EMCONCOR MITIS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 3. FARMACEUTISCHE VORM 4. KLINISCHE GEGEVENS

Transcriptie

1 EMCONCOR MITIS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Emconcor Mitis 5 mg filmomhulde tabletten Emconcor 10 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Emconcor Mitis 5 mg: elke tablet bevat 5 mg bisoprololfumaraat. Emconcor 10 mg: elke tablet bevat 10 mg bisoprololfumaraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Uiterlijk: Emconcor Mitis 5 mg: geelachtig witte, hartvormige filmomhulde tabletten met breukgleuf. Emconcor 10 mg: bleek oranje-licht oranje, hartvormige filmomhulde tabletten met breukgleuf. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hoge bloeddruk (hypertensie) Angina pectoris (alleen als basisbehandeling, niet bij een aanval van angina pectoris) Hyperkinetisch hartsyndroom Behandeling van stabiel chronisch hartfalen met verminderde systolische linkerventrikelfunctie als aanvulling op ACE-remmers en diuretica en optioneel hartglycosiden (voor aanvullende informatie, zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 1 van 10

2 Behandeling van hypertensie of angina pectoris Volwassenen: Voor beide indicaties is de dosering 5 mg bisoprololfumaraat eenmaal daags. Indien nodig kan de dosis verhoogd worden tot 10 mg bisoprololfumaraat eenmaal daags. De maximale aanbevolen dosis is 20 mg eenmaal daags. In alle gevallen wordt de dosering individueel aangepast, in het bijzonder op basis van de polsslag en therapeutisch succes. Behandeling van hyperkinetisch hartsyndroom In de meeste gevallen zal 5 mg Emconcor per dag volstaan. De β-blokkade wordt gecontroleerd door meting van de pols bij inspanning. Net als met alle β-blokkers (en vooral bij angina pectoris) is het gevaarlijk om de behandeling plotseling te stoppen (risico van ernstige angina pectoris, asystolie en plotse dood). Behandeling van stabiel chronisch hartfalen De standaardbehandeling van chronisch hartfalen bestaat uit een ACE-remmer (of een angiotensine-receptorblokker in geval van intolerantie voor ACE-remmers), een bètablokker, diuretica, en zo nodig hartglycosiden. Patiënten moeten stabiel zijn (zonder acuut falen) wanneer de bisoprololbehandeling wordt ingezet. Het is aanbevolen dat de behandelende arts ervaring heeft in de behandeling van chronisch hartfalen. Voorbijgaande verergering van hartfalen, hypotensie of bradycardie kunnen optreden tijdens de titratieperiode en daarna. Titratiefase De behandeling van stabiel chronisch hartfalen met bisoprolol vereist een titratiefase. De behandeling met bisoprolol moet gestart worden met een geleidelijke optitratie in de volgende stappen: - 1,25 mg eenmaal daags gedurende 1 week, en als dit goed verdragen wordt, verhogen tot - 2,5 mg eenmaal daags gedurende 1 week, en als dit goed verdragen wordt, verhogen tot - 3,75 mg eenmaal daags gedurende 1 week, en als dit goed verdragen wordt, verhogen tot - 5 mg eenmaal daags gedurende 4 weken, en als dit goed verdragen wordt, verhogen tot - 7,5 mg eenmaal daags gedurende 4 weken, en als dit goed verdragen wordt, verhogen tot - 10 mg eenmaal daags voor de onderhoudstherapie. De maximale aanbevolen dosis is 10 mg eenmaal daags. Nauwlettend toezicht op de vitale parameters (hartslag, bloeddruk) en symptomen van verergerend hartfalen is aanbevolen tijdens de titratiefase. Symptomen kunnen al optreden binnen de eerste dag na het begin van de therapie. Aanpassing van de behandeling Als de maximale aanbevolen dosis niet goed verdragen wordt, kan een geleidelijke dosisverlaging overwogen worden. In geval van voorbijgaande verergering van hartfalen, hypotensie of bradycardie, is een herziening van de dosering van de gelijktijdige medicatie aanbevolen. Het kan ook noodzakelijk zijn om de bisoprololdosis tijdelijk te verlagen of stopzetting te overwegen. Herinvoering en/of optitratie van bisoprolol moet altijd overwogen worden wanneer de patiënt opnieuw stabiel is. Als stopzetting wordt overwogen, is een geleidelijke dosisverlaging aanbevolen, aangezien plotse onthouding kan leiden tot een acute verergering van de toestand van de patiënt. Duur van de behandeling De behandeling met bisoprolol is over het algemeen van lange duur. De behandeling met bisoprolol mag niet plotseling gestopt worden, aangezien dit kan leiden tot een voorbijgaande verergering van de toestand. Vooral bij patiënten met ischemische hartaandoening mag de behandeling niet plotseling gestopt worden. Een geleidelijke dosisverlaging is aanbevolen. Nier- of leverstoornissen Hypertensie of angina pectoris. Bij patiënten met lichte tot matige lever- of nierfunctiestoornissen is er normaal geen doseringsaanpassing vereist. Bij patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring <20 ml/min) en bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is het aanbevolen om de dagelijkse dosis van 10 mg bisoprololfumaraat niet te overschrijden. Ervaring met het gebruik van bisoprolol bij nierdialysepatiënten is beperkt; er zijn echter geen aanwijzingen dat het doseringsschema veranderd moet worden. Stabiel chronisch hartfalen Er is geen informatie over de farmacokinetiek van bisoprolol bij patiënten met chronisch hartfalen en met verstoorde lever- of nierfunctie. Optitratie van de dosis moet daarom bij deze populatie extra voorzichtig uitgevoerd worden. Bejaarden De dosis hoeft niet aangepast te worden. Pediatrische patiënten Er is geen pediatrische ervaring met bisoprolol, daarom kan het gebruik niet aanbevolen worden bij pediatrische patiënten. Wijze van toediening De bisoprololtabletten moeten 's morgens ingenomen worden en dit mag gebeuren met voedsel. Ze moeten doorgeslikt worden met vloeistof en mogen niet gekauwd worden. Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 2 van 10

3 4.3 Contra-indicaties Bisoprolol is tegenaangewezen voor patiënten met: acuut hartfalen of tijdens episodes van hartdecompensatie die I.V. inotrope therapie vereisen, cardiogene shock, tweede- of derdegraads AV-blok (zonder pacemaker), sick-sinussyndroom, sinoatriaal blok, symptomatische bradycardie, symptomatische hypotensie, ernstige bronchiale astma, gevorderde stadium van perifere arteriële occlusieve aandoening en het syndroom van Raynaud, onbehandeld feochromocytoom (zie rubriek 4.4), metabole acidose. Emconcor is contra-geïndiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De behandeling van stabiel chronisch hartfalen met bisoprolol moet ingezet worden met een speciale tritratiefase (zie rubriek 4.2). Vooral bij patiënten met ischemische hartaandoening mag de bisoprololbehandeling niet plotseling beëindigd worden, tenzij duidelijk geïndiceerd, omdat dit kan leiden tot een voorbijgaande verergering van de harttoestand. (zie rubriek 4.2). Bisoprolol moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met hypertensie of angina pectoris en begeleidend hartfalen. De opstart en de stopzetting van de behandeling van stabiel chronisch hartfalen met bisoprolol vereist regelmatige opvolging. Voor de dosering en wijze van toediening zie rubriek 4.2. Er is geen therapeutische ervaring met de bisoprololbehandeling van hartfalen bij patiënten met de volgende ziekten en aandoeningen: - insulineafhankelijke diabetes mellitus (type I) - ernstig verstoorde nierfunctie - ernstig verstoorde leverfunctie - restrictieve cardiomyopathie - congenitale hartaandoening - hemodynamisch significante organische klepaandoening - myocardinfarct binnen 3 maanden Bisoprolol moet voorzichtig worden gebruikt bij diabetes mellitus waarbij de bloedglucosewaarden sterk fluctueren. Symptomen van hypoglykemie (bv. tachycardie, palpitaties of transpireren) kunnen verhuld worden, streng vasten, lopende desensitisatietherapie. Zoals andere β-blokkers kan bisoprolol zowel de gevoeligheid voor allergenen als de ernst van anafylactische reacties versterken, Adrenalinebehandeling levert niet altijd het verwachte therapeutische effect, eerstegraads AV-blok, Prinzmetal-angina, perifere arteriële occlusieve aandoening. Verergering van klachten kan optreden, vooral in het begin van de therapie. Patiënten met psoriasis of met een voorgeschiedenis van psoriasis mogen alleen β-blokkers (bv. bisoprolol) krijgen na een zorgvuldige afweging van de baten tegen de risico's. De symptomen van thyrotoxicose kunnen gemaskeerd worden tijdens de behandeling met bisoprolol. Bij patiënten met feochromocytoom mag bisoprolol niet worden toegediend voordat α-receptorblokkade werd uitgevoerd. Bij patiënten die algemene anesthesie ondergaan vermindert bètablokkade de incidentie van aritmie en myocardischemie tijdens inductie en intubatie en de postoperatieve periode. Momenteel wordt aanbevolen om het onderhoud van de bètablokkade peri-operatief voort te zetten. De anesthesist moet op de hoogte zijn van de bètablokkade vanwege de kans op interacties met andere geneesmiddelen, die leiden tot bradyaritmie, vermindering van reflex tachycardie en verminderde reflexen om bloedverlies te compenseren. Als het noodzakelijk geacht worden om te stoppen met bètablokkers vóór een operatie, moet dit geleidelijk gebeuren en voltooid zijn ongeveer 48 uur vóór de anesthesie. Hoewel cardioselectieve bètablokkers (bèta 1) minder effect kunnen hebben op de longfunctie dan niet-selectieve bètablokkers, moeten deze zoals alle bètablokkers vermeden worden bij patiënten met obstructieve luchtwegaandoeningen, tenzij er zeer overtuigende klinische redenen zijn voor hun gebruik. Als dergelijke redenen gelden, mag Emconcor gebruikt worden, zij het met de nodige voorzichtigheid. Bij bronchiale astma of andere chronisch obstructieve longziekten die symptomen kunnen veroorzaken, is gelijktijdige bronchodilatatietherapie aanbevolen. Soms kan de luchtwegresistentie versterken bij patiënten met astma, daarom kan het zijn dat de dosis van β2-stimulantia verhoogd moet worden. Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 3 van 10

4 4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Niet aanbevolen combinaties Alleen toepasselijk voor chronisch hartfalen: Klasse I anti-aritmica (bv. kinidine, disopyramide, lidocaïne, fenytoïne, flecaïnide, propafenon): het effect op de atrio-ventriculaire geleidingstijd kan versterkt worden en het negatieve inotropische effect kan toenemen. Geldt voor alle indicaties: Calciumantagonisten van het verapamiltype en in mindere mate van het diltiazemtype: negatieve invloed op contractiliteit en atrio-ventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil aan patiënten op β-blokkers kan leiden tot ernstige hypotensie en atrioventriculaire blok. Centraal werkende antihypertensiva (bv. clonidine, methyldopa, moxonodine, rilmenidine): gelijktijdig gebruik van centraal werkende antihypertensiva kan hartfalen verergeren door een verlaging van de centrale sympathicus tonus (vermindering van de hartslag en de cardiale output, vasodilatatie). Het abrupt staken, met name voorafgaand aan het stoppen met een β-blokker, kan het risico verhogen van 'rebound hypertensie'. Voorzichtig te gebruiken combinaties Geldt alleen voor hypertensie of angina pectoris: Klasse I anti-aritmica (bv. kinidine, disopyramide, lidocaine, fenitoïne, flecaïnide, propafenon): het effect op de atrio-ventriculaire geleidingstijd kan versterkt worden en het negatieve inotrope effect kan toenemen. Geldt voor alle indicaties: Calciumantagonisten van het dihydropyridinetype (bv. nifedipine): gelijktijdig gebruik kan het risico verhogen op hypotensie, en een toename van het risico op een verdere verergering van de ventriculaire pompwerking bij patiënten met hartfalen kan niet uitgesloten worden. Klasse-III anti-aritmica (bv. amiodaron): het effect op de atrio-ventriculaire geleidingstijd kan versterkt worden. Parasympathicomimetica: gelijktijdig gebruik kan de atrio-ventriculaire geleidingstijd en het risico op bradycardie verhogen. Topische β-blokkers (bv. oogdruppels voor glaucoombehandeling) kunnen de systemische effecten van bisoprolol versterken. Insuline en orale antidiabetica: versterking van het bloedsuikerspiegelverlagende effect. Blokkade van β-adrenoreceptoren kan symptomen van hypoglykemie verhullen. Anesthetica: afname van de reflextachycardie en toename van het risico op hypotensie (voor aanvullende informatie over algemene anesthesie, zie rubriek 4.4.). Digitalisglycosiden: verlenging van de atrio-ventricular geleidingstijd, waardoor verminderde hartslag. Niet-steroïde anti-inflammatoire farmaca (NSAID): NSAID kunnen het hypotensieve effect van bisoprolol verminderen. β-sympathicomimetica (bv. isoprenaline, dobutamine): combinatie met bisoprolol kan het effect van beide producten verminderen. Sympathicomimetica die zowel β- als α-adrenoreceptoren activeren(b.v.noradrenaline, adrenaline): de combinatie met bisoprolol kan de α- adrenoreceptor gemedieerde vasoconstrictieve effecten van deze middelen die leiden tot bloeddrukstijging en exacerbatie van claudicatio intermittens demaskeren. Verondersteld wordt dat de kans op deze interacties hoger is voor niet-selectieve β-blokkers. Gelijktijdig gebruik met antihypertensiva alsook met andere geneesmiddelen met bloeddrukverlagend vermogen (bv. tricyclische antidepressiva, barbituraten, fenothiazines) kunnen het risico verhogen op hypotensie. Combinaties die aandacht vereisen Mefloquine: hoger risico op bradycardie. Monoamine-oxidaseremmers (behalve MAO-B-remmers): versterken het hypotensieve effect van de bètablokkers, maar verhogen ook risico van hypertensieve crisis. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Bisoprolol heeft een farmacologische werking die schadelijke effecten kan veroorzaken op de zwangerschap en/of de foetus/pasgeborene. Over het algemeen verminderen β-adrenoreceptorblokkers de placentale doorbloeding, wat in verband gebracht werd met groeiachterstand, intra-uteriene dood, abortus of vroege bevalling. Bijwerkingen (bv. hypoglykemie en bradycardie) kunnen optreden in de foetus en de pasgeborene. Als de behandeling met β-adrenoreceptorblokkers noodzakelijk is, zijn β1-selectieve adrenoreceptorblokkers te verkiezen. Emconcor is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij duidelijk noodzakelijk. Als de behandeling nodig geacht wordt, is opvolging van de uteroplacentale doorbloeding en de foetale groei aanbevolen. In geval van schadelijke effecten op zwangerschap of de foetus, is het aanbevolen om een alternatieve behandeling te overwegen. De pasgeborene moet onder nauwlettend toezicht gehouden worden. Symptomen van hypoglykemie en bradycardie worden over het algemeen verwacht binnen de eerste 3 dagen. Borstvoeding Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van bisoprolol in menselijke moedermelk of de veiligheid van bisoprololblootstelling bij zuigelingen. Daarom is borstvoeding niet aanbevolen tijdens het gebruik van Emconcor. Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 4 van 10

5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen In een onderzoek bij patiënten met coronaire hartziekte had bisoprolol geen invloed op de rijvaardigheid. Vanwege de individuele variaties in de reacties op het geneesmiddel, kan het vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen verstoord zijn. Hiermee moet rekening gehouden worden, vooral in het begin van de behandeling en bij een aanpassing van de medicatie, alsook bij alcoholgebruik. Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 5 van 10

6 4.8 Bijwerkingen De volgende definities gelden voor de frequentieterminologie die hierna wordt gebruikt. Zeer Vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100, < 1/10), Soms ( 1/1.000, < 1/100), Zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000). Onderzoeken Zelden: stijging in triglyceridespiegel, stijging in leverenzymconcentraties (ALAT, ASAT). Hartaandoeningen Zeer vaak: bradycardie (bij patiënten met chronisch hartfalen). Vaak: verergering van hartfalen (bij patiënten met chronisch hartfalen). Soms: AV-geleidingsstoornissen, verergering van bestaand hartfalen (bij patiënten met hypertensie of angina pectoris); bradycardie (bij patiënten met hypertensie of angina pectoris). Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid*, hoofdpijn*. Zelden: syncope. Oogaandoeningen Zelden: verminderde traanproductie (rekening mee te houden als de patiënt contactlenzen gebruikt). Zeer zelden: conjunctivitis. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden: gehoorstoornissen. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: bronchospasme bij patiënten met bronchiale astma of een voorgeschiedenis van obstructieve luchtwegaandoening. Zelden: allergische rhinitis. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, constipatie. Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden: overgevoeligheidsreacties zoals jeuk, roodheid, uitslag. Zeer zelden: alopecia. β-blokkers kunnen psoriasis veroorzaken of verergeren of psoriasisachtige uitslag induceren. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: spierverzwakking, spierkrampen. Bloedvataandoeningen Vaak: gevoel van koude of gevoelloosheid in de extremiteiten, hypotensie vooral bij patiënten met chronische hartfalen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie (bij patiënten met chronisch hartfalen), vermoeidheid*. Soms: asthenie (bij patiënten met hypertensie of angina pectoris). Lever- en galaandoeningen Zelden: hepatitis. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: potentiestoornissen. Psychische stoornissen Soms: depressie, slaapstoornissen. Zelden: nachtmerries, hallucinaties. * Deze symptomen treden vooral op in het begin van de therapie van hypertensie of angina pectoris. Ze zijn over het algemeen licht van aard en verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 weken. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 6 van 10

7 4.9 Overdosering Symptomen De meest voorkomende tekenen die verwacht worden bij overdosering van een β-blokker zijn bradycardie, hypotensie, bronchospasme, acute hartinsufficiëntie en hypoglykemie. Er is beperkte ervaring met overdosering van bisoprolol, er werden slechts een paar gevallen van overdosering gemeld. Bradycardie en/of hypotensie werden waargenomen. Alle patiënten herstelden. Er is een brede interindividuele variatie in de gevoeligheid voor één enkele hoge dosis bisoprolol en patiënten met hartfalen zijn waarschijnlijk zeer gevoelig. Aanpak In het geval van overdosis wordt, in het algemeen, stopzetting van de bisoprololbehandeling en ondersteunende en symptomatische behandeling aanbevolen. Op basis van de verwachte farmacologische uitwerking en aanbevelingen voor andere bètablokkers, kunnen de volgende algemene maatregelen overwogen worden indien klinisch gerechtvaardigd. Bradycardie: Intraveneuze toediening van atropine. Bij onvoldoende reactie kan isoprenaline of een ander middel met positieve chronotrope eigenschappen voorzichtig worden toegediend. Onder sommige omstandigheden kan de plaatsing van een transveneuze pacemaker nodig zijn. Hypotensie: Intraveneuze vocht en vasopressoren moet worden toegediend. Intraveneuze toediening van glucagon kan nuttig zijn. AV-blok (tweede of derde graad): de patiënten moeten nauwlettend gevolgd worden en behandeld met een infusie van isoprenaline of er moet een transveneuze hartpacemaker geplaatst worden. Acute verergering van hartfalen: IV toediening van diuretica, inotropica, vasodilatantia. Bronchospasme: Toediening van bronchodilatatoren zoals isoprenaline, bèta2-sympathicomimetica en/of aminofylline. Hypoglykemie: IV toediening van glucose. Beperkte gegevens wijzen erop dat bisoprolol nauwelijks dialyseerbaar is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 7 van 10

8 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bètablokkers, selectieve, ATC-code: C07AB07. Bisoprolol is een β1-selectieve-adrenoreceptorblokker, zonder de intrinsieke stimulerende en relevante membraanstabiliserende activiteit. Het vertoont slechts een zeer lage affiniteit voor de β2-receptor van de gladde spieren van bronchi en vaten, alsook voor de β2-receptoren betrokken bij metabole regulatie. Daarom wordt over het algemeen niet verwacht dat bisoprolol de luchtwegresistentie en β2-gemedieerde metabole effecten zal beïnvloeden. De β1-selectiviteit gaat verder dan het therapeutische dosisbereik. Bisoprolol heeft geen uitgesproken negatief inotroop effect. Bij acute toediening bij patiënten met coronaire hartziekte zonder chronisch hartfalen, vermindert bisoprolol de hartslag en de cardiale output, waardoor het hartminuutvolume en het zuurstofverbruik verminderen. Bij chronische toediening vermindert de initieel hoge perifere weerstand. Onder andere wordt depressie van plasmarenine-activiteit besproken als onderliggend werkingsmechanisme voor het antihypertensieve effect van β- blokkers. Bisoprolol vermindert de sympathico-adrenerge respons door blokkade van de β-receptoren in het hart. Dit veroorzaakt een vermindering in hartslag en contractiliteit, met als gevolg een verminderde myocardiale zuurstofconsumptie, wat het gewenste effect is bij angina pectoris met onderliggende coronaire hartziekte. Gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met hypertensie of coronaire hartziekte hebben aangetoond dat het effect van 10 mg bisoprolol per dag vergelijkbaar is met dat van 100 mg atenolol of 100 mg metoprolol per dag. In totaal werden 2647 patiënten opgenomen in de studie CIBIS II. 83% (n = 2202) waren in NYHA-klasse III en 17% (n = 445) waren in NYHA-klasse IV. Ze had stabiel symptomatisch systolisch hartfalen (ejectiefractie <35%, op basis van echocardiografie). De totale mortaliteit werd verminderd van 17,3% tot 11,8% (relatieve reductie 34%). Een daling in plotse dood (3,6% t.o.v. 6,3%, relatieve reductie 44%) en een verminderd aantal aanvallen van hartfalen die ziekenhuisopname vereisten (12% t.o.v. 17,6%, relatieve reductie 36%) werden waargenomen. Ten slotte werd een significante verbetering aangetoond van de functionele status volgens de NYHA-classificatie. Tijdens de opstart en titratie van bisoprolol werden ziekenhuisopname wegens bradycardie (0,53%), hypotensie (0,23%), en acute decompensatie (4,97%) waargenomen, maar niet vaker dan in de placebogroep (0%, 0,3% en 6,74%). Er waren tijdens de totale duur van het onderzoek 20 fatale en invaliderende beroertes in de bisoprololgroep en 15 in de placebogroep. De studie CIBIS III onderzocht 1010 patiënten van 65 jaar met licht tot matig chronisch hartfalen (CHF; NYHA-klasse II of III) en linkerventrikelejectiefractie 35%, die niet eerder waren behandeld met ACE-remmers, bètablokkers of angiotensinereceptorblokkers. Patiënten werden behandeld met een combinatie van bisoprolol en enalapril gedurende 6 tot 24 maanden na een initiële behandeling van 6 maanden met ofwel bisoprolol ofwel enalapril. Er was een trend naar een hogere frequentie van verergering van chronisch hartfalen bij gebruik van bisoprolol als initiële behandeling van 6 maanden. Niet-inferioriteit van bisoprolol als eerste behandeling t.o.v. eerst enalapril werd niet bewezen in de per-protocolanalyse, hoewel de twee strategieën voor de opstart van behandeling tegen CHF een vergelijkbaar percentage vertoonde van het primaire gecombineerde eindpunt dood en ziekenhuisopname aan het einde van de studie (32,4% in de groep op bisoprolol eerst t.o.v. 33,1% in de groep op enalapril eerst, perprotocolpopulatie). Het onderzoek toonde aan dat bisoprolol ook gebruikt kan worden bij bejaarde patiënten met licht tot matig chronisch hartfalen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Bisoprolol wordt bijna helemaal (>90%) geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en vanwege het geringe first-passmetabolisme van ongeveer 10% is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 90% na orale toediening. Distributie Het distributievolume is 3,5 l/kg. Het bindt voor ongeveer 30% aan plasmaproteïnen. Bio-transformatie en eliminatie Bisoprolol wordt uit het lichaam verwijderd via twee even doeltreffende klaringsroutes: 50% wordt omgezet in inactieve metabolieten in de lever met uitscheiding van de metabolieten via de nieren. De resterende 50% worden onveranderd uitgescheiden via de nieren. Daarom vereist bisoprolol over het algemeen geen doseringsaanpassing bij patiënten met lichte of matige lever- of nierfunctiestoornissen. Bisoprolol bereikt het maximale effect 3-4 uur na orale toediening. De plasma eliminatie-halfwaardetijd van10-12 uur biedt 24 uur effect na een eenmaal daagse dosering. Het maximale bloeddrukverlagende effect van bisoprolol is over het algemeen bereikt na 2 weken. Lineariteit Bisoprolol heeft een lineaire, leeftijdonafhankelijke kinetiek. Speciale populatie Bij patiënten met chronisch hartfalen (NYHA-klasse III) zijn de plasmaconcentraties van bisoprolol hoger en is de halfwaardetijd langer dan bij gezonde vrijwilligers. De maximale plasmaconcentratie bij evenwicht is 64 ± 21 ng/ml bij een dagelijkse dosis van 10 mg en de halfwaardetijd is 17 ± 5 uur. De farmacokinetiek bij patiënten met stabiel chronisch hartfalen en gelijktijdige verstoorde lever- of nierfunctie werden niet bestudeerd. Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 8 van 10

9 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens wijzen niet op een speciaal gevaar voor mensen op basis van conventionele onderzoeken naar eenmalige-dosis en herhaaldelijke-dosis toxiciteit, genotoxiciteit / mutageniciteit of carcinogeniciteit. Reproductietoxiciteit In reproductietoxicologie-onderzoek had bisoprolol geen invloed op de vruchtbaarheid of op de algemene reproductieprestaties. Net als andere β-blokkers veroorzaakte bisoprolol moederlijke (verminderde voedselinname en verminderde toename in lichaamsgewicht) en embryo-foetale toxiciteit (toegenomen incidentie van resorptie, verminderd geboortegewicht van de nakomelingen, lichamelijk ontwikkelingsachterstand) bij hoge doses, maar het was niet teratogeen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Magnesiumstearaat Crospovidon Microkristallijn cellulose Maïszetmeel Watervrij calciumwaterstoffosfaat Filmomhulling van de tablet: Geel ijzeroxide (E172) Dimethicon Macrogol 400 Titaandioxyde (E171) Hypromellose Emconcor 10 mg: bevat bovendien rood ijzeroxide (E172) in de omhulling van de tablet. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 5 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 9 van 10

10 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aard van verpakking: PVC / aluminiumblisterverpakking. Verpakkingen met 28, 56 en 84 filmomhulde tabletten en unit-dose. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck n.v./s.a. Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tel: 02/ Fax: 02/ info@merck.be 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Emconcor Mitis 5 mg: BE Emconcor 10 mg: BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 september Datum van laatste hernieuwing: 30 april DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 07/2017. Goedkeuringsdatum: 08/2017. Emconcor Mitis Pharma.be Pagina 10 van 10