LITERATUURSTUDIE OVER DE EFFECTIVITEIT VAN DE VERSCHILLENDE ANTI-EMETICA

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar LITERATUURSTUDIE OVER DE EFFECTIVITEIT VAN DE VERSCHILLENDE ANTI-EMETICA Wouter BILLIET Promotor: Prof. dr. P. De Paepe Co-promotor: dr. D. De Maeseneer Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord Vooreerst wens ik mijn promotor Prof. dr. Peter De Paepe en mijn co-promotor dr. Daan De Maeseneer te bedanken voor hun flexibiliteit en hulp bij het maken van deze masterscriptie. Zonder hun sturende hand, hun opmerkingen en hun aanvullingen was het schrijven van deze scriptie niet mogelijk geweest. Verder wens ik ook mijn ouders te bedanken. Zij hebben mij alles aangeboden wat ik nodig had om deze studies te kunnen volgen en zullen me blijven steunen tot ik mijn diploma haal en daarna. Ik dank ook de universiteit Gent voor de kwaliteitsvolle studies die zij aanreiken en voor de mooie jaren die ik hier reeds beleefde. Als laatste wens ik al mijn vrienden te bedanken die me stimuleerden om te blijven werken voor deze thesis. II

4 Inhoudstafel 1. Titelpagina... I 2. Voorwoord... II 3. Inhoudstafel... III 4. Toelating tot bruikleen... IV 5. Samenvatting Inleiding Methodologie Resultaten en discussie... 5 I. De setting spoedgevallendienst... 5 i. Acute gastritis en acute gastro-enteritis Anti-emetica na eerste poging met ORT Anti-emetica in combinatie met directe IV rehydratatie Profylactische anti-emetica... 8 ii. Ongedifferentieerd braken en nausea op de spoedgevallendienst iii. Anti-emetica bij analgetica II. Chemotherapiegeïnduceerd braken en nausea i. Nausea en braken geïnduceerd door minimaal en laag emetogene chemotherapie ii. Nausea en braken geïnduceerd door matig en hoog emetogene Chemotherapie HEC: Is de three drug combination effectiever dan de two drug combination? HEC: Wat zijn de voordelen van fosaprepitant ten opzichte van aprepitant? MEC: Is palonosetron een betere keuze dan de andere serotonine receptor antagonisten? MEC: Is er plaats voor de neurokinine-1 receptor antagonisten bij MEC? MEC: Is 3 dagen dexamethasone beter dan 1 dag dexamethasone? III. Algemeen besluit Referentielijst Bijlagen III

5 Samenvatting Deze literatuurstudie over de effectiviteit van anti-emetica spitste zich toe op 2 welbepaalde settings: braken en nausea op de spoedgevallendienst en chemotherapiegeïnduceerd braken en nausea. Voor de spoedgevallendienst werden 3 grote onderwerpen behandeld. Het eerste onderwerp was acute gastritis/gastro-enteritis bij kinderen. Door de richtlijnen wordt orale ondansetron in combinatie met een nieuwe ORT poging aangewezen bij kinderen met milde of matige dehydratatie bij wie de eerste ORT poging mislukte. Er werd nagegaan of ondansetron ook profylactisch nuttig is bij patiënten met acute gastritis/gastro-enteritis. De besproken studies tonen allen aan dat ondansetron effectief is, maar de meeste studies waren kleinschalig en gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. Een niet gesponsorde, grootschalige studie zou de effectiviteit definitief moeten bevestigen. Er zou ook moeten worden uitgesloten dat ondansetron QT verlenging uitlokt bij de gebruikte dosissen. Voor implementatie in de richtlijnen mag deze behandeling verder niet te veel extra kosten met zich meebrengen. Daarom moet een kosten-batenanalyse een voordeel aantonen voor ondansetron, ook voor Europese landen. Een tweede vraag evalueerde wat de beste behandeling was voor patiënten die langskomen op de spoedgevallendienst met ongedifferentieerd braken en nausea. Het aantal geneesmiddelen met een mogelijke anti-emetische werking was groot en het aantal beschikbare studies was te klein om elk middel voldoende te onderzoeken. Verder onderzoek is zeker aangewezen. Een belangrijke opmerking was dat er slechts 2 studies vergeleken met placebo, en deze toonden allebei aan dat placebo even werkzaam was als de geteste antiemetica. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn het placebo-effect of de effectiviteit van de intraveneuze behandeling. Het enige middel dat er bovenuitstak was droperidol, maar door de black box waarschuwing van het FDA wordt dit best niet meer gebruikt. Over metoclopramide konden weinig besluiten genomen worden. De beschikbare studies spreken elkaar wat tegen ivm de effectiviteit en metoclopramide zou dus best opgenomen worden in het verdere onderzoek naar het meest effectieve middel. Prochlorperazine zou effectiever zijn dan promethazine maar is niet beschikbaar op de Belgische markt. Verder zijn ondansetron en promethazine volgens de studies even effectief. Ook tropisetron wordt aangehaald als mogelijks effectief middel. Ondansetron en tropisetron zouden een beter veiligheidsprofiel hebben dan de andere middelen, maar omdat ze niet goedkoop zijn is een kosten-batenanalyse onontbeerlijk. Het laatste onderwerp over de spoedgevallendienst ging over profylactische toediening van anti-emetica bij het toedienen van analgetica. Alle studies beweerden dat dit 1

6 niet nodig was wegens de lage incidentie van braken en misselijkheid bij deze indicatie. Wanneer er toch een keuze moet gemaakt worden lijkt ondansetron de beste optie. Het tweede deel van de scriptie evalueert enkele vragen over chemotherapiegeïnduceerde nausea en braken. Over laag en minimaal emetogene chemotherapie bestaan er geen studies. Toch wordt er aangeraden om bij minimaal emetogene chemotherapie geen profylactische anti-emetica te geven en bij LEC 8mg dexamethasone. Vooral over die laatste aanbeveling bestaat er nog discussie. Verder bestaat er vooral gevaar voor overbehandeling. Voor meer zekerheid is verder onderzoek hier absoluut nodig. Bij hoog emetogene chemotherapie is er voldoende bewijs om aan te nemen dat aprepitant een goede aanvulling is aan het anti-emetische schema om braken en nausea in te perken. Fosaprepitant is een alternatief voor aprepitant dat evenwaardig zou zijn qua effectiviteit. Nieuwe studies moeten dit bevestigen. De voordelen ervan zijn dat de intraveneuze toedieningsvorm gemakkelijker kan zijn bij patiënten met braken, dat het goedkoper zou zijn dan het aprepitantschema en dat het slechts eenmalig moet worden gegeven in plaats van drie dagen, wat het gebruiksgemak en de therapietrouw zou doen toenemen. Het nadeel is dat er reacties kunnen ontstaan op de plaats van injectie en dat er nog niet zoveel ervaring is met dit middel. Het belang van deze voor- en nadelen moet voor elke individuele patiënt afgewogen worden bij het maken van een beslissing. Bij matig emetogene chemotherapie is de kans groot dat palonosetron effectiever zou zijn dan de andere serotonine receptor antagonisten, terwijl het ook even veilig is. Meer studies met een onbesproken design en een kosten-batenanalyse zijn echter nodig om de voorkeur voor palonosetron te bevestigen. Of aprepitant nuttig is bij MEC werd nog niet vaak bestudeerd. Beschikbare studies analyseren voornamelijk de combinatie anthracycline cyclofosfamide. Aprepitant is hierbij aangewezen, maar deze combinatie wordt nu eerder aanzien als HEC en voor HEC is aprepitant reeds bewezen effectief. Slechts één studie had een subgroep met non- AC MEC, maar hierbij waren de verschillen tussen de aprepitant- en de controlegroep niet altijd groot genoeg om significant te zijn. Verder onderzoek specifiek voor non-ac MEC moet dit verder uitzoeken. Als laatste werd ook de effectiviteit van dexamethasone bij MEC geanalyseerd. Er zijn aanwijzingen die aangeven dat dexamethasone niet langer nodig is op dag 2 en 3 van de behandeling. Hiervoor zijn er echter nog niet voldoende harde bewijzen. Beide studies die zich op dit specifieke probleem richtten, hadden te kampen met methodologische problemen. Verder onderzoek is ook hier noodzakelijk. 2

7 INLEIDING Braken en misselijkheid zijn een reactie van het lichaam op verschillende prikkels. Vaak komen beide aandoeningen samen voor. Veelvoorkomende oorzaken zijn: infecties van het gastro-intestinaal stelsel, reisziekte, zwangerschap, te hoge concentratie van bepaalde stoffen in het lichaam (bv. alcohol), ernstige pijn (bv. na een operatie), bepaalde geuren en smaken Er bestaan ook geneesmiddelen waarvan braken en/of misselijkheid een bijwerking is. Daarom komt therapie tegen dit gecombineerde verschijnsel erg van pas. De geneesmiddelen die hiervoor gebruikt worden noemen we de anti-emetica. Omdat de verschillende oorzaken soms een verschillende aanpak met anti-emetica vereisen, worden nausea en braken vaak in verschillende settings onderverdeeld. Deze scriptie beperkt zich wegens de uitgebreidheid van het onderwerp tot de setting spoedgevallendienst en de setting chemotherapiegeïnduceerd braken en nausea, beiden belangrijke groepen. Overige mogelijke settings zijn: postoperatief braken en nausea, misselijkheid en braken bij de huisarts, zwangerschapsgeïnduceerd braken, braken en nausea door andere (niet chemotherapeutische) geneesmiddelen of braken en nausea door reisziekte. Sinds de ontdekking van het hoog-emetische cisplatine als cytostaticum is het onderzoek naar anti-emetica vanaf 1980 in een stroomversnelling geraakt. In plaats van nausea en emesis te aanvaarden als bijwerking, werd er gezocht naar manieren om elke episode van braken en nausea te kunnen onderdrukken. Er zijn verschillende klassen geneesmiddelen die we als antiemetica kunnen gebruiken en die verschillende klassen hebben vaak andere indicaties. De 4 meest gebruikte klassen zijn gastroprokinetica, serotonine receptorantagonisten, corticosteroïden en neurokinine-1 receptorantagonisten. Verder zijn er ook nog verschillende geneesmiddelen met een mogelijke anti-emetische werking die slechts gebruikt worden in specifieke situaties. Voorbeelden hiervan zijn: cannabinoïden, bepaalde H1-antihistaminica, bepaalde antipsychotica en scopolamine. Het perfecte anti-emeticum bestaat echter (nog) niet. Er is nog steeds een restgroep van patiënten die niet volledig vrij zijn van symptomen bij behandeling met anti-emetica. Er is dan ook discussie over welke geneesmiddelen in welke indicatie gebruikt moeten worden om zoveel mogelijk patiënten deze vervelende verschijnselen te besparen. Daarom zijn voor sommige indicaties richtlijnen opgesteld met daarin de aangewezen therapie. In deze masterscriptie wordt de beschikbare literatuur over de 2 grote onderwerpen afzonderlijk besproken. Indien er richtlijnen beschikbaar zijn wordt er 3

8 geprobeerd deze te staven met argumenten uit de literatuur of mogelijke verschillen met de richtlijnen te zoeken. De patiënten opgenomen op de spoedgevallendienst zijn heel divers. Na het overlopen van de beschikbare literatuur konden bijna alle studies over deze setting, die dicht aanleunden bij de onderzoeksvraag van deze scriptie, onderverdeeld worden in een drietal specifieke onderzoeksvragen. De eerste groep studies richtte zich tot de vraag welke anti-emetica gebruikt moeten worden bij kinderen met acute gastritis/gastro-enteritis. Verder waren er ook een aantal studies die nausea en braken als bijwerking van analgetica analyseerden. Een laatste groep waren deze studies die nagingen welke anti-emetica best gegeven worden bij patiënten met braken of nausea waarvan de oorzaak nog ongekend is. Daarna wordt ook het onderdeel chemotherapiegeïnduceerd braken en nausea behandeld. Verschillende chemotherapeutische middelen hebben een ander risico op braken en nausea. Ze worden daarom opgesplitst in een aantal klassen. In dit deel worden voor de verschillende klassen enkele specifieke vragen behandeld waarover recent discussie was of nog steeds is. METHODOLOGIE Voor de sectie spoedgevallendienst werden in de zoekmachines Pubmed en op Web of Science verschillende zoektermen geprobeerd. Combinaties met de woorden ED, emergency, emergency department, vomiting, nausea, antiemetics werden geprobeerd. De combinatie emergency department vomiting nausea leverde naast enkele andere interessante resultaten ook het artikel van Patanwala op. De titel van dit artikel leunde perfect aan bij de onderzoeksvraag van deze scriptie en fungeerde als basisartikel. Het gaf ook meteen aan dat het aantal studies die deze onderzoeksvraag behandelen beperkt is. Een aandachtspunt was wel dat dit artikel eerder over ongedifferentieerde nausea en braken ging, maar dat er nog specifieke 3 populaties waren waarin men een soortgelijke vraag over de effectiviteit van anti-emetica op het spoed kon stellen. Dit waren de indicaties braken en nausea bij acute gastritis/gastro-enteritis, na analgetica en bij zwangeren. Aangezien de promotor van deze thesis expliciet gezegd had zwangerschapsbraken geen setting was waarop voortgebouwd moest worden, werden enkel de eerste 2 indicaties weerhouden. Nieuwe, recentere artikels of artikels die nog niet opgenomen waren werden opgezocht op Pubmed en Web of Science, en ook door gerelateerde artikels en referenties te bekijken. Zoals het artikel van Patanwala al aangaf waren er niet veel relevante artikels beschikbaar over de setting 4

9 spoedgevallendienst die specifiek de effectiviteit van verschillende anti-emetica nagingen. De graad van evidentie werd ingeschat door voornamelijk te selecteren op RCTs en door de impact factor op te zoeken van het tijdschrift waarin het artikel verscheen. Richtlijnen werden gezocht op de sites van NGC, NICE, NHG en Domus Medica. Voor de setting chemotherapiegeïnduceerd braken en nausea werd gestart met het grondig analyseren van de internationale richtlijnen voor anti-emetica bij chemotherapie. Het artikel met de richtlijnen van ASCO 2006 had de co-promotor van deze scriptie meegegeven als basis. Op Pubmed en Web of Science werden aanvullende artikels gezocht met (combinaties van) de volgende zoektermen: CINV, guidelines, ondansetron, palonosetron, aprepitant, dexamethasone, HEC, MEC en LEC. Na het vinden van nieuwe richtlijnen of richtlijnen van andere instanties (ASCO 2011, MASCC & ESMO richtlijnen) konden uit deze verzamelde informatie een aantal onderzoeksvragen gepuurd worden. De co-promotor van deze scriptie hielp deze onderzoeksvragen te specifiëren. Nadat de relevante onderwerpen duidelijk waren, werd een nieuwe zoektocht met combinaties van bovenstaande zoektermen uitgevoerd op Pubmed en Web of Science. Hierbij werden voornamelijk geselecteerd op RCT s en via de titels en het abstract werden de meest interessante studies weerhouden. Veel van de gebruikte studies werden ook gevonden via de referenties in de richtlijnen of in eerder gevonden artikels. RESULTATEN EN DISCUSSIE I. DE SETTING SPOEDGEVALLENDIENST We beginnen met het bespreken van de setting spoedgevallendienst. Patiënten die met de klacht misselijkheid of braken naar spoedafdeling komen, zijn meestal reeds een geselecteerde populatie van ernstige gevallen. Na een algemene exploratie van de beschikbare studies maakten we hier 3 grote groepen naargelang de oorzaak van de misselijkheid en/of het braken. Een eerste groep patiënten zijn kinderen met acute gastritis of acute gastro-enteritis. De ouders van deze kinderen zijn vaak ongerust en wachten daarom vaak niet te lang om hiermee naar de spoedgevallendienst te komen. Niet onterecht, want kleine kinderen kunnen snel uitdrogen en dus is een snelle braakstop met rehydratatie vereist. Een andere groep zijn patiënten met een iatrogene vorm van nausea en braken, meer bepaald braken en nausea na 5

10 het toedienen van analgetica. Deze pijnstillers worden vaak voorgeschreven op de spoedafdeling voor allerlei indicaties, maar hebben nausea en/of braken als ongewenst neveneffect. Daarom rees de vraag of het profylactisch toedienen van anti-emetica hier een goede oplossing zou zijn. De laatste categorie is een restgroep van patiënten die naar de spoedgevallendienst komt met ongedifferentieerde misselijkheid of braken. Hier kunnen de oorzaken sterk variëren en het is goed om te weten welk middel best kan worden gegeven in eerste instantie om braken of misselijkheid in het algemeen snel te laten stoppen. i. Acute gastritis en acute gastro enteritis In de Verenigde Staten alleen al zorgt gastro-enteritis voor 1,5 miljoen bezoeken aan de spoedafdeling en hospitaalopnames per jaar. De richtlijnen geven aan dat orale rehydratatie aangewezen is voor kinderen met milde tot matige dehydratatie. Wanneer het kind steeds meer gedehydrateerd raakt onder deze behandeling of wanneer een kind ernstig gedehydrateerd is wordt intraveneuze rehydratatie aangeraden. Anti-emetica worden best vermeden, maar er is nog geen vaste opinie over dit onderwerp. De oudere middelen hebben frequente bijwerkingen, maar het implementeren van het nieuwere ondansetron staat nog steeds wat ter discussie. (1) Toch worden deze richtlijnen vaak genegeerd. (2) Uit een studie uit 2006 bij Italiaanse pediaters bleek dat 79% het probleem initieel probeert op te lossen door meteen anti-emetica voor te schrijven, voornamelijk domperidone (in 96% van de gevallen) met metoclopramide als alternatief (in 22%). (3) Ook vinden vele zorgverstrekkers dat braken een contra-indicatie is voor orale rehydratatie en schakelen daarom over op intraveneuze rehydratatie (4). Een beter oplossing zou echter zijn om het braken te kunnen controleren en zo tegelijkertijd de initiële richtlijnen van orale rehydratatie te kunnen toepassen. Aangezien ondansetron zo goed als geen bijwerkingen met zich meebrengt, moet dit product eens onder de loep genomen worden qua effectiviteit. Sinds het jaar 2000 is ondansetron (Zofran ) aan een sterke opmars bezig als medicatie tegen braken en nausea in de chemotherapeutische en postoperatieve setting. Er werden dan ook meerdere trials uitgevoerd die ondansetron nu evalueren in de spoedgevallensetting voor kinderen met acute gastritis/gastro-enteritis met nood aan rehydratatie. 6

11 1. ANTI-EMETICA NA EERSTE POGING MET ORT (zie tabel in bijlage) Volgens de aanbevelingen is orale rehydratatie therapie als eerste stap dus de beste keuze bij kinderen die niet ernstig gedehydrateerd zijn. (1) Sommige patiënten zullen de initiële ORT echter niet verdragen. Als tweede stap worden dan vaak IV rehydratatie of anti-emetica geprobeerd. De discussie in het hoofdstukje PROFYLACTISCHE ANTI-EMETICA gaat na of ondansetron hiervoor de beste keuze is (zie verder). Wanneer dit nog steeds niet zou helpen worden patiënten meestal gehospitaliseerd. Sommige studies onderzochten specifiek het effect van anti-emetica nadat een poging met ORT reeds gefaald was. Zo bekeek Stork (5) in een placebogecontroleerde gerandomiseerde studie hoeveel patiënten nog gehospitaliseerd moeten worden na IV anti-emetica en IV vloeistoftoediening samen. Onder de combinatie van IV rehydratatie en IV ondansetron werden minder patiënten gehospitaliseerd (4,4% vs 20,5% bij placebo) en orale rehydratatie werd dan 2 uur later ook beter verdragen in vergelijking met placebo, maar dit was niet significant (64,3% vs 57,1%). Het gemiddeld aantal braakepisodes was niet verschillend. Ook voor IV dexamethasone werden deze parameters vergeleken met placebo maar er werden weinig echte verschillen gevonden. Wegens het niet halen van de vereiste steekproefgrootte en het gebrek aan andere studies die het effect van IV rehydratatie met IV anti-emetica bestuderen zijn nieuwe, grote studies hieromtrent gewenst. Roslund (6) deed ook onderzoek naar patiënten waar ORT gefaald was (steekproefgrootte werd wel gehaald). Hij controleerde in zijn placebogecontroleerde RCT dan weer of orale ondansetron een nieuwe proef met ORT na 30 minuten kon laten slagen. De conclusies waren dat de ondansetrongroep vaker slaagde in de 2 e ORT poging en dus minder nood had aan IV rehydratatie (81,2% vs 45,5% bij placebo). Andere resultaten waren niet significant. Roslund legde nog eens extra de nadruk op het feit dat het grootste deel van de patiënten initiële ORT wel verdraagt en deze verdere stappen dan onnodig zijn. Beide studies beweren dus dat ondansetron een goede optie is om de rehydratatie beter te helpen verdragen nadat een eerste ORT poging faalde. Terwijl Stork het probleem verhelpt met IV rehydratatie en IV ondansetron, probeert Roslund de combinatie orale ondansetron en orale rehydratatie. De resultaten zijn niet erg verschillend dus lijkt het logisch om voor de orale vorm te kiezen. Bij de orale combinatie is er dan wel geen bewijs van minder hospitalisaties, maar het zou anders ook wel veel kosten besparen. Momenteel loopt nog een interessante RCT van Marchetti. Hiervan is het protocol echter reeds beschikbaar (7). De studie bestudeert kinderen met acute gastro-enteritis nadat de eerste poging met ORT faalde. Men zal nagaan wat de nood aan IV rehydratatie is wanneer de kinderen behandeld worden met ondansetron, domperidone of placebo. De resultaten van deze studie zullen een nieuw licht werpen op de onderlinge 7

12 verhouding tussen ondansetron en domperidone als anti-emeticum en op effectiviteit van ondansetron in het helpen slagen van de ORT. Een gerandomiseerde vergelijkende studie van Ernst (8) vergeleek in deze indicatie ook het verschil in effectiviteit tussen promethazine en prochlorperazine. De laatste kwam er het beste uit. Er werd echter geen vergelijking gemaakt met ondansetron of met placebo en de studiepopulatie bestond enkel uit volwassenen. Daarom wordt deze studie verder besproken in het deel over ongedifferentieerde nausea en braken op de spoedgevallendienst. 2. ANTI-EMETICA IN COMBINATIE MET DIRECTE IV REHYDRATATIE (zie tabel in bijlage) In de placebogecontroleerde RCT van Reeves (9) werd zelfs geen poging tot ORT ondernomen, maar gaf men meteen IV rehydratatie en ondansetron. Het effect van IV ondansetron in een studie met 107 kinderen met een nood aan IV rehydratatie (vb ernstige dehydratatie) werd beoordeeld. De ondansetrongroep had significant meer totale braakstop (70% vs 51% bij placebo). Er was een niet-significante verbetering voor het aantal braakepisodes bij diegenen die niet volledig gestopt waren met braken en er werd geen verschil opgemerkt in het aantal hospitaalopnames en het aantal terugkomsten op de spoedafdeling. 3. PROFYLACTISCHE ANTI-EMETICA (zie tabel in bijlage) In het volgende stuk bespreken we de resultaten van 4 belangrijke gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebogecontroleerde studies. Deze vergeleken orale ondansetron met placebo wanneer dit 15 tot 30 minuten voor een poging met orale rehydratatie therapie (ORT) gegeven werd aan kinderen met acute gastritis/gastro-enteritis. Volgens Yilmaz (10) deed de toediening van ondansetron (30 minuten voor ORT) na 8 uur het aantal patiënten zonder braakepisodes dalen (78,2% vs 33,3% bij placebo), evenals het gemiddeld aantal braakepisodes (0,36 [SD: 0,75] vs 1,33 bij placebo [SD: 1,31] ) en de ORT werd lichtjes beter verdragen (in 90,9% vs 77,8% bij placebo, dit was net niet significant). Freedman (2) (ORT na 15min) haalde uit zijn studie gelijkaardige resultaten. Het aantal patiënten zonder braken (86% vs 65% bij placebo), het gemiddeld aantal braakepisodes (RR 0,30 met 95%CI 0,18-0,50) en de aantal patiënten dat geen intraveneuze rehydratatie nodig had (86% vs 69% bij placebo) was steeds beter voor ondansetron. Ook Ramsook (11) (ORT na 15min) vond dat er gedurende het verblijf op de spoedgevallendienst in de ondansetrongroep minder patiënten 8

13 braakten dan in de placebogroep (13% vs 35% bij placebo) en dat de nood aan intraveneuze rehydratatie hierbij kleiner was (ongeveer 8% vs ongeveer 22,5% bij placebo). Cubeddu (12) testte de effectiviteit van intraveneus toegediend ondansetron (30min voor ORT) en vergeleek dat met placebo en met IV metoclopramide. De conclusies waren ook weer dat het aantal emetische episodes daalde met ondansetron (gemiddeld 5 braakepisodes met placebo en 2 met ondansetron), evenals de proportie van patiënten die braakten (87% onder placebo en 58% onder ondansetron). Bij metoclopramide kon er amper een verschil met placebo gevonden worden. Het grote nadeel van de studie is echter dat er in elke arm slechts 12 patiënten zaten en de resultaten van deze studie dus absoluut niet betrouwbaar zijn. Ook mocht in tegenstelling tot de richtlijnen geen voedsel ingenomen worden. Een probleem in de studie van Ramsook (11) was dat de meeste kinderen al niet meer zo ziek waren omdat de inclusiecriteria aangaven dat de kinderen reeds 5 maal gebraakt moesten hebben vooraleer ze in de studie opgenomen werden. De piek van het aantal braakepisodes zou echter reeds na 1 dag al bereikt zijn. Dit zou verklaren waarom de langere periodes geen significante verbetering meer aangeven met ondansetron. Freedman (2) en Yilmaz (10) vonden ook dat patiënten korter op de spoedgevallendienst bleven wanneer ze in de ondansetrongroep zaten in vergelijking met patiënten uit de placebogroep (Freedman: 106 minuten [SD:53] vs 120 minuten [SD:63], p=0,02). De grote standaarddeviatie doet twijfels rijzen bij de significantie hiervan. Ramsook (11) voelde dit ook aan de tand en beschreef een verschillende verblijftijd, met name 2u voor ondansetron en 3u bij placebo (p=0,69, geen standaarddeviaties beschikbaar) maar dit verschil was niet significant. Een verschil van een kwartier tot een uur op een totale verblijftijd van 2 uur zou men echter wel als klinisch relevant kunnen bestempelen. Enkele studies gingen nog na of ondansetron mogelijks een effect had op de hospitalisatie van deze kinderen. De studies van Yilmaz (10) en Ramsook (11) vonden dat minder patiënten gehospitaliseerd werden wanneer zij deel uitmaakten van de ondansetrongroep. Yilmaz telde 9 hospitalisaties van de 54 patiënten uit de placebogroep (16,7%) en 2 van de 55 uit de ondansetrongroep (3,6%). Bij Ramsook werden ongeveer 15% van de patiënten in de placeboarm en ongeveer 3% in de ondansetronarm gehospitaliseerd. Deze resultaten zijn zeer gelijklopend. Freedman (2) concludeerde dan weer dat hij geen verschil kon zien tussen ondansetron (4%) of placebo (5%) in de proportie gehospitaliseerde patiënten. Ramsook beweert wel dat meer patiënten terugkwamen naar de dienst spoedgevallen. Dit was dan voor 9

14 persisterende diarree of voor persisterend braken. Door Cubeddu (12) werd er geen vergelijking gemaakt voor de hospitalisatie en de verblijftijd op de spoedgevallendienst. Deze RCT s beweren dus allen dat we kunnen aannemen dat ondansetron beter is dan placebo om patiënten met acute gastritis/gastro-enteritis minder te doen braken en om hun orale rehydratatie meer slaagkans te geven. De 3 studies die de verblijftijd op de spoedafdeling onderzochten vonden een positieve evolutie indien de patiënten ondansetron kregen in vergelijking met placebo, maar deze verschillen waren meestal niet significant. Hierover blijft er dus discussie bestaan. 2 van de 3 studies beweren dat er minder hospitalisaties plaatsvinden met ondansetron in vergelijking met placebo. Ook hierover zijn de meningen dus nog verdeeld. Of ondansetron nu profylactisch toegediend moet worden zal vooral afhangen van de kosten-baten verhouding. De studie van Freedman (2) berekende de totale kost van profylactisch ondansetrongebruik en vergeleek dit met alle andere kosten indien men geen ondansetron zou geven. Ondansetron is namelijk geen goedkoop middel maar wordt wel sterk gepromoot door de farmaceutische wereld. Het profylactisch toedienen van ondansetron zou dus een grote impact kunnen hebben op het budget. Door de grote kost van alle hospitalisaties en IV rehydratatie is profylactische ondansetron volgens bepaalde studies toch de beste keuze. Freedman liet nog een grote, onafhankelijke, economische analyse uitwerken hiervoor (13). De conclusie was dat het kiezen voor orale ondansetron gepaard ging met significante besparingen in landen waar anders snel voor IV rehydratatie geopteerd wordt (zoals de Verenigde Staten en Canada). Het is wel opmerkelijk om vast te stellen dat GlaxoSmithKline of GlaxoWellcome de financiering van bijna alle bovenstaande studies minstens een deel voor zijn rekening nam. In verband met de bijwerkingen werden sommige vaststellingen gedaan: Yilmaz (10) vond amper verschillen, behalve een geval van een opgezette buik en een gestegen aantal diarreeepisodes in de ondansetrongroep: 5,04 episodes (SD 2,45) versus 4,3 episodes (SD 1,47) in de placebogroep na 24u (minder na 8u). Ramsook (11) merkte een patiënt met maculaire rash en een drievoudige toename aan diarree op in de ondansetrongroep na 24 uur (4,70 vs 1,37 episodes). Freedman (2) was het er ook mee eens dat ondansetron meer diarree induceerde (0,5 vs 1,4 episodes). In de studie van Cubeddu (12) waren er zelfs 7 van de 12 patiënten die ondansetron kregen en binnen de 24 uur 10 of meer diarree episodes hadden, terwijl dat er in de placebogroep geen enkele waren en in de metoclopramidegroep 4. Er moet wel opgemerkt worden dat ook kokhalzen telde als een emetische episode. Nog in de groep met 10

15 metoclopramide vond Cubeddu een patiënt die een tremor ondervond door de medicatie. Er is weinig twijfel dat toediening van ondansetron vaker diarree uitlokt bij deze patiënten, maar terwijl een verandering van 4 naar 5 of van 0,5 naar 1,4 diarree-episodes niet klinisch relevant is, is dat eventueel wel zo in de studie van Ramsook en zeker in die van Cubeddu. Het was verder ook interessant geweest moesten er meer studies zijn die het effect van ondansetron vergelijken met dat van de andere anti-emetica in plaats van met placebo. Zo zouden we zekerheid kunnen hebben dat we het beste middel zouden toedienen wanneer we kiezen om de ORT te combineren met een profylactisch anti-emeticum. Enkel Cubeddu (12) deed dit. Metoclopramide zou niet zo n grote effectiviteit hebben als ondansetron, maar deze studie werkte met slechts 12 patiënten per onderzoeksarm, wat ruim onvoldoende is om definitieve conclusies uit te trekken. Meer vergelijkende studies uit de spoedgevallensetting zouden hier nodig zijn. Opvallend is dat er 2 meta-analyses verschenen zijn die bovenstaande studies bespreken en toch een verschillende eindconclusie hebben. De meta-analyse van DeCamp (14) zegt dat ondansetron in de richtlijnen opgenomen zou moeten worden terwijl de meta-analyse van Szajewska (15) zegt dat er nog onvoldoende bewijs is. Beide zijn het er over eens dat ondansetron de nood aan IV rehydratatie vermindert en de kans op stoppen met braken doet toenemen. Terwijl het voor DeCamp duidelijk is dat ook het aantal hospitalisaties vermindert, beweert Szajewska het tegengestelde. De laatste beweert verder nog dat de effecten na 24u minder uitgesproken zijn en dat het aantal patiënten dat terugkeert naar de dienst spoedgevallen niet vermindert. De verklaring voor deze verschillen zou kunnen liggen in het feit dat de twee meta-analyses niet alle zelfde studies includeerden. Szajewska bekeek volgende 4 RCTs: Cubeddu (12), Freedman (2), Ramsook (11) en Reeves (9) (zie hierboven). DeCamp integreerde dezelfde 4 studies plus nog enkele extra: Roslund (6), Stork (5), Tibbs (1968) (16), Van Eygen, Ginsburg (17), Tibbs (1969) en Dhondt. De studies van Tibbs (1969) en Dhondt konden niet teruggevonden worden. De studies van Ginsburg en Tibbs (1968) vertelden echter niet veel meer over ondansetron, maar bekeken de effectiviteit respectievelijk van pyrilamine-pentobarbital versus promethazine en van trimethobenzamide, middelen die nu reeds minder aangewezen lijken. De RCT van Van Eygen kon niet volledig geanalyseerd worden maar het abstract kon wel nagekeken worden in het artikel van Borowitz (18). De studie vergeleek domperidone met metoclopramide en placebo bij kinderen met acute gastroenteritis en constateerde (net zoals Cubeddu in zijn studie) dat metoclopramide niet 11

16 effectiever lijkt te zijn dan placebo. Domperidone bleek dan weer wel effectiever in het verminderen van nausea en braken. De toegevoegde kwaliteit van de analyse van DeCamp komt vooral door het toevoegen van de studie van Stork en die van Roslund. Hoewel de studies van Freedman, Ramsook, Cubeddu, Reeves en Stork allen vermelden dat GlaxoSmithKline (minstens) deels instond voor de financiering van de studie, beweert de studie van Roslund geen enkele conflict of interest te moeten vermelden. Ook de metaanalyses van DeCamp en Szajewska verklaren beide geen conflict of interest te moeten vermelden. De studie van Yilmaz werd in geen van beide meta-analyses opgenomen wegens latere publicatie. Aangezien DeCamp dus over meer kwaliteitsvolle data beschikt is het mogelijk dat deze meta-analyse correcter is. Maar nog steeds zijn de totale steekproefgroottes van de meta-analyses niet echt groot en is de evidentie dus niet rotsvast. Sommige artikels over ondansetron waarschuwen voor de QT verlenging die het product induceert, met mogelijks torsades de pointes als gevolg. Meestal wordt dit echter pas beschreven in dosissen van minstens 32mg IV. Dit komt overeen met 0,30mg/kg. Zo beschreef men in een nota van The Medical Letter on Drugs and Therapeutics van 24 december 2012 (19) dat het FDA vanaf nu 32mg IV ondansetron voor chemotherapiegeïnduceerde nausea en braken van de markt neemt omdat het QT verlenging geeft. De maximaal aanvaardbare dosis zou slechts 3 dosissen van 0,15mg/kg mogen zijn om de 4 uren. Geen enkele dosis zou de 16mg nog mogen overschrijden. Dit zou de richtlijnen voor CINV echter niet veranderen. Omdat het klinische beeld van acute gastritis/gastroenteritis zich voornamelijk bij kinderen manifesteert, moet men dan ook extra voorzichtig zijn omdat sommige kinderen een congenitale QT verlenging kunnen hebben die nog niet gediagnosticeerd werd en pas tot uiting komt wanneer ondansetron gegeven werd. Zo beschrijft McKechnie (20) een casus van een 11jarig kind dat na de operatie ondansetron 0,1mg/kg kreeg en reeds polymorfe premature ventriculaire contracties kreeg. Of de spoedgevallensetting hierin gelijk is en of er voor kinderen andere doseringen gelden is nog niet helemaal duidelijk. De waarschuwingen zijn nog maar recent opgekomen en verder onderzoek is nodig. Dosissen boven de 32mg worden over het algemeen best vermeden maar indien men ondansetron profylactisch zou willen toedienen moet duidelijk zijn dat een dosis van 0,15mg/kg of 16mg ondansetron zeker veilig is. Van onze bovenstaande studies hielden 2 studies zich niet aan de richtlijn die The Medical Letter on Drugs and Therapeutics opstelde. Cubeddu gaf 0,3 mg/kg en Yilmaz 0,2 mg/kg. 12

17 Een placebogecontroleerde gerandomiseerde klinische studie van Uhlig (21) ging ook nog na of rectale dimenhydrinaat-toediening effectief was in combinatie met ORT. Hier kwam men tot de conclusie dat dimenhydrinaat wel de braakfrequentie deed afnemen maar dat over het algemeen het voordeel van deze behandeling klein is, aangezien het de ORT niet beter hielp verdragen en de klinische outcome niet veranderde. Een studie uit 1990 van Kassi (22) toonde aan dat alizapride mogelijks werkzaam kon zijn in de gemengde populatie van kinderen met braken door een acute gastro-intestinale infectie, een NKO-infectie, gastro-intestinale reflux of een malaria-aanval. Deze studie kon niet gecontroleerd worden omdat enkel het abstract beschikbaar was. Ook Debray (23) publiceerde in 1990 een studie over kinderen met acute infectieuze pathologie en vond dat het middel een positieve balans had tussen effectiviteit en risico. Maar hiervan was het volledige artikel weeral niet beschikbaar voor inzage. Het feit dat dit middel na 1990 nooit verder onderzocht werd in de spoedgevallensetting en de vele bewijzen van ineffectiviteit op de CINV setting (zie verder) doen echter twijfels reizen bij dit middel. Voor kinderen met milde/matige dehydratatie door acute gastritis/gastro-enteritis kunnen we dus stellen dat blijkt uit de huidige evidentie dat wanneer een eerste ORT poging mislukte, orale ondansetron in combinatie met een nieuwe ORT poging aangewezen is. Minder zeker is de conclusie dat ondansetron zelfs ook profylactisch effectief toegediend kan worden een kwartier tot half uur voor de eerste ORT poging. Bijna alle studies voelen wel een voordeel met ondansetron maar het product is duur en een kosten-batenanalyse moet opgemaakt worden. Het merendeel van de studies zijn ook gesponsord door de farmaceutische wereld, wat het vertrouwen in de studies doet afnemen. Een economische analyse geeft aan dat ondansetron kosteneffectief zou zijn in landen als USA en Canada, maar in Europa wordt mogelijks veel minder snel iemand intraveneus behandeld, waardoor de winsten door ondansetrongebruik kunnen vervagen. Een grote onafhankelijke economische analyse voor Europa is dus nodig, evenals een grote niet-gesponsorde trial die kijkt of ondansetron profylactisch goede resultaten blijft halen (want de meeste uitgevoerde trials hadden een kleine steekproefgrootte). Deze studie zou ook moeten vergelijken met de effectiviteit van domperidone, indien dit product nog gegeven mag worden na de discussie dat het QT verlenging zou induceren. Vele studies tonen al het voordeel van ondansetron, maar de kleine steekproefgroottes, de sponsoring van de studies en de kostenbaten verhouding in andere landen dan de USA of Canada weerhouden ons ervan om met enige zekerheid ondansetron als 13

18 profylactische optie aan te nemen. Een groot voordeel van ondansetron is de afwezigheid van belangrijke bijwerkingen, al is er een toegenomen incidentie van diarree. Sommige bronnen hebben het ook over mogelijkse QT verlenging van ondansetron maar dit zou pas voorkomen bij dosissen vanaf 32mg. Om het goedaardige karakter van ondansetron te bevestigen zou hier eerst duidelijkheid rond moeten komen. ii. Ongedifferentieerd braken en nausea op de spoedgevallendienst (zie tabel in bijlage) De typische aanpak van nausea en braken op de spoedgevallendienst is: identificatie van de etiologie, vocht- en elektrolietentoediening, en het geven van anti-emetica. Anti-emetica zijn van de meest gebruikte geneesmiddelen op de spoedgevallendienst. Toch bestaan er geen evidence-based richtlijnen over hun gebruik. (24) Een review van Patanwala (24) overloopt 5 belangrijke anti-emetische klassen qua effectiviteit en veiligheid. Droperidol was vroeger een van de meest gebruikte medicijnen maar in 2001 bracht het FDA een black box waarschuwing uit voor droperidol wegens de kans op QT verlenging en torsade de pointes. Droperidol mag volgens het FDA slechts gebruikt worden onder ECG-toezicht bij patiënten die met andere behandelingen falen. Zo gaat een krachtige anti-emetisch middel verloren uit het therapeutisch arsenaal voor deze indicatie. Patanwala twijfelt of de FDA waarschuwing wel volledig terecht is en men niet té voorzichtig willen zijn. Een specifieke RCT (25) in dit overzichtsartikel onderzocht de effectiviteit van metoclopramide in het verminderen van ongedifferentieerde nausea. Metoclopramide niet effectiever dan placebo, mogelijks door de combinatie met intraveneuze rehydratatie in alle groepen. Daarom wordt dit geneesmiddel als eerstelijnsproduct in vraag gesteld. Er wordt gesuggereerd dat dosissen zoals die gegeven worden bij chemotherapie zouden misschien wel effectief kunnen zijn, maar deze hypothese wordt ontkracht door de studie van Cham (26), die stelde dat een andere dosering van metoclopramide weinig invloed op het anti-emetische effect. Van de phenothiazines werden voornamelijk promethazine en prochlorperazine bestudeerd. Hun gebruik is erg toegenomen sinds de black box waarschuwing voor droperidol. Prochlorperazine bleek beter te zijn dan promethazine op verschillende vlakken. Er wordt wel verwacht dat er wel meer akathisie voorkomt bij prochlorperazine. Promethazine zou dan weer vaak sederend zijn en voor promethazine IV werden enkele casussen van bloedvatschade beschreven. Gezien er andere opties mogelijk 14

19 zijn zou ook promethazine geen eerstelijnsproduct meer mogen zijn. Antihistaminica zijn ook geen eerste keuze wegens het gebrek aan bewijs van effectiviteit en wegens hun sederend effect. De laatste klasse die besproken werd zijn de serotonine receptor antagonisten. Sinds het toestaan van generische vormen van ondansetron in 2006 is de kost sterk gedaald. Ondansetron is minstens even effectief als promethazine, maar heeft minder bijwerkingen. Daarom zou het als eerste keuze anti-emeticum gegeven kunnen worden. Een enkele dosis van 4mg wordt dan ook aangeraden door het artikel bij patiënten op de spoedgevallendienst. Indien er na 30min geen effect zou zijn, is een anti-emetisch middel dat werkt op een andere receptor aangewezen. Het is opvallend dat hier naast metoclopramide geen andere gastroprokinetica besproken werden, zoals domperidone, alizapride of cisapride. Mogelijke redenen hiervoor zijn dat er volgens het geneesmiddelenrepertorium geen plaats meer is voor cisapride in het therapeutisch arsenaal. Verder kan ook worden opgemerkt dat er sinds 1990 geen nieuwe studies over alizapride verschenen zijn voor deze indicatie, wat twijfels doet rijzen over de verhouding veiligheid/effectiviteit van het middel. In de chemotherapeutische setting wordt gebruik van alizapride afgeraden wegens gebrek aan bewijs van effectiviteit. Domperidone is tijdens het maken van deze scriptie in opspraak gekomen, maar was tijdens het schrijven van deze review wel nog een mogelijke optie. Het bestuderen van de effectiviteit en veilligheid van dit geneesmiddel op de spoedgevallendienst is een lacune in deze scriptie. Er moest echter geselecteerd worden in onderwerpen die behandeld konden worden. De dubbelgeblindeerde gerandomiseerde klinische studie van Braude uit 2006 (25) vergeleek de effectiviteit van 3 intraveneuze anti-emetische medicaties met placebo terwijl alle patiënten ook IV rehydratatie kregen. Na 30 minuten werd de verbetering van de VAS scores voor nausea (en angst en sedatie) gemeten bij de 97 patiënten. Droperidol 1,25mg was significant beter dan 10 mg metoclopramide, 10 mg prochlorperazine en placebo in het verminderen van de nausea, maar ging gepaard met een veel hoger percentage van zelfgerapporteerde angst en rusteloosheid (71,4% versus 25,0% voor metoclopramide en 35,3% voor prochlorperazine). Voor akathisie werd geen significant verschil gevonden tussen de verschillende medicaties, maar de mogelijkheid bestaat dat dit ondergerapporteerd werd. Het probleem is echter dat droperidol een black box waarschuwing gekregen heeft van het FDA en dus best niet meer gebruikt wordt (27). Metoclopramide en prochlorperazine waren niet effectiever dan placebo als anti-emeticum. Dit gebrek aan effectiviteit kan 3 mogelijke verklaringen hebben. Vooreerst bestaat de mogelijkheid dat er werkelijk geen verschil in effectiviteit is tussen de middelen. Daarnaast kan het ook zijn dat er sprake is van het placebo-effect. Als laatste is het 15

20 mogelijk dat de toediening van IV rehydratatie veel belangrijker is voor de behandeling van deze patiënten dan het toedienen van een anti-emeticum. Naast het argument van gebrek aan effectiviteit is prochlorperazine bovendien momenteel ook niet beschikbaar op de Belgische markt. Mogelijke andere anti-emetische opties zijn serotonine receptor antagonisten en hogere dosissen metoclopramide. De eersten zijn echter betrekkelijk duur en de tweede optie zou waarschijnlijk meer bijwerkingen met zich meebrengen. Voor beiden is er echter nog een gebrek aan bewezen effectiviteit volgens deze studie (uit 2005). Tenzij de FDA haar black box waarschuwing dus herziet zullen artsen keuzes moeten maken tussen de verschillende mogelijkheden en de voordelen afwegen ten opzichte van de nadelen. Een belangrijke opmerking over deze studie is dat andere doseringen ook andere effecten kunnen hebben en verschillende etiologieën van het braken kunnen verschillende anti-emetica vereisen. Over het algemeen was de methodologie van de studie wel goed en een post-hoc analyse toonde ook aan dat de studie voldoende gepowerd was om een verschil aan te tonen indien er werkelijk ook een was. Cham (26) vergeleek in een enkelgeblindeerde RCT de standaard dosis metoclopramide van 10 mg IV met metoclopramide IV in een dosis van 0,4 mg/kg (maximum 32mg) bij 58 volwassenen die voor braken of nausea langskwamen op de spoedgevallendienst. Hoewel 10mg metoclopramide heel vaak voorgeschreven wordt, blijkt het namelijk niet altijd even effectief te zijn. Ook in de postoperatieve en in de chemotherapeutische setting was er tijdens het schrijven van deze studie nog discussie of metoclopramide effectief was of niet. De auteurs stelden echter dat de resultaten in die settings niet gelden voor de spoedgevallensetting. Braken en nausea hebben hier namelijk vaak verschillende etiologieën, terwijl het in de andere settings meer het gevolg is van bijwerkingen van medicijnen. Cham liet het verschil in VAS score voor nausea op 0 en 30 minuten meten voor beide medicamenteuze opties. De 0,4mg/kg dosis bleek geen significant betere controle van nausea te geven. Bijwerkingen waren enkel te merken bij de groep die 0,4mg/kg kreeg. Er was een patiënt met een gezwollen tong en andere met een oculogyrische crisis. Op een groep van 24 proefpersonen is dit niet weinig. Er waren wel enkele methodologische minpunten in deze studie zijn, zoals een te klein aantal patiënten (doel van 28 patiënten per groep werd niet bereikt), de verbale afname van de VAS score, het feit dat er slechts eenzijdig geblindeerd werd en het ontbreken van een placebogroep. Om significantie te bereiken moest er een verschil van 2 punten zijn op de VAS score. Er werd slechts een verschil van één punt bereikt. Metoclopramide 10mg deed de nausea-vas score namelijk dalen van 7 naar 3 en 16

21 metoclopramide 0,4mg/kg induceerde een daling van 7 naar 2. Voor beide wordt er dus wel een behoorlijk groot verschil veroorzaakt door de metoclopramide. Dit kan een argument zijn om aan te tonen dat metoclopramide weldegelijk effectief is bij ongedifferentieerde nausea en/of braken op de spoedgevallendienst, in tegenstelling tot wat Braude (25) beweert. De vraag is of het klinische verschil wel aantoonbaar was in zo n kleine steekproef. Aangezien voor significantie de VAS score van metoclopramide 0,4mg/kg slechts 1 of 0 mocht zijn, wordt er dan wel een heel groot effect van dit anti-emeticum vereist, terwijl geweten is dat geen enkel anti-emeticum momenteel in staat is om nausea en braken volledig weg te nemen. Het was beter geweest de steekproefgrootte zodanig op te drijven dat een verschil in score van 1 ook al significant was. Verder is het nog maar de vraag in hoeverre een aanduiding op een schaal een goede weergave is van wat een patiënt echt voelt. Een VAS score is dus niet het optimale instrument voor het aantonen van een klinisch verschil. Een studie van Hendey (28) beweert echter dat het toch relevante info weergeeft. Het artikel van Cham geeft zelf aan dat meer onderzoek nodig is over de effectiviteit van de beschikbare anti-emetica bij ongedifferentieerde populaties. Ernst (8) evalueerde in een dubbelgeblindeerde RCT de anti-emetische effecten van 10mg prochlorperazine IV en 25mg promethazine IV. Dit werd gedaan via VAS scores vooraf, na 30 en na 60 minuten bij volwassenen op de spoedgevallendienst met acute gastritis/gastroenteritis die geen orale rehydratatie konden verdragen. Er werd vastgesteld dat prochlorperazine significant beter werkte dan promethazine bij hun steekproef van 84 patiënten. Het werkte sneller en er was minder nood aan rescue-medicatie. Promethazine was ook significant meer sederend dan prochlorperazine. In beide groepen waren er 6 van de 42 patiënten die akathisie of een andere extrapiramidale reactie doormaakten. Het feit dat er enkel patiënten waren met acute gastritis/gastro-enteritis maakt deze studie minder belangrijk bij het bespreken van ongedifferentieerd braken en nausea. Een non-inferiority trial van Braude (29) uit 2008 vergeleek 4mg ondansetron IV met 25mg promethazine IV bij 120 volwassenen met ongedifferentieerde misselijkheid of braken die zich op de dienst spoedgevallen aanmeldden. In de klasse van de anti-emetica is ondansetron aan een sterke opmars bezig, maar er werden voor de verschijning van dit artikel nog geen eerdere studies ondernomen die ondansetron bestudeerden bij volwassenen op de spoedgevallensetting. De auteur besliste deze 2 middelen met elkaar te vergelijken om zo het beste middel te kunnen selecteren dat beschikbaar is voor deze indicatie. In een eerdere studie 17

22 van dezelfde auteur (25) bleek droperidol het beste middel te zijn, maar het FDA raadde ondertussen het gebruik ervan af, waardoor ondansetron nu vergeleken moest worden met een ander veelgebruikt middel. Prochlorperazine en metoclopramide waren in de vorige studie niet beter dan placebo en daarom werd voor promethazine geopteerd. Promethazine zou het meest gebruikte anti-emeticum op de spoedgevallendienst zijn in de USA (30). De studie van Ernst (8) opperde dat prochlorperazine weldegelijk beter is dan promethazine maar de studiepopulatie bestond hier enkel uit volwassenen met acute gastritis of gastro-enteritis. Het werd in deze non-inferiority trial duidelijk dat beiden een ongeveer gelijke reductie van nausea induceren (ondansetron gaf -34mm en promethazine -36mm op een nausea-vas schaal). In de promethazine-groep werd wel significant meer sedatie gevonden (19mm vs 5mm op een sedatie-vas schaal) en waren er 2 gevallen van akathisie. Aangezien het om zelfrapportage ging kan het zijn dat de akathisie in werkelijkheid vaker voorkomt. De voorkeur van de auteur gaat uit naar ondansetron 4mg intraveneus als eerstekeuze preparaat bij patiënten op de spoedafdeling met ongedifferentieerde nausea en/of braken bij wie geen sedatie gewenst is. Er moet voorzichtig met deze info omgesprongen worden aangezien de producent van ondansetron sponsor was van deze studie, ook al wordt beweerd dat er geen verdere inmenging van belangen was in deze studie. In 2011 bracht Barrett (31) een geblindeerde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde superiority trial uit over ondansetron. Deze bestudeerde de reductie in VAS scores voor nausea 30 minuten na toediening van 4mg ondansetron IV, 10mg metoclopramide IV, 12,5 mg promethazine IV of placebo bij 163 volwassenen met ongedifferentieerd braken of nausea op de spoedgevallendienst. Er werd geen bewijs gevonden dat ondansetron (22mm daling in nausea-vas score) superieur zou zijn aan de andere 2 anti-emetica (metoclopramide gaf 30mm daling en promethazine 29mm) of aan placebo (16mm daling). De methodologie van de studie lijkt goed te zijn, maar de studie werd jammer genoeg vroegtijdig beëindigd en de vooropgestelde steekproefgrootte van 600 personen werd ruim niet gehaald. De reden voor deze vroegtijdige beëindiging was dat na 17 maand slechts 30% van de verwachte studiepopulatie bereikt werd, vooral omdat onderschat werd hoeveel patiënten reeds een antiemeticum genomen hadden voor ze op de spoedafdeling toekwamen. Er waren dus geen statistisch significante verschillen in anti-emetische effectiviteit gevonden tussen de 4 behandelingen maar metoclopramide en promethazine hadden wel beiden een nietsignificante tendens naar meer effectiviteit dan ondansetron. Verder was er geen sprake van ernstige bijwerkingen maar akathisie werd wel betrekkelijk veel waargenomen. De hoogste 18