INTERACTIE VAN PROBIOTICA MET INFLAMMATOIRE PROCESSEN IN DE DARM

Transcriptie

1 Academiejaar INTERACTIE VAN PROBIOTICA MET INFLAMMATOIRE PROCESSEN IN DE DARM Barbara VANDENDRIESSCHE Promotor: Prof. Dr. R. Lefebvre Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 Academiejaar INTERACTIE VAN PROBIOTICA MET INFLAMMATOIRE PROCESSEN IN DE DARM Barbara VANDENDRIESSCHE Promotor: Prof. Dr. R. Lefebvre Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum: 27 april 2010 Barbara Vandendriessche Prof. Dr. R. Lefebvre

5 DANKWOORD In de eerste plaats wil ik graag mijn promotor, Prof. Dr. R. Lefebvre, bedanken. Voor zijn professionele hulp, voor het verschillende malen doornemen van de opeenvolgende versies van deze masterproef, voor de taalkundige en inhoudelijke aanwijzingen, kortom voor de correcte begeleiding van dit werk. Ten tweede wil ik graag mijn ouders, zussen en vrienden bedanken voor hun niet aflatende steun tijdens het schrijven van deze masterproef en de nodige verbeteringen qua taal, inhoud en layout na afloop van de schrijffase.

6

7 INHOUDSTAFEL DANKWOORD... INHOUDSTAFEL... ABSTRACT... 1 INLEIDING... 2 METHODOLOGIE... 4 RESULTATEN Toepassingen van probiotica Toepassingen met sterke evidentie Toepassingen met aanzienlijke evidentie Beloftevolle toepassingen Potentieel toekomstige toepassingen Inflammatoire Darmaandoeningen Definitie Epidemiologie Etiologie Huidige therapie van IBD Probiotica bij IBD Probiotica voor Inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa Probiotica voor Onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa Probiotica voor Inductie van remissie bij Ziekte van Crohn Probiotica voor Onderhoud van remissie bij Ziekte van Crohn...36 DISCUSSIE Colitis Ulcerosa Ziekte van Crohn Colitis Ulcerosa versus Ziekte van Crohn Conclusie...49 REFERENTIELIJST... 50

8 ABSTRACT Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn worden samen aangeduid als IBD of Inflammatory Bowel Disease. Het zijn twee ziekten die de darm van de patiënt ernstig beschadigen. Het grootste probleem bij deze ziekten ligt in de onwetendheid over het ontstaan ervan. Omdat men nog steeds niet zeker is waardoor deze ziekten worden veroorzaakt, is ook de bestrijding ervan een moeilijke opdracht. Enerzijds heeft men krachtige medicatie nodig die de opgetreden inflammatie in de darm doeltreffend te lijf gaat, anderzijds moet deze medicatie ook veilig zijn en de patiënt niet belasten met onnodige en soms gevaarlijke bijwerkingen. De zoektocht naar alternatieve therapeutische opties voor deze 2 chronische aandoeningen is al een hele tijd bezig, en de laatste jaren duiken probiotica meer en meer op als mogelijk oplossing voor dit probleem. Men moet er echter over waken patiënten geen valse hoop te geven door deze alternatieven al te snel als bruikbaar en gelijkwaardig aan de huidige therapie voor te stellen. Probiotica worden nu reeds gebruikt in veel verschillende situaties in een poging de gezondheid van de patiënt te verbeteren, maar het gebruik ervan is jammer genoeg omgekeerd evenredig met het aantal gecontroleerde klinische studies dat de werkzaamheid van probiotica voor deze indicaties bevestigd heeft. Bovendien zijn de studies die reeds gebeurd zijn met probiotica bij patiënten met Colitis Ulcerosa of Ziekte van Crohn, op vele vlakken ontoereikend. De heterogeniteit van de studies is de meest opvallende vaststelling. Enerzijds is de methodologie van deze studies zeer uiteenlopend, anderzijds zijn de resultaten die de studies opgeleverd hebben meestal niet éénduidig. Er is in vele gevallen geen duidelijkheid over welk probioticum gebruikt kan worden in een bepaald ziektestadium, noch over de duur van therapie. Daarom blijft het gebruik van probiotica als alternatieve therapeutische optie bij Inflammatoire Darmaandoeningen erg controversieel. 1

9 INLEIDING Een probioticum wordt omschreven als een levend micro-organisme dat bij inname een positief effect op de gezondheid heeft (Walker, 2008). Het is een levend voedingssupplement dat zijn effect bekomt door verbetering van het intestinaal microbieel evenwicht, het blokkeren van vasthechtingsplaatsen ter hoogte van de coloncellen waardoor de intestinale barrière beter werkt, en het versterken van de lokale immuunrespons (Mallon et al., 2007). In figuur 1 is te zien hoe de normale microflora en probiotica in de darm samenwerken met de gastheer op vlak van metabole activiteit, beïnvloeding van de immuunrespons en tegengaan van kolonisatie door opportunistische en pathogene organismen.! Fig. 3 The normal microbiota and probiotics interact with the host in metabolic activities and immune function and prevent Figuur 1. De werking van probiotica en de normale microflora in de darm colonization of opportunistic and pathogenic microorganisms (Reproduced with permission from Sullivan and Nord [2005].) (Afbeelding uit Guarner et al., 2008) 4 Clinical applications Omdat probiotica nog steeds gezien worden als voedingssupplementen en niet als medicijnen, werden "#$$%&'!(&)(*+')!(&',!'+%!-.(&(-/.!/00.(-/'(,&)!1,$!2/$(,#)!0$,3(,'(-)!,$!0$%3(,'(-)!/$%! )#44/$(5%6!3%.,7!8(&!/.0+/3%'(-/.!,$6%$9:! ze nog niet onderworpen aan de strenge evaluatie van de Food and Drug Administration (FDA). Daarom zijn gegevens over gebruikstoepassingen en indicaties van probiotica in bepaalde ziektestadia Cardiovascular nog vaak disease heel vaag en ontoereikend. De recente evolutie van antimicrobiële resistentie en de! ;+%!#)%!,1!0$,3(,'(-)<0$%3(,'(-)!1,$!0$%2%&'/'(2%!4%6(-(&%!/&6!6%-$%/)(&*!$()=!,1! bijwerkingen van bepaalde medicijnen maken het echter noodzakelijk te zoeken naar alternatieven -/$6(,2/)-#./$!6()%/)%!()!)'(..!#&0$,2%&:! voor preventie en behandeling van allerlei aandoeningen. Colon cancer! ;+%!>?@"A@!)'#6B!'%)'%6!'+%!%11%-'!,1!,.(*,1$#-',)%!0.#)!'7,!0$,3(,'(-!)'$/(&)! (&!0/'(%&')!/'!$()=!,1!6%2%.,0(&*!-,.,&(-!-/&-%$:!;+%!$%)#.')!,1!'+%!)'#6B!)#**%)'! '+/'! /! )B&3(,'(-! 0$%0/$/'(,&! -/&! 6%-$%/)%! '+%! %C0$%))(,&!,1! 3(,4/$=%$)! 1,$! -,.,$%-'/.!-/&-%$:! 2

10 Probiotica zijn meestal, doch niet altijd, commensale bacteriën. De meest gebruikte probiotica zijn melkzuurbacteriën zoals Lactobacillus en Bifidobacterium, maar ook Lactococcus, Streptococcus, Enterococcus, bepaalde gisten, zoals Saccharomyces Boulardii, en gramnegatieven, zoals de nietpathogene Escherichia Coli Nissle 1917, worden aangewend om hun probiotische werking. Bovendien wordt ook vaak gebruik gemaakt van de combinatie van verschillende probiotische species, zoals het zogenaamde VSL#3. Dit is een mengsel van 8 verschillende soorten bacteriën, die normale componenten zijn van ons gastro-intestinaal stelsel. Het gaat om 4 stammen Lactobacillus (L. Casei, L. Plantarum, L. Acidophilus, L. Delbruecki ssp. bulgaricus), 3 stammen Bifidobacterium (B. Longum, B. Brevis, B. Infantis) en 1 stam S. Salivarius ssp. thermophilus. Deze bacteriën worden in hoge concentratie (450 miljard levende bacteriën per zakje) bewaard door lyofilisatie of vriesdrogen. Om als probioticum bij de mens in aanmerking te komen moeten de bacteriën voldoen aan enkele voorwaarden. Deze voorwaarden zijn volgens Borchers et al. (2009): de identificatie van geslacht, soort en stam van het organisme in kwestie; veilig zijn om als voedsel en voor klinische doeleinden gebruikt te worden; het vermogen om in de maagdarmtractus te overleven; het vermogen zich vast te hechten aan de intestinale mucosa; het vermogen om darm en vagina bij de mens te koloniseren; de productie van antimicrobiële bestanddelen; het vermogen om pathogene bacteriën te bestrijden; beschikken over klinisch aangetoonde en waardevolle gezondheidseffecten en ten slotte de stabiliteit gedurende verwerking en opstapeling. De bedoeling van deze scriptie is na te gaan of probiotica een bruikbare therapeutische optie zijn in de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen. Om dit te achterhalen is het nodig eerst een algemeen beeld van probiotica enerzijds en inflammatoire darmaandoeningen anderzijds te verkrijgen, om daarna verder door te gaan op het specificieke onderwerp probiotica bij inflammatoire darmaandoeningen. 3

11 METHODOLOGIE Deze scriptie is een literatuurstudie. De informatie voor de tekst werd uit relevante artikels gehaald. Deze artikels werden opgezocht via de PubMed-zoekmachine. Dit is een zoekrobot die gratis via het Internet te gebruiken is. Pubmed geeft toegang tot de MEDLINE-databank die biomedische artikels bevat. Het adres van de website is: De gebruiker geeft een zoekterm in en de zoekrobot geeft alle relevante referenties weer. Een korte samenvatting van de tekst kan gelezen worden en vaak heeft de gebruiker toegang tot het volledige artikel. De belangrijkste trefwoorden die gebruikt werden om tot deze literatuurstudie te komen zijn: Inflammatory Bowel Disease and probiotics, Ulcerative Colitis and probiotics, Crohn s Disease and probiotics. Deze werden geselecteerd op basis van datum van verschijnen en bruikbaarheid in het kader van het onderwerp van de literatuurstudie. De artikels die op deze manier bekomen werden, gaven op hun beurt via hun referentielijst of via de functie related articles in PubMed aanleiding tot andere bruikbare literatuur. Na enig zoekwerk werd duidelijk dat het best was de zoektermen iets te verfijnen om duidelijk te weten om welke resultaten het ging. Op deze manier konden nieuwe zoektermen ingevoerd worden zoals: Ulcerative Colitis and induction of remission, Ulcerative Colitis and maintenance of remission, Crohn s Disease and induction of remission, Crohn s Disease and maintenance of remission. Ook hier werden via de referentielijsten van de gevonden artikels, veel andere relevante artikels gevonden. Om zich te baseren op de meest recente informatie, werden voor de klinische studies in deze scriptie enkel artikels gebruikt die na 2000 gepubliceerd werden. 4

12 RESULTATEN 1. Toepassingen van probiotica Om te schetsen voor welk breed gamma van aandoeningen probiotica getest worden, wordt hieronder een overzicht gegeven. Deze toepassingen worden besproken in dalende volgorde van evidentie voor reële efficaciteit van de probiotica. Indeling volgens Goldin and Gorbach, Toepassingen met sterke evidentie a. Gastro-enteritis: Acute infectieuze diarree bij kinderen Volgens verschillende gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studies is er aan het gebruik van probiotica bij acute infectieuze diarree het hoogste niveau van evidentie toe te wijzen. Het gaat hier meestal om infectie met het Rotavirus, dat bij kinderen vaak voorkomt. Lactobacillen zoals L. Rhamnosus GG, L. Casei, L. Reuteri maar ook Bifidobacteriën zoals B. Lactis worden hierbij frequent gebruikt. Probiotica worden alleen of in combinatie met de klassieke orale rehydratatietherapie bij diarree toegediend. Uit deze studies blijkt dat de duur en de ernst van de diarree wordt verminderd door het gebruik van probiotica, er is ook preventie van recurrentie van de infectie, en tenslotte hebben probiotica een rol in het beperken van malnutritie die door diarree veroorzaakt kan worden (Fedorak, 2008; Goldin and Gorbach, 2008). b. Pouchitis Pouchitis is een aandoening die vaak voorkomt bij patiënten die omwille van Colitis Ulcerosa of Familiale Adenomateuze Polypose een deel van hun colon hebben laten verwijderen. Hierbij wordt een ileo-anale pouch gecreëerd. Als deze pouch ontsteekt, spreekt men van pouchitis. De meest gebruikte remedie hiertegen is het toedienen van antibiotica. In de literatuur werden echter verschillende studies beschreven die het effect van probiotica op pouchitis onderzocht hebben. Vooral het probiotisch mengsel VSL#3 levert in deze studies de beste resultaten op (Fedorak and Dieleman, 2008; Hedin et al., 2007). Uit dubbelblinde gerandomiseerde klinische studies blijkt dat probiotica vooral effectief zijn in het onderhoud van remissie van pouchitis, dit wil zeggen dat de acute opstoot behandeld werd met antibiotica (Metronidazole, Ciprofloxacine), maar dat men daarna probiotica blijft geven om de pouchitis onder controle te houden. Het feit dat men niet continu antibiotica moet geven is een enorm voordeel omdat de patiënt hierdoor gespaard blijft van de vele bijwerkingen van langdurig antibioticagebruik. Naast deze evidentie voor het behoud van antibiotica-geïnduceerde remissie bij chronische pouchitis (Mimura et al., 2004), blijkt ook de preventie van acute pouchitis na chirurgie voor ileo-anale pouch een indicatie te zijn voor probiotica (Kühbachter et al., 2006). 5

13 c. Gastro-enteritis: antibiotica-geassocieerde diarree Antibioticakuren veroorzaken vaak diarree bij de patiënt. Dit wordt toegewezen aan de verstoring van de microflora die ondermeer de overgroei van bepaalde bacteriën (bijvoorbeeld Clostridium Difficile) veroorzaakt. Het is dan ook aan te nemen dat probiotica een rol kunnen spelen in het herstel van deze microflora. Verschillende gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies toonden aan dat het probioticum Lactobacillus GG zorgt voor een effectieve vermindering van het voorkomen van diarree na antibioticabehandeling voor respiratoire infecties, H.Pylori-infecties en na cataractoperaties (Fedorak, 2008; Goldin and Gorbach, 2008). Ook Clostridium Butyricum en Saccharomyces Boulardii bleken effectief tegen het voorkomen van antibiotica-geassocieerde diarree bij respectievelijk respiratoire infecties en acute amoebiase (Fedorak, 2008). De beste resultaten werden in deze studies bekomen als het probioticum simultaan met het antibioticum gegeven werd, ter preventie van diarree. Studies met andere probiotica toonden deze reductie van diarree niet aan, wat er op wijst dat er een belangrijke species-specificiteit moet in acht genomen worden bij het gebruik van probiotica. 1.2 Toepassingen met aanzienlijke evidentie a. Allergie: atopische dermatitis Probiotica zouden een invloed hebben op allergieën, in het bijzonder op atopische dermatitis (ook atopisch eczeem genoemd). Hierbij moet men echter goed onderscheid maken tussen enerzijds de preventie en anderzijds de behandeling van atopische dermatitis. Over de preventie zijn verschillende gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde studies het eens: toediening van probiotica tijdens de zwangerschap kan de kans op het ontstaan van atopische dermatitis bij het kind tot 50 % verminderen. Deze studies werden uitgevoerd bij zwangere vrouwen met een verhoogd familiaal risico op atopische dermatitis (! 1 familielid met een allergische aandoening). Tijdens de zwangerschap kregen zij ofwel een supplement probioticum (meestal Lactobacillus GG), ofwel een placebo toegediend. Ook toen hun baby s geboren waren, werd de studie enkele weken verdergezet, met toediening van hetzij een probioticum, hetzij een placebo aan het kind. Het percentage vrouwen met een kind dat aan atopische dermatitis leed, lag bij elk van deze studies significant lager bij de probioticumgroep dan bij de placebogroep (Goldin and Gorbach, 2008). De preventie van andere allergische aandoeningen, zoals allergische rhinitis, astma en voedselallergie werd echter nog niet bewezen met dergelijke studies en resultaten. In tegenstelling tot de preventie, zijn er voor de behandeling van reeds bestaande atopische dermatitis met probiotica minder duidelijke resultaten. Positieve effecten van toediening van probiotica worden vooral vastgesteld in studies bij kinderen met atopische dermatitis. Volwassenen met deze ziekte blijken hier minder goed op te reageren. De studies zijn dan ook vaak klein, of men bekomt in de 6

14 studie enkel een resultaat bij IgE-gemedieerde allergie, en niet bij allergie in het algemeen. Men stelde ook vast dat de probiotica die wel werkzaam bleken te zijn voor de preventie, enkel werkzaam zijn bij behandeling van atopische dermatitis als men ze combineert met een prebioticum (een niet verteerbare stof die een gunstig fysiologisch effect bij de gastheer opwekt, niet te verwarren met probioticum, dat een levend micro-organisme is). Deze laatste vaststelling suggereert volgens Borchers et al. (2009) dat probiotica op een andere manier werken als men ze gebruikt tegen ontwikkelende dan wel tegen bestaande atopische dermatitis. b. Gastro-enteritis: reizigersdiarree Reizigersdiarree is een probleem dat frequent voorkomt bij reizigers naar Centraal-Amerika, het Verre Oosten, India, en delen van Afrika. Vanuit het Westen reizen gemiddeld 60 miljoen mensen per jaar naar deze gebieden en % van deze reizigers heeft last van diarree (Cummings et al., 2001). Deze diarree wordt meestal veroorzaakt door de gram-negatieve bacterie Escherichia Coli. Uit verschillende placebo-gecontroleerde studies bij reizigers naar deze gebieden blijkt dat het preventief effect van probiotica op dit probleem gunstig is (Goldin and Gorbach, 2008). Vooral Lactobacillus GG en Saccharomyces Boulardii werden voor deze indicatie getest. De resultaten van de studies zijn echter niet altijd even positief. Zo toonde Cummings et al. (2001) in een recente gecontroleerde studie aan dat de beschermingsratio van Lactobacillus GG tegen optreden van reizigersdiarree 49 % bedroeg, terwijl andere studies dit positief effect niet kunnen bevestigen. Aangezien het gaat om warmere landen kan dit te wijten zijn aan het feit dat de afkoeling in deze regio s niet altijd adequaat is, terwijl dit wel nodig is voor de bewaring van de probiotica. Hoewel probiotica in de praktijk misschien reeds gebruikt worden voor preventie van reizigersdiarree, wacht men nog op de bevestiging door gecontroleerde studies om probiotica voor deze indicatie te gebruiken. 1.3 Beloftevolle toepassingen a. Gastro-enteritis: bestralingsgeïnduceerde diarree Tijdens de bestraling van een tumor in het bekken of in de buik, is het onvermijdelijk dat ook een stuk van de gezonde darm bestraald wordt. De inflammatie en de verminderde intestinale motiliteit die hierdoor teweeg gebracht wordt, resulteert in een verstoring van de intestinale microflora en zo in diarree. Probiotica worden verondersteld deze diarree te kunnen voorkomen (preventie) omdat ze een invloed hebben op de samenstelling van de microflora van de gastheer en omdat ze een antiinflammatoir effect uitoefenen op de darm (Fuccio et al., 2009). Hoewel dierproeven dit effect reeds zwart op wit konden bewijzen, is de evidentie dat probiotica dit gunstig effect ook uitoefenen bij de mens, nog steeds niet aangetoond. 7

15 Een open label studie bij patiënten die na bestraling van het bekken ofwel het probioticum VSL#3, ofwel placebo innamen, toonde aan dat de patiënten in de probioticumgroep minder last hadden van diarree, minder loperamide gebruikten en minder darmbewegingen per dag doormaakten dan deze in de placebogroep (Fedorak, 2008). Verschillende gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies die een mogelijke plaats voor probiotica voor de preventie of behandeling van dit soort diarree onderzochten, stelden telkens teleur door hun kleine steekproefgrootte of het niet bereiken van significante resultaten. Ondanks de positieve resultaten bij dierproeven, kan men probiotica dus niet aanwenden in de praktijk als effectieve maatregel om diarree te voorkomen na bestraling tot er genoeg gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studies gebeurd zijn bij mensen (Fuccio et al., 2009). b. Bovenste luchtweginfectie bij het kind Szajewska et al. (2006) meent dat de beschikbare evidentie voor probiotica in de preventie van bovenste luchtweginfecties bij het kind nog niet sterk genoeg is om specifieke richtlijnen hierover te kunnen opstellen, ondermeer omdat de duur en de dosis van de gebruikte probiotica nog onvoldoende bevestigd werden in grootschalige en langdurende klinische studies. Eén veelbelovende studie op dit gebied is deze van Lin et al. (2009). Deze grootschalige dubbelblinde gerandomiseerde klinische studie in Taiwan toonde aan dat voor de preventie van bovenste luchtweginfecties bij kinderen van minder dan 5 jaar, vooral het probioticum L. Rhamnosus Casei erg efficiënt is. Andere probiotica zoals L. Rhamnosus T-cell 1 en een mix van 12 verschillende probiotische species werden ook onderzocht in deze studie, maar deze bleken geen significante verschillen te tonen wat betreft de preventie van deze aandoening. c. Dentale caries Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde interventionele studie toonde aan dat bij jonge kinderen aan wie melk gegeven werd die L. Rhamnosus GG bevatte, minder tandcariës voorkwam en dat deze kinderen een verminderde kolonisatie van orale Streptococcus mutans hadden (Goldin and Gorbach, 2008). Hoewel deze resultaten positief zijn, besluiten Twetman and Stecksén-Blick (2008) dat het nog te vroeg is om L. Rhamnosus GG-bevattende melk in het algemeen als maatregel voor preventie van cariës bij kinderen toe te passen. Hiervoor zijn nog meer goed gecontroleerde klinische studies nodig. d. Gastro-enteritis: Clostridium Difficile-geïnduceerde diarree Clostridium Difficile ligt aan de basis van nagenoeg alle gevallen van pseudomembraneuze colitis, en is ook in 20% van de gevallen van antibiotica-geassocieerde diarree het veroorzakend organisme. In dit laatste geval verstoren de antibiotica het microbieel evenwicht in de darm en daardoor hebben 8

16 andere soorten bacteriën zoals Clostridium Difficile meer kansen om te overleven. Vroeger was het de gewoonte om dit te behandelen met een second hit van antibiotica, maar recente studies wijzen aan dat probiotica zoals Lactobacillus GG en Saccharomyces Boulardii of de combinatie van antibiotica en probiotica, ter bescherming van de microbiële flora, een veel betere oplossing bieden. Volgens Goldin and Gorbach (2008) toonde klinische ondervinding een 60% recidief met antibiotica tegenover 16% recidief met Lactobacillus GG. Een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie met L. Plantarum toonde aan dat de combinatie van Metronidazole met L. Plantarum beter is in het voorkomen van recurrente C. Difficile-geassocieerde diarree dan Metronidazole alleen. Deze studie was echter zeer klein. Hoewel men voor de behandeling van C. Difficile-geassocieerde diarree al genoeg evidentie heeft voor gebruik van probiotica (zie Antibiotica-geïnduceerde Gastro-enteritis) wacht men voor de preventie van recurrente C. Difficile-geassocieerde diarree nog op meer en grotere gecontroleerde studies om probiotica in dit geval klinisch aan te bevelen. e. IBD (Inflammatoire Darmaandoeningen) Aangezien IBD of Inflammatory Bowel Disease gekenmerkt wordt door een verstoring in de gastrointestinale flora of de respons van de gastheer op de gastro-intestinale flora, lijkt het logisch dat een modificatie van deze flora een uitkomst biedt voor deze aandoening. Probiotica kunnen hiervoor in aanmerking komen. Hoewel diermodellen het bewijs geleverd hebben dat probiotica een bestaande intestinale inflammatie kunnen voorkomen of behandelen, blijkt het bij mensen niet zo eenvoudig te zijn. De verscheidenheid van de concentratie en de samenstelling van de intestinale microflora bij mensen onderling ligt ondermeer aan de basis van dit probleem. Maar ook de concentratie en het soort probioticum dat toegediend moet worden om klinische effecten te bekomen, is nog niet helemaal duidelijk (Fedorak, 2008). De toepassing van probiotica bij IBD, in het bijzonder bij Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn, is het onderwerp van deze scriptie en wordt verder in detail besproken onder 3. Probiotica bij IBD. 1.4 Potentieel toekomstige toepassingen a. Rheumatoïde artritis Over dit onderwerp werden vooral dierproeven gedaan, en één kleine humane studie met Lactobacillus GG. Dit is uiteraard nog niet genoeg voor het aannemen van de evidentie van gebruik van probiotica bij deze aandoening (Goldin and Gorbach, 2008). 9

17 b. IBS (Prikkelbaar Darm Syndroom) Bij Prikkelbaar Darmsyndroom met nadruk op de diarree, zijn volgens Fedorak (2008) ook verbeteringen ondervonden na inname van probiotica. Het mechanisme hiervoor is nog niet geheel duidelijk, maar vermoedelijk gaat het om een door probiotica geïnduceerde verandering van de fermentatieproducten. Sommigen zeggen dat ook de veranderde samenstelling van de microflora in het colon aan de basis ligt van de verbetering van de klachten, hoewel dit door anderen ontkracht wordt. Vooral het abdominale opgeblazen gevoel (zogenaamde bloating ), de viscerale perceptie en de dysmotiliteit van het colon zouden verbeteren onder probioticabehandeling. In de studies die men bij patiënten met IBS deed, gebruikte men reeds verschillende probiotica. De studies met VSL#3 toonden meestal een verbeterd klinisch beeld, maar geen bijkomende veranderde concentratie van de darmflora, wat een meer objectieve parameter is. Anderzijds zijn er verschillende gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies gedaan met lactobacillen bij patiënten met IBS, die aantoonden dat er verbetering is, zowel in de klinische symptomen als in de andere objectievere parameters zoals de colonfermentatie. Volgens Santosa et al (2006) waren deze resultaten echter telkens sterk afhankelijk van de gegeven dosis van het probioticum. Omdat de dosering en het juiste species nog niet aangetoond zijn, wordt gebruik van probiotica bij IBS in de praktijk nog niet aangeraden, maar na meer klinische studies die de effectiviteit en de veiligheid van probiotica bij IBS bewijzen, komt hier misschien verandering in. c. Coloncarcinoom In theorie zouden probiotica efficiënt moeten zijn om het ontstaan van coloncarcinoom tegen te gaan. Volgens Santosa et al. (2006) is één van de mogelijke mechanismen hiervoor dat sommige probiotica in staat zijn de activiteit te verminderen van bacteriën die betrokken zijn in het op lange termijn ontwikkelen van coloncarcinoom, een ander mechanisme is de productie van metabolieten (zoals butyraat en bacteriocines) door bepaalde probiotica. Deze metabolieten zouden de ph in de darm gunstig beïnvloeden. Deze theorie heeft men echter enkel nog maar bevestigd in vitro of in dierexperimenten, ondermeer met ratten, muizen en varkens. Vooral lactobacillen werden hiervoor gebruikt. Hierin werd inhibitie van initiatie en progressie van coloncarcinoom door probiotica aangetoond. De humane studies die uitgevoerd zijn (onder andere twee grote epidemiologische studies in Nederland), konden deze theorie echter nog niet bevestigen (Santosa et al., 2006). d. Leverziekte Hoewel tot nu toe enkel met zekerheid in dierproeven bevestigd, is de werkzaamheid van probiotica bij chronische leverziekten te veronderstellen. Het effect van probiotica zou volgens Borchers et al. 10

18 (2009) vergelijkbaar zijn met dat van lactulose bij patiënten met levercirrose. De mechanismen hierbij zijn: de verhoging van de intestinale barrièrefunctie en de preventie van translocatie van bacteriën. Over veiligheid en effectiviteit bij de mens is echter nog te weinig bekend om probiotica reeds als behandeling voor levercirrose aan te raden. Ook in non-alcoholic fatty liver disease, een frequente aandoening waar ondermeer intestinale bacteriën en TNF-! een rol spelen, kunnen probiotica deel uitmaken van de behandeling omdat ze inspelen op de intestinale bacteriën (Fedorak, 2008). e. Diabetes Aangezien men nog volop bezig is met de ontdekking van de rol die de darmflora speelt in het ontstaan van insulineresistentie en obesitas, staat ook de wetenschap over de behandeling via deze weg nog in kinderschoenen. Momenteel weet men enkel uit dierproeven dat er door de toediening van probiotica mogelijk positieve resultaten zijn inzake de behandeling van diabetes. Een dierenstudie toonde reeds aan dat Lactobacillus GG de hemoglobine A1c- concentratie verlaagt en de glucosetolerantie verbetert. Een andere studie met ratten waarbij diabetes geïnduceerd werd, gaf aan dat een probiotisch dieet het optreden van glucose-intolerantie, hyperglycemie, hyperinsulinemie, oxidatieve stress en dyslipidemie aanzienlijk verlaagde. Aangezien dit factoren zijn die de complicaties van diabetes bepalen, zou het aantonen van deze effecten in goed gecontroleerde humane studies, een belovende toekomst voor de behandeling van diabetes kunnen betekenen (Kaur et al., 2009). f. Graft-versus-host disease Een experimentele studie van Gerbitz et al. (2004) met muizen die voor en na beenmergtransplantatie het probioticum L. Rhamnosus GG toegediend kregen, toonde een verminderd optreden van acute Graft-versus-host-disease aan, maar uiteraard kan deze toepassing nog niet algemeen gebruikt worden wegens te weinig wetenschappelijk bewijs, ondermeer door humane studies. 2. Inflammatoire Darmaandoeningen 2.1. Definitie IBD of Inflammatory Bowel Disease of Inflammatoire Darmaandoening is een chronische inflammatie van de gastro-intestinale tractus. Terwijl een inflammatoire reactie na blootstelling aan vreemde organismen of na weefselbeschadiging bij een gezond individu na een tijdje verdwijnt, blijft deze bij een patiënt met IBD chronisch aanhouden. Deze inflammatie kent doorgaans een langdurig verloop met opstoten en remissies. 11

19 Men onderscheidt 2 vormen van Inflammatoire Darmaandoening: Colitis Ulcerosa (UC, Ulcerative Colitis) en Ziekte van Crohn (CD, Crohn s Disease). Bij Colitis Ulcerosa manifesteert IBD zich door een chronische inflammatie van het colon. De inflammatie blijft beperkt tot de mucosa van de darm en veroorzaakt vooral ulceraties en cryptabcessen. Colitis Ulcerosa tast meestal eerst het rectum aan en breidt dan proximaal uit over een variabele lengte van het colon. De belangrijkste symptomen van deze ziekte zijn urgentie, diarree, rectaal bloed- en slijmverlies en buikpijn. De Ziekte van Crohn is een chronische granulomateuze inflammatie van eender welk deel van de digestieve tractus van mond tot anus, maar komt vooral in het ileum, caecum en colon voor. De inflammatie, die uitbreidt doorheen de intestinale wand van mucosa tot serosa, is typisch asymmetrisch en segmentair. Symptomen van de Ziekte van Crohn zijn diarree, koorts, buikpijn, gewichtsverlies en vermoeidheid. De diagnose van IBD kan gesteld worden van de vroege kinderjaren tot de late volwassenheid, maar in de meeste gevallen gebeurt dit rond de leeftijd van 20 jaar. De piekincidentie van Ziekte van Crohn is jaar, die van Colitis Ulcerosa is jaar (Vatn, 2009). Tachtig procent van de patiënten krijgen voor hun 40 jaar te horen dat ze de Ziekte van Crohn hebben. Het verloop van de ziekte is ernstiger en meer uitgebreid als de diagnose op kinderleeftijd reeds gesteld werd. Tevens komt aantasting van de bovenste gastro-intestinale tractus dan frequenter voor (Freeman, 2009). Patiënten met IBD hebben vanaf 10 jaar ziekteduur een verhoogd risico op het ontstaan van coloncarcinoom Epidemiologie IBD is de tweede meest frequent voorkomende inflammatoire aandoening, na rheumatoïde artritis. De ziekte komt vooral voor in ontwikkelde, geïndustrialiseerde landen. De prevalentie van IBD wereldwijd is gemiddeld 396 per inwoners. De incidentie van Colitis Ulcerosa varieert wereldwijd van 0,5 tot 24,5 per inwoners, terwijl de incidentie van de Ziekte van Crohn tussen de 0,1 en 16 per inwoners ligt. De laatste trend is dat de kloof tussen ontwikkelde landen (zoals West-Europa en Noord-Amerika) en minder ontwikkelde landen (zoals Afrika, Oost- en Zuid- Europa, Azië) minder groot wordt, dit wil zeggen dat IBD minder voorkomt bij ons, en meer in de minder ontwikkelde landen. Ook de evolutie van de 2 ziektebeelden apart evolueert: terwijl vroeger vooral Colitis Ulcerosa voorkwam en Ziekte van Crohn iets minder, lijkt het voorkomen van Colitis Ulcerosa nu min of meer stabiel te zijn, en treft men meer en meer Ziekte van Crohn aan (Lakatos, 2006). De verklaringen voor deze verschuivingen zijn variabel, maar vallen buiten het onderwerp van deze scriptie. 12

20 2.3. Etiologie Hoewel men in het verleden vaak gedacht heeft dat één bepaald oorzakelijk species leidt tot IBD, staat nu vrijwel vast dat het een multifactoriële aandoening is. Hierbij zijn drie etiologische componenten van groot belang: ten eerste is er sprake van een overdreven agressieve immuunreactie; ten tweede is er een intolerantie voor de commensale intestinale flora; ten derde is een patiënt met IBD een genetisch gevoelige gastheer. De geografische spreiding van het voorkomen van IBD maakt echter duidelijk dat er naast deze 3 hoofdcomponenten zeker ook belangrijke omgevingscomponenten bestaan in het voorkomen van de ziekte, vooral bij mensen die IBD krijgen op volwassen leeftijd. Het zou hier gaan om stress, nicotine en voeding (de Mesquita et al., 2008). Deze drie etiologische componenten zorgen samen met de omgevingscomponenten voor een inflammatoir antwoord dat gemedieerd wordt door cytokines van neutrofielen en T-lymfocyten (Kozuch and Hanauer, 2008). Dit inflammatoir antwoord resulteert in zelfdestructie van de darm, die aan de basis ligt van de symptomen van IBD. De eerste belangrijke etiologische factor van IBD is het immuunstelsel. In normale omstandigheden reageert het lokale immuunsysteem van de darm met een snelle respons op invaderende pathogenen, terwijl dit systeem niet in actie treedt als reactie op commensale micro-organismen. Bij patiënten met IBD is aangetoond dat dit lokale immuunsysteem wel reageert op commensale micro-organismen, waar het eigenlijk niet nodig is (Andoh and Fujiyama, 2006). Het komt er dus op neer dat de tolerantie die tegenover de eigen intestinale microflora bestaat bij gezonde individuen, bij patiënten met inflammatoire darmziekte verloren is gegaan (Hart et al., 2003). De tweede belangrijke etiologische factor van IBD is de microflora van het intestinale lumen. Dat deze mee aan de basis ligt van de intestinale inflammatie bij IBD is op verschillende manieren aangetoond. Zo ontdekte men dat diermodellen die in een kiemvrije omgeving leven, geen intestinale inflammatie ontwikkelen, terwijl dit wel gebeurt vanaf het moment dat ze gekoloniseerd zijn door de normale intestinale flora. Eveneens blijkt het zo te zijn dat bij patiënten met een tijdelijke derivatie van de fecale stroom, bijvoorbeeld na operatie aan de darm bij Ziekte van Crohn, de ziekte uitblijft tot op het moment dat de fecale stroom terug langs de normale darm geleid wordt. Bacterieel onevenwicht komt voor in de darm van patiënten met IBD. Zo kan er een afname van de concentratie aan lactobacillen vastgesteld worden bij patiënten die lijden aan Colitis Ulcerosa, en een afname in de concentratie van Bifidobacteria bij patiënten met Ziekte van Crohn (Hart et al., 2003). Men heeft ook ondervonden dat de plaatsen waar meest IBD-letsels voorkomen in de darm, net deze zijn waar de concentratie van commensale bacteriën het hoogst ligt, namelijk in het distale deel van de gastrointestinale tractus (Andoh and Fujiyama, 2006). Ten derde ligt ook de genetica aan de basis van de ontwikkeling van IBD. Dit blijkt ondermeer uit het feit dat het voorkomen van IBD verschilt tussen verschillende rassen die in dezelfde geografische 13

21 regio leven. Er werden reeds meerdere genen naar voren geschoven als susceptibility genes, vooral voor Ziekte van Crohn, maar de belangrijkste tot nu toe zijn NOD2/CARD15 (NOD staat voor Nucleotidebindend Oligomerisatie Domein, CARD staat voor Caspase Recruterend Domein), Toll- Like-Receptor-4 (TLR-4), IL23-receptor, TNF-! promotor en ATG16L1-autophagy gen. Mutaties in NOD2/CARD15 en in TLR-4 zijn loss of function-mutaties, ze spelen beide een rol in het aangeboren immuunsysteem door hun antwoord op bacteriële bestanddelen. Het NOD2/CARD15-gen codeert voor een proteïne dat betrokken is in de detectie en herkenning van bacteriën en in het daaropvolgend inflammatoir antwoord. Mutaties in de TNF-! promotor zouden aanleiding geven tot Ziekte van Crohn gelokaliseerd in het colon, en volgens recente data zou deze mutatie ook Ziekte van Crohn die begint op kinderleeftijd veroorzaken. Mutatie in het IL23-receptor-gen daarentegen, zou een protectief effect hebben op Ziekte van Crohn. Er werd immers aangetoond dat deze mutatie minder voorkomt bij patiënten met Ziekte van Crohn in vergelijking met een controlepopulatie. Genen die gelinkt zijn aan epitheliale integriteit zouden ook een rol spelen in de pathogenese van IBD (de Mesquita et al., 2008). Deze genetische bevindingen kunnen echter het ontstaan van IBD niet volledig verklaren, zo blijkt uit de vaststelling dat het gemuteerde NOD2/CARD15-gen slechts voorkomt bij 50 % van de patiënten met Ziekte van Crohn, bij 20 % van de gezonde Kaukasische populatie en zeldzaam is bij de Aziatische of Afrikaanse populatie. Deze vaststellingen illustreren dat de aanwezigheid van genetische mutaties in één van bovenstaande genen noch nodig noch voldoende is om het ontstaan van de ziekte te verklaren (Hugot, 2006) Huidige therapie van IBD Inflammatoire darmziekte wordt gekenmerkt door ernstige opstoten van acute inflammatie van de intestinale mucosa en soms zelfs van de hele darmwand. Deze acute opstoten worden gevolgd door een eerder stille ziekte van chronische inflammatie van de darm. Het is dus belangrijk om de ziekte te behandelen vanuit dit tweezijdig perspectief: enerzijds de inductie van remissie bij acute opstoten van IBD, anderzijds het onderhoud van lange termijn remissie. Colitis Ulcerosa kan, bij falen van medische therapie, curatief behandeld worden door colectomie. Patiënten met Ziekte van Crohn worden aangeraden te stoppen met roken. Naast deze beperkte curatieve en preventieve therapie is vooral de symptomatische behandeling van Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn van toepassing. Hierbij wordt het inflammatieproces in de darm gemoduleerd, maar niet voorkomen. Het is immers niet mogelijk een oorzakelijke behandeling te gebruiken bij IBD, aangezien de etiologie nog steeds niet volledig gekend is. In wat volgt wordt een overzicht gegeven van de huidige therapeutische mogelijkheden van Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn. 14

22 Bij Colitis Ulcerosa maakt men gebruik van een step-up strategie, dit wil zeggen dat men begint met de minst agressieve therapie (meestal aminosalicylaten). Als de symptomen onvoldoende onder controle kunnen gehouden worden met deze therapie, kan men overstappen op een iets agressievere therapie, en zo gaat men verder tot er voldoende controle van de ziekte bereikt is (Zie figuur 2). Milde tot matige UC! AMINOSALICYLATEN (oraal en/of topisch) " onvoldoende respons Matige tot ernstige UC! CORTICOSTEROÏDEN (systemisch of lokaal) " corticosteroïd-refractair of - dependent IMMUNOSUPPRESSIVA " " onvoldoende respons en ernstige UC " INFLIXIMAB " " COLECTOMIE Figuur 2. Algoritme voor therapie van Colitis Ulcerosa (Rogler, 2009). De therapie bij Ziekte van Crohn was tot voor kort ook gebaseerd op een step-up strategie, maar er is de laatste jaren een trend ontstaan om patiënten eerder volgens een top-down strategie te behandelen, dit wil zeggen dat men zowel bij patiënten waar de huidige therapie niet goed blijkt aan te slaan als bij nieuw gediagnosticeerde patiënten snel begint met toediening van agressievere therapieën zoals immunosuppressiva (azathioprine, methotrexaat, cyclosporine) en immunomodulatoren (infliximab). De redenering hierachter is dat de genezing van de mucosa beter en sneller gebeurt als men agressief behandelt van in het begin van de ziekte. Dit zou de resultaten op lange termijn gunstig beïnvloeden. Het nadeel van deze strategie is echter dat men ook sneller te maken krijgt met de toxische effecten van deze agressieve therapie (Shergill and Terdiman, 2008). Voorlopig past men vooral nog de step-up strategie toe, zoals is weergegeven in Figuur 3. 15

23 Milde CD! - AMINOSALICYLATEN (indien vooral colon aangetast) - ANTIBIOTICA (indien septische complicaties, perineale ziekte) - BUDESONIDE Matige tot ernstige CD! - IMMUNOSUPPRESSIVA " geen remissie bereikt na 1-2 maand of herval binnen 6 maand - PREDNISON (Mild: indien nodig / Matig-Ernstig: altijd) - ANTI-TNF " geen steroïd-vrije remissie na 3-4 maand - IMMUNOSUPPRESSIVA " geen remissie na 1-2 maand - HEELKUNDE Figuur 3. Algoritme voor therapie van Ziekte van Crohn (Shergill and Terdiman, 2008) Aminosalicylaten 5-Aminosalicylaten of 5-ASA zijn de eerstelijnsbehandeling bij Colitis Ulcerosa. Ze zijn zeer effectief en worden zowel voor inductie als voor onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa meest gebruikt. Ook bij Ziekte van Crohn met colonaantasting worden ze met succes gebruikt. Sulfasalazine, de combinatie van 5-ASA met sulfapyridine, wordt de laatste tijd minder gebruikt door het optreden van bijwerkingen, die bij de pure vorm van 5-Aminosalicylacetaat, zoals mesalazine, minder voorkomen (Kozuch and Hanauer, 2008). Gekende maar zeldzame bijwerkingen zijn diarree, hoofdpijn, nausea, huideruptie, beenmergsuppressie, pancreatitis en lever- en longtoxiciteit. Bij chronisch gebruik van sulfasalazine wordt oligospermie bij de man gevreesd. Chronische interstitiële nefritis wordt soms ook als zeldzame bijwerking genoemd, maar dit zou eerder aan de ziekte zelf dan aan een 5-ASA-product te wijten zijn (Domènech, 2006). Mogelijk zou 5-ASA de kans op ontaarding bij Inflammatoire Darmziekte verminderen (Collins and Rhodes, 2006). Orale 5-ASA worden ingezet voor de inductiebehandeling van mild tot matig actieve Colitis Ulcerosa. Voor de behandeling van distale Colitis Ulcerosa kunnen topische 5-ASA gebruikt worden, onder de vorm van een zetpil of lavement. Deze topische 5-ASA, die via het rectum worden aangewend, zouden krachtiger werken dan topische corticosteroïden (Collins and Rhodes, 2006). 16

24 Corticosteroïden Toediening van corticosteroïden is de gepaste behandeling bij patiënten met IBD die niet reageren op 5-ASA-behandeling, of bij een ernstige opstoot. Het is de hoeksteen van de matig tot ernstige Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn. Jammer genoeg beperken enkele belangrijke nadelen hun gebruik. Zo treedt bij 30-40% van de patiënten geen remissie op na toediening van systemische corticoïden: deze patiënten worden corticosteroïd-refractair genoemd. Een derde van de patiënten waarbij initieel wel remissie bereikt wordt, is echter corticosteroïd-dependent, dit wil zeggen dat na stoppen of afbouwen van de behandeling herval van de ziekte optreedt (Domènech, 2006). Corticosteroïden worden niet als onderhoudsbehandeling gebruikt omdat belangrijke bijwerkingen hun langdurig gebruik beperken: acne, striae, obesitas, vochtretentie, cataract, diabetes, myopathie, osteoporose, aseptische beendernecrose, psychose, Naast systemische corticosteroïden zoals prednison en prednisolon kan men ook gebruik maken van topische corticosteroïden onder de vorm van klysma s of zetpillen. Intraveneus kan men hydrocortison toedienen (Collins and Rhodes, 2006) Antibiotica Metronidazole en ciprofloxacine worden soms gebruikt voor inductie van remissie bij Ziekte van Crohn (Andoh and Fujiyama, 2006), ondermeer bij lokale peritonitis, perianale aantasting en colonaantasting, maar ook in geval van bacteriële overgroei en meer algemeen bij ernstige ziekte van Crohn (Kozuch and Hanauer, 2008). Antibiotica worden niet gebruikt voor onderhoud van remissie, vanwege de vele nadelen op lange termijn, zoals ontstaan van antibioticaresistentie en superinfectie met Clostridium Difficile. Voor de behandeling van Colitis Ulcerosa worden meestal geen antibiotica ingezet Immunosuppressiva a. Thiopurines (Azathioprine, 6-Mercaptopurine) Thiopurines worden beschouwd als de tweedelijnsbehandeling voor onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn. 6-Mercaptopurine is de actieve metaboliet van azathioprine. Thiopurines interfereren met de nucleïnezuursynthese, oefenen antiproliferatieve effecten uit op lymfocyten en induceren apoptosis. Indicaties zijn intolerantie of contra-indicatie voor 5-ASAproducten, steroïddependentie of onderhoud van cyclosporine-geïnduceerde remissie. Thiopurines zijn meestal goedkoper dan 5-ASA, maar men ondervindt globaal ook meer bijwerkingen met thiopurines: griepachtige symptomen zoals myalgie, hoofdpijn en diarree; allergische zoals acute pancreatitis en gastro-intestinale intolerantie; maar ook dosisdependente myelo- en hepatotoxiciteit zijn beschreven bij thiopurines. Er wordt dan ook aangeraden om bij chronische behandeling met deze producten geregeld hematologische en levertesten uit te voeren. Men heeft ook aangetoond dat thiopurines aangewezen zijn in de onderhoudsbehandeling na een operatie bij patiënten met Ziekte van Crohn (Kozuch and Hanauer, 2008). Thiopurines zouden het risico op B-cel lymfoom geassocieerd met 17

25 Epstein Barr Virus-infectie verhogen, voor andere maligniteiten werd nog geen verhoogd risico aangetoond (Collins and Rhodes, 2006). b. Methotrexaat (Ledertrexaat) Deze foliumzuurinhibitor interfereert met de DNA-synthese en heeft ook verschillende antiinflammatoire effecten zoals de vermindering van pro-inflammatoire cytokineproductie en stimulatie van apoptosis van lymfocyten. Methotrexaat wordt voornamelijk bij patiënten met Ziekte van Crohn gebruikt, als deze corticoïd-refractair of dependent blijken te zijn. Methotrexaat kan zowel voor inductie als voor remissie van Ziekte van Crohn gebruikt worden en wordt intramusculair toegediend (Kozuch and Hanauer, 2008). Bijwerkingen zijn echter nausea, allergische pneumonitis, levertoxiciteit, leukopenie en thrombopenie. c. Cyclosporine Dit lipofiel peptide dat ondermeer de IL-2 productie door lymfocyten blokkeert, wordt soms gebruikt bij patiënten met ernstige of refractaire Colitis Ulcerosa. Het wordt intraveneus opgestart, en dan peroraal verder toegediend als onderhoudsbehandeling. Cyclosporine is zeer efficiënt op korte termijn maar het gebruik ervan is controversieel vanwege de bijwerkingen en het falen op lange termijn (Collins and Rhodes, 2006). Bijwerkingen zijn ondermeer opportunistische infecties, neurologische en renale toxiciteit, hypertensie en, zelden, dood (Kozuch and Hanauer, 2008) Immunomodulatoren Infliximab (Remicade) Dit chimeer monoclonaal antilichaam tegen cytokine TNF-! is een recente onderhoudstherapie voor IBD. Men gebruikt het vooral bij Ziekte van Crohn (Collins and Rhodes, 2006). Het wordt intraveneus toegediend en om de 6-8 weken herhaald. Hoewel de resultaten met infliximab meestal spectaculair zijn, is er nog steeds 30 % van de patiënten dat niet reageert op de medicatie, en niet alle responders ondervinden een volledige respons op infliximab. Vanwege de hoge kosten en het veiligheidsprofiel (ondermeer infuusreacties en risico op reactivatie van tuberculose, non-hodgkin lymfoom en andere maligniteiten) wordt infliximab voorbehouden voor patiënten met een therapieresistente of fistulerende vorm van IBD (Kozuch and Hanauer, 2008). Uit dit overzicht blijkt dat er verschillende therapieën bestaan die effectief zijn voor inductie van remissie en onderhoud van remissie bij IBD. Het valt echter op dat elke huidige therapie in mindere of meerdere mate belangrijke bijwerkingen heeft. Dit is de belangrijkste reden waarom de interesse voor alternatieve therapiemogelijkheden bij IBD groot is. Het gaat immers om een ernstige ziekte die een niet te onderschatten impact heeft op verschillende aspecten van het leven van de patiënt. Deze mensen verdienen dan ook een therapie waarbij niet enkel de effectiviteit maar ook de beperking van ernstige bijwerkingen een prioriteit is. Probiotica worden als veilig beschouwd. Het zijn meestal 18

26 commensale bacteriën, die dus bij gezonde mensen ook in de darm voorkomen. Ernstige bijwerkingen met probiotica zoals leverabces, bacteriële endocarditis, fungemie of bacteriëmie komen zeldzaam voor en meestal enkel bij immunogecompromiteerde patiënten, die sowieso vatbaarder zijn voor infecties (Hart et al., 2003; Fedorak and Madsen, 2004). In het deel dat volgt, worden probiotica als therapeutische optie onder de loep genomen. 3. Probiotica bij IBD IBD is een chronische ziekte die een grote weerslag heeft op de kwaliteit van het leven van de patiënt in kwestie. De huidige behandelstrategieën zijn niet altijd even werkzaam en gaan vaak gepaard met ernstige bijwerkingen. In geval van Colitis Ulcerosa is colectomie soms de enige resterende therapeutische optie. De behandeling van deze ziekte is meestal niet goedkoop en ook therapietrouw is niet eenvoudig aangezien de patiënt levenslang medicatie moet innemen. Een bijkomend probleem is dat van inductie en onderhoud van remissie: eens de toestand van de ziekte enigzins stabiel is (remissie), moet de patiënt medicatie blijven nemen, want 70% van de patiënten ervaart een herval van de ziekte na één jaar, indien men geen ondersteunende behandeling neemt. Om deze nadelen te omzeilen, heeft men in de loop der jaren intensief gezocht naar alternatieve behandelingen voor IBD. Hoewel de exacte pathogenese van Inflammatoire Darmziekten grotendeels onbekend is, hecht men veel belang aan het zogenaamde bacterieel onevenwicht, dat inhoudt dat de concentraties van de zogezegde goede bacteriën zoals Lactobacilli en Bifidobacteriën gedaald zijn in de darmmucosa van patiënten met IBD, terwijl de concentraties van schadelijke of potentieel schadelijke bacteriën zoals Bacteroides en Escherichia Coli toegenomen zijn. Tevens werd in dierproeven, hoofdzakelijk bij muizen, aangetoond dat deze in een kiemvrije omgeving geen colitis ontwikkelen, terwijl ze dat wel doen vanaf het moment dat er kiemen aanwezig zijn (Furrie et al., 2005). Deze vaststellingen hebben, in combinatie met de nood aan alternatieve therapieën, geleid tot een veelheid aan onderzoek naar de werkzaamheid van probiotica bij IBD. Probiotica zijn reeds een hele tijd een hoopvol alternatief voor bepaalde vormen van darmaandoeningen. Immers, probiotica zijn ook bacteriën, en men hoopt, mits de juiste kennis over soort en dosis probioticum, het herstel van bacterieel evenwicht via deze weg te kunnen bereiken. 19