Cognitive achteruitgang bij multiple sclerose

Transcriptie

1 Cognitive achteruitgang bij multiple sclerose Een veelzijde dynamische aanpak Multiple sclerose (MS) is een chronische inflammatoire degeneratieve ziekte van de hersenen en het ruggenmerg (centrale zenuwstelsel). Wereldwijd zijn er meer dan 2,3 miljoen mensen met MS, waarvan ongeveer in Nederland. MS treft twee keer zoveel vrouwen als mannen. De gemiddelde leeftijd van MS-diagnose ligt tussen de 25 en 35 jaar en heeft grote gevolgen voor de kwaliteit van het leven van mensen met MS. Daarnaast heeft MS ook gevolgen voor de maatschappij. Enerzijds omdat mensen met MS vaak niet meer (volledig) kunnen werken en anderzijds vanwege de hoge jaarlijkse kosten voor de behandeling van de ziekte (tussen de en per patiënt per jaar, afhankelijk van de ernst van MS). Klinisch beeld van MS Ongeveer 85% van de mensen met MS heeft een relapsing-remitting MS (RRMS) ziektebeloop. Dit ziektebeloop wordt gekenmerkt door periodes met acute verslechtering van symptomen, welke (groten)deels weer herstellen na het verstrijken van enige tijd. In ongeveer de helft van de RRMS patiënten zal na ongeveer 20 jaar de klachten geleidelijk erger worden zonder dat er herstel plaatsvindt. Deze fase wordt secundair progressieve MS (SPMS) genoemd. Een klein deel van de mensen met MS (ongeveer 15%) heeft vanaf de start van de ziekte al een progressief beloop zonder periodes van herstel. Dit ziektetype noemen we primair progressieve MS (PPMS). Mensen met MS kunnen diverse problemen ervaren, bijvoorbeeld gevoelsstoornissen, loopproblemen, visuele problemen, vermoeidheid, slaapproblemen, somberheid en cognitieve problemen. Dit laatste betreft problemen met het denkvermogen, zoals concentratieproblemen, verminderde snelheid van informatieverwerking en geheugenproblemen. Cognitieve stoornissen komen bij 40% tot 70% van de mensen met MS voor. De meest voorkomende cognitieve stoornissen zijn problemen met snelheid van informatieverwerking (de snelheid waarmee gereageerd wordt op prikkels uit de omgeving) en geheugenproblemen (het vermogen om informatie op te slaan). Uit voorgaande studies blijkt dat cognitieve functies nadelig beïnvloed kunnen worden door factoren als slaapproblemen en depressie. Slaapproblemen, bijvoorbeeld obstructieve slaapapneu en slapeloosheid, komen bij ongeveer 50% van de mensen met MS voor. Daarnaast heeft ongeveer 25% tot 30% van de mensen met MS last van somberheid (depressie), wat twee tot drie keer hoger is dan in de gezonde bevolking. 245

2 Appendix Zoals u zich kunt voorstellen, hebben verminderde snelheid van informatieverwerking, geheugenproblemen, slaapproblemen en depressie een grote invloed op de kwaliteit van leven. Vandaar dat we in dit proefschrift deze problemen beter proberen te begrijpen vanuit een neurobiologisch oogpunt: welke veranderingen in de hersenen van mensen met MS hangen samen met de bovengenoemde problemen? Om dit te onderzoeken, is het essentieel om in de hersenen te kijken. Dit doen we door middel van magnetic resonance imaging (MRI). MS op beeld Door gebruik te maken van MRI-scans kunnen we 'in' de hersenen kijken bij mensen. Doen we dit bij iemand met MS, dan valt ons een aantal dingen op. Enerzijds zien we de karakteristieke wittestoflaesies. De witte stof is de isolatielaag (myeline) die om uitlopers (axonen) van zenuwcellen ligt (zie Figuur 7.1). Deze isolatielaag wordt aangetast door de ontstekingen die bij MS optreden. Hierdoor kunnen signalen niet goed doorgegeven worden van de ene naar de andere zenuwcel. Deze wittestoflaesies hangen niet sterk samen met cognitieve problemen. Anderzijds zien we laesies in de grijze stof. De grijze stof zijn de cellichamen van zenuwcellen die signalen van andere zenuwcellen ontvangen via de dendrieten (zie Figuur A.1). De aanwezigheid van grijzestoflaesies hangen zwak tot matig samen met cognitieve problemen. Ook zien we verlies van witte en grijze stof volume optreden in MS, wat atrofie heet. Atrofie van de grijze stof, wat vaak later in de ziekte toeneemt, is geassocieerd met de aanwezigheid van fysieke en cognitieve problemen bij MS. De bovengenoemde afwijkingen, grijze- en wittestoflaesies en volume verlies, kunnen we zien of meten op conventionele ('simpele') MRI-beelden die ook in de kliniek gemaakt worden. Voor wetenschappelijk onderzoek gebruiken we daarnaast ook meer geavanceerde MRI-technieken, waarmee we in staat zijn om andere type veranderingen op te pikken in de hersenen. Zo kijken we naar de kwaliteit van de normaal-uitziende witte stof (door middel van diffusie MRI). We kunnen hersenactiviteit meten door middel van functionele MRI: hoe actief zijn hersengebieden tijdens het uitvoeren van een cognitieve taak of in rust? Ook kunnen we kijken naar de hoeveelheid communicatie tussen hersenengebieden. Dit wordt functionele connectiviteit genoemd. Voorgaande studies laten zien dat bij MS de kwaliteit van de witte stof afneemt en er veranderingen optreden in hersenactivatie en functionele connectiviteit (zowel verhogingen als verlagingen). Deze veranderingen relateren allemaal aan cognitieve problemen. 246 De hersenen als dynamisch netwerk We kunnen de hersenen als één groot netwerk beschouwen, waarin alle gebieden met elkaar verbonden zijn. De fysieke verbindingen tussen hersengebieden zijn de uitlopers van zenuwcellen, wat het mogelijk maakt dat hersengebieden met

3 A Grijze stof Cellichaam Ontvanger (dendriet) Witte stof Uitloper (axon) Myeline Overdracht signaal B Beschadigd myeline MS wittestoflaesie Figuur A.1 Schematische weergave van een zenuwcel en wittestoflaesie in MS Een zenuwcel bestaat uit ontvangers (dendrieten) en een uitloper (axon). De uitloper is verpakt in een isolerende laag genaamd myeline (A). Myeline is een vettige substantie en licht van kleur, vandaar dat dit de witte stof wordt genoemd. Het cellichaam van de zenuwcel en de dendrieten, daarentegen, bevatten weinig myeline, waardoor deze donkerder van kleur is en de grijze stof wordt genoemd. Op bepaalde MRI-beelden is dit onderscheid tussen witte en grijze stof goed zichtbaar (linker MRI-beeld van een gezond persoon). Bij MS raakt de myeline aangetast (laesie), waardoor signalen niet goed meer doorgegeven kunnen worden van de ene naar de andere zenuwcel (B). Deze laesies zijn zichtbaar op verschillende soorten MRIbeelden. Op het rechter MRI-beeld, een fluid attenuated inverse recovery scan, zijn deze wittestoflaesies erg licht qua intensiteit (hyperintens, aangegeven met rode omlijning). 247

4 Appendix elkaar 'praten' om informatie uit te wisselen. Dit 'praten' tussen hersengebieden vormt het zogenaamde functionele netwerk dat we in kaart kunnen brengen door middel van graafanalyse: alle hersengebieden zijn knopen in het netwerk welke verbonden zijn met lijnen die de sterkte van communicatie tussen de hersengebieden representeren (zie Figuur A.2). Door de hersenen als een functioneel netwerk weer te geven, kunnen we diverse eigenschappen van dit netwerk uitrekenen en relateren aan cognitieve problemen. Knoop Lijn Figuur A.2 Hersenen weergegeven als netwerk Iedere knoop in dit netwerk is een hersengebied. Deze knopen zijn verbonden door middel van lijnen die de communicatie tussen hersengebieden reflecteert. Hoe dikker de lijn, des te sterker deze communicatie is. 248 Voorgaande studies hebben het functionele netwerk vooral beschouwd als statisch: de sterkte van de functionele connectiviteit tussen hersengebieden werd gemiddeld over de tijdsduur van een functionele MRI-scan (circa tien minuten). Hierdoor wordt er één waarde verkregen die de gemiddelde sterkte van communicatie van een hersengebied weergeeft tijdens het uitvoeren van een taak of tijdens een periode van rust. Echter, de hersenen zijn niet statisch maar juist erg dynamisch: er vinden continu veranderingen plaats in de communicatie tussen hersengebieden gedurende de tien minuten van zo'n functionele MRIscan. Deze dynamische functionele connectiviteit (ofwel de veranderingen in functionele connectiviteit) wordt sinds kort onderzocht in relatie tot cognitie bij gezonde mensen en lijkt een belangrijke hersenmaat te zijn om cognitieve functies beter te begrijpen. Bij MS is nog niet eerder gekeken naar dynamische functionele connectiviteit in relatie tot cognitieve functies.

5 Doel proefschrift Het overkoepelende doel van dit proefschrift was om de onderliggende biologische mechanismen van cognitieve problemen bij MS beter te begrijpen door gebruik te maken van geavanceerde MRI-technieken. Dit resulteerde in de volgende onderzoeksvragen: 1. Welke invloed hebben slaapproblemen en depressie op de cognitieve functies van mensen met MS en welke onderliggende neurobiologische mechanismen spelen hierbij een rol? 2. Welke conventionele en geavanceerde MRI-technieken verklaren het beste problemen met snelheid van informatieverwerking en geheugen bij mensen met MS en wat is de toegevoegde waarde van dynamische functionele connectiviteit? 3. Welke conventionele en geavanceerde MRI-technieken kunnen cognitieve achteruitgang over een periode van vijf jaar voorspellen? Slaapproblemen en depressie in beeld In Hoofdstuk 2.1 onderzochten we het effect van zelf gerapporteerde slaapproblemen op het objectieve en subjectieve cognitieve functioneren in een groep van 71 mensen met MS en 40 gezonde vrijwilligers. Het objectieve cognitieve functioneren werd gemeten door middel van een uitgebreid neuropsychologisch onderzoek (verschillende cognitieve tests), terwijl het subjectieve cognitieve functioneren werd gemeten met een vragenlijst die door de persoon zelf werd ingevuld. Daarnaast onderzochten we het effect van slaapproblemen op functionele connectiviteit van de hippocampus (hersengebied belangrijk voor geheugen) en thalamus (hersengebied dat als een soort verbindingsstation dient) tijdens rust. Volgens onze definitie hadden 23 mensen met MS slaapproblemen. Tegen onze verwachting in presteerde deze groep even goed op het neuropsychologisch onderzoek als de groep mensen met MS zonder slaapproblemen. Echter, de groep mét slaapproblemen had meer subjectieve cognitieve klachten. Daarnaast vonden we in deze groep verlaagde functionele connectiviteit van de thalamus met frontale hersengebieden in vergelijking tot de groep patiënten zonder slaapproblemen. Deze laatste bevinding is eerder gevonden in studies naar slaapproblemen bij mensen zonder MS. Depressieve klachten bij MS kunnen een gevolg zijn van het krijgen van de diagnose MS en het moeten leren omgaan met een chronische ziekte, maar mogelijk ook door (MS-specifieke) schade in bepaalde delen van de hersenen. Uit voorgaande studies met mensen met een depressieve stoornis (zonder MS) is gebleken dat het fronto-limbische systeem in de hersenen, dat betrokken is bij het reguleren van emoties, verminderd verbonden is dan bij gezonde mensen. In Hoofdstuk 2.2 focusten we op dit fronto-limbische systeem: zien we bij MS-patiënten met depressie ernstigere fronto-limbische disconnectie dan bij 249

6 Appendix MS-patiënten zonder depressie (en gezonde vrijwilligers)? En wat is het effect van depressie op het objectieve cognitieve functioneren? De MS-patiënten met depressie hadden een kortere ziekteduur dan de patiënten zonder depressie en beide groepen presteerden even goed (of slecht) op het neuropsychologisch onderzoek. Echter, ondanks de kortere ziekteduur hadden de MS-patiënten met depressie meer schade in het fronto-limbische systeem dan MS-patiënten zonder depressie. Deze schade bestond uit verlaagde functionele connectiviteit tussen de amygdala (hersengebied betrokken bij reguleren van negatieve emoties) en de frontale hersengebieden, alsook verminderde kwaliteit van de witte stof baan (de uncinate fasciculus) die de temporaalkwab (waar de amygdala in ligt) en frontale hersengebieden met elkaar verbindt. Snelheid van informatieverwerking in beeld Er bestaat niet één specifiek hersengebied dat verantwoordelijk is voor snelheid van informatieverwerking. We denken dat de hersenen in zijn geheel zorgdragen voor het optimaal kunnen verwerken van informatie. Vanuit dit perspectief hebben we in Hoofdstuk 3.1 onderzocht welke structurele en functionele afwijkingen in de gehele hersenen bij MS van invloed zijn op de snelheid van informatieverwerking. In een grote groep van 330 mensen met MS, en 96 gezonde vrijwilligers als referentiegroep, hebben we snelheid van informatieverwerking gemeten door middel van een neuropsychologische test (de symbol digit modalities test). Daarnaast zijn er verschillende MRI-scans gemaakt om structurele en functionele schade aan de hersenen in kaart te brengen. Structurele schade bestond uit atrofie van de diepe grijze stof en verminderde kwaliteit van de witte stof. Functionele schade bestond uit toegenomen functionele connectiviteit ten opzichte van gezonde controles. In lijn der verwachting bleek uit de resultaten dat MS-patiënten met milde structurele én milde functionele schade het minst aangedaan waren op snelheid van informatieverwerking. Patiënten met ernstige structurele én ernstige functionele schade waren het meest aangedaan op snelheid van informatieverwerking, terwijl patiënten met ernstige structurele en milde functionele schade minder aangedaan waren. De meest interessante bevinding was dat patiënten met milde structurele schade, maar ernstige functionele schade, meer aangedaan waren op snelheid van informatieverwerking dan patiënten met milde structurele én milde functionele schade. Dit betekent dat functionele schade een toegevoegde negatieve invloed heeft, bovenop structurele schade, op de snelheid van informatieverwerking. 250 In Hoofdstuk 3.2 hebben we onderzocht of dynamische functionele connectiviteit tijdens rust, tijdens het uitvoeren van een taak die snelheid van informatieverwerking meet, en het verschil tussen beide condities, relateert aan snelheid van informatieverwerking. Hierbij hebben we gefocust op het zogenaamde default mode netwerk. Dit is een hersennetwerk dat relateert aan

7 cognitieve problemen in diverse ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en MS. De dynamische functionele connectiviteit van het default mode netwerk was niet verschillend tussen de groep MS-patiënten en gezonde vrijwilligers. Echter, in zowel mensen met MS als gezonde vrijwilligers nam de dynamische functionele connectiviteit toe tijdens het uitvoeren van de taak vergeleken met de rust conditie. In de MS-groep was deze toename van dynamische functionele connectiviteit gerelateerd aan een betere prestatie op de taak die in de scanner werd uitgevoerd, maar ook aan hogere snelheid van informatieverwerking buiten de MRI-scanner. In dit laatste geval was een hoger corticaal volume ook gerelateerd aan hogere snelheid van informatieverwerking. Deze bevindingen laten zien dat er meer veranderingen in communicatie van het default mode netwerk plaatsvinden tijdens het uitvoeren van een informatieverwerkingstaak in vergelijking met rust en dat deze verandering in communicatie bij mensen met MS gunstig lijkt te zijn voor snelheid van informatieverwerking. Geheugen in beeld De hippocampus is een belangrijk gebied dat een rol speelt bij het opslaan van verbaal en visuospatieel (ruimtelijk) geheugen. Vandaar dat dit hersengebied in Hoofdstuk 4.1 en 4.2 een centrale rol speelt. In Hoofdstuk 4.1 hebben we onderzocht welke structurele (hippocampale laesies en atrofie) en functionele (hippocampus activatie tijdens een geheugentaak en functionele connectiviteit in rust) MRI-maten van de hippocampus samenhangen met geheugenfunctie bij mensen met MS. Geheugenfunctie werd gemeten door middel van twee neuropsychologische tests, die verbaal- en visuospatieel geheugen meten, die vervolgens zijn samengevoegd tot één geheugenscore. Een slechtere geheugenscore in de MS-groep was gerelateerd aan het mannelijke geslacht, verlaagde activatie van de hippocampus tijdens het uitvoeren van een geheugentaak en verhoogde functionele connectiviteit van de hippocampus met de cortex cingularis posterior (onderdeel van het default mode netwerk). Uit deze resultaten blijkt dat lokale verhoging van de activatie van de hippocampus tijdens een geheugentaak gunstig is voor geheugenfunctie, maar dat de verhoogde functionele connectiviteit tijdens rust mogelijk een afspiegeling is van globale veranderingen in het functionele netwerk die slecht zijn voor geheugen en wellicht cognitieve functies in het algemeen. In Hoofdstuk 4.2 hebben we apart gekeken naar verbaal en visuospatieel geheugen in combinatie met dynamische functionele connectiviteit van de hippocampus. Slechter verbaal geheugen in de MS-groep was wederom gerelateerd aan het mannelijke geslacht, een kleinere linker hippocampus en hogere dynamische functionele connectiviteit van de linker hippocampus tijdens het uitvoeren van een geheugentaak. Daarnaast was een slechter visuospatieel geheugen in de MS-groep gerelateerd aan lagere functionele connectiviteit van de rechter hippocampus en 251

8 Appendix verhoogde dynamische functionele connectiviteit van de rechter hippocampus. Uit deze resultaten blijkt dat voor zowel verbaal als visuospatieel geheugen een lagere dynamische functionele connectiviteit van de hippocampus gunstig is. Dit weerspiegelt mogelijk stabiele communicatie van de hippocampus met de rest van de hersenen. Cognitieve achteruitgang voorspellen In Hoofdstuk 5.1 van dit proefschrift hebben we in een groot cohort bestaande uit 234 mensen met MS onderzocht welke MRI-maten voorspellen of een patiënt wel of niet cognitief achteruitgaat over een periode van vijf jaar. Hiervoor is op twee meetmomenten een uitgebreid neuropsychologisch onderzoek afgenomen en is op het eerste meetmoment ook een MRI-scan gemaakt. Bij 66 (28%) van de 234 mensen met MS zagen we duidelijke cognitieve achteruitgang in een periode van vijf jaar. Deze patiënten hadden tijdens de eerste meting al meer wittestoflaesies, verminderde kwaliteit van de normaal-uitziende witte stof en atrofie van de corticale en diepe grijze stof. De volgende factoren konden voorspellen of een patiënt wel of niet cognitief achteruitging over vijf jaar: progressief MS-type, hogere leeftijd en atrofie van de corticale grijze stof. Deze resultaten tonen aan dat corticale grijze stof atrofie, dat vaak later in de ziekte toeneemt, een belangrijke voorspellende waarde heeft voor cognitieve achteruitgang in mensen met MS. 252

9 Conclusies en toekomstig onderzoek Op basis van alle bovenstaande resultaten kunnen we de volgende conclusies trekken uit dit proefschrift: Slaapproblemen en depressie relateren mogelijk niet direct aan objectieve cognitieve stoornissen, maar wel aan subjectieve cognitieve problemen MS-patiënten met slaapproblemen en een depressie hebben specifieke veranderingen in de hersenen, respectievelijk verlaagde functionele connectiviteit van de thalamus (slaapproblemen) en disconnectie in het frontolimbische systeem (depressie) Verminderde snelheid van informatieverwerking in MS hangt samen met globale structurele en functionele schade in de hersenen, zoals atrofie van de diepe grijze stof, verlaagde kwaliteit van de witte stof en verhoogde functionele connectiviteit in rust Een verlaagde dynamische functionele connectiviteit van het default mode netwerk is gerelateerd aan verminderde snelheid van informatieverwerking, naast corticale grijze stof atrofie Bij MS is een verminderde geheugenfunctie gerelateerd aan verlaagde activatie van de hippocampus en verhoogde functionele connectiviteit in rust Verhoogde dynamische functionele connectiviteit van de linker en rechter hippocampus is gerelateerd aan respectievelijk slechter verbaal en visuospatieel geheugen, bovenop andere hippocampus maten (atrofie en functionele connectiviteit) Atrofie van de corticale grijze stof is voorspellend voor cognitieve achteruitgang in mensen met MS over een periode van vijf jaar Met dit proefschrift hebben we diverse aspecten van cognitieve problemen bij MS beter in kaart gebracht vanuit een neurobiologisch oogpunt. Als één van de eersten in het MS-onderzoeksveld hebben we dynamische functionele connectiviteit betrokken bij het beter begrijpen van cognitieve problemen. Deze nieuwe maat lijkt van toegevoegde waarde te zijn bij het beter begrijpen van cognitieve problemen, omdat het nieuwe inzichten geeft in de hersenen naast de meer gebruikelijke MRI-maten. Het is belangrijk dat toekomstig onderzoek de relatie tussen hersendynamiek en cognitie verder gaat bestuderen. Niet alleen bij mensen met MS, maar ook in vergelijking met andere hersenaandoeningen. Een belangrijke vraag is namelijk of dezelfde onderliggende neurobiologische processen verantwoordelijk zijn voor cognitieve achteruitgang onafhankelijk van het type hersenaandoening. Daarnaast is het belangrijk om te onderzoeken hoe cognitieve revalidatie van invloed is op de hersenen en haar dynamiek, om zo de relatie tussen hersenen en cognitie nog beter te kunnen begrijpen. Om al het bovenstaande te bewerkstelligen, is het essentieel om goed samen te (blijven) werken binnen de wetenschap. 253