Metabool syndroom en levertransplantatie: prevalentie en risicofactoren

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Metabool syndroom en levertransplantatie: prevalentie en risicofactoren Gaétan CLAEYS Promotor: Prof. dr. A. Geerts Vakgroep: Gastro-enterologie Hepatologie Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Metabool syndroom en levertransplantatie: prevalentie en risicofactoren Gaétan CLAEYS Promotor: Prof. dr. A. Geerts Vakgroep: Gastro-enterologie Hepatologie Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum : 08/04/2014 Gaétan CLAEYS Prof. dr. A. GEERTS

5 INHOUDSOPGAVE ABSTRACT 1 INLEIDING 2 A. Het metabool syndroom 2 B. Levertransplantatie 4 C. Het metabool syndroom post transplantatie 6 METHODOLOGIE 8 RESULTATEN 9 A. Pathogenese van het metabool syndroom 9 B. Verband tussen de lever en het metabool syndroom Obesitas Gestoorde nuchtere glucose en diabetes Arteriële hypertensie Dyslipidemie 18 C. Prevalentie van het metabool syndroom en zijn componenten na levertransplantatie _ Obesitas Gestoorde nuchtere glucose en diabetes Arteriële hypertensie Dyslipidemie : hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en lage HDL-waarden De novo leversteatose PTMS 20 D. Risicofactoren voor het metabool syndroom na levertransplantatie Preoperatieve factoren Levertransplantatie Resting Energy Expenditure (REE) Algemene toestand Eetgewoonten Sedentaire levensstijl Farmacologie Burgerlijke staat Hepatitis C Alcoholgerelateerde indicatie voor levertransplantatie Andere 28 DISCUSSIE 30 A. Algemeen 30 B. Behandeling en management van de componenten van het PTMS 31 REFERENTIELIJST 35

6 ABSTRACT Inleiding Levertransplantatie is een effectieve therapie voor chronisch en acuut leverfalen. Ondanks de langere overleving van de transplantaat ontvangers door betere immuunonderdrukking, chirurgische technieken en preventie en behandeling van infectieuze ziekten, duiken steeds meer chronische aandoeningen op zoals nierziekten, maligniteiten, hepatitis C herval en het metabool syndroom. Methode In dit proefschrift gaat men op zoek naar de prevalentie van het PTMS (post transplantatie metabool syndroom) en tracht men de risicofactoren op te sporen die transplantatiepatiënten voorbeschikken tot deze aandoening. Aan de hand van zoekopdrachten op PubMed met MeSH-termen is men op zoek gegaan naar relevante documentatie voor deze hoofdpunten. Tevens heeft men geprobeerd dit onderwerp in een ietwat bredere context te plaatsen en heeft men de pathogenese van het metabool syndroom in se onderzocht. Resultaten De prevalentie van het metabool syndroom en zijn componenten na levertransplantatie ligt significant hoger dan in de algemene populatie. Preoperatieve obesitas, diabetes, hypertensie, dyslipidemie, metabool syndroom, een groter leverdonor-bmi, cirrose door HCV, HBV, alcohol als indicatie voor transplantatie, cryptogene levercirrose als indicatie voor transplantatie, oudere leeftijd bij transplantatie, het mannelijke geslacht en een voorgeschiedenis van roken zijn belangrijke pre transplantatie risicofactoren geassocieerd met het PTMS. Postoperatieve factoren voor de ontwikkeling van het PTMS zijn de levertransplantatie zelf, de lage resting energy expenditure 1 jaar post transplantatie, de verbeterde algemene toestand, gewijzigde eetgewoonten, sedentaire levensstijl, de burgerlijke staat, hepatitis C infectie, de immuunsuppressie en andere (zie verder). Discussie Nu de risicofactoren geïdentificeerd zijn, is het uiteraard de bedoeling te bespreken hoe men deze het beste aanpakt ter preventie van het PTMS. Men zal het in de discussie voornamelijk hebben over de immunosuppressieve therapie en het belang van monitoring postoperatief

7 INLEIDING A. Het metabool syndroom Het metabool syndroom (MetS), ook gekend als het metabool syndroom X, het cardiometabool syndroom, het insuline resistentie syndroom, Reaven s syndroom of CHAOS is een term gebruikt als overkoepelend geheel voor een waaier aan risicofactoren voor de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen en type 2 diabetes mellitus. Verschillende definities voor het MetS zijn over de jaren aan bod gekomen, waarvan de belangrijkste : de WHO definitie in 1999, de EGIR definitie in 1999, de NCEP-ATPIII definitie in 2001 en de gereviseerde versie daarvan in 2005 (NHLBI/AHA criteria) en de IDF definitie, eveneens in De gereviseerde versie van de Adult Treatment Panel III (ATPIII) criteria van de National Cholesterol and Education Program (NCEP) (NCEP-ATPIII), namelijk de American Heart Association (AHA) and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (NHLBI/AHA) criteria en de International Diabetes Federation (IDF) beschrijven vijf diagnostische criteria voor het metabool syndroom. Deze omvatten een hoog triglyceridengehalte ( 150 mg/dl), een laag HDL-cholesterol (<40 mg/dl (M), <50 mg/dl (V)), abominale obesiteit (navelomtrek >102 cm (M), >88 cm (V) (NHLBI/AHA) ; >94 cm (M), >80 cm (V) etnisch specifiek (IDF)), een hoge bloeddruk ( 130/85 mmhg of onder behandeling met antihypertensiva) en een hoog nuchter glucosepeil (>100 mg/dl). 1,2,3 De IDF doelde op een wereldwijd toepasbare definitie en stelde de abdominale obesiteit als kernpunt voor het syndroom. Een minimum van drie van de vijf criteria is vereist om de klinische diagnose te kunnen stellen. Het is wel belangrijk te vermelden dat deze guidelines geen universele waarheid omvatten en er steeds onderzoek moet worden verricht om een harmonisatie van de diagnostische criteria te verkrijgen. Zo werd een Joint Scrientific Statement (JSS) opgesteld in 2009 om een eenvormige definitie op te stellen en om een betere methode te ontwikkelen om abdominale obesiteit te diagnosticeren. 1,2,3 Hoewel ze geen deel uitmaken van de diagnostische criteria voor het MetS, worden er verscheidene aandoeningen mee in verband gebracht, zoals het polycystisch ovarium syndroom, leversteatose, acanthosis nigricans, een pro-inflammatoire status, hyperuricemie en endotheliale dysfunctie

8 Studies hebben aangetoond dat het syndroom een relatief risico van 2 met zich meedraagt voor cardiovasculaire aandoeningen, cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en cerebrovasculaire accidenten en dit risico zou sterker uitgesproken zijn bij vrouwen dan bij mannen. Over het exacte pathofysiologische mechanisme dat dit fenomeen zou kunnen verklaren bestaat nog steeds geen consensus. Evenwel worden verschillende theorieën voorgesteld : zo zou insuline resistentie (een voorgesteld beginpunt in de pathogenese van het MetS ; zie later) via hyperinsulinemie en hyperglycemie leiden tot perifere vasoconstrictie en Na + retentie met hypertensie als uiteindelijke gevolg. Een te hoge bloeddruk is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen. 4,5,6 Een ander voorgesteld spoor dat het groter cardiovasculair risico zou kunnen toelichten, is de productiestijging van VLDL-cholesterol door de lever (door insuline resistentie), die aanleiding geeft tot dyslipidemie (hypertriglyceridemie, laag HDL-cholesterol, hoog LDLcholesterol en een stijging van het apolipoproteïne B) en na verloop van tijd tot atherosclerose en een protrombotische en pro-inflammatoire status. Deze protrombotische status wordt voorts verklaard door een stijging van plasma coagulatiefactoren, zoals factor VII en fibrinogeen en een stijging van PAI-1 (plasminogeen activator inhibitor-1), waardoor een verminderde trombolyse ontstaat. 6,7 Door obesitas (een ander voorgesteld beginpunt in de pathogenese van het MetS) zouden de adipocyten bepaalde mediatoren secreteren (TNFα, adiponectine, leptine en resistine) die aanleiding geven tot insuline resistentie. Insuline resistentie, dyslipidemie en hypertensie leiden tot beschadiging van het vasculair endotheel, dat cruciaal is voor de preventie van thrombusvorming. Beschadiging van het vasculair endotheel zou daarenboven een tekort aan NO en prostacycline veroorzaken. Dit leidt vervolgens tot een verhoogde plaatjesfunctie en dus een verhoogde protrombotische status. Eveneens is het relatief risico voor globale mortaliteit bij het MetS 1,5 in vergelijking met de gezonde populatie. 6,7,17,53 Niet enkel speelt het MetS een belangrijke rol in de pathogenese van cardiovasculaire problemen, ook heeft het nauwe betrekkingen met de ontwikkeling van leversteatose (HS of hepatis steatosis) of NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), een meestal goedaardige en reversibele vervetting van de lever. 8,51,52-3 -

9 Evenwel kan deze vervetting via het stadium van non-alcoholic steatohepatitis (NASH) en leverfibrose aanleiding geven tot levercirrose en hepatocellulair carcinoom. 8,51,52 Het metabool syndroom pre transplantatie heeft ook een belangrijke impact op de outcome van patiënten die een levertransplantatie ondergaan. Zo heeft een studie van Anastácio et al. aangetoond dat pre transplantatie obese patiënten een hoger risico hebben voor primaire transplantaat non-functie, uitgestelde transplantaat functie en, over het algemeen, de dood. 22 Bovenvermelde complicaties van het MetS zijn duidelijk niet gering. Men kan bijgevolg begrijpen hoe het komt dat onderzoek naar de pathogenese en de risicofactoren voor het metabool syndroom de laatste jaren is toegenomen. In deze scriptie willen we nader ingaan op het post transplantatie metabool syndroom (PTMS), met name wat de prevalentie is en de risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van het MetS na levertransplantatie. B. Levertransplantatie Levertransplantatie is een effectieve therapie voor acuut leverfalen en chronisch eindstadium leverziekte. De lange termijn overleving van de ontvanger van een lever is dankzij betere chirurgische technieken, een betere opvang van infectieuze complicaties en een betere immunosuppressieve behandeling zienderogen verbeterd. Zowel de levenskwaliteit als de levensverwachting van patiënten met eindstadium leverziekte verbeteren en de 1-jaars en 5- jaars overleving liggen respectievelijk rond de 85% en 75%. Door deze langere overleving steken chronische aandoeningen de kop op, zoals het post transplantatie metabool syndroom en zijn componenten (hyperglycemie, hypertensie, dyslipidemie en centrale obesitas). 45,50 De MELD-score (Model for End-Stage Liver Disease) is een score voor het beoordelen van de ernst van eindstadium leverziekte. Vroeger werd het gebruikt om de 3-maandsoverleving te voorspellen bij patiënten die een TIPS-procedure (transjugular intrahepatic portosystemic shunt procedure) hadden ondergaan, maar het wordt nu gebruikt om de prognose van de patiënt te voorspellen en om de plaats van de patiënt op de levertransplantatielijst te bepalen. De score is gebaseerd op de patiëntenwaarden van het serum bilirubine, het serum creatinine en de INR om de overleving in te schatten. 46,47-4 -

10 Als we kijken naar de indicaties voor levertransplantatie zien we dat chronische levercirrose zowel in de VS als in Europa op nummer 1 staat. Rond 60% van de levertransplantaties hebben chronische cirrose als indicatie. Deze degeneratie van de lever kan veroorzaakt worden door alcohol, auto-immune hepatitis, virale hepatitis of cryptogene cirrose. Cholestatische levercirrose heeft een aandeel van 10-17% van de levertransplantaties, maligniteiten rond de 4-15%, acuut leverfalen rond de 6-8% en metabole aandoeningen rond de 6-12%. Deze zijn cijfers van Europa en de VS samen. 59,60 De grootste, niet levergebonden doodsoorzaken na levertransplantatie zijn maligniteiten (29,5%), infectie of sepsis (25,1%) en cardiovasculaire aandoeningen (19,3%). Het relatief risico op de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen na een orthotopische levertransplantatie (OLT) is 2,5 in vergelijking met leeftijdsgenoten van hetzelfde geslacht. Zo is bijvoorbeeld de waarschijnlijkheid over 10 jaar op het krijgen van coronaire hartaandoeningen hoger in OLT patiënten vergeleken met de algemene bevolking (11% vs 7% volgens de Framingham risico score). Eveneens is het relatief risico verhoogd op ischemische hartaandoeningen (3,07) en op cardiovasculaire mortaliteit (2,56). 56 Nierziekte post OLT kan verscheidene oorzaken hebben en is een mogelijke risicofactor voor de ontwikkeling van het PTMS zoals we verder zullen zien. De prevalentie van nierziekte bij levertransplantatiepatiënten is hoger dan in de algemene bevolking en wordt veroorzaakt door de toxiciteit van calcineurine inhibitoren (immunosuppressiva gebruikt om afstoting van het transplantaat tegen te gaan, zie verder), hypertensie en diabetes. 56 Tevens wordt een beduidend herval gezien van hepatitis C in 49% van de transplantaties uitgevoerd als gevolg van levercirrose door deze aandoening. Hiervan hervalt 30% binnen het jaar post transplantatie en binnen de 3 à 5 jaar zal 20% van de patiënten die een levertransplantaat heeft gekregen opnieuw levercirrose ontwikkelen. Hepatitis C herval is een risicofactor voor de ontwikkeling van NOD (new onset diabetes mellitus, zie risicofactoren voor het PTMS). 57,58 Hierna volgt een korte duiding over de immunosuppressieve therapie die wordt aangewend na levertransplantatie. Dit is van belang daar deze therapie één van de grote risicofactoren is voor de ontwikkeling van het PTMS

11 Eerst en vooral heeft men de corticoïden die meteen na de levertransplantatie intraveneus worden toegediend en na enkele dagen vervangen worden door orale corticoïden. Een calcineurine inhibitor, tacrolimus of cyclosporine, wordt vervolgens aan de corticoïd therapie toegevoegd. Deze preparaten inhiberen de T-cel respons, maar vertonen als bijwerkingen (naast de metabole bijwerkingen, zie verder) nefro- en neurotoxiciteit. mtor inhibitoren, sirolimus en everolimus, inhiberen de signaaltransductie en de T-cel proliferatie. Ze veroorzaken geen nefrotoxiciteit, kunnen bijgevolg gebruikt worden bij patiënten met onderliggend nierfalen en laten vermindering toe van de calcineurine inhibitoren en van de behandelingsduur van de corticoïden. Mycophenolaat mofetil (MMF) onderdrukt de B- en T- cel proliferatie, laat eveneens een verlaging toe van de calcineurine inhibitoren en kan worden gebruikt als adjuvante therapie. 61,62 C. Het metabool syndroom post transplantatie De obesitas epidemie en het MetS raken bijna elk aspect van levertransplantaties, inclusief het type en de incidentie van de postoperatieve verwikkelingen. 56 Zoals hoger vermeld is het relatief risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen na een OLT 2,5 in vergelijking met leeftijdsgenoten van hetzelfde geslacht. De prevalentie van de cardiovasculaire aandoeningen bij levertransplantatiepatiënten die daarenboven een post transplantatie metabool syndroom (PTMS) ontwikkelen is significant hoger dan bij de normale populatie (transplantatiepatiënten zonder PTMS) (30% vs. 8%). Ook is PTMS geassocieerd met een snelle progressie naar fibrose in patiënten die een transplantaat hebben gekregen naar aanleiding van HCV cirrose. Dit laatste wordt verklaard doordat insuline resistentie (een component van het PTMS) zorgt voor een verminderde virale klaring van de antivirale medicatie. Het PTMS bestaat uit 4 componenten, zoals hieronder wordt beschreven. 22,23,36,45,50,56 Bij PTMS, zoals bij het MetS zelf, zou insuline resistentie aan de oorsprong van de aandoening liggen. Post transplantatie diabetes mellitus (PTDM), een eerste component van het PTMS, wordt geassocieerd met een dubbel zo groot risico op cardiovasculair en lever gerelateerde sterfte in transplantaat ontvangers en zelf een vijfvoudig risico op sterfte in het tweede jaar postoperatief. 45,54-6 -

12 Ook kan diabetes een negatieve invloed hebben op de greffe zelf : gevorderde fibrose van de greffe, late-onset trombose van de A. hepatica, herhaalde of de novo leversteatose en een grotere kans op acute en chronische rejectie. Eveneens is er bij PTDM een mogelijk hoger risico op bacteriële infecties en schimmelinfecties, maar deze relatie wordt niet in alle studies aangetoond. 45,54,56 Obesitas, een andere component van het PTMS naast PTDM, wordt gekarakteriseerd als een BMI (kg/m2) hoger dan 30 en heeft eveneens belangrijke gevolgen. Gewichtsstijging postoperatief geeft namelijk een groter risico op de ontwikkeling van osteoartritis, slaapapneu, diabetes, het PTMS en de hiermee gerelateerde complicaties, zoals cardiovasculaire aandoeningen, nierziekten, NASH. 56 Dyslipidemie, een derde component van het post transplantatie metabool syndroom bestaande uit hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en lage HDL-waarden is een belangrijke risicofactor voor postoperatieve cardiovasculair gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. 56 Hypertensie, een vierde component van het PTMS, gedefinieerd als een bloeddruk van meer dan 140/90 mmhg is een grote risicofactor voor het ontwikkelen van cardiovasculaire en renale aandoeningen en draagt bij aan cardiovasculair gerelateerde sterfte. 56 Bovenvermelde componenten kunnen leiden tot post transplantatie de novo non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), een benigne vervetting van de lever die onder zekere omstandigheden kan ontaarden in non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrose en uiteindelijk kan leiden tot levercirrose. Op echografie waargenomen NAFLD wordt geassocieerd met coronaire aandoeningen, atherosclerotische plaques van de carotiden en perifeer vasculaire aandoeningen. 45,56 In dit proefschrift zullen eerst de bevindingen omtrent de pathogenese van het metabool syndroom in se worden besproken, vervolgens het verband tussen de lever en het metabool syndroom, nadien handelt men over de prevalentie van het PTMS en zijn componenten om uiteindelijk de risicofactoren trachten te identificeren (pre- en post transplantatie) die zouden kunnen bijdragen tot de evolutie naar het PTMS

13 METHODOLOGIE De zoektocht naar informatie over het onderwerp van deze scriptie is begonnen in de MeSH thesaurus om de nodige zoektermen te verkrijgen en een definitie voor het metabool syndroom te bekomen. Men kwam al snel op de term Metabolic Syndrome X die ons reeds een eerste omschrijving verschafte omtrent de aandoening. Vervolgens zouden de ondertitels op de MeSH-pagina van Metabolic Syndome X ons een verdere leidraad bieden en zo werd via de search builder functie een zoekopdracht gestart op PubMed. De zoekopdracht was de volgende : "Metabolic Syndrome X/surgery"[Mesh] OR "Metabolic Syndrome X/therapy"[Mesh] en men gebruikte de filters humans, last 5 years en English resultaten verschenen en het was toen al duidelijk dat de zoekopdracht nog onvoldoende gefilterd was. Men voegde review toe als type artikel waardoor nog rond de 400 resultaten overbleven. Hoewel hier al een grote hoeveelheid informatie voorhanden was en hieruit al een paar artikels werden gekozen voor het proefschrift, vond men niet meteen hetgeen waar men naar op zoek was aangezien men voor het onderwerp van deze scriptie hoofdzakelijk diende te zoeken naar het metabool syndroom na levertransplantatie en minder naar levertransplantatie als therapie voor leverziekte als gevolg van het metabool syndroom. Een nieuwe zoekopdracht werd gestart met de search builder. Hierin werden volgende termen gebruikt : metabolic syndrome X, liver transplant en risk factors ; dezelfde filters als hierboven werden toegepast met uitsluiting van review en men kwam uit op een tiental resultaten, waarvan ruim de helft voor dit proefschrift interessant was. Aan de hand van de referentielijsten uit deze reviews en gerelateerde citaties via PubMed verkreeg men al snel een imposante literatuurbundel om door te nemen voor deze masterproef. Daar waar men nog extra informatie nodig had, voerde men verscheidene zoekopdrachten uit via de advanced search optie in PubMed aan de hand van index lijsten om de correcte termen te verkrijgen. Voorbeelden van deze zoekopdrachten zijn liver transplant en immunosuppression, liver transplant en indication, metabolic syndrome X en pathogenesis, metabolic syndrome X en non-alcoholic fatty liver, enzovoort. De keuze om al dan niet artikels in de referentielijst te voegen, hing af van de mate waarin abstract en conclusie ons aanzette om verder te lezen en van de impact factor van de tijdschriften via JCR (Journal Citation Reports). Er werden 150 artikels doorgenomen, waarvan ruim 60 gebruikt

14 RESULTATEN A. Pathogenese van het metabool syndroom In de literatuur wordt algemeen aangenomen dat insuline resistentie de waaier aan afzonderlijke componenten van het MetS, namelijk een hoog triglyceridengehalte, een laag HDL-cholesterol, abdominale obesiteit, een hoge bloeddruk en een hoog nuchter glucosepeil (zie inleiding) zou verklaren. Aan de oorsprong zou centrale (abdominale) obesitas liggen. De Ectopic Fat Theory (die steeds meer wordt verkozen boven de Portal Theory ) stelt dat overmatig vetweefsel buiten de klassieke vetdepots wordt opgeslagen, voornamelijk rond skeletspieren, hart, lever, pancreas en nieren en daar voor problemen zorgt. Risicofactoren hiervoor zijn obesitas en een sedentaire levensstijl. In de pancreas is de β-cel functie in het begin van de vervetting nog niet gestoord, waardoor nog steeds adequate hoeveelheden insuline worden geproduceerd. De doelorganen van de insuline (lever, skeletspieren en vetcellen) worden echter onresponsief voor insuline (insuline resistentie), waardoor een hyperinsulinemie wordt uitgelokt. Het precieze mechanisme waardoor insuline resistentie wordt veroorzaakt is nog niet helemaal verduidelijkt, maar theorieën omtrent de rol van de DAG (diacylglycerols), actieve intermediairen van lipiden die voorkomen wanneer de vetopname de oxidatieve noden overschrijdt, worden voorgesteld. Na verloop van tijd wordt eveneens de nuchtere en postprandiale glycemie aangetast. 9,15 Er zijn etnische ongelijkheden opgemerkt binnen de fenotypische verdeling van het vetweefsel. Zo zijn de vetopslagplaatsen van minoriteitgroepen in Europa verschillend van die in de autochtone (Europese) bevolking. Ook werd een hogere prevalentie gevonden bij de inheemse Spaans- en Afro-Amerikaanse subgroepen. Zo werd een Metabolic Capacity vs Load model voorgesteld. Volgens dit model zouden de componenten van de lean body mass bijdragen tot de metabole capaciteit en aldus helpen met het onderhoud van de metabole homeostase en zou anderzijds adipositeit de metabole load verhogen wat leidt tot verstoring van de metabole homeostase. De etnische dispariteit in cardiometabool risico wordt onderzocht op ecologische en evolutionaire standpunten in lichaamssamenstelling en metabolisme. Zo wordt bijvoorbeeld de aanpassing van lichaamsmassa en grootte aan klimaatsomstandigheden opgevolgd en wordt de aanpassing van het lichaam aan infecties nagegaan (verschillen in vetweefseldistributie en cytokines). 15,56-9 -

15 Niet enkel bestaan er etnische ongelijkheden in de hoeveelheid en de distributie van het lichaamsvet, ook speelt het geslacht volgens meerdere bronnen hierin een grote rol. Er zijn namelijk duidelijke verschillen merkbaar : mannen slaan vet sneller op in het bovenlichaam, specifieker rond de organen in de abdominale holte (visceraal vet), terwijl vrouwen de neiging vertonen vet subcutaan op te slaan. Ook beïnvloedt het geslacht de circulatie van lipiden, lipoproteïnen en cholesterol. De redenen voor het verschil in vetopslag tussen mannen en vrouwen is niet volledig achterhaald, maar volgens een review artikel van Souza et al. zou het lipidenmetabolisme hierbij een verklaring kunnen bieden. Er is op cellulair niveau een verschil gemerkt in metabolisme tussen beide geslachten : de omvang van de triglyceride- en cholesteroldeeltjes is groter bij mannen dan bij vrouwen in populaties met evidentie van het MetS. Ook is de hepatische lipase activiteit tweemaal zo groot bij mannen als bij vrouwen en dit zou bijdragen tot het atherogeen lipidenprofiel bij de mannen (lager HDL-cholesterol en hoger LDL-cholesterol). 53 Een andere hypothese in het ontstaansmechanisme van het metabool syndroom is van genetische aard. Het zou gaan om single nucleotide polymorfismen (SNP) in het PDZK1 proteïne (het multi-pdz domain-containing protein), namelijk het i33968c >T SNP. PDZK1 reguleert de HDL-receptor SCARB1 (scavenger-receptor type B class1) en de bovenvermelde genetische variant van het PDZK1 zou leiden tot een verhoogd risico voor atherosclerose. Dit gebeurt vermoedelijk door de vermindering van de SCARB1-activiteit en van de reverse cholesterol transferase (RCT)-activiteit in de lever en eveneens door een verhoging van de lipoproteïnen die apob bevatten zoals LDL en VLDL, die atherogeen zijn. Dit was voornamelijk het geval in muizen met de genetische variant, maar dit wordt thans in vraag gesteld bij de mens. 9,10 Er zou een rol weggelegd zijn voor het adiponectine, dat minder tot expressie komt bij de bovenvermelde SNP. Dit wijst op een hogere inflammatoire status en dus een hogere voorgeschiktheid voor risicofactoren geassocieerd met het MetS. De SNP zouden hypertriglyceridemie induceren en dit past in het concept van het syndroom. Ook zou een verband gevonden zijn tussen de single nucleotide polymorfismen en abdominale obesiteit, hypertensie, insuline- en glucoseniveaus. 9,

16 Er wordt eveneens gesteld dat de dieetgewoonten de genetische susceptibiliteit voor het metabool syndroom kunnen verhogen via een gene x BMI x diet interaction. Obese individuen met hoge PUFA inname (polyunsaturated fatty acid of meervoudig onverzadigd vetzuur) en carbohydraat inname zouden een hogere kans lopen op de ontwikkeling van het MetS, en omgekeerd zouden niet-obese individuen met een hoge PUFA- en carbohydraat inname hiertegen beschermd zijn. 9,10 Er zou misschien ook een rol weggelegd zijn in de pathogenese van het metabool syndroom voor het AFABP (adipocyte fatty acid binding protein). Dit eiwit wordt volgens een review artikel van Kralisch et al. geproduceerd door adipocyten en macrofagen en zou een rol spelen in de ontwikkeling van atherosclerose, hypertriacylglycerolemie en insuline resistentie, zowel via ligand-ligand interacties als via ligand-onafhakelijke wegen. Er werd voornamelijk onderzoek gevoerd naar de impact van dit eiwit op atherosclerose. De overproductie van het AFABP geproduceerd door macrofagen zou namelijk zorgen voor de ontwikkeling van foam cells door cholesterol- en triglyceridenaccumulatie en door inductie van expressie van proinflammatoire genen. 16 Er is een opkomende interesse voor de chronobiologie en genetica in de pathogenese van het MetS. In chronobiologie onderzoekt men de invloed van tijd op biologische parameters. CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) genen komen onder andere tot expressie in het vetweefsel. Het expressieniveau van deze genen in het vetweefsel kan fluctueren onder invloed van ploegwerk, slaaptekort, nachtelijke blootstelling aan fel licht en gewijzigde nachtelijke eetpatronen en kan bijgevolg leiden tot een verhoogde adipositeit en dus een hogere prevalentie van het metabool syndroom. De oorzaken hiervoor zijn veelzijdig, zoals hierna wordt aangetoond. 9,11,12,13 Hormonen betrokken in het metabolisme, zoals glucagon, insuline, het groeihormoon en cortisol, vertonen circadiaanse fluctuaties. Eveneens zijn de expressie en de activiteit van bepaalde metabole enzymen en transportsystemen van het cholesterol metabolisme onderhevig aan tijdsveranderingen en hebben verscheidene nucleaire receptoren binnen het vet-en glucosemetabolisme een circadiaanse expressie. Bij chronodysruptie (de verstoring van het normale circadiaans ritme) verliezen bovenvermelde systemen hun normale functie en neigt het lichaam naar obesitas met diens verwikkelingen. 9,11,12,

17 Individuen met polymorfismen in de CLOCK genen (voornamelijk rs , rs en rs ) zijn kandidaten voor de ontwikkeling van het metabool syndroom aangezien deze polymorfismen geassocieerd zijn met de BMI, de energie opname en andere variabelen verbonden met obesitas. 9,11,12,13 Studies hebben eveneens een verband aangetoond tussen polymorfismen in het PER2 gen en bepaalde psychologische stoornissen, voornamelijk seizoensgebonden depressie en bipolaire stoornis. Deze stoornissen worden bij patiënten met overgewicht in verband gebracht met obesogeen gedrag en dus een voorbeschikking voor het metabool syndroom. 9,11,12,13 Bepaalde studies menen eveneens een verband te hebben gevonden tussen vitamine D deficiëntie en abdominale obesitas. Na enkele aanpassingen kwam men in deze studies tot het besluit dat er een relatief risico was van 3,88 voor het ontwikkelen van het MetS bij individuen met een lage vitd in vergelijking met de populatie met normale vitd waarden. De mechanismen die dit zouden kunnen verklaren zijn nog niet volledig begrepen. 9,14 Het metabool syndroom zou zich tevens kunnen ontwikkelen door het humaan hepatitis C virus (HCV). De replicatie van dit virus is namelijk afhankelijk van de modulatie van het lipidenmetabolisme en het virus komt voor in associatie met een verhoogde lipogenese (aanmaak), een verminderde secretie en β-oxidatie (catabolisme) van lipiden. Het zorgt voor leversteatose (vervetting van de lever) en een verstoring van de metabole homeostase. 18 Ook inflammatie en oxidatieve stress heeft een plaats in de pathogenese van het MetS. Het is namelijk geweten dat het metabool syndroom een laaggradige inflammatoire aandoening is met systemische inflammatie en inflammatie van het centrale abdominale vetweefsel. Een verhoogde oxidatieve stress veroorzaakt in abdominale adipocyten een loslating van proinflammatoire adipocytokines en vetzuren, die op hun beurt zorgen voor een exacerbatie van insuline resistentie, hypertriglyceridemie, hypertensie en een vermindering van HDLcholesterol en zo toedragen tot de verscheidene componenten van het metabool syndroom. Onderzochte factoren geassocieerd met verhoogde oxidatieve stress zijn : hoge hs-crp, het vrouwelijke geslacht en het metabool syndroom. 15,19,

18 Of roken al dan niet een oorzaak is voor een hogere oxidatieve stress wordt nog betwist. Via de weg van oxidatieve stress kan ook het verband worden gelegd tussen de leeftijd en obesitas enerzijds en cardiovasculaire aandoeningen en het metabool syndroom anderzijds. Zo wordt gesteld dat door een continue positieve energiebalans een chronische mtor (mammalian target of rapamycin) signalering wordt veroorzaakt (dit in tegenstelling tot een intermittente signalering) die oxidatieve stress en inflammatie in gang zet en zo dus voorbeschikt voor metabole inflammatie, een hoger cardiovasculair risico en sarcopenie. 15,19,21 De bovenvermelde adipocytokines, geproduceerd door geïnflammeerd vetweefsel, komen eveneens in de circulatie terecht en veroorzaken op die manier een systemische inflammatie. Macrofaag activatie en infiltratie in verscheidene weefsels veroorzaakt ook hier een inflammatie. Bij obesen merkt men al sneller een IL-6 stijging en deze geeft een verhoging van de hepatische CRP-waarden en kan cardiovasculaire complicaties veroorzaken. Bij kinderen met obesitas merken we een pro-inflammatoire en pro-trombotische conditie nog vooraleer de puberteit is gestart. 21 Om nog even verder te gaan in dit inflammatie-concept dienen we eveneens virale en bacteriële infecties te vermelden die via een TNFα stijging aanleiding geven tot een chronische laaggradige inflammatie. TNFα zorgt eveneens voor de regulatie van het adipeus weefsel en hogere waarden van de TNFα geven lagere adiponectine waarden (mrna expressie vermindert) en hogere visfatine waarden (mrna expressie vermeerdert). Proinflammatoire cytokines zoals IL-1 en TNFα kunnen een effect uitoefenen op de hypothalamus en kunnen zo de niveaus van neurotrofe factoren BDNF, NGF (zie verder) reduceren en het circadiaanse ritme aanpassen. Er werd een positief verband gevonden tussen IL-6 en TNFα enerzijds en de BMI, visceraal vet en tailleomtrek anderzijds. 21 Langdurige psychologische stress kan eveneens in de pathogenese van het metabool syndroom worden vermeld met name door het verstoren van de hormoonspiegels via een disfunctionele hypothalamo-hypofysaire-adrenerge as (HPA-as). Er worden wijzigingen in het psychoneuroendocriene systeem en het immuunsysteem vastgesteld die, indien onbehandeld en vooral in de kindertijd, een reductie geven van het BDNF in het plasma en een verhoging geven van de densiteit van NGF-bevattende neuronen in de hippocampus. Dit wordt vervolgens gereflecteerd op de functie van de HPA-as. 20,

19 De vestoorde as veroorzaakt hoge niveaus circulerende cortisol en dit resulteert in glucose- en insulinestijging. Hoge cortisolniveaus veroorzaken ook een vetopstapeling rond de organen en een verhoging van stollingsfactoren. Dit alles leidt tot endotheliale dysfunctie, neiging tot atherosclerose en bloedstolling en zal dus voor een verhoogd cardiovasculair risico zorgen. Verscheidene aandoeningen, zoals majeure depressie, die een verstoring geven van de HPAas zijn dus onderhevig aan een groter risico voor het MetS. Chronische stress geeft eveneens aanleiding tot activatie van het sympathisch adrenerge systeem waardoor zowel cortisol- als epinefrineniveaus stijgen. In gezonde patiënten kunnen psychologische stress, BMI, CRP en een ongezonde levensstijl geassocieerd worden met het metabool syndroom. 20, 21 Bovenvermelde NGF en BDNF zijn verbonden aan verscheidene biologische functies, ze bevatten met name neurotrofe, immunotrofe, epitheliotrofe en metabotrofe eigenschappen. Zo wordt de cardiometabole homeostase onderhouden, bijvoorbeeld door het ondersteunen van het glucose- en lipidenmetabolisme, de energiebalans en de cardioprotectie. Specifiek worden in een review artikel van Hristova et al. volgende zaken aangehaald : de β-cellen van de pancreas secreteren NGF en bevatten zijn receptor Tyrosine Kinase, die een rol speelt in de pathogenese van diabetes mellitus (DM) ; de niveaus van het BDNF en de NGF fluctueren onder invloed van atherosclerose, obesitas, DM en het MetS, waardoor het vermoeden wordt gewekt dat zowel BDNF als NGF een rol zouden spelen in de pathogenese van deze aandoeningen. Men moet echter wel vermelden dat dit voornamelijk geldt in het beginstadium van deze aandoeningen, aangezien bijvoorbeeld bij MetS aansluitend op een majeure depressie en chronische stress lage BDNF-waarden worden aangetroffen. 21 Leptine, een adipokine, komt steeds meer in de belangstelling en wordt geassocieerd met het MetS, obesitas en een gestegen arteriële bloeddruk. Het speelt een rol in verschillende fysiologische systemen zoals het metabolisme, de homeostase, de nutritie en de immuniteit. TNFα speelt een cruciale rol in de adipokine dysregulatie en hyperleptinemie zou mede vasculaire leptine resistentie kunnen veroorzaken in obesitas. Leptine heeft via zijn immunostimulatoire werking nauwe associaties met het BDNF en de NGF. Er bestaat namelijk een minutieuze neuro-endocrino-immune regulatie. NGF stimuleert de leptine productie door een centraal verhoogde sympathische tonus of door een parasympathische stimulatie perifeer ter hoogte van de adipocyten en BDNF heeft een counterregulerend effect perifeer ter hoogte van de adipocyt via sympathische stimulatie

20 B. Verband tussen de lever en het metabool syndroom Insuline resistentie kan, net zoals bij het MetS, worden gezien als het beginpunt in de pathogenese van NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). De hoeveelheid en soorten koolhydraten en vetten die worden ingenomen kunnen in relatie worden gebracht met insuline resistentie, de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus en gestoorde postprandiale lipidenmetabolisme. Op deze wijze kan zich vettige infiltratie en oxidatieve schade van de lever ontwikkelen. 45 Het pre transplantatie metabool syndroom kan dus als mogelijke oorzaak worden weerhouden in de meeste gevallen van cryptogene levercirrose. Het MetS kan namelijk leiden tot bovenvermelde leververvetting of NAFLD. NAFLD wordt aldus beschouwd als de hepatische manifestatie van het MetS en wordt gedefinieerd als > 5% afzetting van triglyceriden in de lever in afwezigheid van overmatige alcoholconsumptie (< 20-40g/dag (V), < 40-80g/dag (M)). Tot 90% van de patiënten met deze aandoening voldoet aan minstens één criterium van de definitie voor het MetS en 33% voldoet aan alle criteria. NAFLD is meestal benigne en reversibel, maar onder zekere omstandigheden kan deze conditie inflammatie en schade van de lever veroorzaken en overgaan in NASH (non-alcoholic steatohepatitis) en via leverfibrose ontaarden in levercirrose. Deze patiënten komen dan op de transplantatielijst en hebben een groter cardiovasculair risico. NAFLD is staat op nummer 4 in de lijst van indicaties voor OLT en wordt voorspeld op nummer 1 te staan binnen de volgende 10 à 20 jaar. 22,32,45,56 De moeilijkheid bestaat er in het metabool syndroom te diagnosticeren bij de patiënten met levercirrose daar deze zich presenteren met ascites, lage serumlipiden en hypotensie door een lage systemische vasculaire weerstand. Toch heeft een studie geconcludeerd dat, van de patiënten met levercirrose, 24-47% obees was en dat 20-47% aan diabetes leed met een variabiliteit naargelang de etiologie van de levercirrose. 32,45,56 Secundaire causale factoren voor leverschade, fibrose en inflammatie zouden zijn : oxidatieve stress als gevolg van mitochondriale oxidatie van vetzuren en expressie van inflammatoire cytokines

21 Hierna bespreken we de associatie tussen NAFLD en de individuele componenten van het metabool syndroom, namelijk obesitas, diabetes mellitus type 2, arteriële hypertensie en dyslipidemie. 1. Obesitas Tot 75% van de obese personen heeft leversteatose (NAFLD), zelfs in die mate dat abdominale obesiteit een belangrijkere risicofactor wordt dan de BMI. Zo kan steatose zich voordoen bij personen waarvan het lichaamsgewicht slechts 10% boven het ideale gewicht ligt en kan bij individuen met morbide obesiteit de aandoening uitblijven. Uit een onderzoek is gebleken dat NAFLD bij obese drinkers tweemaal zoveel voorkomt als bij niet-obese drinkers waaruit men kan afleiden dat obesitas de prevalentie van alcohol-induced fatty liver disease (AFLD) verdubbelt. Visceraal vet, en meer specifiek mesenterisch vet, wordt geassocieerd met vervetting van de lever. Men bepaalt de hoeveelheid visceraal vet via beeldvorming en door de verhouding van het visceraal vet te bepalen ten opzichte van het subcutaan vet. 52,53 Obesitas is niet enkel een risicofactor voor NAFLD, er zijn ook associaties gevonden met de evolutie naar cryptogene levercirrose en zelfs hepatocellulair carcinoom (HCC). Obesitas en insuline resistentie komen vaak samen voor en insuline-like growth factor I (IGF-I) waarden liggen hoger bij obese patiënten. De stijging van IGF- I geeft een stijging van circulerende oestrogenen wat een risicofactor is voor leveradenomen. 52,53 Zoals hoger vermeld bij de pathogenese van het MetS zijn er etnische en geslachtsgebonden ongelijkheden gemerkt binnen de fenotypische verdeling van het vetweefsel. Ook dit speelt een rol in de ontwikkeling van NAFLD. Uit een onderzoek van Souza et al. is immers gebleken dat mannen ruim tweemaal zoveel NASH ontwikkelen als vrouwen en ze ontwikkelen ook sneller diabetes en het MetS. 53 Oudere leeftijd brengt fysieke inactiviteit met zich mee en gaat aldus gepaard met het onderhoud en de verergering van abdominale en viscerale obesiteit, hyperglycemie, hyperlipidemie en hypertensie en past zo in het plaatje van zowel het MetS als NAFLD

22 Door obesitas krijgen mensen al vaker last van slaapapneu en de daarmee gepaarde intermittente hypoxie. Uit onderzoek is gebleken dat deze personen een hogere prevalentie hebben aan NASH, waaruit men kan afleiden dat hypoxie een rol heeft in de evolutie naar steatohepatitis. Men weet dat hypoxie geen directe leverschade veroorzaakt, maar via dierenonderzoeken is men te weten gekomen dat necroinflammatie en fibrose bestonden bij dieren die reeds leversteatose hadden. Hypoxie zou dus een extra trigger zijn in de ontwikkeling van steatose naar steatohepatitis Gestoorde nuchtere glucose en diabetes Onafhankelijk van het BMI speelt ook DM type 2 een rol in de vervetting van de lever. Dit geldt voor het MetS in de algemene bevolking, maar de associatie bij het PTMS is tot vandaag niet duidelijk. De prevalentie van NAFLD bij personen met gestoorde nuchtere glucosewaarden ligt tweemaal zo hoog als bij leeftijd- en geslachtgenoten met normale nuchtere glucosewaarden en de prevalentie bij personen met diabetes ligt 2.5 keer zo hoog als bij de laatstgenoemden. De helft van de diabetespatiënten met NAFLD hadden hogere waarden van het BMI, aminotransferasen, γ-gt, uraat, TNF-α, insuline en HOMA-IR dan diabetespatiënten zonder NAFLD. Eveneens werden voor diabetes associaties beschreven met cirrose van de lever en HCC, waarschijnlijk als gevolg van NASH en NAFLD. 52,53,54 3. Arteriële hypertensie Informatie rond de directe associatie van hypertensie en NAFLD is moeilijk te vinden daar het ingewikkeld is een onderzoek op been te zetten waarbij de onderzoekspopulatie enkel hypertensief is, zonder andere risicofactoren voor NAFLD te vertonen zoals diabetes en obesitas. Enkele studies hebben uiteindelijk toch aangetoond dat er een verband zou bestaan tussen hypertensie en leververvetting. De prevalentie van NAFLD bij hypertensieve personen zou twee- tot driemaal zo hoog zijn als hun normotensieve leeftijd- en geslachtgenoten en meer dan de helft van de NAFLD patiënten zouden lijden aan hypertensie. 52,

23 4. Dyslipidemie Hyperlipidemie is een gekende risicofactor voor vetinfiltratie van de lever. Zoals voor diabetes geldt dit voor het MetS, maar de associatie bij het PTMS is nog niet duidelijk. De helft van de patiënten in dit verband zouden lijden aan enige vorm van leversteatose. Hypertriglyceridemie en gemengde hyperlipidemie met hoge LDLcholesterol en lage HDL-cholesterol geven het meeste problemen en de mate van vervetting is evenredig met de lipiden- en triglyceridenwaarden. Personen met hetzelfde lipdidenprofiel hebben eveneens een substantieel hoger risico op cardiovasculaire aandoeningen en de incidentie van NAFLD wordt in verband gebracht met de hogere incidentie aan cardiovasculaire ziekten daar verscheidene studies onafhankelijke associaties aantonen tussen leversteatose, atherosclerotische plaques van de carotiden en endotheliale dysfunctie. 52,53,54 Verder zouden ook genetische variaties, het endocrien systeem en sigarettenrook een rol spelen in het ontstaan van leververvetting en de ontwikkeling naar NASH, leverfibrose en levercirrose. Hier gaan we niet verder op in aangezien dit niet past in het bestek van dit proefschrift en ons te ver zou leiden. 53 Het omgekeerde geldt evenzeer. Van de patiënten met levercirrose zal 60% tot 80% glucose intolerantie ontwikkelen en zal 20% diabeet worden en dit nog preoperatief aan de levertransplantatie. Er wordt namelijk een sterke perifere weerstand, een verminderde glycogeensynthese en een gestoorde glucose-oxidatie uitgelokt die leidt tot glucose intolerantie en na verloop van tijd tot diabetes zelf, kaderend in het MetS. 45 Postoperatief werd een associatie gevonden tussen het PTMS en de ontwikkeling van NAFLD binnen het jaar post transplantatie. De indicatieve factoren hiervoor zijn dyslipidemie en obesitas

24 C. Prevalentie van het metabool syndroom en zijn componenten na levertransplantatie 1. Obesitas Een prevalentie van 70% van het totaal aantal transplantatiepatiënten lijdt aan overgewicht (BMI>25 kg/m 2 ) drie jaar post transplantatie. De grootste gewichtstoename neemt plaats in het eerste jaar post transplantatie en de incidentie binnen dat jaar varieert van 15,5% tot 40,7%. Obesitas zelf (BMI>30 kg/m 2 ) kent een prevalentie van 21% tot 43%. 22,26,27,45 2. Gestoorde nuchtere glucose en diabetes Diabetes werd beschreven bij een derde tot twee derde van de patiënten die een levertransplantatie ondergingen. Vroegere studies toonden een prevalentie aan van 13% tot 27% rond één jaar post transplantatie. Hierbij werd echter een nuchtere plasma glucose van 140 mg/dl aangewend als randwaarde voor diabetes. Met het nieuwere criterium van 126 mg/dl voor het nuchtere plasma glucose bekomen we een prevalentie van 61%. Dit contrasteert met de 15% diabetes en 60-80% glucose intolerantie pre transplantatie. 22,28,29,45,56 3. Arteriële hypertensie Hypertensie is weinig voorkomend preoperatief (15%) vóór een levertransplantatie bij patiënten die lijden aan gedecompenseerde levercirrose daar deze patiënten een gedaalde systemische vasculaire weerstand hebben. Rond 60% tot 77% van de patiënten die een levertransplantatie ondergaan lijken hypertensief te worden en dit vooral de eerste maand postoperatief. Andere bronnen vermelden een kleiner interval van 62% tot 69%. 22,30,45,56 4. Dyslipidemie : hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en lage HDL-waarden Dyslipidemie komt voor bij 45-69% van de transplantaat ontvangers bij levertransplantatie. Eén studie volgde transplantatiepatiënten over 14 maanden en nam een stijging waar van dyslipidemie van 8% preoperatief tot 66% postoperatief. Meer specifiek stegen de prevalenties van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie respectievelijk van 2,9% en 18,2% preoperatief tot 15,3% en 70% postoperatief. 22,30,

25 Van 50% tot 70% van de post transplantatie patiënten vertoonden hypertriglyceridemie binnen een maand tot een jaar na de operatie. In totaal zal 66% tot 85% hypertriglyceridemie ontwikkelen. Voor de abnormaal lage HDL-waarden spreekt men van de helft van de patiënten postoperatief (48% tot 52%). 22,30,36,45 5. De novo leversteatose Zoals hoger vermeld wordt NAFLD beschouwd als de hepatische manifestatie van het MetS. Oorspronkelijke data toonden aan dat 75% van de patiënten die een levertransplantatie ondergingen als het gevolg van NASH, vette infiltraties van de greffe ontwikkeld had en dat 38% opnieuw NASH ontwikkelde. Van de patiënten die getransplanteerd worden voor alcoholische en cholestatische leverziekten, ontwikkelt 25% de novo NAFLD. Over het algemeen kan men stellen dat van de patiënten die een levertransplantatie ondergaan na verloop van tijd 18% tot 40% aan de novo vervetting van de lever zal lijden (fatty liver disease). Dit wordt zelfs 100% van de patiëntenpopulatie binnen de 5 jaar postoperatief indien de patiënt op de transplantatielijst is gekomen door cryptogene cirrose. 45,48,49 6. PTMS Voor de prevalentie het PTMS zelf worden verschillende percentages voorgesteld, waaronder 58%, 44% en 50%, dus een interval tussen de 43% en de 58% van de transplantaat ontvangers en dit volgens de NHLBI/AHA-criteria en over 2 tot 6 jaar post transplantatie. De prevalentie van het PTMS de eerste maanden postoperatief is weinig onderzocht en dus nog niet zo goed begrepen. Slechts één prospectief onderzoek werd hierover verricht, met volgende resultaten : de prevalentie van het MetS preoperatief was 16.6% in de onderzoekspopulatie en evolueerde snel tot 32,1%, 35,7% en 39,5% postoperatief rond respectievelijk 3, 6 en 12 maanden. Wat voornamelijk moet worden opgemerkt is het duidelijke verschil op lange termijn van de prevalentie van het PTMS (43-58%) met de prevalentie van het MetS in de algemene populatie, namelijk rond de 30%. Bij het MetS in de algemene bevolking merken we lineair verband met de BMI en een leeftijdsgebonden stijging in prevalentie, zodat rond de leeftijd van 60 jaar de prevalentie boven de 40% ligt. 22,23,24,25,31,50,

26 D. Risicofactoren voor het metabool syndroom na levertransplantatie Zoals hierboven vermeld is, onderscheiden we als componenten van het PTMS : post transplantatie diabetes, obesitas, dyslipidemie en hypertensie. Deze componenten kunnen leiden tot post transplantatie de novo fatty liver disease. 45 Hierna volgen de risicofactoren op het ontwikkelen van het PTMS. 1. Preoperatieve factoren Obesiteit en diabetes komen al sneller tot uiting na de levertransplantatie indien de patiënt vooraf al leed aan obesitas. De patiënt keert namelijk terug naar zijn/haar vroegere eetgewoonten. Tot één derde van de patiënten met eindstadium leverziekte is obees en dit zou in de komende jaren enkel toenemen. De 2005 global projections van het WHO toonden aan dat tegen ,3 miljard mensen wereldwijd overgewicht zullen hebben en 700 miljoen mensen zullen lijden aan obesitas. 22,56 Hoewel niet door alle studies ondersteund, is ook gebleken dat een groter donor-bmi de patiënt voorbeschikt voor gewichtstoename na de transplantatie. Hiervoor bestaan verschillende theorieën waarvan men er twee onthoudt. De noodzaak aan compatibele lichaamsgrootten voor een transplantatie kan ervoor zorgen dat de ent van een zwaardere donor op een zwaardere receptor van de patiënt inwerkt en zo dus het lichaam africht tot een groter BMI. Een andere uitleg hiervoor: het losmaken van de donorlever en zijn afferente vagale zenuw en het achteraf terug aanhechten van deze lever met een vagale zenuw van de transplantaat ontvanger zorgt voor een verstoring van de hersen-lever as dit zou leiden tot dysfunctie van de monitoring van energieopname. Donor organen met meer dan 30% vet komen bijgevolg niet in aanmerking voor transplantatie. Obesitas preoperatief geeft ook een significant grotere kans op het ontwikkelen van de novo NAFLD. 31,45 Patiënten met een hoge MELD-score en belangrijke obesiteit (>40 kg/m 2 ) werden door de United Network of Organ Sharing (UNOS) in verband gebracht met een lagere overleving post transplantatie