Tadim, 1 miljoen internationale eenheden (IE) poeder voor oplossing voor infusie

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tadim, 1 miljoen internationale eenheden (IE) poeder voor oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke injectieflacon bevat 1 miljoen internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met ongeveer 80 mg colistimethaatnatrium. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor infusie. Het poeder is wit tot gebroken wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Tadim is aangewezen voor de behandeling van de volgende infecties die veroorzaakt worden door gevoelige aërobe Gramnegatieve bacteriën (zie rubriek 5.1): - Nosocomiale pneumonie - Gecompliceerde urineweginfecties Het is aanbevolen voor Tadim te kiezen wanneer antibacteriële middelen die vaak worden gebruikt voor de behandeling van deze infecties, niet geschikt worden geacht voor de individuele patiënt en/of de causale verwekker(s) (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Men moet rekening houden met de officiële richtlijnen in verband met het correct gebruik van antibacteriële middelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het is aanbevolen dat Tadim wordt toegediend onder toezicht van artsen die voldoende ervaring hebben met het gebruik van dit middel. Wijze van toediening De toediening gebeurt via intraveneuze infusie. Elke dosis van Tadim kan verdund worden in 50 ml en toegediend worden via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. Patiënten die een volledig implanteerbaar toedieningssysteem (VIT) hebben, kunnen een injectie tot 2 miljoen IE in 10 ml verdragen, toegediend over een periode van minimum 5 minuten. De oplossingen moeten onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden. Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. Dosering Bij het bepalen van het doseringsschema van Tadim moet rekening worden gehouden met factoren zoals de gevoeligheid van de verwekker(s), de ernst en het type infectie, en het ideale lichaamsgewicht en de nierfunctie van de patiënt. Een behandeling duurt gewoonlijk minstens 5 dagen. De standaard dosisaanbevelingen zijn: 1 / 9

2 Tot 60 kg: IE/kg (4 mg/kg) lichaamsgewicht, tot maximaal IE/kg (6 mg/kg), in 24 uur. De totale dagdosis moet toegediend worden als drie gelijke dosissen om de 8 uur. Meer dan 60 kg: 1-2 miljoen IE om de 8 uur. De maximale standaard dosis is 6 miljoen IE (480 mg) in 24 uur. Beperkte farmacokinetische gegevens afkomstig van kritisch zieke patiënten suggereren dat het gebruik van een oplaaddosis en doses die hoger zijn dan de standaarddoses aangewezen kunnen zijn (zie rubriek 5.2). Voor ernstige infecties en bij kritisch zieke patiënten werden in de literatuur doseringen van maximaal 9 miljoen IE per dag in verdeelde doses gerapporteerd. Gegevens over de klinische werkzaamheid en veiligheid van deze doseringsschema s zijn zeer beperkt en bijgevolg is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De dosisaanbevelingen zijn gelijk voor volwassenen en alle pediatrische subgroepen. Nierinsufficiëntie De dosisaanbevelingen in Tabel 1 die worden voorgesteld voor patiënten met nierinsufficiëntie zijn gebaseerd op de standaard totale dagdosis van 3-6 miljoen IE/dag. Wanneer men de dosis berekent voor patiënten met nierinsufficiëntie bij wie hogere doses (bijv. maximaal 9 miljoen IE/dag) zouden worden overwogen indien hun nierfunctie normaal was, moet men overeenkomstig proportionele aanpassingen overwegen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Tadim wordt toegediend aan een patiënt met nierinsufficiëntie, vanwege de beperkte informatie die beschikbaar is over de veiligheid en geschikte doseringsschema s (zie rubriek 4.4). Tabel 1: Aanbevolen dosisverandering van Tadim bij patiënten met nierfunctiestoornissen Creatinineklaring (% van normaal) Dosis Eenheidsdosis (Miljoen IE) Frequentie (Aantal malen per dag) Totale dagdosis (Miljoen IE) Graad van nierinsufficiëntie Normaal Licht Matig Ernstig 76 tot tot tot 40 Minder dan 25 1,3 tot 2 1 tot 1,5 1 1 tot 1, of 2 Om de 36 uur 4 tot 6 2 tot 3 1 tot 2 0,6 tot 1 Leverinsufficiëntie Het is niet bekend of de dosis Tadim moet worden aangepast bij patiënten met leverinsufficiëntie en bijgevolg is voorzichtigheid geboden. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel colistimethaatnatrium of voor andere polymyxinen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Met voorzichtigheid gebruiken in geval van nierinsufficiëntie aangezien colistimethaatnatrium via de nieren wordt uitgescheiden. 2 / 9

3 Nefrotoxiciteit of neurotoxiciteit kan optreden in het bijzonder als de aanbevolen dosis overschreden wordt (zie ook rubriek 4.5). Er zijn beperkte veiligheidsgegevens over het gebruik van colistimethaatnatrium aan doses hoger dan 6 miljoen IE/dag. Alvorens de behandeling met Tadim te starten, moet de nierfunctie worden gecontroleerd. Tijdens de behandeling moet het serumcreatinine op regelmatige tijdstippen (minstens éénmaal daags) worden gemonitord. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de toediening van doses hoger dan 6 miljoen IE/dag. Het kan noodzakelijk zijn om de dosis Tadim te verlagen wanneer de serumcreatinineconcentraties stijgen of de bovengrens van de normaalwaarden overschrijden. Er zijn aanwijzingen dat de totale cumulatieve dosis (niet de dagdosis) van colistimethaatnatrium een risico op nefrotoxiciteit kan inhouden. Niet gelijktijdig gebruiken met andere geneesmiddelen met nefrotoxische of neurotoxische effecten, behalve met uiterste voorzichtigheid. Het is bekend dat colistimethaatnatrium de hoeveelheid acetylcholine die vrijgesteld wordt vanuit de presynaptische neuromusculaire junctie vermindert en bijgevolg mag het niet gebruikt worden bij patiënten met myasthenia gravis tenzij in levensbedreigende situaties. Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gerapporteerd met het gebruik van nagenoeg alle antibacteriële middelen, en de ernst ervan kan variëren van lichte diarree tot fatale colitis. Een behandeling met antibacteriële middelen veroorzaakt veranderingen in de normale darmflora met overgroei van C. difficile tot gevolg. Daarom is het belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of na de toediening van colistimethaatnatrium diarree krijgen. In dat geval moet men overwegen om de behandeling met colistimethaatnatrium stop te zetten en een specifieke behandeling van Clostridium difficile op te starten. Geneesmiddelen die de peristaltiek afremmen, mogen niet worden toegediend. Met uiterste voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met porfyrie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omwille van de effecten van colistimethaatnatrium op de vrijstelling van acetylcholine, moeten nietdepolariserende spierrelaxantia met uiterste voorzorg gebruikt worden bij patiënten die Tadim krijgen aangezien hun effecten verlengd kunnen zijn. Het gelijktijdig gebruik van colistimethaatnatrium met andere geneesmiddelen die nefrotoxisch of neurotoxisch zijn (bijv. cefalotinenatrium, aminoglycosiden, niet-depolariserende spierrelaxantia), moet alleen met uiterste voorzichtigheid gebeuren. Het vermogen van colistimethaatnatrium om de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen te beïnvloeden, is niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer colistimethaatnatrium wordt gecombineerd met geneesmiddelen die een nauwe therapeutische index hebben. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de effecten van colistimethaatnatrium op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek heeft men geen onderzoek verricht naar de effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Zwangerschap De veiligheid bij zwangerschappen bij de mens is niet vastgesteld. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit. Er zijn aanwijzingen dat colistimethaatnatrium de placenta passeert en bijgevolg bestaat er een kans op foetale toxiciteit indien het wordt toegediend 3 / 9

4 tijdens de zwangerschap. Daarom mag Tadim alleen toegediend worden tijdens de zwangerschap indien de voordelen opwegen tegen eventuele potentiële risico s. Borstvoeding Colistimethaatnatrium wordt uitgescheiden in de moedermelk; borstvoeding is niet aanbevolen tijdens de behandeling. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Neurotoxiciteit, gekenmerkt door duizeligheid, verwardheid of gezichtsstoornissen, werd gerapporteerd na parenterale toediening van colistimethaatnatrium. Als deze effecten optreden, moeten de patiënten gewaarschuwd worden dat ze geen voertuig mogen besturen of geen machines mogen bedienen. 4.8 Bijwerkingen De meest frequent gerapporteerde bijwerking is nierfunctiestoornis, en in zeldzamere gevallen nierinsufficiëntie, gewoonlijk na het gebruik van hogere dan de aanbevolen dosissen bij patiënten met een normale nierfunctie, of als wordt nagelaten om de dosering te verlagen bij patiënten met nierfunctiestoornis of bij gelijktijdig gebruik met andere nefrotoxische antibiotica. Het effect is gewoonlijk reversibel bij stopzetting van de behandeling, maar zelden kan een interventie (niervervangende behandeling) nodig zijn. Er werd gerapporteerd dat hoge serumconcentraties van colistimethaatnatrium, die geassocieerd kunnen zijn met overdosering of als wordt nagelaten om de dosering te verlagen bij patiënten met nierfunctiestoornis, leidden tot neurotoxische effecten zoals faciale paresthesie, spierzwakte, vertigo, onduidelijke spraak, vasomotorische instabiliteit, visusstoornissen, verwardheid, psychose en apnoe. Het gelijktijdig gebruik van niet-depolariserende spierrelaxantia of antibiotica met vergelijkbare neurotoxische effecten kan ook leiden tot neurotoxiciteit. Een dosisverlaging van colistimethaatnatrium kan de symptomen verlichten. Het is bekend dat overgevoeligheidsreacties zoals huiduitslag en angio-oedeem kunnen optreden. Indien dergelijke reacties optreden, moet de behandeling met colistimethaatnatrium gestaakt worden. Bijwerkingen worden beschreven per systeem/orgaanklasse en volgens hun frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1.000 tot <1/100), zelden ( 1/ tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). systeem/orgaanklasse frequentie gerapporteerde bijwerking immuunsysteemaandoeningen niet bekend overgevoeligheidsreacties zoals huiduitslag en angio-oedeem Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Neurotoxiciteit zoals paresthesieën ter hoogte van het gelaat, in en rond de mond, hoofdpijn, en spierzwakte Niet bekend Duizeligheid Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak Ataxie Pruritus 4 / 9

5 systeem/orgaanklasse frequentie gerapporteerde bijwerking Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak Zelden Niet bekend Nierfunctiestoornis aangetoond door gestegen creatinine- en/of ureumspiegels in het bloed en/of gedaalde creatinineklaring Nierinsufficiëntie Reactie op de injectieplaats 4.9 Overdosering Overdosering kan aanleiding geven tot nierinsufficiëntie, nierfalen, apnoe, spierzwakte, vertigo, onduidelijke spraak, vasomotorische instabiliteit, gezichtsstoornissen, verwardheid en psychose. Er is geen antidotum beschikbaar. De behandeling van overdosering is gebaseerd op een ondersteunende behandeling en maatregelen om de klaring van colistimethaatnatrium te verhogen zoals inductie van osmotische diurese met mannitol, peritoneale dialyse of langdurige hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: andere antibacteriële middelen, Polymyxinen. ATC-code: J01XB01 Algemene eigenschappen Werkingsmechanisme De polymyxine-antibiotica zijn oppervlakteactieve middelen en ze werken door zich te binden aan de bacteriële celmembraan en zijn permeabiliteit te veranderen, wat leidt tot de dood van de bacteriële cel. Polymyxinen zijn bactericide tegen Gramnegatieve bacteriën met een hydrofobe buitenmembraan. Verhouding FK/FD Er is gemeld dat polymyxinen een concentratie-afhankelijk bactericide effect hebben op gevoelige bacteriën. EUCAST breekpunten Gevoelig (G) Resistent (R) a Acinetobacter G 2 R>2 mg/l Enterobacteriaceae G 2 R>2 mg/l Pseudomonas Spp G 4 R>4 mg/l a Breekpunten gelden voor doseringen van 2-3 miljoen IE x 3. Een oplaaddosis (9 miljoen IE) kan noodzakelijk zijn. Resistentiemechanismen Verworven resistentie tegen colistimethaatnatrium bij Pseudomonas aeruginosa lijkt gepaard te gaan met wijzigingen in het buitenste membraan van de bacterie. In-vitro studies met Salmonella en E. 5 / 9

6 coli hebben aangetoond dat resistentie kan optreden door wijziging van de lipopolysaccharide fosfaatgroepen van de celwand. Deze wijziging wordt verkregen door vervanging van de fosfaatgroepen door ethanolamine of aminoarabinose. Proteus mirabilis, Burkholderia cepacia en andere van nature resistente Gramnegatieve bacteriën tonen volledige substitutie van hun lipopolysaccharide groepen. Polymyxinen waaronder colistimethaatnatrium verschillen in hun werkingsmechanisme in vergelijking met andere antibiotica en er zijn aanwijzingen dat Gramnegatieve bacteriën die resistent zijn tegen andere antibiotica, gevoelig kunnen zijn voor colistimethaatnatrium. Er bestaat geen kruisresistentie tussen polymyxinen en andere families van antibiotica. Gevoeligheid De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor geselecteerde species en lokale informatie over de resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij de behandeling van ernstige infecties. Deskundig advies moet worden ingewonnen als de lokale prevalentie van resistentie van dien aard is dat het nut van het middel tegen tenminste bepaalde soorten infecties twijfelachtig is. Algemeen gevoelige soorten Acinetobacter soorten Klebsiella soorten Pseudomonas aeruginosa Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans Inherent resistente organismen Burkholderia cepacia en gerelateerde soorten Proteus spp Providencia spp Serratia spp 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorption Bij normale individuen wordt colistimethaatnatrium niet in waarneembare mate opgenomen via het maagdarmkanaal. Distributie Na toediening van colistimethaatnatrium bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met cystische fibrose werd een distributievolume van colistine gemeld van respectievelijk 12,4 L en 20,4 L. Ter 6 / 9

7 vergelijking: na toediening van colistimethaatnatrium bij kritisch zieke patiënten heeft men vastgesteld dat het distributievolume van colistine tussen de 90,6 L en 139,9 L bedraagt. De toename in het distributievolume bij kritisch zieke patiënten kan tot een vertraging leiden in het bereiken van werkzame plasmaconcentraties. Daarom wordt het gebruik van een initiële oplaaddosis van maximaal 9 miljoen IE voorgesteld, vooral bij kritisch zieke patiënten. Bij kritisch zieke patiënten die driemaal daags een intraveneuze dosis colistimethaatnatrium kregen van 2 miljoen IE en 3 miljoen IE, werden piekplasmaconcentraties van colistine waargenomen van respectievelijk 2,21 en 2,93 mg/l. Biotransformatie Colistimethaatnatrium wordt in vivo omgezet tot polymyxine E1 en polymyxine E2 (colistine). Men schat dat ongeveer 30% van de colistimethaatnatrium wordt omgezet tot colistine. Eliminatie Colistimethaatnatrium wordt voornamelijk onveranderd in de urine uitgescheiden, waar de hydrolyse tot het werkzame bestanddeel wordt voortgezet. Na intraveneuze toediening wordt 62% van de dosis binnen 8 uur teruggevonden in de urine. Colistine wordt via niet-renale weg uitgescheiden. Na toediening van colistimethaatnatrium bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met cystische fibrose werd een halfwaardetijd van colistine gemeld van respectievelijk 3 uur en 4,2 uur. Na toediening van colistimethaatnatrium aan kritisch zieke patiënten werd een stijging van de halfwaardetijd van colistine gemeld in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Na intraveneuze toediening aan kritisch zieke patiënten wordt de gemiddelde halfwaardetijd geschat tussen ongeveer 5,9 uur en 7,4 uur. Bij patiënten met nierinsufficiëntie daalt de uitscheiding van colistimethaatnatrium en kan er een grotere hoeveelheid naar colistine worden omgezet, wat tot verhoogde plasmaconcentraties van colistine kan leiden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Dierstudies geven onvoldoende informatie over de effecten op de reproductie. De gegevens over de potentiële genotoxiciteit zijn beperkt en er zijn geen gegevens beschikbaar over de carcinogeniciteit van colistimethaatnatrium. Er werd aangetoond dat colistimethaatnatrium in vitro aanleiding geeft tot chromosoomafwijkingen in humane lymfocyten. Dit effect kan gerelateerd zijn aan een afname van de mitotische index, die eveneens werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Geen 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek Houdbaarheid Ongeopend: 7 / 9

8 2 jaar. Na reconstitutie: Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is gedurende 8 uur aangetoond bij kamertemperatuur. Vanuit microbiologisch standpunt dienen oplossingen onmiddellijk gebruikt te worden. Indien oplossingen niet onmiddellijk worden gebruikt, dan zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de toestand voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze bedragen normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij een temperatuur van 2 C tot 8ºC, tenzij oplossing/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Geen bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie/verdunning, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking Het product wordt geleverd in injectieflacons van helder type I glas afgedicht met een gesiliconiseerde chlorobutyl type I rubberen stop en beschermd door een aluminium afscheurbare dop van 20 mm met middenin een rode plastic flip-up dop. Het product wordt geleverd in verpakkingsgrootten van 10 injectieflacons. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Tadim moet onder aseptische omstandigheden gereconstitueerd worden met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing om een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing te bekomen. Na reconstitutie moet de oplossing verdund worden tot een geschikt volume voor infusie gedurende 30 minuten met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. De oplossing moet voor toediening visueel gecontroleerd worden op de aanwezigheid van zichtbare deeltjes en verkleuring. De oplossing mag alleen gebruikt worden als hij helder is en geen zichtbare deeltjes bevat. De oplossingen moeten onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt (zie rubriek 4.2). Gooi alle ongebruikte oplossing weg. Afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere Chichester West Sussex PO20 2FT Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 8 / 9

9 RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 8 november DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 9 / 9