Isotretinoïne Sandoz 10 mg zachte capsules. Ovale capsules van zachte gelatine, rood, mat met glanzend oppervlak.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Isotretinoïne Sandoz 10 mg zachte capsules Isotretinoïne Sandoz 20 mg zachte capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Isotretinoïne Sandoz 10 mg zachte capsules. Elke zachte capsule bevat 10 mg isotretinoïne. Isotretinoïne Sandoz 20 mg zachte capsules. Elke zachte capsule bevat 20 mg isotretinoïne. Hulpstoffen met een bekend effect: sojaolie, geraffineerd sojaolie, gedeeltelijk gehydrogeneerd vloeibaar sorbitol, niet-kristalliserend Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Capsule, zacht (capsule) Isotretinoïne Sandoz 10 mg zachte capsules. Ovale capsules van zachte gelatine, rood, mat met glanzend oppervlak. Isotretinoïne Sandoz 20 mg zachte capsules. Ovale capsules van zachte gelatine, roodbruin en wit, met glanzend oppervlak. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ernstige vormen van acne (zoals nodulaire acne of acne conglobata of een acne die definitieve littekens kan veroorzaken) die niet reageren op goede kuren van een klassieke therapie bestaande uit systemische antibiotica en een topische behandeling. 4.2 Dosering en wijze van toediening Isotretinoïne mag enkel worden voorgeschreven onder medische controle of door een arts die voldoende ervaring heeft met het gebruik van systemische retinoïden bij de behandeling van ernstige acne en die perfect op de hoogte is van de risico s van een behandeling met isotretinoïne en de vereiste follow-up. De capsules dienen één of tweemaal per dag met voedsel te worden ingenomen. Volwassenen, met inbegrip van adolescenten en ouderen 1/15

2 Een behandeling met isotretinoïne wordt gestart in een dosering van 0,5 mg/kg/d. De therapeutische respons op isotretinoïne en bepaalde bijwerkingen hangen af van de toegediende dosering en kunnen variëren van de ene patiënt tot de andere. Daarom moet de dosering individueel worden aangepast tijdens de behandeling. De meeste patiënten krijgen een dosering van 0,5 tot 1,0 mg/kg/d. De remissie op lange termijn en het recidiefpercentage hangen eerder af van de totale toegediende dosis dan van de duur van de behandeling of de dagdosis. Het is aangetoond dat voortzetting van de behandeling als een cumulatieve dosis van ongeveer 120 tot 150 mg/kg is bereikt, geen duidelijke klinische voordelen biedt. De behandelingsduur hangt af van de individuele dagdosering. Een kuur van 16 tot 24 weken volstaat normaal om een remissie te verkrijgen. Bij de meeste patiënten volstaat één enkele behandeling om de acne volledig te doen verdwijnen. In geval van een bewezen recidief kan een nieuwe kuur met isotretinoïne worden overwogen in dezelfde dagdosering en dezelfde cumulatieve therapeutische dosis. Aangezien de acne nog kan verbeteren 8 weken na stopzetting van de behandeling, mag een nieuwe kuur niet eerder worden overwogen. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie wordt de behandeling gestart in een lagere dosis (bv. 10 mg/d). De dosering wordt dan verhoogd tot 1 mg/kg/d of tot de hoogste dosis die door de patiënt wordt verdragen (zie rubriek 4.4). Kinderen Isotretinoïne is niet geïndiceerd om prepuberale acne te behandelen en wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 12 jaar bij gebrek aan gegevens over de doeltreffendheid en de veiligheid. Patiënten met intolerantie Patiënten die een ernstige intolerantie ontwikkelen voor de aanbevolen dosis, mogen de behandeling in een lagere dosering voortzetten, maar de behandeling zal dan langer duren en het risico van recidief zal groter zijn. Om de hoogst mogelijke doeltreffendheid bij die patiënten te verkrijgen, moet de maximale getolereerde dosis gekozen worden. 4.3 Contra-indicaties Isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6). Isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij vrouwen van vruchtbare leeftijd, tenzij voldaan is aan de voorwaarden van het programma voor zwangerschapspreventie (zie rubriek 4.4). Isotretinoïne is ook gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor isotretinoïne of een van de hulpstoffen. Isotretinoïne Sandoz bevat sojaolie en gedeeltelijk gehydrogeneerde sojaolie. Daarom is Isotretinoïne Sandoz gecontra-indiceerd bij patiënten die allergisch zijn voor pindanoten of soja. Isotretinoïne is ook gecontra-indiceerd bij patiënten - met leverinsufficiëntie 2/15

3 - met sterk verhoogde lipidenspiegels in het bloed - met hypervitaminose A - die tevens een gelijktijdige behandeling krijgen met tetracyclines (zie rubriek 4.5) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Programma voor zwangerschapspreventie Dit geneesmiddel is TERATOGEEN. Isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij vrouwen van vruchtbare leeftijd, tenzij voldaan is aan de voorwaarden van het programma voor zwangerschapspreventie: - Ze heeft een ernstige acne (zoals nodulaire acne of acne conglobata of een acne die definitieve littekens kan veroorzaken) die niet reageert op een goede kuur van klassieke therapie bestaande uit systemische antibiotica en een topische behandeling (zie rubriek 4.1). - Ze begrijpt het teratogene risico. - Ze begrijpt dat een strikte, maandelijkse follow-up noodzakelijk is. - Ze begrijpt en aanvaardt de noodzaak van een ononderbroken doeltreffende contraceptie een maand voor het begin van de behandeling, tijdens de hele duur van de behandeling en een maand na beëindiging van de behandeling. Ze moet minstens één en bij voorkeur twee complementaire voorbehoedmiddelen gebruiken, waaronder een barrièremethode. - Zelfs bij amenorroe moet ze de maatregelen betreffende een doeltreffende contraceptie volgen. - Ze moet in staat zijn om alle doeltreffende contraceptieve maatregelen toe te passen. - Ze heeft informatie gekregen over de mogelijke gevolgen van een zwangerschap en begrijpt die, en ze weet dat ze snel haar arts moet raadplegen als ze zwanger zou kunnen zijn. - Ze begrijpt de noodzaak van een zwangerschapstest en ze is bereid om een zwangerschapstest te ondergaan voor, tijdens en vijf weken na beëindiging van de behandeling. - Ze erkent dat ze de gevaren van gebruik van isotretinoïne en de vereiste voorzorgsmaatregelen begrijpt. Die voorwaarden gelden ook voor vrouwen die verklaren geen seksuele activiteit te hebben, tenzij de voorschrijvende arts vindt dat er overtuigende redenen zijn om aan te nemen dat de patiënte helemaal geen risico loopt om zwanger te worden. De voorschrijvende arts moet zich ervan vergewissen of: - De patiënte de bovenvermelde voorwaarden van zwangerschapspreventie naleeft, met een bevestiging dat ze over een voldoende onderscheidingsvermogen beschikt. - De patiënte kennis heeft genomen van de bovenvermelde voorwaarden. - De patiënte minstens een maand voor het begin van de behandeling minstens één en bij voorkeur twee effectieve voorbehoedmiddelen heeft gebruikt, waaronder een barrièremethode, en dat ze een doeltreffende contraceptie blijft toepassen tijdens de behandeling en tot een maand na het einde van de behandeling. - De zwangerschapstests moeten negatief zijn voor, tijdens en tot vijf weken na beëindiging van de behandeling. De data en de resultaten van de zwangerschapstests moeten in het dossier van de patiënte worden genoteerd. Contraceptie De vrouwelijke patiënten moeten begrijpelijke informatie krijgen over zwangerschapspreventie en ze moeten verwezen worden voor een anticonceptie-advies als ze nog geen effectieve anti- 3/15

4 conceptie toepassen. Bij vrouwen die het risico lopen zwanger te raken, is een minimum vereiste dat ze ten minste één effectieve anticonceptiemethode toepassen. Bij voorkeur dient de patiënte twee elkaar aanvullende anticonceptiemethoden toe te passen, waaronder een barrièremethode. De anticonceptiemethode moet minstens 1 maand na beëindiging van de behandeling worden voortgezet, zelfs bij patiënten met amenorroe. Zwangerschapstests De zwangerschapstests worden overeenkomstig de plaatselijke gebruiken uitgevoerd de eerste drie dagen van de menstruatiecyclus met een test met een minimale gevoeligheid van 25 E/ml onder medische controle. Dat moet als volgt gebeuren: Voor de start van de behandeling Om een eventuele zwangerschap uit te sluiten voor de start van de contraceptie, wordt aanbevolen om een initiële zwangerschapstest uit te voeren onder medische controle. De datum en het resultaat van de test worden in het dossier van de patiënte genoteerd. Als de patiënte geen regelmatige cycli heeft, moet de chronologie van de zwangerschapstest de seksuele activiteit van de patiënte weerspiegelen en moet de test worden uitgevoerd ongeveer drie weken na de laatste onbeschermde geslachtsbetrekkingen van de patiënte. De voorschrijvende arts moet de patiënte volledige informatie over contraceptie geven. Er moet ook een zwangerschapstest onder medische controle worden uitgevoerd bij de consultatie waarop isotretinoïne wordt voorgeschreven of de laatste drie dagen voor die consultatie. De test wordt uitgesteld als de patiënte geen voorbehoedmiddel heeft gebruikt gedurende minstens een maand. Die test heeft tot doel er zeker van te zijn dat de patiënte niet zwanger is bij de start van de behandeling met isotretinoïne. Vervolgconsulten Vervolgconsulten dienen met een interval van 28 dagen plaats te vinden. Overeenkomstig de lokale praktijk dient te worden bepaald of een onder medische supervisie herhaalde zwangerschapstest elke maand nodig is, waarbij de seksuele activiteit en het recente menstruele verleden (abnormale menstruatie, overgeslagen menstruaties of amenorroe) van de patiënte in aanmerking moet worden genomen. Waar geïndiceerd, dient de vervolgzwangerschapstest te worden uitgevoerd op de dag van het consult of binnen de 3 dagen voorafgaand aan het consult. Einde van de behandeling Vijf weken na het einde van de behandeling moeten de patiënten een laatste zwangerschapstest ondergaan om een zwangerschap uit te sluiten. Beperkingen bij het voorschrijven en de aflevering Voorschriften voor isotretinoïne bij vrouwen van vruchtbare leeftijd moeten worden beperkt tot 30 dagen behandeling. Als de behandeling moet worden voortgezet, moet een nieuw voorschrift worden gemaakt. Idealiter wordt de zwangerschapstest uitgevoerd op de dag waarop isotretinoïne wordt voorgeschreven en afgeleverd. Isotretinoïne moet alleszins worden afgeleverd binnen zeven dagen na het voorschrijven. Mannelijke patiënten De beschikbare gegevens wijzen erop dat maternale blootstelling aan het sperma van patiënten die isotretinoïne ontvangen, niet voldoende is om teratogene effecten te veroorzaken. Mannelijke patiënten moeten er echter aan herinnerd worden dat zij hun medicatie niet aan an- 4/15

5 deren mogen geven, vooral niet aan vrouwen. Supplementaire voorzorgsmaatregelen De patiënten moeten ervoor gewaarschuwd worden dat ze dit geneesmiddel niet aan anderen mogen geven en dat ze de niet-gebruikte capsules aan het einde van de behandeling terug naar de apotheker moeten brengen. Tijdens de behandeling en de eerste maand na beëindiging van de behandeling met isotretinoïne mogen de patiënten geen bloed geven, aangezien het mogelijke risico van voor de foetus van een zwangere vrouw die een transfusie krijgt. Informatiefolders Om de voorschrijvende artsen, de apothekers en de patiënten te helpen om blootstelling van de foetus aan isotretinoïne te voorkomen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen hen informatiefolders geven. Die folders onderstrepen de waarschuwingen met betrekking tot de teratogeniciteit van isotretinoïne, geven adviezen over de contraceptie voor het begin van de behandeling en geven richtlijnen aangaande de noodzaak van de zwangerschapstests. De arts moet alle patiënten, zowel mannen als vrouwen, alle informatie geven over het teratogene risico en de strikte maatregelen van zwangerschapspreventie zoals beschreven in het programma voor zwangerschapspreventie. Psychiatrische stoornissen Er werden gevallen gerapporteerd van depressie, verergering van een bestaande depressie, angst, neiging tot agressiviteit, stemmingsschommelingen, psychotische symptomen en zeer zelden zelfmoordideeën, zelfmoordpogingen en zelfmoord bij patiënten die met isotretinoïne behandeld werden (zie rubriek 4.8). Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten met antecedenten van depressie, en bij alle patiënten moet worden gelet op eventuele risico s van depressie waarbij zo nodig een geschikte behandeling moet worden gestart. Het zou echter kunnen dat stopzetting van de behandeling met isotretinoïne niet volstaat om de symptomen te doen verdwijnen en daarom kan een verdere psychiatrische of psychologische evaluatie nodig zijn. Huid- en onderhuidaandoeningen In het begin van de behandeling wordt soms een acute exacerbatie van de acne waargenomen. Die vermindert tijdens de behandeling, gewoonlijk na 7 10 dagen, en over het algemeen hoeft de dosering daarvoor niet te worden aangepast. Intense blootstelling aan de zon en UV-stralen moet worden vermeden. In voorkomend geval moet de patiënt een zonnebrandcrème gebruiken met een voldoende hoge beschermingsfactor (SPF van minstens 15). Agressieve chemische dermabrasio en laserbehandelingen van de huid moeten worden vermeden tijdens behandeling met isotretinoïne en gedurende vijf tot zes maanden na beëindiging van de behandeling gezien het risico van hypertrofische littekens op atypische plaatsen en (minder frequent) het risico van postinflammatoire hyper- of hypopigmentatie op de behandelde plaatsen. Ook ontharing met was moet worden vermeden bij de patiënten die met isotretinoïne worden behandeld, gedurende zes maanden na beëindiging van de behandeling gezien het risico dat de epidermis loskomt. Gelijktijdige toediening van isotretinoïne en topische keratolytische of exfoliatieve antiacnemiddelen dient vermeden te worden, omdat de lokale irritatie kan toenemen (zie rubriek 5/15

6 4.5). Het is raadzaam om regelmatig vanaf het begin van de behandeling een vochtinbrengende crème of lichaamsmelk en lippenbalsem aan te brengen aangezien isotretinoïne een droge huid en droge lippen kan veroorzaken. Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige huidreacties (bv. erythema multiforme (EM), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) bij gebruik van isotretinoïne. Aangezien die bijwerkingen soms moeilijk te onderscheiden zijn van andere huidreacties die kunnen optreden (zie rubriek 4.8), moeten de patiënten weten wat de tekenen en symptomen zijn en moeten zij nauwlettend worden gecontroleerd op ernstige huidreacties. Bij vermoeden van een ernstige huidreactie moet de behandeling met isotretinoïne worden stopgezet. Allergische reacties Er werden zelden anafylactische reacties gerapporteerd, soms na een vroegere behandeling met topische retinoïden. Zelden werden allergische huidreacties gesignaleerd. Er zijn gevallen gerapporteerd van ernstige allergische vasculitis, vaak met purpura (blauwe en rode vlekken) van de extremiteiten en extracutane betrokkenheid. In geval van een ernstige allergische reactie moet de behandeling worden onderbroken en moet de patiënt van dichtbij worden gevolgd. Oogaandoeningen Mogelijke bijwerkingen zijn droge ogen, cornea-opaciteiten, daling van het nachtzicht en keratitis. Die verdwijnen gewoonlijk na stopzetting van de behandeling. Droge ogen kunnen worden behandeld met een glijmiddel voor de ogen of kunsttranen. Het kan gebeuren dat de patiënten geen kunstlenzen verdragen; in dat geval moeten ze tijdens de behandeling een bril dragen. Ook zijn gevallen gerapporteerd van (een soms plotse) daling van het nachtzien (zie rubriek 4.7). Patiënten met gezichtsstoornissen dienen naar een specialist verwezen te worden voor oftalmologisch onderzoek. Eventueel moet de behandeling met isotretinoïne worden gestaakt. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse, spierpijn, gewrichtspijn en een stijging van de serumconcentratie van CK (creatinekinase) zijn beschreven bij patiënten die werden behandeld met isotretinoïne, vooral bij intense lichamelijke activiteit (zie rubriek 4.8). Botafwijkingen, waaronder het voortijdig sluiten van de groeikraakbeenschijven, hyperostosen en verkalkingen van de pezen en de ligamenten zijn beschreven na meerdere jaren gebruik van zeer hoge doses als behandeling van keratinisatiestoornissen. De dosering, de behandelingsduur en de cumulatieve dosis bij die patiënten waren veel hoger dan wat gewoonlijk wordt aanbevolen bij de behandeling van acne. Benigne intracraniële hypertensie Er zijn gevallen van intracraniale hypertensie gerapporteerd, soms tijdens een concomitante behandeling met tetracyclines (zie rubriek 4.3 en 4.5). Tekenen en symptomen van benigne intracraniële hypertensie zijn hoofdpijn, nausea en braken, gezichtsstoornissen en papiloedeem. Patiënten met intracraniële hypertensie moeten hun behandeling met isotretinoïne onmiddellijk stopzetten. Lever- en galaandoeningen De leverenzymen moeten worden gecontroleerd voor de start van de behandeling, een maand later en vervolgens om de drie maanden, tenzij een frequentere medische follow-up wordt aan- 6/15

7 bevolen. Er zijn gevallen gerapporteerd van tijdelijke reversibele stijging van de levertransaminasen. Meestal bleef de stijging binnen de limieten van de normale waarden en daalden de enzymen nog tijdens de behandeling weer tot hun initiële waarden. Maar bij een significant persisterende stijging van de transaminasen moet eventueel de dosering verlaagd worden of de behandeling stopgezet worden. Nierinsufficiëntie Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van isotretinoïne. Daarom mag isotretinoïne worden toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie. Bij die patiënten is het echter raadzaam om te starten met een lage dosering en die daarna progressief te verhogen tot de maximale getolereerde dosering (zie rubriek 4.2). Lipidenmetabolisme De (nuchtere) serumlipiden moeten worden gecontroleerd voor het begin van de behandeling, een maand later en vervolgens om de drie maanden, tenzij een frequentere medische follow-up wordt aanbevolen. Als de serumlipiden stijgen, worden die gewoonlijk weer normaal als de dosering wordt verlaagd of als de behandeling wordt stopgezet. Ook een dieet kan nuttig zijn. Isotretinoïne kan de serumtriglyceriden verhogen. De behandeling met isotretinoïne moet worden onderbroken als de hypertriglyceridemie niet tot een aanvaardbaar niveau kan worden verlaagd of als er symptomen van pancreatitis optreden (zie rubriek 4.8). Spiegels boven 800 mg/dl of 9 mmol/l gaan soms gepaard met een acute pancreatitis, die mogelijk fataal kan verlopen. Maag-darmstelselaandoeningen Er zijn gevallen beschreven van inflammatoire darmaandoeningen (meer bepaald regionale ileïtis) bij patiënten zonder antecedenten van darmziekte tijdens behandeling met isotretinoïne. Patiënten met een ernstige (bloederige) diarree moeten de behandeling met isotretinoïne onmiddellijk stopzetten. Hoogrisicopatiënten Bij patiënten met diabetes, obesitas, alcoholisme of stoornissen van het lipidenmetabolisme die een behandeling met isotretinoïne krijgen, moeten de serumlipiden en/of de glykemie van dichtbij worden gevolgd. Een stijging van de nuchtere glykemie werd waargenomen en er werden nieuwe gevallen van diabetes gediagnosticeerd tijdens behandeling met isotretinoïne. Overgevoeligheid voor sorbitol De capsules bevatten sorbiteol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructoseintolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Tijdens behandeling met isotretinoïne mogen de patiënten geen vitamine A innemen gezien het risico van hypervitaminose A. Er zijn gevallen van benigne intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) gerapporteerd bij concomitante toediening van isotretinoïne en tetracyclines. Een concomitante behandeling met tetracyclines moet dan ook worden vermeden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Gelijktijdige toediening van isotretinoïne en topische keratolytische of exfoliatieve antiacnemiddelen dient vermeden te worden, omdat de lokale irritatie kan toenemen (zie rubriek 7/15

8 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap is een absolute contra-indicatie voor behandeling met isotretinoïne (zie rubriek 4.3). Als een vrouw ondanks contraceptieve maatregelen zwanger wordt tijdens behandeling met isotretinoïne of de eerste maand na stopzetting van de behandeling, is het risico van ernstige foetale misvormingen zeer hoog. Isotretinoïne kan de volgende foetale misvormingen veroorzaken: afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (hydrocefalie, afwijkingen/misvormingen van het cerebellum, microcefalie), dysmorfie van het gelaat, gespleten verhemelte, afwijkingen van het buitenoor (geen buitenoor, kleine of geen uitwendige gehoorgang), oogafwijkingen (microftalmie), cardiovasculaire afwijkingen (conotruncale afwijkingen, zoals tetralogie van Fallot, transpositie van de grote vaten, afwijkingen van het septum), afwijkingen van de thymus en de bijschildklieren. Er is ook een hoger risico van miskraam. Als een vrouw die met isotretinoïne wordt behandeld zwanger wordt, moet de behandeling worden onderbroken en moet de patiënte worden verwezen naar een specialist inzake tetralogie voor evaluatie en advies. Borstvoeding Isotretinoïne is zeer lipofiel. De kans dat het daardoor in de moedermelk geraakt, is dan ook zeer hoog. Gezien de kans op bijwerkingen bij kinderen die via de moedermelk worden blootgesteld, is het gebruik van isotretinoïne gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn gevallen van verminderd nachtzicht gerapporteerd bij gebruik van isotretinoïne en in zeldzame gevallen is dat probleem blijven bestaan na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.8). Bij sommige patiënten vermindert het nachtzicht abrupt. De patiënten moeten dan ook opmerkzaam worden gemaakt op dat mogelijke risico en moeten worden gewaarschuwd voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Slaperigheid, duizeligheid en visusstoornissen zijn zelden gemeld. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze, wanneer ze deze bijwerkingen opmerken, niet mogen rijden, geen machines mogen bedienen en niet mogen deelnemen aan andere activiteiten waarbij deze symptomen gevaar kunnen opleveren voor henzelf of voor anderen. 4.8 Bijwerkingen Bepaalde bijwerkingen die optreden bij het gebruik van isotretinoïne, hangen af van de toegediende dosering. De bijwerkingen zijn doorgaans reversibel na verandering van de dosering of stopzetting van de behandeling, maar sommige houden aan na beëindiging van de behandeling. De volgende bijwerkingen zijn de meest gemelde bijwerkingen bij isotretinoïne: droge slijmvliezen, bv. aan de lippen(cheilitis), het neusslijmvlies(epistaxis), droge ogen(conjunctivitis), droge huid. Systeem/ orgaan Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, < Zelden ( 1/10000, Zeer zelden (<1/10000) Niet bekend (kan met de 8/15

9 klassen 1/10) < 1/1000) beschikbare gegevens niet worden bepaald) Infecties grampositieve (mucocutane) bacteriële infectie Bloed- en lymfestelsel aandoeningen anemie, verhoogde bloedbezinkings snelheid, trombocytopenie, thrombocytose neutropenie lymfadenopathie Immuunsystee maandoening en Voedings- en stofwisselings stoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelsela andoeningen hoofdpijn allergische huidreactie, anafylactische reacties, overgevoeligh eid depressie, verergering van depressie, agressieve neigingen, angstgevoele ns, stemmingswis selingen diabetes mellitus, hyperurikemie abnormaal gedrag, psychotische stoornis, gedachten aan zelfdoding, poging tot zelfdoding, zelfdoding benigne intracraniële hypertensie, convulsies, slaperigheid, duizeligheid Oogaandoeni ngen blefaritis, conjunctivitis, droge ogen, oogirritatie wazig zien, cataract, kleurenblindheid (gebrekkig kleuren zien), contactlensintoler antie, troebele cornea, nachtblindheid, keratitis, papiloedeem (als 9/15

10 Evenwichtsorg aan- en ooraandoenin gen Bloedvataand oeningen Ademhalingss telsel-, borstkas- en mediastinuma andoeningen Maagdarmstel selaandoening en epistaxis, droge neus, nasofaryngitis een teken van benigne intracraniële hypertensie), fotofobie, visusstoornissen verminderd gehoor vasculitis (bv. wegenergranulomatose, allergische vasculitis) bronchospasme (vooral bij astmapatiënten), heesheid colitis, ileïtis, droge keel, gastro-intestinale bloeding, bloederige diarree en inflammatoire darmaandoening, misselijkheid, pancreatitis (zie rubriek 4.4 ) Lever- en galaandoenin gen verhoogde transaminase (zie rubriek 4.4) hepatitis Huid- en onderhuidaan doeningen cheilitis, dermatitis, droge huid, gelokaliseerde exfoliatie, pruritus, erythemateuze huiduitslag, broze huid (risico van trauma bij wrijven) alopecia acne fulminans, verergering acne (opflakkering acne), erytheem (faciaal), exantheem, aandoeningen van het haar, hirsutisme, nageldystrofie, paronychia, lichtovergevoeligh eidsreactie, pyogeen erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse 10/15

11 Skeletspierstel sel- en bindweefselaa ndoeningen artralgie, myalgie, rugpijn (vooral bij kinderen en adolescenten) granuloom, hyperpigmentatie van de huid, toegenomen zweten artritis, calcinosis (calcificatie van ligamenten en pezen), vroegtijdige sluiting epifysaire schijf, exostose, (hyperostose), verminderde botdichtheid, tendinitis, rabdomyolyse Rabdomyolyse Nier- en urinewegaand oeningen glomerulonefritis Algemene aandoeningen en toedieningspla atsstoornissen Onderzoeken Verhoogde bloedtrigylceride n, verlaagd HDL Verhoogd bloedcholeste rol, verhoogd bloedglucose, hematurie, proteïnurie granulatieweefsel (toegenomen vorming), malaise Verhoogd creatininefosfokin ase in het bloed De incidentie van de bijwerkingen werd berekend op basis van de gegevens van gecombineerde klinische studies bij 824 patiënten en de postmarketinggegevens. 4.9 Overdosering Isotretinoïne is een vitamine A-derivaat. Hoewel de acute toxiciteit van isotretinoïne laag is, zouden er tekenen van hypervitaminose A kunnen verschijnen bij een accidentele overdosering. De tekenen van acute vitamine A-toxiciteit zijn: hevige hoofdpijn, nausea of braken, slaperigheid, prikkelbaarheid en jeuk. De tekenen en symptomen van een accidentele of bewuste overdosering van isotretinoïne zullen waarschijnlijk soortgelijk zijn. Die symptomen zijn normaal reversibel en verdwijnen zonder speciale behandeling. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen 11/15

12 Farmacotherapeutische categorie: anti-acnepreparaten voor systemisch gebruik, ATC-code: D10BA01 Werkingsmechanisme Isotretinoïne is een stereo-isomeer van transretinoïnezuur (tretinoïne). Het juiste werkingsmechanisme van isotretinoïne is nog niet precies opgehelderd, maar het is bewezen dat de verbetering van het klinische beeld van ernstige acne gepaard gaat met een onderdrukking van de activiteit van de talgklieren en een histologisch bewezen verkleining van de talgklieren. Ook is aangetoond dat isotretinoïne een ontstekingsremmend effect heeft op de huid. Doeltreffendheid De hyperkeratinisatie van het epitheel van de haar-talgfollikel verstopt het infundibulum van de haarfollikel met keratineretentie en talgexces als gevolg. Dan vormen er zich comedones en eventueel ontstekingsletsels. Isotretinoïne remt de proliferatie van de sebocyten en draagt ertoe bij dat het differentiatieproces weer adequaat wordt. Talg is essentieel voor de groei van Propionibacterium acnes. Afremming van de talgproductie zal dan ook de bacteriële kolonisatie van het haarkanaal remmen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie De absorptie van isotretinoïne in het maag-darmkanaal is wisselend en is evenredig aan de dosering bij gebruik van therapeutische doses. De absolute biologische beschikbaarheid van isotretinoïne is nog niet bepaald, aangezien dit bestanddeel niet beschikbaar is voor intraveneuze toediening bij de mens, maar extrapolatie van de resultaten die worden verkregen bij honden, lijkt te wijzen op een variabele en relatief lage systemische biologische beschikbaarheid. Als isotretinoïne wordt ingenomen tijdens de maaltijd, is de biologische beschikbaarheid tweemaal hoger dan bij inname in nuchtere toestand. Distributie Isotretinoïne bindt sterk aan de plasmaproteïnen, vooral albumine (99,9%). Het distributievolume van isotretinoïne bij de mens is nog niet bepaald, aangezien isotretinoïne niet beschikbaar is voor intraveneuze toediening bij de mens. Er is weinig informatie over de distributie van isotretinoïne in de weefsels van de mens. De isotretinoïneconcentraties in de epidermis zijn nauwelijks de helft van de serumconcentraties. De plasmaconcentraties van isotretinoïne zijn bijna 1,7 keer hoger dan de bloedconcentraties. Dat komt doordat isotretinoïne weinig in de rode bloedcellen dringt. Metabolisme Na orale toediening van isotretinoïne worden drie belangrijke metabolieten in het plasma teruggevonden: 4-oxo-isotretinoïne, tretinoïne (transretinoïnezuur) en 4-oxotretinoïne. Meerdere in vitro-tests hebben aangetoond dat die metabolieten een biologische activiteit hebben. In een klinische studie is gebleken dat 4-oxo-isotretinoïne sterk bijdraagt tot de activiteit van isotretinoïne (vermindering van de talgexcretie zonder effect op de bloedspiegel van isotretinoïne en tretinoïne). Andere, minder belangrijke metabolieten zijn glucuronideconjugaten. De belangrijkste metaboliet is 4-oxo-isotretinoïne met evenwichtsplasmaconcentraties die 2,5 keer hoger zijn dan die van de moederstof. Isotretinoïne en tretinoïne (transretinoïnezuur) kunnen metabool in elkaar worden omgezet (interconversie). Het metabolisme van tretinoïne is dan ook gelinkt aan dat van isotretinoïne. 20 tot 30% van een dosis van isotretinoïne zou worden gemetaboliseerd door isomerisatie. 12/15

13 De enterohepatische circulatie kan een belangrijke rol spelen in de farmacokinetiek van isotretinoïne bij de mens. In-vitrostudies van het metabolisme hebben aangetoond dat meerdere CYPenzymen een rol spelen in het metabolisme van isotretinoïne tot 4-oxo-isotretinoïne en tretinoïne. Geen enkele isomeer blijkt een overheersende rol te spelen. Isotretinoïne en zijn metabolieten hebben geen significante invloed op de CYP-activiteit. Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt isotretinoïne worden ongeveer even grote hoeveelheden teruggevonden in de urine en de stoelgang. Na orale toediening van isotretinoïne bij patienten met acne verandert de eliminatiehalfwaardetijd van de onveranderde stof niet; ze bedraagt gemiddeld 19 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van 4-oxo-isotretinoïne is langer, gemiddeld 29 uur. Isotretinoïne is een fysiologisch retinoïd. De endogene concentraties van retinoïden worden bereikt binnen ongeveer twee weken na het einde van de behandeling met isotretinoïne. Farmacokinetiek in speciale klinische situaties Aangezien isotretinoïne gecontra-indiceerd is bij patiënten met leverinsufficiëntie, bestaat er weinig informatie over de kinetiek van isotretinoïne bij dergelijke patiënten. Nierinsufficiëntie verlaagt de plasmaklaring van isotretinoïne of 4-oxo-isotretinoïne niet significant. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit De acute orale toxiciteit van isotretinoïne werd bepaald bij meerdere diersoorten. De LD50 is ongeveer 2000 mg/kg bij konijnen, ongeveer 3000 mg/kg bij muizen en meer dan 4000 mg/kg bij ratten. Chronische toxiciteit Een langetermijnstudie die gedurende meer dan twee jaar werd uitgevoerd bij ratten (dosering van isotretinoïne 2, 8 en 32 mg/kg/d) wees op een gedeeltelijke haaruitval en een stijging van de plasmatriglyceriden in de groep die met de hoge dosering werd behandeld. Het spectrum van de bijwerkingen van isotretinoïne bij knaagdieren gelijkt dan ook sterk op dat van vitamine A, maar dan zonder de massale verkalkingen van de weefsels en de organen die worden gezien met vitamine A bij ratten. Vitamine A veroorzaakt afwijkingen van de levercelfragmenten, maar die worden niet gezien met isotretinoïne. Alle vastgestelde bijwerkingen, die kunnen doen denken aan hypervitaminose A, waren spontaan reversibel na stopzetting van isotretinoïne. Zelfs de proefdieren die er algemeen slecht aan toe waren, verbeterden sterk na één of twee weken. Teratogeniciteit Zoals andere vitamine A-derivaten is isotretinoïne in dierproeven teratogeen en embryotoxisch gebleken. Gezien het teratogene potentieel van isotretinoïne moeten de therapeutische gevolgen daarvan in beschouwing worden genomen, vooraleer het toe te dienen aan vrouwen van vruchtbare leeftijd (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.6). Vruchtbaarheid 13/15

14 In therapeutische dosering heeft isotretinoïne geen invloed op het aantal, de beweeglijkheid en de morfologie van de spermatozoa en verstoort het de vorming en de ontwikkeling van het embryo niet als de man isotretinoïne inneemt. Mutageniciteit In in vitro- en in vivostudies bij dieren had isotretinoïne geen mutagene of kankerverwekkende effecten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen inhoud van de capsule: sojaolie, geraffineerd sojaolie (gedeeltelijk gehydrogeneerd) ascorbylpalmitaat all-rac-alfatocoferol bijenwas, geel omhulsel van de capsule: gelatine glycerine (E 422) vloeibaar sorbitol (niet kristalliserend) gezuiverd water rood ijzeroxide (E 172) titaniumdioxide (E 171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De capsules zijn verpakt in PVC/aluminium blisterverpakkingen of eventueel in PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, in een doos verpakt. Isotretinoïne Sandoz 10 mg zachte capsules: De originele verpakkingen bevatten 20, 30, 50, 60 en 100 capsules. Isotretinoïne Sandoz 20 mg zachte capsules: De originele verpakkingen bevatten 20, 30, 50, 56, 60 en 100 capsules. 14/15

15 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV Telecom Gardens Medialaan Vilvoorde België 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Isotretinoïne Sandoz 10 mg zachte capsules (PVC/Al): BE Isotretinoïne Sandoz 10 mg zachte capsules (PVDC/PVC/Al): BE Isotretinoïne Sandoz 20 mg zachte capsules (PVC/Al): BE Isotretinoïne Sandoz 20 mg zachte capsules (PVDC/PVC/Al): BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 15/01/2007 Datum van hernieuwing van de vergunning: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 01/2011 Datum van goedkeuring: 01/ /15