gaan. Voor de behandeling met ledipasvir en sofosbuvir bedraagt dit verschil 0,95 0,89 = 0,06. Dit verschil wordt vervolgens evenredig in mindering gebracht met de transitiekansen om van gecompenseerde cirrose naar gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose en HCC te gaan. Gezondheidsgerelateerde quality of life: Uit een studie, die gebruik maakt van de EQ-5D vragenlijst, worden de utiliteiten geëxtraheerd voor de verschillende ziektestadia. De EQ-5D-lijst bestaat uit vijf vragen met telkens drie mogelijke antwoorden, waar gepeild wordt naar mobiliteit, zelfzorg, dagelijkse activiteiten, pijn en stemming. Een gezondheidstoestand wordt vervolgens uitgedrukt in een cijfercombinatie van vijf getallen. Met de EQ-5D kunnen dus in totaal drie tot de vijfde macht, of 243 gezondheidstoestanden worden beschreven. De utiliteit wordt vervolgens geschaald van nul tot één, gaande van dood tot perfect gezond (EuroQol Group, 1990). De utiliteiten worden geëxtraheerd uit de resultaten van een studie uit 2006 en worden weergegeven in tabel 4. De utiliteit voor hepatitis C patiënten in niet-cirrotische toestand bedraagt 0,74, bij cirrose 0,55, bij HCC, gedecompenseerde cirrose en levertransplantatie 0,45 en bij post-levertransplantatie 0,67. De toename van utiliteit bij SVR bedraagt 0,05, zodat deze na behandeling kan berekend worden. Dit resulteert in een utiliteit van 0,79 bij SVR na niet-cirrose en 0,60 na cirrose (Wright, Grieve, Roberts, Main, & Thomas, 2006). Kosten: De identificatie, meting en schatting van de kosten stemt overeen met het perspectief van de Belgische zorgbetalers. Indien er farmaceutische producten onder het systeem van referentieterugbetaling voorhanden is of generische geneesmiddelen, dan wordt in de evaluatie het laagst geprijsde product gebruikt, zelfs indien dit niet frequent voorgeschreven wordt in België. De prijs van terugbetaalde en niet terugbetaalde 24

33 geneesmiddelen wordt opgehaald via de website van het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie: Voor de prijs van de combinatiebehandeling met ledipasvir en sofosbuvir, werd contact opgenomen met Gilead Sciences. In oktober 2014 werd Harvoni, geproduceerd door Gilead Sciences, goedgekeurd door de Food and Drug Administration. Het is op dit moment de enige combinatietablet van ledipasvir en sofosbuvir op de markt. Momenteel (juli 15) voert Gilead Sciences onderhandelingen met de Belgische overheid voor terugbetaling in België, waardoor de exacte prijs in België nog niet bekend is. Echter in Luxemburg werd de prijs voor een verpakking van 28 tabletten, zijnde 4 weken behandeling, exclusief btw, vastgelegd op Voor dit onderzoek zullen we ons daarom ook op deze prijs baseren. Een behandeling van 12 weken komt dan neer op x 3 plus 6% btw, zijnde Voor de prijs van de combinatiebehandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine, werd contact opgenomen met de firma AbbVie. Abbvie richt hun onderzoek naar de behandeling van hepatitis C op deze combinatie. Daar kon echter geen enkele informatie gegeven worden over een mogelijke richtprijs. Vandaar dat we voor deze behandelingen dit onderzoek zullen bekijken vanuit een ander perspectief, en ons de vraag zullen stellen Wat de maximum prijs van deze behandelingen mag zijn om kosteneffectief te zijn?. De kosten gerelateerd aan de standaardbehandeling in België op basis van interferon worden weergegeven in het rekenblad kosten en worden als volgt berekend: Sofosbuvir: 400mg per dag gedurende twaalf weken o Sovaldi (Gilead Sciences): 28 tabletten à 400mg = o Eén tablet per dag, gedurende twaalf weken o Twaalf weken behandeling: x 3 = Ribavirine: 1200mg per dag gedurende twaalf weken (patiënt > 75kg) o Ribavirine Sandoz (Sandoz): 168 caps à 200mg = 334,31 o Zes capsules per dag, gedurende twaalf weken o Eén verpakking: behandeling 28 dagen (= 168/6) o Twaalf weken behandeling: 334,31 x 3 = 1002,93 Gepegyleerd interferon alpha: wekelijkse dosis gedurende twaalf weken 25

34 o Pegasys (Roche): 4 spuitamp à 180μg/0,5ml = 831,27 o Eén spuitamp per week, gedurende twaalf weken o Twaalf weken behandeling: 831,27 x 3 = 2493,81 Totale kost van de standaardbehandeling op basis van interferon: , ,81 = 46957,74. Een Belgische studie uit 2012 die de kosten beschrijft van hepatitis C GT1 patiënten, behandeld met gepegyleerd interferon en ribavirine, wordt als basis gebruikt voor de kosten gerelateerd aan de niet-cirrotische ziektetoestand (Nevens et al., 2012). Deze bedraagt jaarlijks gemiddeld Uit deze studie blijkt eveneens duidelijk dat in vroege stadia, zoals niet-cirrotische toestand en gecompenseerde cirrose, vooral medicatiekosten domineren, terwijl in latere stadia, zoals gedecompenseerde cirrose, HCC en levertransplantatie vooral hospitalisatiekosten domineren. De jaarlijkse kosten gerelateerd aan de ziektetoestanden gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose, HCC, levertransplantatie en post-levertransplantatie voor België worden bekomen uit een rapport van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg over de kosteneffectiviteit van een antivirale behandeling van hepatitis B in België en bedragen respectievelijk 1045, 6387, 8528, en 7047 (Schwierz et al., 2011) Modeloutcomes Indien een (geschatte) prijs beschikbaar is van de nieuwe behandeling: De ICER per QALY bij de vergelijking van de nieuwe interferonvrije behandelingen met de huidige standaardtherapie op basis van interferon. De incrementele kosteneffectiviteitsratio of ICER wordt in de farmaco-economie gebruikt om de toegevoegde waarde uit te drukken. Het is de verhouding van het verschil in kosten tussen de nieuwe en standaard behandeling met het verschil in effect tussen de nieuwe en standaard behandeling. In dit onderzoek wordt het effect uitgedrukt als QALY, wat het product is van gewonnen levensjaren maal de nuttigheidsgraad voor de gezondheidsstatus. De formule die daartoe gebruikt wordt is: ICER = (KI-KC)/(EI-EC), waarbij K = Kosten, E = Effecten, I = Interventie, C = Comparator 26

35 Vergelijking tussen de behandeling met interventie en comparator om te evolueren naar de verschillende ziektetoestanden, evenals een evolutie van de verdisconteerde kosten per cyclus verbonden aan een ziektetoestand. Indien geen (geschatte) prijs beschikbaar is van de nieuwe behandeling: De maximum prijs van de nieuwe behandeling om kosten-effectief te zijn. Dit is afhankelijk van de maatschappelijke betalingsbereidheid, en is verschillend van land tot land. Dit bedrag hangt ontegensprekelijk samen met de economische draagkracht van een land, of het bruto binnenlands product en werd voor België vastgelegd op ongeveer per QALY Sensitiviteitsanalyse Een sensitiviteitsanalyse wordt uitgevoerd aangezien er een onzekerheid bestaat op de correctheid van de data, zowel wat betreft de utiliteiten, de effecten, als de kosten. Op die manier wil men nagaan in welke mate het wijzigen van inputvariabelen waarop het model is gebouwd het eindresultaat van de analyse beïnvloeden. In dit onderzoek maken we gebruik van een tornadodiagram. Dit is een univariate of eenwegsanalyse waarbij de variabelen kosten, utiliteiten en effecten in het model om beurt van de realistisch ingestelde laagste naar de hoogste waarde worden bewogen. De bekomen resultaten tonen dan de invloed van het wijzigen van een parameter aan terwijl alle andere variabelen in het model constant blijven. In het tornadodiagram wordt de parameter met het hoogste gewicht bovenaan geplaatst, en deze met het laagste gewicht onderaan. De utiliteiten worden respectievelijk met 20% verlaagd en verhoogd, om de impact na te gaan op het eindresultaat. Op die manier variëren de utiliteiten van minimum 0,36 bij gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie en HCC tot maximum 0,95 bij een genezen niet-cirrotische patiënt. De impact van de wijziging van het effect van de interventie wordt nagegaan door het effect te laten variëren met het betrouwbaarheidsinterval, zoals berekend in de metaanalyse. Concreet betekent dit dat het effect van de behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine varieert van 0,98 tot 1,00 en bij de behandeling van ledipasvir en sofosbuvir varieert van 0,93 tot 0,97. 27

36 De kosten van de verschillende ziektetoestanden worden respectievelijk met 30% verlaagd en verhoogd. Er wordt aangenomen dat de prijzen van de behandelingen relatief stabiel zijn, dus worden deze niet aangepast. 5.3 Resultaten Behandeling van hepatitis C patiënten GT1 gedurende twaalf weken met ledipasvir en sofosbuvir: na contact met de firma Gilead Sciences werd de prijs voor de behandeling gedurende twaalf weken geschat op De ICER per QALY van de nieuwe behandeling van hepatitis C patiënten GT1 met ledipasvir en sofosbuvir gedurende twaalf weken in vergelijking met de standaardtherapie met gepegyleerd interferon, ribavirine en sofosbuvir gedurende twaalf weken bedraagt 23803,4. In figuur 12 worden de kansen weergegeven om zich in één van de negen verschillende ziektetoestanden te bevinden na deze behandeling vanaf de leeftijd van 40 jaar. Hierbij komt de hoge effectiviteit van 95%, zijnde de hoge kans om te genezen, duidelijk tot uiting bij zowel de niet-cirrotische als de gecompenseerde cirrose patiënten. Vanaf de leeftijd van 75 jaar is er een exponentieel hogere kans om te overlijden, wat overeenkomt met de Belgische mortaliteitscijfers. De verdisconteerde kosten per cyclus, verbonden aan de ziektetoestand, worden weergegeven in figuur 13. Na behandeling merkt men een duidelijk dalende trend op, wat kan verklaard worden doordat genezen patiënten, zowel de cirrotische als de nietcirrotische, beduidend minder kosten genereren aan behandelingen. Indien we echter de kansen vergelijken om tot gedecompenseerde cirrose te evolueren bij de interventie en de comparator, zoals wordt weergegeven in figuur 14, merken we een significante daling op bij de interventie. Dit verschil is het meeste uitgesproken na ongeveer 20 jaar, als de patiënt zich binnen de leeftijdsgroep van 55 tot 65 jaar bevindt. Een vergelijkbaar effect kunnen we waarnemen indien we de kansen vergelijken om te evolueren tot een levertransplantatie en post-levertransplantatie, zoals weergegeven in figuur 15. Er is een significante daling bij de interventie om te evolueren tot een levertranplantatie, waardoor men eveneens een lagere kans heeft om te evolueren tot een post-levertranplantatie bij de comparator. Het verschil in kansen om te evoleren tot 28

37 een post-levertransplantatie is het meest uitgesproken als de patiënt zich binnen de leeftijdsgroep van 75 tot 85 jaar bevindt. In figuur 16 worden de kansen vergeleken om te evolueren naar HCC tussen beide behandelingen. Ook hier merken we een significant lagere kans bij de interventie waarbij het verschil het grootst is bij patiënten in de leeftijdsgroep tussen 55 en 65 jaar. Bij het vergelijken van de mortaliteitscijfers is het verschil echter niet zo duidelijk te zien, zoals wordt weergegeven in figuur 17. De mortaliteitscurve bij de behandeling van 1000 patiënten bij de interventie ligt net iets lager dan deze bij de comparator. Als gevolg van de utiliteiten die respectievelijk met 20% verlagen en verhogen, varieert de ICER per QALY op die manier van 29754,3 tot 19836,2 bij de minimum en maximumwaarden. Dit is te verklaren doordat de noemer bij de berekening van de ICER respectievelijk verlaagd en verhoogd wordt. Bij wijziging van de effectiviteit van de interventie met ledipasvir en sofosbuvir van respectievelijk 0,93 tot 0,97 varieert de ICER van 40045,7 tot 15659,5. De wijziging van effect heeft invloed op zowel de kosten als de effecten bij de berekening van ICER. Het effect van de variatie van de kosten vertaalt zich in een wijziging van de teller bij de berekening van de ICER. Op die manier wijzigt de ICER van 26575,3 bij de laagst ingeschatte kosten tot 21031,5 bij de hoogst ingeschatte kosten. Het tornadodiagram dat het effect van deze wijziging van de parameters aantoont wordt weergegeven in figuur 18. In een tornadodiagram wordt de parameter met het hoogste gewicht bovenaan geplaatst, in dit geval de effectiviteit van de behandeling. De parameter kosten is in deze analyse degene met het laagste gewicht. Behandeling van hepatitis C patiënten GT1 gedurende twaalf weken met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir met en zonder ribavirine: na contact met de firma AbbVie kon geen beschikbare prijs gegeven worden, vandaar dat we bij deze behandelingen de maximum kostprijs berekenen om kosten-effectief te zijn. Indien we de ICER vaststellen op bij een effectiviteit van 0,99 kunnen we de formule als volgt herformuleren: 29

38 ICER=(KI-KC)/(EI-EC) of ICER*(EI-EC)=(KI-KC) waarbij K=kosten, E=effecten, I=interventie en C=comparator Dus 30000*(22, ,22217)=(KI ,69) of KI = 71366,39 Deze KI is samengesteld uit zowel de kost van de behandeling als de som van de verdisconteerde kosten gerelateerd aan de ziektekosten per cyclus. De kost van de behandeling kan dus berekend worden als: 71366, ,95 = 63077,44. Concreet betekent dit dat de prijs van de behandeling voor twaalf weken maximum 63077,44 mag bedragen, opdat de behandeling kosten-effectief zou zijn, bij een ICER van per QALY. 5.4 Discussie Indien men de maatschappelijke grens van betalingsbereidheid in België vastlegt op per QALY kan men concluderen op basis van dit onderzoek dat de behandeling van hepatitis C patiënten GT1 gedurende twaalf weken met ledipasvir en sofosbuvir in vergelijking met de standaardbehandeling op basis van interferon kosten-effectief is. Dit betekent dat indien men de kosten en effecten grafisch vergelijkt, met op de x-as de kosten en op de y-as de effecten, en in de oorsprong van het assenstelsel de huidige standaardtherapie, dat de nieuwe behandeling zich in het rechter bovenkwadrant bevindt, onder de grens van betalingsbereidheid. Indien echter zou blijken in de toekomst, door verder onderzoek, dat de effectiviteit van de behandeling met ledipasvir en sofosbuvir daalt, dan zou de ICER per QALY stijgen, waardoor uiteindelijk deze behandeling niet meer kosten-effectief zou zijn, bij een maatschappelijke grens van betalingsbereidheid van in België. Deze evolutie moet dus verder nauwkeurig opgevolgd worden, indien men deze behandeling als kosten-effectief wil blijven beschouwen. Bij een wijziging van 20% op de huidige utiliteiten en 30% op de huidige kosten van de verschillende ziektetoestanden blijft de ICER per QALY binnen de grens van maatschappelijke betalingsbereidheid, waardoor deze behandeling kosten-effectief blijkt. De behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir met of zonder ribavirine is kosten-effectief tot een maximum prijs voor de behandeling van 63077,44 voor twaalf weken. 30

39 In dit model gaat men er echter van uit dat genezen patiënten niet herbesmet kunnen worden en bovendien niet verder evolueren naar gevorderde ziektetoestanden. Deze transitiekansen worden weergegeven als nihil. Het risisco op complicaties door leverziektes na een SVR vermindert inderdaad, maar verdwijnt niet volledig. Daarom is het model niet volkomen realistisch, maar kan het desalniettemin wel een betrouwbare inschatting maken van de te verwachten kosten en effecten. Verder toekomstig onderzoek kan eventueel uitwijzen hoe deze transitiekansen evolueren en kunnen dan als dusdanig geïntegreerd worden in het model, om vervolgens het effect op het eindresultaat verder te bestuderen. Bovendien zijn de transitiekansen om te overlijden bij een patiënt met gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie, post-levertransplantatie en HCC een statisch gegeven, terwijl mortaliteitscijfers bij niet-cirrotische, gecompenseerde cirrose en genezen patiënten evolueren volgens de leeftijd van de patiënt. Deze laatste werden namelijk opgehaald via De Algemene Directie Statistiek Statistics Belgium en zijn dynamisch. Dit heeft tot gevolg dat vanaf een bepaalde leeftijd de kansen om te overlijden ten gevolge van leeftijd bij een niet-cirrotische, gecompenseerde cirrose of genezen patiënt groter zijn dan bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie of post-levertransplantatie, wat niet strookt met de werkelijkheid. Indien we daarom in het model de transitiekansen om te overlijden bij de patiënten met gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie en post-levertransplantatie aanpassen naar de leeftijdsspecifieke mortaliteitscijfers van zodra deze kleiner zijn, zal dit mogelijks een invloed hebben op de resultaten. Zo worden de sterftekansen aangepast bij post-levertransplantatie aangepast vanaf de leeftijd van 81 jaar en deze van gedecompenseerde cirrose en levertransplantatie vanaf 91 jaar. Dit heeft tot gevolg, indien we alle andere parameters identiek houden, de ICER bij een genezingskans van 0,95 bij de interventie daalt met 0,42% tot 23702,6. In dit onderzoek is men er evenals vanuit gegaan dat alle besmette patiënten behandeld worden. Echter gezien de prevalentie van hepatitis C en de hoge kostprijs van deze nieuwe behandelingen, zal het in eerste instantie nodig zijn om te bepalen welke patiënten prioritair baat zouden kunnen hebben bij een dergelijke behandeling. Het bepalen van deze categorieën van patiënten is een moeilijke ethische beslissing, die daarom ook regelmatig moet geherevalueerd worden. Indien men bijvoorbeeld in België 31

40 per jaar patiënten zou behandelen met ledipasvir en sofosbuvir gedurende twaalf weken, zou dit een impact hebben van x of bijna 550 miljoen op het budget voor gezondheidszorg. Stel dat we uitgaan van een totale uitgave van miljoen, komt dit neer op bijna 1,6%. Het is uiteraard eveneens belangrijk om een stabiel budgettair kader te voorzien, zodat er blijvend kan geïnvesteerd worden in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Aangezien hepatitis C bovendien bijzonder veel voorkomt in ontwikkelingslanden, zullen ook daar de nodige budgetten moeten beschikbaar gesteld worden, opdat niet alleen patiënten uit rijkere landen zouden kunnen genieten van deze behandeling. Hier is een belangrijke taak weggelegd voor de ontwikkelingssamenwerking in de sector van de gezondheidszorg. Een kwaliteitsvolle gezondheidszorg voor iedereen draagt namelijk bij aan de strijd tegen de armoede en aan de verbetering van de levensstandaard van de bevolking. Een andere beperking is dat in deze farmaco-economische evaluatie op Belgisch niveau input data uit verschillende landen gecombineerd werden in één onderzoek. Zo werden sterftetafels en kosten uit Belgische bronnen gecombineerd met utiliteiten verkregen uit een studie uit het Verenigd Koninkrijk om vervolgens te combineren met effectiviteiten uit studies van verschillende Europese en Amerikaanse studies. In de literatuur zijn echter nog niet alle input data op Belgisch niveau beschikbaar. Bovendien werden utiliteiten gebruikt uit een studie uit 2006 waarbij patiënten behandeld werden met een combinatie met interferon en ribavirine. De mate waarin de utiliteiten bij patiënten met SVR bekomen door een interferonvrije behandeling verschilt van bij deze behandeld met interferon, kan echter niet correct ingeschat worden. Indien deze utiliteiten significant zouden verschillen, zou dit uiteraard een invloed kunnen uitoefenen op het uiteindelijke resultaat. Een groot voordeel, dat niet tot uiting komt in de farmaco-economische analyse, is het feit dat deze nieuwe interferonvrije behandelingen oraal kunnen toegediend worden. Interferonen worden via injecties subcutaan toegediend, en moeten steeds koel bewaard worden, wat zeker niet evident is in minder ontwikkelde landen en ervoor kan zorgen dat bijzondere maatregelen moeten genomen worden. Bovendien hebben de huidige standaardbehandelingen op basis van interferon en ribavirine een aantal absolute contraindicaties, zoals ongecontroleerde depressie, psychosen, epilepsie of zwangerschap, die 32

41 (nog) niet van toepassing zijn op de interferonvrije behandelingen. Het feit dat de nieuwe behandelingen ook beter verdragen worden, heeft niet alleen een invloed op het kostenplaatje, doordat minder bijwerkingen moeten behandeld worden, maar draagt ook bij tot het comfort en het algemeen welbehagen van de patiënt. Voorzichtigheid blijft uiteraard geboden bij de interpretatie van resultaten met nieuwe behandelingsmethodes over een langere termijn. Aangezien de huidige behandelingservaring beperkt is, is er duidelijk nood aan verdere langdurige opvolging en evaluatie om de toekomstige gevolgen correct in te schatten. Hierbij is een belangrijke taak weggelegd voor gezondheidsbeoefenaars om vermoedelijke bijwerkingen te rapporteren. Voor België is het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking daartoe belast. Verder toekomstig onderzoek zal eveneens nog moeten uitwijzen of contra-indicaties voorkomen, en hoe de resultaten evolueren bij gebruik bij een groot aantal patiënten met diverse karakteristieken. Na jarenlange verwaarlozing van de hepatitis C situatie, is er een duidelijke wereldwijde mentaliteitswijziging op gang gekomen om deze problematiek systematisch aan te pakken. Dit is deels te wijten aan het hoopvolle vooruitzicht van een eenvoudige, verdraagbare en effectieve behandeling. Dit blijkt ook uit een voordracht door Gottfried Hirnschall, hoofd van de hiv-afdeling van de Wereldgezondheidsorganisatie op de hephiv2014 conferentie in Barcelona in oktober Daar pleit hij duidelijk voor een verhoging van het aantal screeningtesten, samen met een globale aanpak van de publieke gezondheidszorg met billijke toegankelijkheid. Zo kunnen de meetbare doelstellingen gebruikt in het HIV-programma eveneens toegepast worden in de aanpak van hepatitis, gezien de vele gelijkenissen tussen beide virussen (Hirnschall, 2014). 5.5 Beperkingen Directe niet-gezondheidsgerelateerde kosten, zoals vervoerskosten van en naar het ziekenhuis, indirecte gezondheidsgerelateerde kosten, zoals gezondheidskosten door gewonnen levensjaren en indirecte niet-gezondheidsgerelateerde kosten, zoals werkonbekwaamheid, werden niet in rekening gebracht, maar zijn eveneens van groot maatschappelijk belang. Het is echter bijzonder moeilijk een correcte inschatting te maken van deze kosten. 33

42 De focus van deze analyse lag op mono-geïnfecteerde patiënten, waardoor de resultaten niet zomaar kunnen geëxtrapoleerd worden naar co-geïnfecteerde patiënten, zoals met HIV. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen wat de invloed is van een co-infectie en op welke parameters zij mogelijkerwijze effect uitoefent. Alsook kan onderzocht worden welke geneesmiddelen interacties nauwgezet moeten opgevolgd worden en of er eventueel nog contra-indicaties optreden. Als comparator heeft men in dit onderzoek gekozen voor de standaardbehandeling op basis van interferon. Indien er echter meerdere interferonvrije behandelingen op de markt zouden komen, zou het eventueel nuttig zijn om deze onderling ten opzichte van elkaar te vergelijken, waarbij men een rangschikking zou kunnen maken op basis van de ICER. Op die manier kan men een betere wetenschappelijk onderbouwde beslissing maken over welke behandelingen al dan niet kunnen terugbetaald worden. De kostencomponent van de nieuwe behandeling op basis van ledipasvir en sofosbuvir werd in dit onderzoek geschat op basis van de prijs in Luxemburg. Verdere onderhandelingen tussen de firma en de Belgische overheid kan deze prijs uiteraard beïnvloeden en is ondermeer afhankelijk van de terugbetalingsvoorwaarden en de impact op het totale budget voor gezondheidszorg. Indien deze schatting dus wezenlijk zou verschillen van de definitieve prijs, kan het eventueel nodig zijn een herberekening te maken van de ICER, en de resultaten opnieuw te interpreteren. Zoals eerder vermeld in hoofdstuk 4, bij het literatuuronderzoek, heeft dit onderzoek eveneens een geografische beperking. Zo werden alle geselecteerde studies uitgevoerd in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Australië, Nieuw-Zeeland of Azië. Dit impliceert dat de resultaten niet kunnen veralgemeend worden naar andere omgevingen met verschillende karakteristieken zoals Afrika, waar nochtans het HCV ook veel voorkomt. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen wat de invloed is van deze andere karakteristieken op de huidige beschikbare resultaten. Resultaten van langetermijn modellen moeten steeds met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Aangezien er voorlopig nog geen langdurige studies beschikbaar zijn, zijn de effecten en kosten onzeker. Beleidsmakers moeten zich daarvan bewust zijn, en verdere evaluaties blijven opvolgen, voordat zij conclusies maken en hun beleid daartoe aanpassen. 34

43 6 Conclusie De behandeling van volwassen patiënten besmet met het HCV GT1 met ledipasvir en sofosbuvir gedurende 12 weken is niet alleen effectief, eenvoudig en verdraagzaam maar is bovendien kosten-effectief op Belgisch niveau op basis van de prijs van In vergelijking met de standaardbehandeling op basis van interferon voor de behandeling van GT1 patiënten, zijn de kansen om te evolueren tot gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie, post-levertransplantatie en HCC beduidend lager. Dit heeft tot gevolg dat de kosten per cyclus, gerelateerd aan deze verschillende ziektetoestanden eveneens lager zijn in vergelijking met de standaardbehandeling. De behandeling van volwassen patiënten besmet met het HCV GT1 met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine gedurende 12 weken is eveneens effectief, eenvoudig, verdraagzaam en bovendien kosten-effectief op Belgisch niveau tot een maximale prijs voor de behandeling van 63077,44. Deze innovatieve interferonvrije behandelingen bieden nieuwe perspectieven in de globale aanpak van volwassen patiënten besmet met het HCV GT1. Naast behandeling moet er uiteraard ook blijvend geïnvesteerd worden in preventie, waarbij er vooral gefocust wordt op transmissie via intraveneus druggebruik en seksueel contact. Het is daarom van belang dat zowel de bevolking als de gezondheidsmedewerkers voldoende geïnformeerd en gesensibiliseerd worden opdat men zich voldoende bewust is van deze problematiek. Een algemene sensibilisatiecampagne, die gericht is op het informeren van de bevolking, zou daartoe een grote bijdrage kunnen leveren. Beleidsmakers, gezondheidswerkers en farmaceutische bedrijven zullen hun verantwoordelijkheid moeten nemen en constructief moeten samenwerken, zowel op nationaal als internationaal niveau, zodat patiënten effectief zouden kunnen geïnformeerd, gescreend, verzorgd en behandeld worden. Met de juiste politieke wil en de nodige beschikbare budgetten, is het mathematisch gezien mogelijk hepatitis C op termijn volledig uit te roeien, of op zijn minst onder controle te houden. Door de snelle medische ontwikkeling en innovatie, en het feit dat we hier te maken hebben met een recent fenomeen dat nog in volle ontwikkeling is, zullen toekomstige 35

44 publicaties eveneens nauwkeurig moeten opgevolgd worden, zodat het beleid deze evolutie op de voet kan volgen. 36

45 7 Literatuurlijst Afdhal, N., Reddy, K. R., Nelson, D. R., Lawitz, E., Gordon, S. C., Schiff, E. et al. (2014a). Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N.Engl.J.Med., 370, Afdhal, N., Zeuzem, S., Kwo, P., Chojkier, M., Gitlin, N., Puoti, M. et al. (2014b). Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N.Engl.J.Med., 370, Andreone, P., Colombo, M. G., Enejosa, J. V., Koksal, I., Ferenci, P., Maieron, A. et al. (2014). ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology, 147, Arends, J. E., de Knegt R. J., van Erpecum, K. J., & Hoepelman, I. M. (2007). Diagnostiek van leverfibrose en -cirrose. Ned.Tijdschr.Geneeskd.,151, Arias, I. M. (2015). The Liver Biology and Pathobiology. (5th ed.) Wiley-Blackwell. Briggs, A. & Sculpher, M. (1998). An introduction to Markov modelling for economic evaluation. Pharmacoeconomics., 13, Bruggmann, P., Berg, T., Ovrehus, A. L., Moreno, C., Brandao Mello, C. E., Roudot- Thoraval, F. et al. (2014). Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J.Viral Hepat., 21 Suppl 1, Cure, S., Guerra, I., & Dusheiko, G. (2015). Cost-effectiveness of sofosbuvir for the treatment of chronic hepatitis C-infected patients. J.Viral Hepat. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 (2015). J Hepatol., 63, EuroQol Group (1990). EuroQol--a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy, 16,

46 Everson, G. T., Sims, K. D., Rodriguez-Torres, M., Hezode, C., Lawitz, E., Bourliere, M. et al. (2014). Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Gastroenterology, 146, Feeney, E. R. & Chung, R. T. (2014). Antiviral treatment of hepatitis C. BMJ, 348, g3308. Feld, J. J., Kowdley, K. V., Coakley, E., Sigal, S., Nelson, D. R., Crawford, D. et al. (2014). Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N.Engl.J.Med., 370, Ferenci, P., Bernstein, D., Lalezari, J., Cohen, D., Luo, Y., Cooper, C. et al. (2014). ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N.Engl.J.Med., 370, Gane, E. J., Stedman, C. A., Hyland, R. H., Ding, X., Svarovskaia, E., Subramanian, G. M. et al. (2014). Efficacy of nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus the NS5A inhibitor ledipasvir or the NS5B non-nucleoside inhibitor GS-9669 against HCV genotype 1 infection. Gastroenterology, 146, Gerkens, S., Martin, N., Thiry, N., & Hulstaert, F. (2012). Hepatitis C: screening en preventie. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheid (KCE). KCE Reports, 173 A. Gower, E., Estes, C. C., Hindman, S., Razavi-Shearer, K., & Razavi, H. (2014). Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J.Hepatol.. Higgins, J. P. & Green, S. (2011). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. [Version 5.1.0]. Opgehaald op 14 november 2014 van Hirnschall, G. (2014). WHO's response to HIV/AIDS and viral hepatitis in the European region. Opgehaald op 25 oktober 2014 van 38

47 Jacobson, I. M., Dore, G. J., Foster, G. R., Fried, M. W., Radu, M., Rafalsky, V. V. et al. (2014). Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 384, Jacobson, I. M., Gordon, S. C., Kowdley, K. V., Yoshida, E. M., Rodriguez-Torres, M., Sulkowski, M. S. et al. (2013). Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N.Engl.J.Med., 368, Kim, D. Y., Ahn, S. H., & Han, K. H. (2014). Emerging Therapies for Hepatitis C. Gut Liver, 8, Kowdley, K. V., Gordon, S. C., Reddy, K. R., Rossaro, L., Bernstein, D. E., Lawitz, E. et al. (2014). Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N.Engl.J.Med., 370, Kuntz, E. & Kuntz, H.-D. (2005). Hepatology, Principles and Practice. (2nd ed.) Springer. Lawitz, E., Mangia, A., Wyles, D., Rodriguez-Torres, M., Hassanein, T., Gordon, S. C. et al. (2013). Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N.Engl.J.Med., 368, Manns, M., Pol, S., Jacobson, I. M., Marcellin, P., Gordon, S. C., Peng, C. Y. et al. (2014). All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 384, Marinho, R. T., Vitor, S., & Velosa, J. (2014). Benefits of curing hepatitis C infection. J.Gastrointestin.Liver Dis., 23, Nevens, F., Colle, I., Michielsen, P., Robaeys, G., Moreno, C., Caekelbergh, K. et al. (2012). Resource use and cost of hepatitis C-related care. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol., 24,

48 Pockros, P. J. (2014). Advances in newly developing therapy for chronic hepatitis C virus infection. Front Med., 8, Poordad, F., Hezode, C., Trinh, R., Kowdley, K. V., Zeuzem, S., Agarwal, K. et al. (2014). ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N.Engl.J.Med., 370, Razavi, H., Waked, I., Sarrazin, C., Myers, R. P., Idilman, R., Calinas, F. et al. (2014). The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. J.Viral Hepat., 21 Suppl 1, Schiffman, M. L. (2012). Chronic Hepatitis C Virus: Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer. Schwierz C, Thiry N, Van de Sande S, Gamil M, Nevens F, Colle I, Horsmans Y, Hulstaert F. Economische evaluatie van antivirale behandeling van chronische hepatitis B in België Deel 2. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) Reports 157A. D/2011/10.273/27 Shepherd, J., Jones, J., Hartwell, D., Davidson, P., Price, A., & Waugh, N. (2007). Interferon alpha (pegylated and non-pegylated) and ribavirin for the treatment of mild chronic hepatitis C: a systematic review and economic evaluation. Health Technol.Assess., 11, 1-205, iii. Sterftetafels en levensverwachting. Opgehaald 18 juli, 2015 van Sulkowski, M. S., Eron, J. J., Wyles, D., Trinh, R., Lalezari, J., Wang, C. et al. (2015). Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial. JAMA, 313, Thiry, N., Neyt, M., Van De Sande, S., & Cleemput, I. (2014). Belgian guidelines for economic evaluations: second edition. Int.J.Technol.Assess.Health Care, 30,

49 Ullah, S., Shah, M. A., & Riaz, N. (2012). Recent Advances in Development of DNA Vaccines Against Hepatitis C virus. Indian J.Virol., 23, van der Meer, A. J., Veldt, B. J., Feld, J. J., Wedemeyer, H., Dufour, J. F., Lammert, F. et al. (2012). Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA, 308, Vandijck, D., Moreno, C., Starkel, P., Van, D. P., Van, V. H., Hindman, S. J. et al. (2014). Current and future health and economic impact of hepatitis C in Belgium. Acta Gastroenterol.Belg., 77, Viechtbauer, W. (2010). Conducting Meta-Analyses in R with the metafor Package. Journal of Statistical Software, 36, Wright, M., Grieve, R., Roberts, J., Main, J., & Thomas, H. C. (2006). Health benefits of antiviral therapy for mild chronic hepatitis C: randomised controlled trial and economic evaluation. Health Technol.Assess., 10, 1-113, iii. Zeuzem, S., Dusheiko, G. M., Salupere, R., Mangia, A., Flisiak, R., Hyland, R. H. et al. (2014a). Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N.Engl.J.Med., 370, Zeuzem, S., Jacobson, I. M., Baykal, T., Marinho, R. T., Poordad, F., Bourliere, M. et al. (2014b). Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N.Engl.J.Med., 370,

50 8 Bijlagen 8.1 Figuren figuur 1 Wereldwijde geschatte en gemeten viremische prevalentie van volwassen hepatitis C patiënten (Bruggmann et al., 2014) figuur 2: Viremische HCV prevalentie per leeftijd en geslacht 42

51 figuur 3: Lijst van de Belgian Association for the Study of the Liver voor de screening van specifieke risicogroepen van hepatitis C patiënten (Gerkens et al., 2012) 43

52 figuur 4: Samenvattende tabel met de criteria volgens The Cochrane Collaboration s tool for assessing risk of bias 44

53 figuur 5: Diagram tot het bekomen van artikels weerhouden voor meta-analyse 45

54 8 weken Ledipasvir + sofosbuvir 12 weken 24 weken 8 weken Ledipasvir + sofosbuvir + ribavirine 12 weken ABT ritonavir + ombitasvir + dasabuvir 12 weken Genotype 1 12 weken ABT ritonavir + ombitasvir + dasabuvir + ribavirine 24 weken 12 weken Daclatasvir + asunaprevir 24 weken 12 weken Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir + dasabuvir 24 weken Genotype 2 Sofosbuvir + ribavirine 12 weken 12 weken Genotype 3 Sofosbuvir + ribavirine 24 weken Genotype 2/3 Sofosbuvir + ribavirine 12 weken 16 weken figuur 6: Indeling van geïncludeerde studies in subgroepen, naargelang GT, behandelingswijze en behandelingsduur 46

55 figuur 7: Resultaten van kwaliteitsanalyse volgens The Cochrane Collaboration s tool for assessing risk of bias 47