HET BALANCERENDE BREIN - NETWERK VERSCHUIVINGEN EN COGNITIEVE ACHTERUITGANG BIJ MS

Transcriptie

1 Chapter 6 HET BALANCERENDE BREIN - NETWERK VERSCHUIVINGEN EN COGNITIEVE ACHTERUITGANG BIJ MS Over multiple sclerosis Multiple sclerose (MS) is een progressieve, inflammatoire en neurodegeneratieve aandoening van het centrale zenuwstelsel, waarvan de eerste symptomen meestal optreden rond het dertigste levensjaar. Wereldwijd zijn er meer dan twee miljoen mensen gediagnosticeerd met MS en in Nederland wordt de diagnose elk jaar bij ongeveer 1800 mensen vastgesteld. MS komt twee tot drie keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. Tot dusver is het onbekend waarom sommige mensen MS krijgen en anderen niet, alhoewel er aanwijzingen zijn dat genetische en omgevingsfactoren bijdragen aan het ontstaan van de ziekte. De beginfase van MS wordt bij ongeveer 85 procent van de mensen gekenmerkt door een zogenaamde relapsing remitting (RRMS) beloopsvorm, herkenbaar aan een duidelijk aanval- en herstelpatroon. Aanvallen van functieverlies, ook wel relapses, schubs of exacerbaties genoemd, worden gevolgd door perioden van herstel (remissies). Het is mogelijk dat deze RRMS fase in de loop der tijd overgaat in een secundair-progressieve MS (SPMS) vorm. In deze fase is er sprake van een geleidelijke achteruitgang en treedt er dus geen (volledig) herstel meer op. In sommige gevallen is de ziekte vanaf de diagnose progressief. Deze primair progressieve (PPMS) vorm wordt bij ongeveer 10 tot 15 procent van de mensen vastgesteld en komt iets vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Ook wat betreft de symptomen is MS een ziekte met vele gezichten. Mensen met MS kunnen uiteenlopende klachten ervaren, zoals visuele, sensorische en motorische stoornissen. Daarnaast kunnen mensen met MS tijdens de ziekte te maken krijgen met cognitieve problemen. Er wordt geschat dat tot 70 procent van de mensen met MS in meer of mindere mate cognitieve klachten ervaart. Het beloop van de cognitieve klachten bij mensen met MS is voor iedereen anders, maar van alle cognitieve domeinen zijn problemen op het gebied van geheugen en snelheid van informatieverwerking het meest voorkomend. Cognitieve problemen kunnen leiden tot verminderde kwaliteit van leven en beperkingen in het dagelijks leven. Vanuit het pathologisch perspectief Het klassieke pathologische kenmerk van MS is het plaatselijk verlies van myeline in de witte stof van de hersenen en het ruggenmerg, de zogenaamde witte stof laesies, ook wel (sclerotische) plaques genoemd (Figuur 1). Hieraan dankt de ziekte MS haar naam, meerdere (multiple) sclerotische plaques (sclerose). Myeline is de vetachtige isolatielaag rondom axonen (de uitlopers van zenuwcellen), die ervoor zorgt dat elektrische impulsen sneller en efficiënter door het axon worden geleidt. De aantasting van myeline, oftewel demyelinasatie, zorgt dan ook voor suboptimale geleiding of onderbreking van zenuwimpulsen, en leidt daarmee tot neurologische uitval. De RRMS fase wordt gekenmerkt door de totstandkoming van nieuwe laesies, terwijl in de progressieve fase de vorming van nieuwe laesies minder frequent is en schubs uitblijven. Desalniettemin gaat het klinisch functioneren van mensen met deze vorm van MS wel geleidelijk achteruit. Diagnose Met de komst van MRI is het mogelijk geworden om de typische MS laesies in beeld te brengen (Figuur 1B). Het is gebleken dat de zogenaamde conventionele T1- en T2-gewogen MRI-maten, zoals het aantal, de locatie en de activiteit van laesies, met hoge sensitiviteit en specificiteit 212

2 Nederlandse samenvatting Figuur 1 De hersenen kunnen worden opgedeeld in grijze en witte stof. A) De grijze stof is het deel van de hersenen dat de cellichamen van de zenuwcellen bevat, terwijl de witte stof bestaat uit de axonen (zenuwuitlopers) van deze zenuwcellen. Deze axonen zijn omwonden door isolerende cellen, die een witte substantie bestaande uit eiwitten en vetten vormen. Deze isolerende laag is myeline en is van belang voor een efficiënte overdracht van signalen. De witte stof ontleent haar naam aan deze witte substantie. Doordat de grijze en witte stof verschillende eigenschappen hebben, is het onderscheid op MRI goed zichtbaar. B) In MS is de myeline in de witte stof beschadigd, wat de basis vormt voor de typische MS laesies. MRI speelt een belangrijke rol bij het in kaart brengen van deze witte stof laesies. kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. De huidige diagnostische criteria zijn dan ook gebaseerd op de aanwezigheid van meer dan twee aanvallen (=spreiding in tijd) op tenminste twee locaties in de hersenen of het ruggenmerg (=spreiding in ruimte). De diagnostische waarde van de witte stof laesies is veelvuldig aangetoond, echter is ook onderzocht of laesies kunnen verklaren waarom sommige mensen met MS ernstige functionele beperkingen ervaren, terwijl deze bij anderen milder zijn. Met andere woorden, hangt de hoeveelheid laesies samen met de ernst van de klinische symptomen? Verschillende studies hebben laten zien dat het mogelijk is dat patiënten veel laesies hebben, maar slechts beperkte invaliditeit, of vice versa. Het is bijvoorbeeld 6 213

3 Chapter 6 mogelijk dat er op MRI-beelden laesies zichtbaar zijn zonder dat mensen met MS daar klachten van ervaren. De beperkte associatie tussen het voorkomen van laesies en klinische symptomen, heeft geleid tot het fenomeen dat de klinisch-radiologische paradox in MS wordt genoemd. Kortom, conventionele MRI maten die het aantal, de grootte en de locatie van de laesies kunnen vaststellen hebben een grote diagnostische waarde, maar kunnen moeilijk verklaren waarom de ene persoon met MS een grilliger beloop ervaart dan een andere persoon met MS. De rol van geavanceerde MRI technieken Om beter te begrijpen waarom de ene persoon met MS meer klachten ervaart dan een ander, is onderzocht of innovatieve en geavanceerde MRI-technieken kunnen helpen bij het beter begrijpen van de onderliggende mechanismen van klinische symptomen. Waar conventionele MRI technieken uitblinken in het visualiseren van laesies in de witte stof, is het door de ontwikkeling van geavanceerde MRI technieken ook mogelijk om de grijze stof veel nauwkeuriger af te beelden. Al rond 1900 werd er naast demyelinisatie van de witte stof ook demyelinisatie van de grijze stof bij MS patiënten waargenomen. Pas heel recent is door de ontwikkeling van geavanceerde MRI-technieken (en betere histopathologische technieken) bekend geworden dat grijze stof laesies regelmatig voorkomen, en dat bij mensen met MS tot wel 70 procent van de grijze stof aangedaan kan zijn. Hierdoor is duidelijk geworden dat niet alleen witte stof laesies voorkomen in de hersenen van mensen met MS, maar ook grijze stof laesies. Het aantal en de grootte van deze grijze stof laesies blijken beter samen te hangen met klinisch functioneren dan witte stof laesies, maar de relatie is nog steeds zwak tot matig te noemen. Een andere structurele verandering die vaak optreedt in de hersenen van mensen met MS is het krimpen van hersenweefsel, ook wel atrofie genoemd. Atrofie is onderdeel van het normale verouderingsproces, maar bij mensen met MS blijkt de snelheid van atrofie ongeveer drie keer groter te zijn dan bij mensen zonder MS. Studies laten zien dat atrofie al in een vroeg stadium van de ziekte kan worden waargenomen, terwijl de snelheid van atrofie vooral toeneemt wanneer de ziekte een progressieve fase bereikt. Waar laesies een beperkte relatie hebben met het klinische beeld, hangt met name de mate van grijze stof atrofie sterker samen met de ernst van de klinische symptomen. Met geavanceerde MRI technieken is het ook mogelijk om de witte stof nog gedetailleerder in kaart te brengen. Diffusie-gewogen MRI is een geavanceerde MRI-techniek, waarmee wordt gemeten hoe goed watermoleculen zich in alle mogelijke richtingen kunnen verplaatsen in het weefsel. In de witte stof volgt water de richting van de zenuwvezels van de zenuwbanen; water diffusie is dus overwegend parallel aan de zenuwbanen. Bij MS is de myeline, die als isolerend laagje om de zenuwbanen gewikkeld is, beschadigd waardoor watermoleculen minder parallel langs de zenuwbanen diffunderen, maar juist in meerdere richtingen. Met behulp van deze techniek is duidelijk geworden dat er niet alleen schade op de plek van witte stof laesies zichtbaar is, maar ook dat de witte stof zónder zichtbare laesies aangetast kan zijn (ook wel de normaal-ogende witte stof genoemd). Studies gebaseerd op deze techniek hebben laten zien dat verminderde kwaliteit van de normaal-uitziende witte stof beter geassocieerd is met klinische symptomen, dan de conventionele witte stof maten zoals het aantal en de grootte van witte stof laesies. 214

4 Nederlandse samenvatting Naast het in kaart brengen van de schade die in de grijze en witte stof aanwezig is met behulp van structurele scans, kunnen functionele MRI-technieken (fmri) worden gebruikt om de impact van ziekte-gerelateerde schade op hersenfunctie te onderzoeken. Het is bijvoorbeeld mogelijk om te meten in welke mate hersengebieden met elkaar communiceren. De mate van communicatie wordt bepaald aan de hand van de mate van coherentie, oftewel de synchronisatie, van het fmri signaal van verschillende hersengebieden. Studies hebben namelijk laten zien dat neuronen die met elkaar communiceren coherente, en dus overeenkomende, activatiepatronen hebben. Door de coherentie in deze activatiepatronen in kaart te brengen wordt bepaald in welke mate hersengebieden met elkaar communiceren en dus functioneel verbonden zijn. Bij mensen met MS blijkt de mate van functionele communicatie tussen hersengebieden te zijn verstoord, en deze verstoringen correleren goed met het cognitief en fysiek functioneren van mensen met MS. Het brein als een netwerk Lang werd gedacht dat de neurologische klachten, die voorkomen bij mensen met MS, alleen door de typische MS laesies worden veroorzaakt. Door de ontwikkeling van nieuwe MRI-technieken weten we tegenwoordig dat de MS pathologie veel uitgebreider is dan alleen witte stof laesies. Recent wetenschappelijk onderzoek laat zien dat cognitieve problemen niet alleen samengaan met veranderingen die optreden in de hersenstructuur, maar ook verklaard kunnen worden door veranderingen in het functioneren van de hersenen. Daarnaast is inmiddels duidelijk geworden dat alle hersengebieden met elkaar in verbinding staan en zo een netwerk vormen. Klassiek gezien wordt het brein beschouwd als een verzameling gebieden die elk zorgen voor één bepaalde functie, zoals taal, geheugen of beweging. Functies werden gelokaliseerd in specifieke gebieden in het brein. Recente onderzoeken laten echter zien dat hersenfuncties, zoals cognitie, tot stand komen door een verzameling van gebieden en dat juist de interactie tussen gebieden van belang is voor optimale functies. Door de hersenen te onderzoeken vanuit een netwerkperspectief, begrijpen we steeds beter dat een verstoring in een bepaald hersengebied tevens invloed heeft op andere hersengebieden waarmee het getroffen hersengebied verbonden is. Door methodologische ontwikkelingen is het recent mogelijk geworden om de hersenen als een netwerk te onderzoeken. Bij deze methode worden hersengebieden en hun connecties weergegeven in een zogenaamde graaf (e.g. weergave van een netwerk), welke bestaat uit knooppunten (de hersengebieden) en verbindingen. Het is mogelijk om het brein zowel als een structureel als een functioneel netwerk te onderzoeken. Bij een structureel netwerk zijn de witte stof banen de verbindingen, en bij een functioneel netwerk vormt de mate van communicatie tussen de hersengebieden de verbinding. Een hersennetwerk kan vergeleken worden met een spoorwegnetwerk, met kleine en grote spoortrajecten, lokale en centrale stations, sprinters en intercity s. Centrale stations zijn in beperkte mate aanwezig maar zijn desondanks essentieel voor het functioneren van het spoorwegnetwerk. In het brein worden deze stations ook wel hubs genoemd en kenmerken zich door een groot aantal verbindingen met andere hersengebieden. Deze hubs zijn essentieel voor de efficiëntie van informatieoverdracht en faciliteren een razendsnelle manier om complexe informatie te verwerken en te integreren. Binnen het spoorwegnetwerk kan een station als Utrecht Centraal gezien worden als een hub aangezien dit station verbindingen met stations door heel Nederland heeft en wordt gezien als belangrijk knooppunt. Verschillende studies hebben laten zien dat verstoringen van hub gebieden een grotere impact op het functioneren van het netwerk hebben dan verstoringen in non-hub 6 215

5 Chapter 6 gebieden. Oftewel, als Utrecht Centraal getroffen wordt door een storing is de impact op de dienstregeling veel groter dan een wisselstoring bij Lelystad. Het doel van dit proefschrift was om MS als netwerkziekte te onderzoeken door het bekijken van patronen in structurele en functionele veranderingen in relatie met het cognitief functioneren van mensen met MS. Kunnen we met verklaren waarom de ene persoon met MS cognitieve problemen ervaart, terwijl de andere persoon geen verminderde cognitie heeft? In dit proefschrift hebben we gebruik gemaakt van uiteenlopende technieken, zodat we onze onderzoeksvraag vanuit verschillende perspectieven kunnen onderzoeken. Deze verschillende perspectieven staan centraal in de verschillende hoofdstukken die beschreven zijn. In HOOFDSTUK 2 hebben we vooral verschuivingen in het functionele netwerk onderzocht, terwijl in HOOFDSTUK 3 de focus ligt op structurele netwerk veranderingen. In HOOFDSTUK 4 hebben we deze twee perspectieven, functie en structuur, gecombineerd en vergeleken. Functionele netwerkverschuivingen Verschillende studies hebben reeds laten zien dat de manier waarop alle hersengebieden samen een netwerk vormen belangrijk is voor een optimale cognitie. In HOOFDSTUK 2 hebben we onderzocht of verschuivingen in het functionele hersennetwerk kunnen verklaren waarom sommige mensen met MS cognitieve problemen ervaren en anderen niet. In dit proefschrift was een belangrijk doel om globale patronen in deze netwerkveranderingen in kaart te brengen. In HOOFDSTUK 2.1 hebben we als uitgangspunt de rol van zogenaamde hub-gebieden in relatie tot het cognitief functioneren in MS onderzocht. Deze zogenaamde hub-gebieden worden gekenmerkt door het grote aantal verbindingen waarover zij beschikken. Deze hersengebieden spelen een belangrijke rol voor een goede communicatie tussen verschillende hersengebieden en zijn daarmee van essentieel belang voor het een efficiënt netwerk. Om deze reden hebben we onderzocht of en hoe de communicatie van hub-gebieden bij mensen met MS en cognitieve problemen veranderd is ten opzichte van diegenen zonder cognitieve problemen. De bevindingen van deze studie laten zien dat de communicatie van hubs bij mensen met MS is toegenomen, en dan vooral met gebieden die zelf geen hub zijn. We denken dat deze verhoogde communicatie tussen hubs en non-hub gebieden een verschuiving in het hersennetwerk weerspiegelt bij mensen met MS en cognitieve stoornissen. In het gezonde brein is er een optimale balans tussen de hoeveelheid informatie dat verwerkt moet worden door de zogenaamde hubs en door de lokale, meer provinciale gebieden. In MS lijkt deze balans verstoord, waardoor er een overbelasting van de hubs kan optreden. Door schade elders in het brein is de lokale verwerking van informatie waarschijnlijk verminderd mogelijk, waardoor de druk op deze hub gebieden verhoogd. Het is mogelijk dat het hersennetwerk daardoor minder in staat is om de informatie efficiënt door het brein te verspreiden. Dit zouden we ook kunnen vergelijken met de spoorweg metafoor. Als teveel treinen moeten uitwijken naar Utrecht Centraal om hun route naar andere stations te kunnen vervolgen, zal Utrecht Centraal door de plotselinge toename van aankomende en vertrekkende treinen problemen ondervinden. Het verlies van de efficiëntie van het netwerk zou een verklarend mechanisme kunnen zijn voor de totstandkoming van cognitieve problemen. Daarnaast wordt er gedacht dat verstoringen van zo n hub gebied een grotere impact hebben op het hersennetwerk dan wanneer een hersengebied met slechts een paar verbindingen getroffen wordt, zoals de metafoor over station Utrecht versus Lelystad hierboven schetst. Dit suggereert 216

6 Nederlandse samenvatting dat verstoringen in de communicatie van hub-gebieden het functioneren van veel andere hersengebieden zouden kunnen beïnvloeden. In HOOFDSTUK 2.2 hebben we een andere methode gebruikt om het hersennetwerk te onderzoeken. In deze studie laten we zien dat met name de functionele communicatie van het zogenaamde default-mode netwerk verhoogd is bij mensen met MS én cognitieve problemen in vergelijking met diegenen zonder cognitieve problemen. Het default-mode netwerk is een netwerk van gebieden in de hersenen dat vooral actief is in een toestand van rust, waarin men niet op gebeurtenissen in de buitenwereld is gericht. Recente studies hebben laten zien dat dit hersennetwerk voornamelijk bestaat uit gebieden die gezien worden als hubs en dat optimale functionele communicatie van dit netwerk van belang is voor het verwerken van cognitieve functies. Ook in deze studie lijkt het er dus op dat hubs meer onder druk komen te staan als mensen met MS cognitieve problemen ervaren, alsof er sprake is van een overbelasting van deze gebieden. Dit zou kunnen betekenen dat hubs hierdoor minder in staat zijn om de informatie te verwerken, waardoor cognitieve problemen optreden. Tevens valt in deze studie op dat de zogenaamde non-hub gebieden juist een verminderde functionele communicatie laten zien. De verlaagde communicatie van gebieden zoals de sensorimotor cortex en occipitale hersengebeiden zou verklaard kunnen worden, omdat deze gebieden vaak zijn aangedaan door MS pathologie. Door de aanwezigheid van MS-gerelateerde schade is het waarschijnlijk dat het functioneren van deze gebieden beïnvloedt wordt. Er wordt gedacht dat deze pathologische veranderingen netwerkverschuivingen teweeg kunnen brengen. Kortom, zowel HOOFDSTUK 2.1 als HOOFDSTUK 2.2 laten de relevantie van hub-gebieden zien voor het verlies van cognitieve functies. Verstoringen die optreden in de communicatie van deze gebieden zijn geassocieerd met een verminderd cognitief functioneren. In HOOFDSTUK 2.3 hebben we onderzocht of, naast het cognitief functioneren van mensen met MS, verschillende fases van MS gekenmerkt worden door andere functionele hersennetwerk profielen. Hierbij was onze hypothese dat netwerkveranderingen de atrofiepatronen zouden kunnen volgen. In vroege fases van MS treedt met name atrofie van de diepe grijze structureren (centraal gelegen grijze stof kernen) op, terwijl in de latere fases ook atrofie van de cortex (de aan de buitenkant gelegen hersenschors) optreedt. Onze bevindingen laten zien dat er in de vroege fases van RRMS, ondanks de aanwezigheid van atrofie, nog geen verschuivingen in het functionele netwerk zichtbaar zijn. Bij mensen met RRMS en een langere ziekteduur laten de diepe grijze stof structuren een verhoogde communicatie zien in vergelijking met mensen met RRMS en een korte ziekteduur. SPMS wordt daarnaast gekenmerkt door de afname van communicatie tussen de corticale gebieden. Dit zou de plotselinge klinisch achteruitgang, die deze fase typeert, kunnen verklaren. Kortom, deze studie laat zien dat verschillende MS fases getypeerd worden door een ander patroon van netwerkverschuivingen. Daarnaast zijn deze netwerkveranderingen gerelateerd aan de mate van structurele schade (zoals atrofie en witte stof laesies). Tevens zijn al deze netwerkveranderingen gerelateerd aan het fysiek en/of cognitief functioneren van mensen met MS. Tot slot hebben we in HOOFSTUK 2.4 laten zien dat we op basis van het functionele netwerk profiel kunnen voorspellen of het cognitief functioneren stabiel blijft, verslechtert of verbetert bij mensen met MS na een periode van één jaar. Om dit te onderzoeken hebben we gekwantificeerd in hoeverre het hersennetwerk van mensen met MS afwijkt van het hersennetwerk van gezonde controles. Mensen met MS en veel veranderingen in hun hersennetwerk ten opzichte van gezonde controles, hebben na een jaar meer kans om 6 217

7 Chapter 6 verslechtering van hun cognitieve functies te ervaren dan mensen met MS met minder netwerk veranderingen. Oftewel, de mate waarmee het netwerk van mensen met MS afwijkt van de gezonde controles heeft invloed op de progressie van het cognitief functioneren. Verder laten de resultaten van dit hoofdstuk zien dat behandelingen invloed kunnen hebben op de progressie van netwerkveranderingen. Structurele veranderingen een netwerk benadering In HOOFDSTUK 3 hebben we onderzocht of structurele veranderingen kunnen helpen om de cognitieve status van mensen met MS te kunnen verklaren. Om te beginnen hebben we in HOOFDSTUK 3.1 lokale veranderingen in de normaal-ogende witte stof onderzocht. In deze studie hebben we gebruik gemaakt van de klassieke kijk op het brein door alleen lokale effecten te bestuderen. Uit eerdere studies was reeds gebleken dat verlies van de integriteit van de normaal-ogende witte stof van belang is voor het cognitief functioneren van mensen met MS, echter zijn deze studies vooral uitgevoerd bij mensen met RRMS. Het onderliggende mechanisme van cognitieve problemen in SPMS was minder uitvoerig onderzocht, terwijl in deze fase cognitieve problemen frequenter voorkomen en ernstiger van aard zijn. Om deze reden hebben wij ervoor gekozen om te onderzoeken of afwijkingen in de normaal-ogende witte stof gerelateerd zijn aan cognitieve problemen bij mensen met SPMS. Uit onze bevindingen blijkt dat ongeveer 60% van de normaal-ogende witte stof is aangedaan bij mensen met SPMS zonder cognitieve problemen en ongeveer 80% van de normaal-ogende witte stof bij mensen met SPMS én cognitieve problemen. Bij mensen met MS én cognitieve problemen is de schade vooral zichtbaar in witte stof banen die relevant zijn voor het cognitief functioneren, zoals de fornix en de fasciculus longitudinalis superior. In HOOFDSTUK 3.2 hebben we geprobeerd om de lokale veranderingen in de witte stof in relatie tot elkaar te onderzoeken in mensen met SPMS. Als er ergens in de witte stof schade is, is dit dan gerelateerd aan de schade van andere witte stof gebieden in het brein? Of treedt een afwijking van de witte stof in een bepaald gebied onafhankelijk op van afwijkingen in een ander witte stof gebied? Om deze vraag te beantwoorden hebben we geprobeerd om patronen in deze witte stof afwijkingen in mensen met MS in kaart te brengen. Uit de bevindingen blijkt dat de lokale veranderingen niet onafhankelijk zijn van elkaar, maar aan elkaar gerelateerd zijn en dat het dus mogelijk is om patronen in witte stof schade te herkennen. Oftewel, het lijkt er op dat lokale witte stof afwijkingen niet random verspreid zijn door de hersenen, maar juist aan elkaar gerelateerd zijn. Deze patronen in witte stof afwijkingen zouden kunnen optreden, omdat witte stof banen met elkaar in verbinding staan. Lokale schade in een willekeurige witte stof baan zou op deze manier de kwaliteit van een andere witte stof baan kunnen beïnvloeden. Tevens waren we door het groeperen van lokale witte stof afwijkingen in patronen beter in staat om de cognitieve status van mensen met SPMS te verklaren dan wanneer we dat probeerde met alleen lokale afwijkingen (HOOFDSTUK 3.1). Deze studie kan gezien worden als eerste stap om structurele veranderingen te onderzoeken vanuit een netwerk-perspectief, omdat we specifiek hebben gekeken naar de samenhang tussen verschillende gebieden. Helaas is het tot op heden nog niet goed mogelijk om structurele netwerken te genereren in de hersenen van mensen MS. Vooral omdat de laesies in de witte stof banen de algoritmes, die gebruikt worden om de structurele connecties in kaart te brengen, verstoren. Echter, omdat we in de toekomst graag gebruik maken van een dergelijke structurele netwerk-benadering, hebben we in HOOFDSTUK 3.3 onderzocht welke methode het meest betrouwbaar structurele netwerken in kaart kan brengen in een 218

8 Nederlandse samenvatting populatie gezonde individuen. De bevindingen laten zien dat structurele verbindingen het best bepaald kunnen worden vanuit de witte stof en dus niet vanuit de grijze stof. Algoritmes volgen dan vanuit de witte stof de vezels naar het begin- en eindpunt. Uit de bevindingen blijkt tevens dat het raadzaam is om te corrigeren voor de grootte van de hersengebieden die het van het begin- en eindpunt van een verbinding vormen, aangezien een groter hersengebied meer kans heeft om verbonden te worden dan een kleiner hersengebied. Of deze methode beter bestand is tegen de laesies in de witte stof, en dus meer geschikt is om toe te passen bij mensen met MS, zal onderzocht worden in toekomstige studies. Functie en structuur In HOOFDSTUK 4 zijn zowel functionele als structurele veranderingen onderzocht met het oog op het beter begrijpen van cognitieve problemen. In veel voorgaande studies is steeds gefocust op óf functionele veranderingen óf structurele veranderingen. Recentelijk hebben, echter, steeds meer studies laten zien dat er geen één-op-één relatie hoeft te zijn tussen structuur en functie, wat impliceert dat het belangrijk is om beiden op een integratieve manier te onderzoeken. In HOOFDSTUK 4.1 was het doel daarom om niet alleen veelvuldig onderzochte structurele en functionele maten apart van elkaar te onderzoeken, maar tevens om deze te integreren. Om het mogelijk te maken om structurele en functionele maten te combineren hebben wij verschillende groepen gemaakt, 1) mensen met MS met milde structurele en functionele veranderingen; 2) mensen met MS met milde structurele maar ernstige functionele veranderingen; 3) mensen met MS met ernstige structurele maar milde functionele veranderingen en 4) mensen met MS met ernstige structurele en functionele veranderingen. Zoals verwacht, hadden mensen met MS met milde structurele en functionele veranderingen de beste cognitie, terwijl mensen met MS met ernstige structurele en functionele veranderingen de meeste cognitieve problemen hadden. Verder laten de bevindingen zien dat mensen met MS én eenzelfde niveau aan structurele veranderingen zowel milde als ernstige functionele veranderingen kunnen hebben. Deze bevinding onderschrijft dat er geen simpele één-op-één relatie is tussen structurele en functionele veranderingen. Echter, de hoeveelheid (mild of ernstig) functionele veranderingen, die voorkomen naast de structurele veranderingen, is wel van belang voor het cognitief functioneren. Van de mensen met milde structurele veranderingen hadden diegenen met ernstige functionele veranderingen een minder goed cognitief functioneren dan diegenen met milde functionele veranderingen. Hetzelfde patroon was zichtbaar bij ernstige structurele veranderingen (mensen met MS met ernstige structurele én milde functionele veranderingen hadden een betere cognitie dan mensen met MS met ernstige structurele én ernstige functionele veranderingen). Oftewel, bij beperkte functionele veranderingen is het cognitief functioneren beter dan bij ernstigere functionele veranderingen, in het geval van eenzelfde mate van structurele schade. Het is mogelijk dat in bepaalde gevallen het functionele netwerk beter bestand is tegen de structurele veranderingen dan in andere gevallen. In dit geval zouden structurele veranderingen gepaard gaan met milde functionele veranderingen. Door het combineren van structurele en functionele maten, konden we in deze studie met meer nauwkeurigheid het cognitief functioneren van mensen met MS verklaren. Deze bevindingen laten dus zien dat het van belang is om zowel structurele als functionele veranderingen in kaart te brengen

9 Chapter 6 In HOOFDSTUK 4.2 hebben we gekeken waarom sommige mensen met MS, ondanks de aanwezigheid van structurele schade in de vorm van atrofie, geen cognitieve stoornissen hebben. Om deze vraag te beantwoorden zijn er vier verschillende groepen gemaakt en met elkaar vergeleken. Eerst is er onderscheid gemaakt tussen de aan- of afwezigheid van atrofie, en vervolgens is er binnen die twee groepen onderscheid gemaakt tussen de aan- of afwezigheid van cognitieve problemen. Uit deze studie blijkt dat 32 procent van de mensen met MS én zonder atrofie alsnog cognitieve problemen ervaart. Een veel groter deel van de mensen met MS én atrofie heeft cognitieve problemen (75 procent). De bevindingen laten verder zien dat mensen met MS mét atrofie én cognitieve problemen meer witte stof schade hadden dan diegenen mét atrofie én zonder cognitieve problemen. Bij mensen met MS én zonder atrofie lijkt het opleidingsniveau met name bepalend te zijn voor het wel of niet voorkomen van cognitieve problemen. Een lager opleidingsniveau was bij mensen met MS én geen atrofie geassocieerd met het voorkomen van cognitieve problemen. In zowel mensen met MS mét atrofie als zonder atrofie, was de communicatie van de gyrus cingularis posterior, oftewel het hersengebied dat bekend staat als één van de belangrijkste hubs binnen het hersennetwerk, verhoogd in diegenen met cognitieve problemen. Omdat deze verstoring in zowel de MS groep met atrofie als MS groep zonder atrofie geassocieerd is met cognitieve problemen, kan het functioneren van dit gebied gezien worden als biomarker voor cognitief disfunctioneren, onafhankelijk van de mate van atrofie. Zoals eerder beschreven wordt gedacht dat hub regio s van belang zijn voor het efficiënt verspreiden van informatie naar andere hersengebieden en een spil in het hersennetwerk vormen. Als de communicatie van zo n belangrijke hub veranderd kan dit invloed hebben op het functioneren en de efficiëntie van het hele netwerk. Dit kan mogelijk het voorkomen van cognitieve problemen in beide groepen, met en zonder atrofie, verklaren. De mensen met MS én atrofie die geen verstoringen in deze hub regio hebben, ervaren ondanks de hoeveelheid schade geen cognitieve problemen, waarschijnlijk doordat de gyrus cingularis posterior nog in staat is om het functioneren van de hersenen in stand te houden. Wellicht dat een goed functionerende gyrus cingularis posterior bijdraagt aan het behoud van een efficiënt netwerk in de aan- en afwezigheid van atrofie. 220

10 Nederlandse samenvatting Conclusie Uit de bevindingen van dit proefschrift blijkt dat er zowel functionele als structurele veranderingen optreden in het hersennetwerk bij mensen met MS. Er wordt gedacht dat verschuivingen in het hersennetwerk gerelateerd zijn aan een minder efficiënte verwerking van informatie en daarmee zou kunnen verklaren waarom een groot aantal van de mensen met MS cognitieve problemen ervaart. Juist de optimale balans in het hersennetwerk is van belang voor optimale cognitieve functies. De belangrijkste conclusies van dit proefschrift: Een verschuiving in het hersennetwerk, wat de balans tussen hubs en non-hubs verstoord, is geassocieerd met cognitieve problemen bij mensen met MS. Op netwerkniveau is deze verstoring zichtbaar als een verhoogde communicatie tussen hub en non-hub gebieden. In vroege RRMS zijn functionele netwerkveranderingen van de diepe grijze stof en corticale grijze stof gebieden afwezig, ondanks de aanwezigheid van diepe grijze stof atrofie. Late RRMS wordt gekenmerkt door verhoogde communicatie tussen diepe grijze stof gebieden, terwijl in SPMS tevens een verlaagde communicatie van corticale grijze stof gebieden zichtbaar is. Het functionele netwerk kan toekomstige cognitieve achteruitgang voorspellen in mensen met MS. Het verlies van witte stof integriteit in SPMS is niet willekeuring door de hersenen verspreid, maar treedt op in patronen. Deze patronen van witte stof schade kunnen cognitieve problemen bij mensen met SPMS beter verklaren dan lokale witte stof veranderingen. Veranderingen in hersenfunctie zijn niet één-op-één gerelateerd aan de ernst van structurele schade. Sommige mensen met MS hebben veel structurele schade en weinig functionele veranderingen en vice versa. Door functionele en structurele maten te combineren kan het cognitief functioneren van mensen met MS nauwkeuriger in kaart gebracht worden dan wanneer enkel functionele of structurele veranderingen worden onderzocht. Ondanks dat cognitieve stoornissen frequenter voorkomen bij mensen met MS mét atrofie, ervaart ruim 30% van de mensen met MS zonder atrofie ook cognitieve problemen. 6 De communicatie van één van de belangrijkste hub gebieden, de gyrus cingularis posterior, kan mensen met MS en cognitieve problemen onderscheiden van diegenen zonder cognitieve problemen, onafhankelijk van atrofie. 221