Uitkomsten van een Nederlandse cohort van zeer vroeg geboren kinderen uit 1983*

Transcriptie

1 den voor een nauwgezette anamnese en zorgvuldig onderzoek (met inbegrip van de indirecte laryngoscopie) door de huisartsen zelf. Indien zij het onderzoek uitvoeren bij iedere patiënt met stem-, keel- of globusklachten zullen zij er voldoende routine in houden. Het kan bovendien veel voldoening in het dagelijkse werk geven als men zelf de juiste of vermoedelijk juiste oorzaak van de heesheid kan vaststellen, zodat gerichte therapie kan worden ingesteld. Bovendien kan men de patiënt, al meteen tijdens het consult, op onderzoek gebaseerde bevindingen meedelen. Bij twijfel of indien nadere diagnostiek nodig is, zal de huisarts naar de kno-arts verwijzen. abstract With a view to vocal cords; general practitioner and hoarseness. In four patients with hoarseness, men aged 53 and 67 years, and women aged 8 and 37 years, indirect laryngoscopy revealed, respectively, a squamous cell carcinoma of the vocal cord, recurrent nerve paralysis due to pulmonary carcinoma, irritative noduli due to forced use of the voice, and psychic stress as the cause. In a patient with existing hoarseness over a period of 3 to 6 weeks, the vocal cords will have to be examined with indirect laryngoscopy. Where the general practitioner is not equipped to handle this procedure, he can make a referral to an ear, nose and throat specialist. It would, however, be to the benefit of the patient and the general practitioner if the latter were to master the technique of indirect laryngoscopy. This would enable the patient to be treated without further delay, and it might also make selective referral possible. literatuur 1 Streefkerk JG, Verheij ThJM. Kleine kwalen in de huisartspraktijk. Utrecht: Bunge; Lisdonk EH van de, Bosch WJHM van den, Huygen FJA, Lagro- Jansen ALM. Ziekten in de huisartspraktijk. Maarssen: Elsevier; Okkes JM, Oskam SK, Lamberts H. Van klacht naar diagnose. Episodegegevens uit de huisartspraktijk. Bussum: Coutinho; Hulshoff AC, Dikkers FGD. De stilstaande stemband. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Aanvaard op 5 januari 1 Capita selecta Uitkomsten van een Nederlandse cohort van zeer vroeg geboren kinderen uit 1983* s.p.verloove-vanhorick, a.l.den ouden en f.j.walther Met de opkomst van de intensieve zorg voor pasgeborenen in de jaren zeventig ontstond de vraag hoe vaak ernstige vroeggeboorte voorkwam en wat de resultaten van intensieve behandeling van deze groep kinderen waren. In de vroege jaren tachtig namen de leden van de sectie Perinatologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde het initiatief tot een samenwerkingsproject van Nederlandse kinderartsen, het Project on preterm and small for gestational age infants (POPS), om deze vragen te beantwoorden. De primaire vragen richtten zich op de frequentie en de oorzaken van ernstige vroeggeboorte in Nederland, de plaats en de aard van de aan deze kinderen gegeven zorg en de toe- *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in Early Human Development (;59:175-91) met als titel Looking back in time: outcome of a national cohort of very preterm infants born in the Netherlands in TNO Preventie en Gezondheid, Divisie Jeugd, Postbus 2215, 231 CE Leiden. Mw.prof.dr.S.P.Verloove-Vanhorick en mw.dr.a.l.den Ouden, kinderartsen-epidemiologen. Leids Universitair Medisch Centrum, Willem-Alexander Kinder- en Jeugdcentrum, Neonatologisch Centrum, Leiden. Dr.F.J.Walther, kinderarts-neonatoloog. Correspondentieadres: mw.prof.dr.s.p.verloove-vanhorick samenvatting In een samenwerkingsproject van de Nederlandse kinderartsen werden in 1983 perinatale gegevens bijeengebracht over 1338 kinderen, levend geboren na een zwangerschap van minder dan 32 weken en/of met een geboortegewicht onder 15 g ( Project on preterm and small for gestational age infants, POPS). Hun toestand werd onderzocht na 2 jaar door hun kinderartsen, na 5 jaar door een team van onderzoekers en na 9, 1-11 en 14 jaar door middel van een vragenlijst ingevuld door ouders, leerkrachten en de kinderen zelf. Uit deze 14 jaar naonderzoek bleek dat een gering percentage van deze kinderen (1%) een ernstige handicap of beperking had op de schoolleeftijd. Hoewel dus 9% op die leeftijd geen ernstige beperkingen had, ondervond de helft van hen aanzienlijke problemen in het dagelijkse leven. Lichte ontwikkelingsstoornissen en gedrags- en leerstoornissen namen toe naarmate deze kinderen ouder werden. Dergelijke stoornissen kunnen zelfstandig functioneren op volwassen leeftijd ernstig belemmeren. Afwijkingen vastgesteld tijdens gestandaardiseerd neurologisch onderzoek op jonge leeftijd hebben een hoge voorspellende waarde voor deze latere problemen. Vroege signalering van ontwikkelingsstoornissen bij te vroeg geboren kinderen en het vroeg starten van gerichte interventies zouden een belangrijk instrument kunnen zijn om de late gevolgen te beperken. Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21) 989

2 stand van de kinderen op de leeftijd van 2 jaar. Kinderartsen verbonden aan 8 academische ziekenhuizen, 22 opleidingsziekenhuizen en 71 algemene ziekenhuizen vulden een uitgebreide, gestandaardiseerde vragenlijst in met perinatale gegevens over 1338 zuigelingen die in 1983 levend geboren waren na een zwangerschap van minder dan 32 weken en/of met een geboortegewicht van minder dan 15 g. Er waren 85 kinderen die aan deze criteria voldeden, maar werden geboren in nietdeelnemende ziekenhuizen; de onderzoekspopulatie omvatte dus 94% van de doelgroep. Bij vrijwel alle overlevende kinderen in deze grote cohort van zeer vroeg geboren kinderen werd naonderzoek verricht op de leeftijd van 2, 5, 9, 1-11 en 14 jaar. In dit overzichtsartikel bespreken wij de resultaten en brengen ze met elkaar in verband. Dit langdurige en uitzonderlijk volledige naonderzoek van zeer vroeg geboren kinderen levert gegevens over tieners die bij hun geboorte intensive care van het eerste uur hebben ondergaan, en biedt daarmee een uitgangssituatie voor de hedendaagse geavanceerde neonatale intensive care. De neonatale zorg is sterk veranderd sinds het begin van dit onderzoek. De introductie van nieuwe behandelingen zoals antenatale corticosteroïden, surfactanstherapie en beademing met hoge frequentie heeft de overleving van zeer vroeg geboren zuigelingen enorm verbeterd. Het is niet duidelijk of deze nieuwe behandelingen ook effect hebben op de ontwikkeling van deze kinderen op langere termijn. Door de toegenomen overlevingskans van steeds jongere en ziekere pasgeborenen is het echter te verwachten dat ontwikkelingsstoornissen bij de hele groep vroeggeborenen een belangrijk probleem zullen blijven. de organisatie van perinatale zorg In 1983 stond de centralisatie van perinatale zorg in Nederland nog in de kinderschoenen. 1 Slechts 36% van alle POPS-kinderen werd geboren in een academisch ziekenhuis; van de helft van die kinderen was de moeder daarheen getransporteerd vlak vóór de bevalling ( maternaal transport ). Van de kinderen die in een algemeen ziekenhuis of een opleidingsziekenhuis werden geboren, werd de helft na de geboorte naar een academisch ziekenhuis overgebracht ( neonataal transport ). In totaal werd 61% van de zeer vroeg geboren kinderen behandeld in de toenmalige 8 perinatologische centra met intensive-carefaciliteiten voor obstetrie en neonatologie, en 39% in andere ziekenhuizen. Sinds 1983 is de concentratie van zorg voor vroeggeboren kinderen sterk toegenomen (zie verder). 2 neonatale morbiditeit In 1983 was de incidentie van vroeggeboorte na een zwangerschap van minder dan 32 weken,63% en die van een geboortegewicht lager dan 15 g,68% (overlappende categorieën). 3 Meerlingzwangerschappen waren een belangrijke oorzaak van vroeggeboorte: in 23% van de gevallen ging het om een meerlingzwangerschap. Van de totale groep waren 292 kinderen (21,8%) < g, 5 (,2%) g en 241 kinderen (18,%) 15 g. De verdeling naar zwangerschapsduur was 75 kinderen (5,6%) < 26 weken, 1 (13,4%) weken, 755 (56,4%) weken en 325 (24,3%) 32 weken. Het spreidingsdiagram laat zien dat er kinderen na een zwangerschapsduur van 39- weken werden geboren met een geboortegewicht van < 15 g en kinderen met een geboortegewicht van 23 g na een zwangerschapsduur van 31 weken (figuur 1). De verdeling van geboortegewicht en zwangerschapsduur week af van die gevonden in onderzoek dat in dezelfde periode in de Verenigde Staten en Canada is uitgevoerd: 4 in Nederland werden relatief weinig kinderen (6%) levend geboren na een zwangerschapsduur korter dan 26 weken en relatief veel meer voldragen kinderen (17%) met ernstige intra-uteriene groeivertraging (gedefinieerd als onder het 1e percentiel van de Amsterdamse groeicurven). Dit kan duiden op een relatief terughoudend verloskundig beleid aangaande sectio caesarea bij een zwangerschapsduur korter dan 32 weken in Nederland in De incidentie van aangeboren afwijkingen was 1,9%; bij 2,7% waren dat letale afwijkingen. Respiratoir distresssyndroom was de meest voorkomende aandoening (46%); 85% van de zuigelingen met dit syndroom werd beademd en meer dan 7% kreeg parenterale voeding. In academische ziekenhuizen waar routinematig echografisch onderzoek werd verricht, was de incidentie van intracraniële bloedingen 31%, 5 en van sepsis 12%. Van de onderzochte populatie leed 64% aan één of meer van deze 4 afwijkingen of aandoeningen en % van alle sterfgevallen deed zich voor in deze groep. Van de kinderen zonder ernstige aangeboren afwijking had 8,1% duidelijke neurologische stoornissen in de neonatale periode en 6,1% waarschijnlijk neurologische stoornissen. Neurologische stoornissen hingen samen met een korte zwangerschapsduur, een laag geboortegewicht, een lage Apgar-score, aanwezigheid geboortegewicht (in g) figuur 1. Spreidingsdiagram voor en geboortegewicht (in grammen) in een cohort van 1338 vroeggeboren kinderen, in 1983 in Nederland levend geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken of met een geboortegewicht onder 15 g. 99 Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21)

3 van respiratoir distresssyndroom en, vooral, van intracraniële bloedingen. Onder zuigelingen met duidelijke of waarschijnlijke neurologische stoornissen was de sterfte hoog (respectievelijk 81 en 36%) vergeleken met neurologisch normale zuigelingen (18%). sterfte Van de 1338 kinderen betrokken in het onderzoek overleden er 363 (27,1%) in het eerste levensjaar. Ook de sterfte na die tijd was hoger dan onder leeftijdsgenoten (tabel 1). Figuur 2 laat de sterfte in de eerste 2 levensjaren zien gerelateerd aan de zwangerschapsduur. De sterfte was sterk afhankelijk van de zwangerschapsduur, meer dan van het geboortegewicht. 3 Ze daalde van % bij een zwangerschapsduur onder 25 weken tot minder dan 25% boven 28 weken. Tijdens de eerste opname in het ziekenhuis waren respiratoir distresssyndroom en intracraniële bloedingen de voornaamste doodsoorzaken. Na ontslag uit het ziekenhuis overleden nog eens 29 kinderen voordat zij 2 jaar oud waren. 6 Bij de helft van deze sterfgevallen was wiegendood de doodsoorzaak, dat is 1 keer zoveel als in de algemene bevolking. 7 Bestudering van het verband tussen perinatale risicofactoren en sterfte liet het positieve effect zien van antenataal toegediende corticosteroïden, een later algemeen aanvaarde, maar thans weer ter discussie staande behandeling. Stuitgeboorte en behandeling in een niet-academisch ziekenhuis hingen samen met een hogere kans op neonatale sterfte. 8 Deze laatste bevinding versterkte het pleidooi voor centralisatie van perinatale zorg in Nederland. TABEL 1. Sterfte onder en leeftijd bij overlijden van 1338 kinderen die in 1983 levend geboren waren na een zwangerschap van minder dan 32 weken en/of met een geboortegewicht van minder dan 15 g leeftijd aantal cumulatief aantal cumulatief aantal overledenen overledenen (%) overlevenden (%) < 24 uur (11,1) 1 19 (88,9) 1-7 dagen (19,9) 1 72 (,1) 8-28 dagen (23,3) 1 26 (76,7) 29 dagen tot ontslag naar huis 28 3 (25,4) 998 (74,6) vanaf ontslag tot 1e verjaardag (27,1) 975 (72,9) 1 tot 2 jaar (27,6) 969 (72,4) 2 tot 5 jaar (27,8) 966 (72,2) 5 tot 14 jaar (28,1) 962 (71,9) (%) (%) (9%) 26 (64%) 27 (46%) 28 (35%) 29 (24%) 3 (22%) 31 (13%) 32 (11%) figuur 2. Sterfte tussen geboorte en 28 dagen ( ) respectievelijk de leeftijd van 2 jaar (gecorrigeerd voor vroeggeboorte; ) naar zwangerschapsduur, in een cohort van 1338 vroeggeboren kinderen, in 1983 in Nederland levend geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken of met een geboortegewicht onder 15 g. Tussen haakjes staan de percentages sterfte binnen 2 jaar na de geboorte. gezondheid en ontwikkeling De onderzoekspopulatie is nu 14 jaar lang gevolgd, 89% (n = 851) heeft aan dit follow-uponderzoek deelgenomen. De uitgevallen kinderen hadden meer problemen dan de onderzochte groep; de resultaten geven daardoor een iets te positief beeld. 9 In de neonatale periode is neurologisch onderzoek uitgevoerd door de eigen kinderarts. Deze verrichtte ook het onderzoek op de leeftijd van 2 jaar (gecorrigeerd voor vroeggeboorte) Tijdens een huisbezoek 2 tot 6 weken na de 5e verjaardag zijn de kinderen uitvoerig onderzocht door 3 speciaal getrainde kinderartsen Op de leeftijd van 9, 1 en 14 jaar is de toestand van de kinderen vastgesteld aan de hand van vragenlijsten, ingevuld door ouders, leerkrachten en kinderen zelf De definities van handicaps en beperkingen zijn gebaseerd op die van de Wereldgezondheidsorganisatie De prevalentie van ernstige handicaps blijkt bij zeer vroeg geboren kinderen en bij kinderen met een zeer laag geboortegewicht ongeveer hetzelfde te zijn, stabiel over de jaren en onafhankelijk van de respondent (arts, ouder, kind). Het aantal gerapporteerde lichte handicaps en beperkingen varieert met de onderzoeksmethode, de respondent, de leeftijd van het kind en het uitvalpercentage (tabel 2 en figuur 3), maar neemt aanzienlijk toe naarmate de kinderen ouder worden. Op de leeftijd van 2 jaar. Onderzoek op de (gecorrigeerde) leeftijd van 2 jaar wees uit dat 6,3% van de 969 overlevende kinderen een ernstige handicap had en 11,4% een lichte handicap. 6 Slechts 7% van de zuigelingen bij wie evidente neurologische stoornissen waren vastgesteld in de neonatale periode bleek vrij van handicap. 1 Neonatale convulsies hadden een hoge voorspellende waarde voor overlijden en handicaps: 61% van de 72 kinderen met neonatale convulsies overleed, 24% bleek gehandicapt en slechts 15% werd beschouwd als normaal op de leeftijd van 2 jaar. 11 De maximale serumbilirubinespiegel was hoger geweest bij kinderen met lichte en ernstige handicaps dan bij kinderen met een normale ontwikkeling. 25 Dit verband was echter op de Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21) 991

4 TABEL 2. Handicaps op de leeftijd van 2, 5, 1 en 14 jaar bij 1338 kinderen die in 1983 levend geboren waren na een zwangerschap van minder dan 32 weken en/of met een geboortegewicht van minder dan 15 g (percentage van het totale aantal levendgeborenen; percentage van de onderzochte kinderen) leeftijd respondent aantal aantal aantal met een handicap of beperking (in jaren) over- onderlevenden zocht ernstige handicap lichte handicap beperking totale onderzoekspopulatie (n = 1 338) 2 kinderarts (4,4; 6,3) 111 (8,3; 11,8) n.o. 5 onderzoeker (4,9; 7,) 73 (5,5; 7,9) 119 (8,9; 12,8) 1 ouder (5,4; 1,5) 19 (8,1; 15,8) 128 (9,6; 18,6) 14 ouder/kind (4,1; 6,4) 139 (1,4; 16,3) 236 (17,6; 27,7) zeer vroeg geboren kinderen (zwangerschapsduur < 32 weken; n = 1 1) 2 kinderarts (4,2; 6,4) 81 (8,; 12,3) n.o. 5 onderzoeker (4,7; 7,3) 51 (5,; 7,9) 77 (7,6; 11,9) 1 ouder (4,5; 1,4) 68 (6,7; 15,7) 75 (7,4; 17,3) 14 ouder/kind (3,6; 7,6) 82 (8,1; 17,3) 116 (11,5; 24,4) kinderen met een zeer laag geboortegewicht (< 1 5 g; n = 1 97) 2 kinderarts (4,3; 6,3) 9 (8,2; 12,) n.o. 5 onderzoeker (4,6; 6,9) 62 (5,7; 8,4) 97 (8,8; 13,2) 1 ouder (4,4; 1,1) 79 (7,2; 16,6) 87 (7,9; 18,3) 14 ouder/kind (3,8; 6,3) 17 (9,8; 15,9) 195 (17,8; 29,) n.o. = niet onderzocht. leeftijd van 5 jaar niet meer aantoonbaar en bleek secundair te zijn aan een interactie tussen bilirubine en intracraniële bloedingen. 26 In de periode tussen het eerste ontslag uit het ziekenhuis en een gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar werden 3 van de 948 kinderen (34%) in totaal 481 keer weer opgenomen in een ziekenhuis, vooral voor liesbreukoperatie en wegens respiratoire aandoeningen. 12 Bij kinderen zonder handicap was de kans op heropname vergelijkbaar met die in de totale bevolking, bij kinderen met een handicap was die veel groter. In dezelfde periode bezochten 671 kinderen (67%) een medisch specialist (naast hun eigen kinderarts) en kregen 313 kinderen (31%) fysiotherapie. Op de leeftijd van 5 jaar. Uitvoeriger onderzoek op de leeftijd van 5 jaar (n = 927) wees uit dat het percentage ernstige handicaps ongeveer gelijk was gebleven (7,%) terwijl een verschuiving had plaatsgevonden van lichte handicaps (7,9%) naar beperkingen (12,8%). 13 Het totale aantal kinderen met een beperking (inclusief handicap) van 27,7% was hoger dan in de totale groep Nederlandse kinderen van 5 tot 14 jaar (17%). Vergeleken met de handicapprevalentie op de leeftijd van 2 jaar, werd bij 1% van de kinderen een gunstiger uitkomst op de leeftijd van 5 jaar gevonden en bij 7% een minder gunstige. Met het totale aantal levendgeborenen als noemer, waren handicaps en beperkingen op de leeftijd van 2 en 5 jaar (figuur 4) niet gerelateerd aan zwan- a leeftijd (in jaren) figuur 3. Handicaps op de leeftijd van 2, 5, 1 en 14 jaar bij kinderen die in 1983 levend geboren waren na een zwangerschap van minder dan 32 weken en/of met een geboortegewicht van minder dan 15 g: (a) alle onderzochte kinderen (n = 9-944); (b) zeer vroeg geboren kinderen (na een zwangerschapsduur van < 32 weken; n = ); (c) kinderen met een zeer laag geboortegewicht (< 15 g; n = ); ( ) ernstige handicap; ( ) lichte handicap; ( ) beperking; ( ) normaal. 992 Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21) b leeftijd (in jaren) c leeftijd (in jaren)

5 a b figuur 4. Sterfte, ernstige en lichte handicaps in een cohort van 11 onderzochte kinderen, in 1983 levend geboren in Nederland na een zwangerschapsduur van weken, op de leeftijd van (a) 2 jaar (gecorrigeerd voor vroeggeboorte) en (b) 5 jaar; ( ) sterfte; ( ) ernstige handicap; ( ) lichte handicap; ( ) beperking; ( ) normaal. gerschapsduur of geboortegewicht. Door de hogere sterfte bij kortere zwangerschapsduur en lager geboortegewicht is het aantal overlevende kinderen relatief kleiner dan bij langere zwangerschapsduur en hoger geboortegewicht. Met het aantal onderzochte overlevende kinderen als noemer was er daardoor wel verband: handicaps en beperkingen op een leeftijd van 2 en 5 jaar (figuur 5) kwamen vaker voor bij kortere zwangerschapsduur en lager geboortegewicht. De meeste kinderen met een afwijking hadden een combinatie van stoornissen van de neuromotoriek, verstandelijke ontwikkeling en taal-spraakontwikkeling. 14 Van de kinderen zonder ernstige aangeboren afwijkingen had 3% een neurologische afwijking op de leeftijd van 5 jaar; % had een geringe neurologische disfunctie (afwijkingen in tonus, symmetrie of reflexen zonder afwijkende houding of bewegingspatroon 27 ) en 1% cerebrale encefalopathie. 13 Bijna % van de kinderen met geringe neurologische disfunctie had ook een vertraging in de ontwikkeling van de grove motoriek. 27 Bij de helft van de kinderen met cerebrale encefalopathie leidde de aandoening tot een beperking. Taal-spraakontwikkeling was vertraagd bij 24% van de kinderen. 28 Verontrustend was dat vele van deze zeer prematuur geboren kinderen lichte lichamelijke stoornissen hadden en dat gedragsproblemen en achterblijvende prestaties in de eerste groepen van de basisschool vaak voorkwamen. Door inhaalgroei, ook na de leeftijd van 2 jaar, toonde de lengtegroei steeds meer een normale verdeling. Niettemin had op de leeftijd van 5 jaar nog 19% van de kinderen een lengte onder het 1e percentiel. 32 Eén of meer afwijkingen in visuele functies werden gevonden bij 27,7% van de kinderen. 14 Het meest voorkomende probleem was scheelzien (19,3%). Ernstige visusstoornissen waren echter zeldzaam. Van alle kinderen in het onderzoek had,4% een visuele beperking en 1,% een visuele handicap. Visusafwijkingen hielden geen verband met zwangerschapsduur of geboortegewicht. Gehoortests wezen uit dat 13,8% van de kinderen leed aan geleidingsgehoorverlies of ongespecificeerd gehoorverlies en 1,5% aan perceptief gehoorverlies. 15 De prevalentie van perceptief gehoorverlies was 15 maal zo hoog als bij kinderen van 5-7 jaar in de totale Nederlandse bevolking. Slechts een gering aantal kinderen met perceptief gehoorverlies had communicatiebeperkingen (1,%) of -handicaps (,7%). Vooral kinderen met perceptief gehoorverlies hadden een statistisch significant minder gunstige psychomotorische ontwikkeling. Bij 9,3% van de zuigelingen die na de neonatale periode (28 dagen) nog in leven waren, werd de diagnose bronchopulmonale dysplasie gesteld volgens de definitie van Bancalari et al. 33 (zuurstof nodig na de leeftijd van 28 dagen, klinische symptomen van chronische ademhalingsproblemen en karakteristieke afwijkingen op de thoraxfoto na beademing in de eerste levensweek). Deze kinderen hadden een twee keer zo hoog risico op beperkingen en handicaps, niet alleen op motorisch gebied, maar ook op andere gebieden, zoals mentale ontwikkeling, gehoor en taal-spraakontwikkeling. Op de leeftijd van 9 jaar. Op de leeftijd van 9 jaar kreeg 19% van de 813 kinderen speciaal onderwijs, tegenover 6,5% van alle 9-jarigen in Nederland Terwijl de meeste kinderen met speciaal onderwijs op de leeftijd van 5 jaar neurologische of zintuiglijke beperkingen Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21) 993

6 % van onderzochte kinderen % van onderzochte kinderen a b figuur 5. Ernstige en lichte handicaps in een cohort van 656 overlevende onderzochte kinderen, in 1983 levend geboren in Nederland na een zwangerschapsduur van weken, op de leeftijd van (a) 2 jaar (gecorrigeerd voor vroeggeboorte) en (b) 5 jaar; ( ) ernstige handicap; ( ) lichte handicap; ( ) beperking; ( ) normaal. hadden, 13 hadden de kinderen die tussen hun 5e en 9e jaar in het speciaal onderwijs terechtkwamen lichte cognitieve stoornissen, gedrags- en leerproblemen. Meer dan de helft van de kinderen die in die periode voor het eerst naar het speciaal onderwijs gingen, had op de leeftijd van 5 jaar geen beperking of handicap, de meesten hadden wel lichte neurologische afwijkingen die leerproblemen hadden kunnen voorspellen. Van de kinderen die normaal onderwijs volgden, zat 32% onder het normale niveau voor de leeftijd, terwijl dat voor slechts 1% van alle Nederlandse kinderen van 9 jaar geldt. Remedial teaching en andere vormen van extra hulp werden aan 27% van de kinderen gegeven die op het juiste normale niveau zaten en aan % van de kinderen die onder dat niveau zaten. Op de leeftijd van 1-11 jaar. Toen de kinderen 1-11 jaar oud waren, rapporteerden de ouders en de onderwijzers van 688 kinderen die ook waren onderzocht toen zij 5 jaar oud waren, over lichamelijke beperkingen, vaardigheid, schoolprestaties en gedragsproblemen. Bijna % van de kinderen was in een ziekenhuis opgenomen geweest na hun 5e levensjaar en het zorggebruik bleef hoog: 74% had de huisarts bezocht, 69% had één of meer specialisten bezocht, 37% was onder behandeling van een fysiotherapeut of logopedist geweest en 1% was bij een psycholoog of psychiater geweest. Kinderen op het speciaal onderwijs waren statistisch significant vaker onder behandeling geweest van een fysiotherapeut of een logopedist en waren vaker bij een psycholoog of psychiater geweest dan kinderen in het reguliere onderwijs. Van alle kinderen had 45% beperkingen in lopen, gebruik van de handen, visus, gehoor, spraak of cognitie: 19% had één lichte beperking, 16% had meer dan één lichte beperking en 1% had één of meer ernstige beperkingen. De prevalentie van beperkingen was 6 maal zo hoog als in een groep van dezelfde leeftijd in een Nederlands schoolonderzoek (7,5%) en kwam overeen met gegevens van het onderzoek uitgevoerd door de kinderartsen-onderzoekers toen de kinderen 5 jaar oud waren. Vaardigheid en schoolprestaties waren statistisch significant slechter dan in de normgroep. Van de kinderen bezocht 21% het speciaal onderwijs. Ouders gaven meer gedragsproblemen aan voor jongens en onderwijzers meer voor meisjes; beide groepen (ouders en onderwijzers) rapporteerden hogere scores voor internalisering, teruggetrokken en angstig/depressief gedrag, sociale problemen en aandachtsproblemen. Van een at random geselecteerde subgroep van 2 ondergingen 182 kinderen een intelligentietest en een schoolvorderingstest. De IQ-scores waren lager dan in de referentiegroep, ook bij kinderen zonder beperkingen of handicap. Op de leeftijd van 14 jaar. Toen de kinderen 14 jaar oud waren, vulden zijzelf en hun ouders vragenlijsten in over hun gezondheidstoestand en kwaliteit van leven (n = 851) Voor de beoordeling van de gezondheidstoestand werd de Health utility index gebruikt, 34 waarmee gezondheid wordt gemeten in 8 domeinen: voortbeweging, handgebruik, visus, gehoor, cognitie, spraak, emotie en pijn. Om de resultaten vergelijkbaar te maken met eerdere uitkomsten worden hier alleen de resultaten voor de eerste 6 domeinen besproken. Slechts 34% van de ouders gaf aan dat hun kind geen problemen had, 35% gaf lichte problemen aan op 1 of 2 gebieden en 3% rapporteerde lichte problemen in meer dan twee domei- 994 Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21)

7 nen of één of meer ernstige problemen. Van deze 851 adolescenten bezocht 27% een school voor voortgezet speciaal onderwijs of individueel onderwijs, vergeleken met minder dan 5% van de 14-jarigen in de totale bevolking. Kinderen in het reguliere onderwijs bezochten relatief vaak lagere vormen van vervolgonderwijs. Door deze onderwijsachterstand en de hoge prevalentie van lichamelijke beperkingen is het aannemelijk dat veel ex-prematuren ook als volwassene problemen zullen hebben bij het zelfstandig functioneren. specifieke groepen Binnen de POPS-cohort hadden bepaalde subgroepen zoals jongens, kinderen geboren uit een meerlingzwangerschap en kinderen met ernstige intra-uteriene groeivertraging ( small for gestational age ; SGA), 21 meer problemen in de neonatale periode en in de jaren daarna. De uitkomsten voor extreem vroeg geboren kinderen met een geboortegewicht van minder dan g kwamen overeen met de uitkomsten van onderzoek uitgevoerd in Canada 35 en Zwitserland. 36 De relatief slechtere uitkomsten voor jongens werden bevestigd bij het onderzoek op de leeftijd van 5 jaar. De prevalentie van handicaps op die leeftijd was bij jongens 3 keer zo hoog als bij meisjes (respectievelijk 21 en 7%). 16 Die verhouding veranderde niet na correctie voor zwangerschapsduur en geboortegewicht en voor perinatale variabelen zoals respiratoir distresssyndroom. Intra-uteriene groeivertraging hing samen met een hoger risico op overlijden en cognitieve stoornissen. 21 Na correctie voor zowel geslacht, meerlingzwangerschap en wijze van geboorte (vaginaal dan wel kunstverlossing) was de kans op overlijden van SGA-zuigelingen 2,6 keer zo hoog als voor kinderen met een normaal geboortegewicht voor de zwangerschapsduur ( appropriate for gestational age ; AGA). SGA-kinderen hadden vaker stoornissen in de grove motoriek en lichte neurologische disfunctie, maar minder vaak cerebrale encefalopathie dan AGA-kinderen. De cognitieve ontwikkeling van SGA-kinderen op de leeftijd van 5 jaar was slechter dan die van AGA-kinderen en meer SGA- dan AGA-kinderen hadden speciaal onderwijs nodig. beschouwing Eén van de grootste uitdagingen bij follow-uponderzoek is de definitie van beperkingen en handicaps, vooral als kinderen op verschillende leeftijden worden onderzocht door verschillende groepen onderzoekers met uiteenlopende leeftijdsspecifieke methoden. In het POPS-onderzoek werd de kinderartsen gevraagd of de toen 2- jarige kinderen een ernstige, een lichte of geen handicap hadden, zonder welomschreven definitie. Op 5-jarige leeftijd werden de kinderen onderzocht door 3 speciaal daartoe getrainde kinderartsen die de definities van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) hanteerden: een stoornis ( impairment ) is een afwijking in anatomie of functie (inclusief een hemangioom of een lichte vorm van scheelzien); een beperking ( disability ) komt voort uit een stoornis waardoor bepaalde activiteiten niet of niet goed kunnen worden uitgevoerd; en er is een handicap als zo n beperking het onmogelijk maakt om te functioneren als een normale 5-jarige. Op basis van deze criteria werd elk kind dat op het speciaal onderwijs zat, gekwalificeerd als een kind met een handicap. In de vragenlijst die door de ouders werd ingevuld toen het kind 1 jaar oud was, gaven antwoorden op vragen als Kan uw kind goed, redelijk of slecht... (lopen, zijn handen gebruiken, zien, enz.) en, indien slecht, hoe ernstig is het? een indicatie van het functioneren van het kind. De vragenlijst voor ouders en hun kinderen op 14-jarige leeftijd bevatte vragen als Kan uw kind een vriend aan de overkant herkennen, een conversatie tussen 3 personen volgen, enz., die inzicht verschaften in subtielere aspecten van het functioneren. Door de criteria van de WHO strikt te volgen zouden echter kinderen van 1 en 14 jaar die een bij hun leeftijd passende activiteit niet konden uitvoeren, moeten worden gekwalificeerd als kinderen met een beperking en kinderen in het speciale onderwijs (27%) als kinderen met een handicap. Omdat die benadering toen te strikt werd geacht, is beperking als standaardterm gebruikt. Een kind is als ernstig beperkt geclassificeerd als het niet in staat was zonder hulp te functioneren door blindheid of ernstige slechtziendheid, doofheid of een sterk beperkt gehoor en als het niet in staat was zelfstandig te lopen, te eten of zich aan te kleden ten gevolge van cerebrale encefalopathie of mentale retardatie met een IQ lager dan 55. Alle andere kinderen met één of meer functionele problemen werden geclassificeerd als kinderen zonder een ernstige beperking. Eén van de spin-offs van het POPS-onderzoek was de ontwikkeling van protocollen 14 en het nauwkeurig bezien van de onderzoekstechnieken die op verschillende leeftijden gebruikt worden. Dit heeft geresulteerd in een protocol voor de follow-up van kinderen met perinatale risicofactoren. 37 De constatering dat routinematig lichamelijk onderzoek in de neonatale periode weinig oplevert, 1 en dat hiermee slechts een kwart van de kinderen met latere neurologische stoornissen geïdentificeerd wordt, heeft geleid tot de aanbeveling in eerder genoemd protocol om op de aterme leeftijd een gestandaardiseerd neurologisch en echografisch onderzoek uit te voeren. 37 Centralisatie van de perinatale zorg heeft in Nederland in korte tijd plaatsgevonden, mede op basis van de resultaten van het POPS-onderzoek. Betere uitkomsten bij kinderen die waren behandeld in een perinatologisch centrum speelden een rol in het concentratie van zorg -beleid van de overheid, dat tot een aanzienlijke toename leidde van de centralisatie van verloskundige en neonatale zorg. In 1993 werd 89% van de zuigelingen geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken behandeld in een perinataal centrum (tegenover 61% in 1983), 47% werd daar geboren na maternaal transport (29% in 1983). Hierdoor waren minder neonatale transporten nodig, deze daalden van 41 tot 25%. 2 De toegenomen samenwerking tussen obstetrici en kinderartsen ten gevolge van het POPS-onderzoek heeft ertoe geleid dat antenatale corticosteroïden op ruime schaal werden toegepast toen de positieve effecten Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21) 995

8 daarvan duidelijk werden. Ook de ontwikkeling van een doorlopend perinataal gegevensbestand, de Landelijke Verloskunde Registraties (LVR) en de Landelijke Neonatologie Registratie (LNR) kreeg een impuls. Het totale aantal kinderen geboren na een zeer korte zwangerschapsduur en/of met een zeer laag geboortegewicht bleek met de jaren toegenomen te zijn, van 1423 in 1983 tot 1882 in 1993, ofwel een stijging van 8,4 naar 9,6 per geboorten. In dezelfde periode is de sterfte voor alle zwangerschapsduurcategorieën gedaald: in 1998 was de totale sterfte tijdens de eerste ziekenhuisopname 1,8% (LNR-gegevens) tegenover 25,4% in Het is moeilijk de prognose en de mate waarin beperkingen blijvend zijn op verschillende leeftijden te vergelijken omdat de onderzoeksmethoden leeftijdgebonden zijn en daardoor wisselden met de leeftijd. Duidelijk is evenwel dat een ernstige handicap gemakkelijk kan worden vastgesteld op de leeftijd van 2 jaar, en daarna niet meer verdwijnt. De incidentie van beperkingen en lichte handicaps neemt met de jaren toe. Het opgroeiende kind kan blijkbaar aan de toenemende eisen niet meer voldoen. Dit verklaart ook het toenemen van schoolproblemen naarmate de kinderen ouder werden. Nu latere follow-up heeft laten zien dat stoornissen op de leeftijd van 5 jaar een hoge voorspellende waarde hebben voor latere schoolproblemen, moet daaraan bij de begeleiding van ex-prematuren meer aandacht worden geschonken. De verschillende onderzoeken gedurende de followup van 14 jaar laten zien dat 1% van de kinderen één of meer ernstige beperkingen heeft op schoolleeftijd. Hoewel de resterende 9% dus geen ernstige beperkingen heeft op die leeftijd, heeft meer dan de helft te maken met problemen in het dagelijkse leven, met leer- en aandachtsproblemen en met sociaal-emotionele problemen. Mogelijk zal ongeveer de helft van de kinderen die neonatale intensive care hebben gekregen in de beginperiode van die zorg zich later niet kunnen ontwikkelen tot volledig zelfstandige volwassenen. Hoewel neonatale intensive care in de laatste decennia ingrijpend is veranderd, is het niet gezegd dat daarmee ook de negatieve gevolgen op langere termijn zijn afgenomen. 41 Uit het hier beschreven onderzoek blijken afwijkingen die tijdens een vroeg, gestandaardiseerd neurologisch onderzoek worden vastgesteld en problemen in de eerste basisschooljaren een hoge voorspellende waarde te hebben voor zulke latere problemen. Dat biedt de mogelijkheid moderne neonatale zorg op een veel jongere leeftijd te evalueren en aan follow-uponderzoek ook advies te verbinden aan de ouders, die vaak onvoldoende zicht hebben op de beschikbare voorzieningen. Hulp op jonge leeftijd kan latere problemen voorkomen of de ernst ervan beperken In een recent advies van de Gezondheidsraad wordt dan ook aangedrongen op langdurige en gestandaardiseerde follow-up en nazorg voor vroeggeborenen. 44 De uitkomsten van nieuwe behandelingsmethoden in de perinatologie worden dan eerder duidelijk en dergelijke resultaten kunnen een rol spelen in de besluitvorming over het wel of niet toepassen van nieuwe vormen van intensieve zorg. Het onderzoek op de leeftijd van 14 jaar is grotendeels gefinancierd door een subsidie (R1 HS8385-2) van de Amerikaanse National Institutes of Health. Overige financiële steun is in de loop der jaren verkregen van het Praeventiefonds, de Dr. W.M. Phelps Stichting, de Stichting Kinderpostzegels Nederland, Huurman Consult BV, de Stichting Fondsenwerving Volksgezondheid en TNO. abstract Outcome of a Dutch cohort of very preterm infants born in 1983 In 1983, Dutch paediatricians collaborated on a national level and collected perinatal data on 1338 liveborn infants with a gestational age < 32 weeks and/or a birthweight < 15 g (Project on preterm and small for gestational age infants, POPS). Their outcome was assessed at 2 years of age by their paediatricians, at 5 years by a team of investigators, and at 9, 1-11 and 14 years by means of questionnaires completed by parents, teachers, and children themselves. The overall picture that emerges from this 14-year follow-up is that a small percentage of these very preterm infants (1%) has a severe disability or handicap at school age. Although 9% of the children are without severe disabilities at school age, half of them meet serious difficulties in everyday life. The burden of mild developmental abnormalities, behavioural and learning disorders increases with age. This may seriously hamper fully independent adult life. Abnormalities found during early, standardised clinical neurological examination are highly predictive for these later problems. Early identification of developmental abnormalities in preterm infants and timely initiation of specific interventions may play an important role in limiting the effects of these abnormalities later in life. literatuur 1 Kollée LAA, Verloove-Vanhorick SP, Verwey RA, Brand R, Ruys JH. Maternal and neonatal transport: results of a national collaborative survey of preterm and very low birth weight infants in the Netherlands. Obstet Gynecol 1988;72: Kollée LAA, Ouden AL den, Drewes JG, Brouwers HAA, Verwey RA, Verloove-Vanhorick SP. Toename van perinatale verwijzing naar regionale centra bij vroeggeboorte in Nederland: vergelijking van 1983 en Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Verloove-Vanhorick SP, Verwey RA, Brand R, Bennebroek Gravenhorst J, Keirse MJNC, Ruys JH. Neonatal mortality risk in relation to gestational age and birthweight. Results of a national survey of preterm and very-low-birthweight infants in the Netherlands. Lancet 1986;i: Lorenz JM, Paneth N, Jetton JR, Ouden L den, Tyson JE. Aggressive v expectant care of the extremely premature newborn: outcome and resource utilization. Pediatr Res 1999;45:249A (1464). 5 Bor M van de, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Keirse MJNC, Ruys JH. Incidence and prediction of periventricular-intraventricular hemorrhage in very preterm infants. J Perinat Med 1987;15: Zeben-van der Aa TM van, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Morbidity of very low birthweight infants at corrected age of two years in a geographically defined population. Report from Project on Preterm and Small for gestational age infants in the Netherlands. Lancet 1989;i: Wierenga H, Brand R, Geudeke T, Geijn HP van, Harten H van der, Verloove-Vanhorick SP. Prenatal risk factors for cot death in very preterm and small for gestational age infants. Early Hum Dev 199; 23: Verloove-Vanhorick SP, Verwey RA, Ebeling MCA, Brand R, Ruys JH. Mortality in very preterm and very low birth weight infants according to place of birth and level of care: results of a national collaborative survey of preterm and very low birth weight infants in the Netherlands. Pediatrics 1988;81: Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21)

9 9 Ouden AL den, Stuifbergen MC, Hille ETM, Verrips GHW, Vogels AGC, Verloove-Vanhorick SP. Does non-response influence the outcome in perinatal follow-up studies? J Pediatr [ter perse]. 1 Ouden L den, Verloove-Vanhorick SP, Zeben-van der Aa DM van, Brand R, Ruys JH. Neonatal neurological dysfunction in a cohort of very preterm and/or very low birthweight infants relation to other perinatal factors and outcome at 2 years. Neuropediatrics 199;21: Zeben-van der Aa DM van, Verloove-Vanhorick SP, Ouden L den, Brand R, Ruys JH. Neonatal seizures in very preterm and very low birthweight infants: mortality and handicaps at two years of age in a nationwide cohort. Neuropediatrics 199;21: Zeben-van der Aa DM van, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. The use of health services in the first 2 years of life in a nationwide cohort of very preterm and/or very low birthweight infants in the Netherlands: rehospitalisation and out-patient care. Paediatr Perinat Epidemiol 1991;5: Veen S, Ens-Dokkum MH, Schreuder AM, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Impairments, disabilities, and handicaps of very preterm and very-low-birthweight infants at five years of age. The Collaborative Project on Preterm and Small for Gestational Age Infants (POPS) in the Netherlands. Lancet 1991;338: Schreuder AM, Veen S, Ens-Dokkum MH, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Standardised method of follow-up assessment of preterm infants at the age of 5 years: use of the WHO classification of impairments, disabilities and handicaps. Report from the collaborative Project on Preterm and Small for gestational age infants (POPS) in the Netherlands, Paediatr Perinat Epidemiol 1992;6: Veen S, Sassen ML, Schreuder AM, Ens-Dokkum MH, Verloove- Vanhorick SP, Brand R, et al. Hearing loss in very preterm and very low birthweight infants at the age of 5 years in a nationwide cohort. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1993;26: Verloove-Vanhorick SP, Veen S, Ens-Dokkum MH, Schreuder AM, Brand R, Ruys JH. Sex difference in disability and handicap at five years of age in children born at very short gestation. Pediatrics 1994;93: Verloove-Vanhorick SP. Gezondheidsproblemen na ernstige vroeggeboorte; 9 jaar naonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137: Ouden AL den, Hille ETM, Bauer L, Verloove-Vanhorick SP. School performance in very preterm children [letter]. Lancet 1993; 342: Hille ETM, Ouden AL den, Bauer L, Oudenrijn C van den, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. School performance at nine years of age in very premature and very low birth weight infants: perinatal risk factors and predictors at five years of age. Collaborative Project on Preterm and Small for Gestational Age (POPS) Infants in the Netherlands. J Pediatr 1994;125: Ouden AL den, Drijkoningen CEM, Spee-van der Wekke J, Sigmond-de Bruin EM, Verloove-Vanhorick SP. Gevolgen van vroeggeboorte: veel medische consumptie en lichamelijke beperkingen; enquête onder ouders van 1-jarigen. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Kok JH, Ouden AL den, Verloove-Vanhorick SP, Brand R. Outcome of very preterm small for gestational age infants: the first nine years of life. Br J Obstet Gynaecol 1998;15: Verrips GHW, Vogels AGC, Ouden AL den, Paneth N, Verloove- Vanhorick SP. Measuring health-related quality of life in adolescents: agreement between raters and between methods of administration. Child Care Health Dev ;26: Ouden L den, Hille ETM, Verrips E, Sneeuw K, Verloove- Vanhorick SP. Preterm birth, sentence to life [abstract]? Pediatr Res [ter perse]. 24 Hille ETM, Vogels T, Bruil J, Sneeuw KCA, Verrips GHW, Ouden AL den, et al. Quality of life among very preterm or very low birthweight adolescents [abstract]. Pediatr Res [ter perse]. 25 Bor M van de, Zeben-van der Aa TM van, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Hyperbilirubinemia in preterm infants and neurodevelopmental outcome at 2 years of age: results of a national collaborative survey. Pediatrics 1989;83: Bor M van de, Ens-Dokkum M, Schreuder AM, Veen S, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. Hyperbilirubinemia in low birth weight infants and outcome at 5 years of age. Pediatrics 1992;89: Touwen BCL. Examination of the child with minor neurological dysfunction. 2nd ed. Clinics in developmental medicine. Nr 71. Londen: Blackwell; Gerritsen FME. VTO taalscreening 3- tot 6-jarigen [proefschrift]. Leiden: Universiteit Leiden; Kalverboer AF. A neurobehavioral study in preschool children. Clinics in developmental medicine. Nr 54. Londen: Heinemann Medical Books; Achenbach TM. Manual for the child behaviour checklist 4-18 and 1991 profile. Burlington, Vt.: University of Vermont, Department of Psychiatry; Achenbach TM, Verhulst FC, Baron GD, Akkerhuis GW. Epidemiological comparisons of American and Dutch children: I. Behavioral/emotional problems and competencies reported by parents for ages 4 to 16. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987;26: Qvigstad E, Verloove-Vanhorick SP, Ens-Dokkum MH, Schreuder AM, Veen S, Brand R, et al. Prediction of height achievement at five years of age in children born very preterm or with very low birth weight: continuation of catch-up growth after two years of age. Acta Paediatr 1993;82: Bancalari E, Abdenour GE, Feller R, Gannon J. Bronchopulmonary dysplasia: clinical presentation. J Pediatr 1979;95(5 Pt 2): Furlong W, Feeny D, Torrance GW, Goldsmith CH, DePauw S, Zhu Z, et al. Multiplicative multi-attribute utility function for the Health Utilities Index Mark 3 (HUI3) system: a technical report. McMaster University Centre for Health Economics and Policy Analysis. Working Paper Ontario: Hamilton; Saigal S, Szatmari P, Rosenbaum P, Campbell D, King S. Intellectual and functional status at school entry of children who weighed grams or less at birth: a regional perspective of births in the 19s. J Pediatr 199;116: Strebel R, Bucher HU. Bessere Überlebenschancen für extrem kleine Frühgeborene in der Schweiz. Schweiz Med Wochenschr 1994; 124: Landelijke werkgroep Neonatale Follow up. Follow-up voor kinderen met perinatale risicofactoren. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Sectie neonatologie; Kollée LAA, Eskes TKAB, Peer PGM, Koppes JFP. Intra- or extrauterine transport? Comparison of neonatal outcomes using a logistic model. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1985;: Kollée LAA, Brand R, Schreuder AM, Ens-Dokkum ME, Veen S, Verloove-Vanhorick SP. Five-year outcome of preterm and very low birth weight infants: a comparison between maternal and neonatal transport. Obstet Gynecol 1992;: Wetenschappelijke Begeleidingscommissie van de Landelijke Neonatologie Registratie. Toename van het aantal vroeggeboorten in Nederland: vergelijking van 1983 en Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Rijcken M, Stoelhorst GMSJ, Martens SE, Zwieten PHT van, Brand R, Wit JM, et al. The Leiden follow-up project on prematurity: dexamethasone postnatally is associated with abnormal outcome at one year in infants < 27 weeks. Prenatal and Neonatal Medicine ;5S2: Als H, Lawhon G, Duffy FH, McAnulty GB, Gibes-Grossman R, Blickman JG. Individualized developmental care for the very lowbirth-weight preterm infant. Medical and neurofunctional effects. JAMA 1994;272: Buehler DM, Als H, Duffy FH, McAnulty GB, Liederman J. Effectiveness of individualized developmental care for low-risk preterm infants: behavioral and electrophysiologic evidence. Pediatrics 1995;96(5 Pt 1): Gezondheidsraad. Intensive care rond de geboorte. Publicatienr /8. Den Haag: Gezondheidsraad;. Aanvaard op 19 februari 1 Ned Tijdschr Geneeskd 1 26 mei;145(21) 997