2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 1 van NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Bisoprololfumaraat Actavis 2,5 mg, tabletten Bisoprololfumaraat Actavis 5 mg, tabletten Bisoprololfumaraat Actavis 10 mg, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bisoprololfumaraat Actavis 2,5 mg, tabletten: Een tablet bevat 2,5 mg bisoprololfumaraat. Bisoprololfumaraat Actavis 5 mg, tabletten: Een tablet bevat 5 mg bisoprololfumaraat. Bisoprololfumaraat Actavis 10 mg, tabletten: Een tablet bevat 10 mg bisoprololfumaraat. Hulpstoffen met een bekend effect: Één Bisoprololfumaraat Actavis 2,5 mg tablet bevat 68 mg lactosemonohydraat Één Bisoprololfumaraat Actavis 5 mg tablet bevat 136 mg lactosemonohydraat Één Bisoprololfumaraat Actavis 10 mg tablet bevat 131 mg lactosemonohydraat Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet De 2,5 mg tabletten zijn wit, ovaal, met een deelstreep aan beide zijden, met aan één zijde BI boven de deelstreep en 2,5 onder de deelstreep. De 5 mg tabletten zijn lichtgeel gespikkeld, rond en bolvormig, met BI boven de deelstreep en 5 onder de deelstreep, vlak aan de andere zijde. De 10 mg tabletten zijn beige gespikkeld, rond en bolvormig, met BI boven de deelstreep en 10 onder de deelstreep, vlak aan de andere zijde. De tablet kan worden verdeeld worden in gelijke doses. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van stabiel chronisch hartfalen met verminderde systolische linker-ventrikel functie, in combinatie met ACE-remmers, diuretica en optioneel hartglycosiden (voor aanvullende informatie, zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De standaardbehandeling van chronisch hartfalen bestaat uit een ACE-remmer (of een angiotensinereceptorblokker in geval van intolerantie voor ACE-remmers, een bètablokker, diuretica en zo nodig hartglycosiden. Patiënten dienen stabiel te zijn (zonder acuut falen) voordat met de behandeling met Bisoprololfumaraat Actavis wordt gestart.

2 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 2 van 11 Het wordt aanbevolen dat de behandelend arts ervaring heeft met de behandeling van chronisch hartfalen. Tijdelijke verslechtering van hartfalen hypotensie of bradycardie kan optreden gedurende de titratieperiode en daarna. Titratiefase De behandeling van stabiel chronisch hartfalen met bisoprolol vereist een titratiefase. De behandeling met bisoprolol dient te worden gestart met een graduele titratie volgens het volgende schema: 1,25 mg bisoprolol eenmaal daags gedurende een week. Bij goede tolerantie, verhogen tot 2,5 mg bisoprolol eenmaal daags gedurende een week. Bij goede tolerantie, verhogen tot 3,75 mg bisoprolol eenmaal daags gedurende een week. Bij goede tolerantie, verhogen tot 5 mg bisoprolol eenmaal daags gedurende vier weken. Bij goede tolerantie, verhogen tot 7,5 mg bisoprolol eenmaal daags gedurende vier weken. Bij goede tolerantie, verhogen tot 10 mg bisoprolol eenmaal daags als onderhoudsdosering. De maximaal aanbevolen dagdosering bedraagt 10 mg per dag. Nauwkeurige monitoring van vitale kenmerken (hartslag, bloeddruk) en symptomen van verslechtering van hartfalen wordt aangeraden tijdens de titratieperiode. Symptomen kunnen al optreden op de eerste dag van behandeling. Doseringsaanpassing Als de maximaal aanbevolen dosering niet goed wordt verdragen, dient een langzame doseringsreductie te worden overwogen. In geval van een tijdelijke verslechtering van hartfalen, hypotensie of bradycardie, wordt heroverweging van de dosering van gelijktijdig gebruikte middelen aanbevolen. Het kan ook noodzakelijk zijn de dosering bisoprolol tijdelijk te verlagen of zelfs te discontinueren. Reïntroductie en/of verhoging van de dosering bisoprolol dient altijd te worden overwogen zodra de patiënt weer stabiel is. Als discontinuering wordt overwogen, is langzame doseringsvermindering aanbevolen, omdat abrupt stoppen kan leiden tot acute verslechtering van de conditie van de patiënt. Behandeling van stabiel chronisch hartfalen met bisoprolol is over het algemeen langdurig. Wijze van toediening Bisoprolol tabletten dienen s morgens te worden ingenomen met of zonder voedsel. Ze dienen te worden ingenomen met vloeistof zonder te kauwen. Speciale Patiëntengroepen Patiënten met een verminderde nierwerking of leverwerking Er is geen farmacokinetische informatie van bisoprolol bij patiënten met chronisch hartfalen en met een verminderde nier- of leverwerking. Titratie van de dosering dient derhalve extra voorzichtig te geschieden in deze patiëntengroepen. Ouderen Er is geen dosisaanpassing nodig.

3 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 3 van 11 Pediatrische populatie Er is geen ervaring met het gebruik van dit geneesmiddel bij kinderen, het gebruik kan derhalve niet worden aangeraden. 4.3 Contra-indicaties Bisoprolol is gecontra-indiceerd in patiënten met: Acuut hartfalen of gedurende episoden van decompensatio cordis, die i.v.-inotrope therapie vereist. Cardiogene shock AV-block van tweede of derde graad Sick-sinus syndroom Sino-atriaal block Symptomatische bradycardie Symptomatische hypotensie Ernstige bronchiale astma of ernstige chronische obstructieve pulmonaire ziekte Ernstige vormen van perifere arteriële occlusieve ziekte of syndroom van Raynaud Onbehandeld feochromocytoom (zie rubriek 4.4) Metabole acidose Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen De behandeling van stabiel chronisch hartfalen met bisoprolol dient te worden gestart volgens een titratieschema (zie rubriek 4.2). Vooral in patiënten met ischemische hartziekte dient niet abrupt te worden gestopt met behandelen tenzij dit duidelijk geïndiceerd is, omdat dit kan leiden tot transitionele verslechtering van de hartconditie (zie rubriek 4.2). Voorzorgsmaatregelen Het starten en het stoppen van de behandeling van stabiel chronisch hartfalen met bisoprolol noodzaakt tot regelmatige controle van de patiënt. Voor dosering en methode van innemen, zie rubriek 4.2. Er is geen therapeutische ervaring met gebruik van bisoprolol bij hartfalen in patiënten met de volgende ziekten en condities: insuline-afhankelijke diabetes mellitus (type I) Ernstig verminderde nierfunctie Ernstig verminderde leverfunctie Restrictieve cardiomyopathie Congenitale hartziekte Hemodynamisch significante organische klepafwijking Myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden Bisoprolol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij diabetes mellitus met grote schommelingen in bloedwaarden. Symptomen van hypoglycemie (zoals tachycardie, hartkloppingen en zweten) kunnen gemaskeerd worden. vasten

4 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 4 van 11 voortgaande desensitisatietherapie. Zoals met andere bèta-blokker, kan bisoprolol de gevoeligheid voor allergenen vergroten en de ernst van anafylactische reacties doen toenemen. Adrenalinebehandeling kan in dit geval niet altijd het verwachtte therapeutische effect bewerkstelligen. eerstegraads AV block, Prinzmetal s angina, perifere arteriële occlusieve ziekten. Verslechtering kan optreden, vooral bij start van de therapie. Patiënten met psoriasis of met psoriasis in hun voorgeschiedenis dienen alleen bèta-blokkers (bijv. bisoprolol) te krijgen na zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen. De symptomen van thyrotoxicosis kunnen worden gemaskeerd door behandeling met bisoprolol. Bij patiënten met feochromocytoom moet bisoprolol niet worden gebruikt voordat alfa-blokkade is bewerkstelligd. Bij patiënten die algehele narcose ondergaan vermindert bètablokkade de incidentie van arritmieën en myocardiale ischemie gedurende inductie en intubatie en de post-operatieve periode. Het wordt tegenwoordig derhalve aanbevolen om de bètablokkade peri-operatief te continueren. De anesthesist moet zich bewust zijn van bètablokkade vanwege de mogelijkheid op interacties met andere geneesmiddelen, resulterend in bradyarritmieën, demping van reflextachycardie en verminderde reflexcapaciteit om te compenseren voor bloedverlies. Als het nodig wordt geacht de therapie met bètablokkers te stoppen voor de ingreep dient dit gefaseerd te gebeuren en 48 uur voor de anesthesie te zijn gestopt. Bij bronchiale astma of andere chronisch obstructieve longziekten met dergelijke symptomen, wordt gelijktijdige toediening van bronchodilaterende therapie aanbevolen. Incidenteel kan een toename van luchtwegweerstand optreden in patiënten met astma, waardoor het noodzakelijk kan zijn de dosering bèta 2 -stimulantia te verhogen. Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Combinaties die afgeraden worden Klasse-I antiarrhytmica (bijvoorbeeld kinidine, disopyramide, lidocaïne, fenytoïne, flecaïnide en propafenon). Het effect op atrio-ventriculaire geleidingstijd kan worden gepotentieerd en het negatief-inotrope effect kan toenemen. Calciumantagonisten van het verapamil-type en in mindere mate diltiazem-achtigen: negatieve invloed op contractiliteit, atrio-ventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil in patiënten op de behandeling met bètablokkers kan lijden tot hardnekkige hypotensie en atrioventriculaire blokkade Centraal werkende anti-hypertensieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld clonidine, methyldopa, moxonidine, rilmenidine). Gelijktijdig gebruik kan de centrale sympatische tonus verder verlagen en zo leiden tot vertraagde hartslag en cardiale output, en tot vasodilatatie. Abrupt stoppen, vooral indien voorafgaand aan bètablokker discontinuering gaat gepaard met een verhoogd risico op rebound hypertensie Combinaties die met voorzorg gebruikt dienen te worden

5 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 5 van 11 Calciumantagonisten van het dihydropyridine type (zoals felodipine en amlodipine). Gelijktijdig gebruik kan leiden tot een verhoogd risico op hypotensie en een toename van het risico op verdere verslechtering van de ventriculaire pompfunctie van patiënten met hartfalen kan niet worden uitgesloten. Klasse III anti-aritmische middelen (o.a. amiodaron): Dit kan het effect op de atrio-ventriculaire geleidingstijd potentiëren. Parasympathicomimetica: gelijktijdig gebruik kan de atrio-ventriculaire geleidingstijd en het risico op bradycardie doen toenemen. Topicaal toegediende -blokkers, bijvoorbeeld oogdruppels tegen glaucoom, kunnen additieve systemische effecten hebben. Insuline en orale antidiabetica: Een toename in het glucosespiegelverlagende effect. Blokkade van de bèta-adrenoreceptoren kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren. Anaesthetica: vermindering van de reflextachycardie en toename van het risico op hypotensie.(voor verdere informatie over algehele narcose, zie rubriek 4.4). Digitalisglycosiden: toename van atrio-ventriculaire geleidingstijd en vertraging van de hartslag. NSAID s: afname van het hypotensieve effect van bisoprolol. Bèta sympathicomimetica (zoals isoprenaline, dobutamine): combinatie met bisoprolol kan de werkzaamheid van beide geneesmiddelen verminderen. Sympathicomimetica die zowel bèta- als alfa-adrenoreceptoren activeren (zoals noradrenaline en adrenaline): De combinatie met bisoprolol kan de alfa-adrenoreceptor-gemedieerde vasoconstrictieve effecten tegenwerken met als gevolg een verhoging van de bloeddruk en een exacerbatie van intermitterende claudicatio. Zulke interacties zijn meer aannemelijk bij nonselectieve bètablokkers. Gelijktijdig gebruik van antihypertensiva alsook anderen geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend effect (bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva, barbituraten, fenothiazines) kunnen het risico op hypotensie vergroten. Combinaties die goed overwogen dienen te worden Mefloquine: verhoogd risico op bradycardie Mono-amino-oxidaseremmers (met uitzondering van MAO-B remmers): versterkt hypotensief effect van de bèta-blokkers, echter tevens het risico op een hypertensieve crisis. Rifampicine: lichte reductie van de halfwaardetijd van bisoprolol is mogelijk als gevolg van inductie van de hepatische geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Normaalgesproken is doseringsaanpassing niet nodig. Ergotaminederivaten: verslechtering van de stoornissen in de perifere bloedsomloop. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Bisoprolol bezit farmacologische eigenschappen die schadelijke effecten kunnen veroorzaken op de zwangerschap en /of bij foetussen /pasgeborenen. In het algemeen reduceren -adrenoreceptor blokkerende middelen de placentaire perfusie, wat wordt geassocieerd met vertraagde groei, intra-uteriene dood, abortus of vervroegde bevallingen. Nadelige effecten (o.a. hypoglycemie, bradycardie) kunnen voorkomen bij de foetus and pasgeborene. Als behandeling met -adrenoreceptor blokkerende middelen noodzakelijk is, verdienen 1 -adrenoreceptor blokkerende middelen de voorkeur. Bisoprolol dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het absoluut noodzakelijk is. Als de behandeling met bisoprolol noodzakelijk wordt geacht, dient de uteroplacentaire bloedstroom en de

6 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 6 van 11 groei van de foetus nauwkeurig gevolgd te worden. In het geval van schadelijke effecten op de zwangerschap of bij de foetus dient een alternatieve behandeling te worden overwogen. De pasgeboren zuigeling dient zeer zorgvuldig te worden geobserveerd. Symptomen van hypoglycemie en bradycardie kunnen in het algemeen binnen de eerste 3 dagen worden verwacht. Borstvoeding Er zijn geen data over eventuele uitscheiding van bisoprolol in de moedermelk of over de veiligheid van bisoprolol bij kinderen. Borstvoeding wordt dan ook niet aangeraden tijdens de behandeling met bisoprolol. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Uit een studie met patiënten met coronaire hartziekten blijkt dat bisoprolol de rijvaardigheid niet verminderd. Echter, ten gevolge van de individuele variatie in de reactie op de behandeling kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verminderd worden. Dit is vooral van belang bij het begin van de behandeling, bij verandering van medicatie en bij het gebruik van alcohol. 4.8 Bijwerkingen zeer vaak ( 10%) vaak ( 1% and <10%) soms ( 0,1%, <1%) zelden ( 0,01%, <0,1%) zeer zelden (<0,01%) Psychische stoornissen Soms: slaapstoornissen, depressie Zelden: nachtmerries, hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn Zelden: syncope Oogaandoeningen Zelden: verminderde traanproductie (van belang bij patiënten die lenzen gebruiken) Zeer zelden: conjunctivitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden: gehoorstoornissen Hartaandoeningen Zeer vaak: bradycardie Vaak: verergering van bestaand hartfalen Zelden: AV-geleidingsstoornissen Bloedvataandoeningen Vaak: koude of gevoelloze extremiteiten, hypotensie, vooral bij patiënten met hartfalen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

7 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 7 van 11 Soms: Zelden: bronchospasmen bij patiënten met bronchiale astma of een voorgeschiedenis van obstructieve luchtwegaandoeningen. allergische rhinitis Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: gastro-intestinale klachten als misselijkheid, overgeven, diarree en constipatie Lever- en galaandoeningen Zelden: hepatitis. Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden: overgevoeligheidsreacties (jeuk, opvliegers, huiduitslag) Zeer zelden: alopecia. -blokkerende middelen kunnen psoriasis uitlokken of verergeren, of kunnen psoriasisachtige uitslag induceren. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: spierzwakte en -krampen. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: potentiestoornissen Algemene aandoeningen Vaak: asthenie, vermoeidheid Onderzoeken Zelden: toename in triglyceriden, toegenomen leverenzymen (ALAT, ASAT) Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidzorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ( 4.9 Overdosering Symptomen De meest veelvoorkomende symptomen bij een overdosis met een beta-blocker zijn bradycardie, hypotensie, bronchospasme, acute cardiale insufficiëntie en hypoglycemie. Er is beperkt informatie beschikbaar over overdosering met bisoprolol, slechts een paar gevallen van overdosis zijn gerapporteerd. Bradycardie en/of hypotensie zijn gerapporteerd. Alle patiënten zijn hersteld. Er zijn grote individuele verschillen in gevoeligheid voor een enkelvoudige hoge dosering bisoprolol en patiënten met hartfalen zijn waarschijnlijk erg gevoelig. Behandeling Over het algemeen, als overdosering optreedt, wordt onderbreken van bisoprololbehandeling en ondersteunende symptomatische behandeling aanbevolen. Gebaseerd op de te verwachten farmacologische werkzaamheid en aanbevelingen voor andere bètablokkers dienen de volgende algemene maatregelen te worden getroffen indien klinisch noodzakelijk.

8 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 8 van 11 Bradycardie dient te worden behandeld met intraveneuze atropine. Indien de reaktie hierop onvoldoende is kan isoprenaline of een andere stof met positief chronotrope eigenschappen voorzichtig worden toegediend. Onder bepaalde omstandigheden kan een transveneuze pacemaker noodzakelijk zijn. Hypotensie: intraveuze vloeistoffen en vasopressoren dienen te worden toegediend. Intraveneuze glucagonen kunnen nuttig zijn. Atrio-ventriculaire block (tweede of derde graad) moet zorgvuldig gemonitord te worden en behandeld met isoprenaline infusie of plaatsing van een tijdelijke pacemaker. Acute verslechtering van hartfalen: Dien i.v. diuretica, inotrope agentia of vasodilaterende stoffen toe. Bronschospasmen: Dien een bronchodilator toe zoals isoprenaline, bèta-2-sympathicomimetica en/of aminofylline. Hypoglykemie dient te worden behandeld met i.v.-glucose. Beperkte data suggereren dat bisoprolol nauwelijks dialyseerbaar is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: selectieve 1 -blokkerende middelen, ATC-code: C07AB07. Bisoprolol is een zeer selectief 1 -adrenoreceptor-blokkerend middel zonder intrinsieke sympathicomimetische en relevante membraanstabiliserende activiteit. Het heeft slechts lage affiniteit voor de bèta-2- receptor van glad spierweefsel van de bronchiën en vaten en voor de bèta-2-receptoren betrokken bij metabole regulatie. Daarom wordt er niet verwacht dat bisoprolol van invloed is op de luchtwegweerstand en bèta-2-gemedieerde metabole effecten. De beta-1-selectiviteit van bisoprolol blijft bestaan bij doseringen boven de therapeutische doserinsschaal. In totaal 2647 patiënten zijn geïncludeerd in de CIBIS II studie. 83% (n = 2202) zat in NYHA klasse III en 17% (n = 445) zat in NYHA klasse IV. Zij leden aan stabiel symptomatisch systolisch hartfalen (ejectie fractie <35%, gebaseerd op echocardiografie). Totale mortaliteit was gereduceerd van 17.3% tot 11.8% (relative reductie 34%). Een afname in plotselinge dood (3.6% vs 6.3%, relatieve reductie 44%) en een verlaging van het aantal episoden van hartfalen met hospitalisering (12% vs 17.6%, relatieve reductie 36%) is gezien. Bovendien is een significante verbetering van de functionele status volgends NYHA classificatie gezien. Gedurende de start en de titratie van bisoprolol zijn ziekenhuisopnames als gevolg van bradycardie (0.53%), hypotensie (0.23%), en acute decompensatie (4.97%) waargenomen maar niet vaker dan in de placebo-groep (0%, 0.3% en 6.74%). De aantallen fatale aanvallen en aanvallen met invaliditeit tot gevolg gedurende de studieperiode waren 20 in de bisoprololgroep en5 in de placebogroep. De CIBIS III studie onderzocht 1010 patiënten 65 jaar oud met mild tot matig chronisch hartfalen (CHF;NYHA klasse II of III) met een linker ventrikel ejectie fractie 35%, die niet eerder waren behandeld met ACE-remmers, Bèta-blokkers, of angiotensinereceptorblokkers. Patiënten waren behandeld met

9 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 9 van 11 een combinatie van bisoprolol en enalapril gedurende 6 tot 24 maanden na een behandeling initiële van 6 maanden met alleen bisoprolol of enalapril. Er was een trend naar hogere frequentie van verslechtering van chronisch hartfalen als bisoprolol was gebruikt in de eerste 6 maanden van de behandeling. Non-inferioriteit van bisoprolol-eerst versus enalaprileerst-behandeling was niet aangetoond in de per-protocol analyse, maar de twee strategieën voor start van CHF behandeling lieten vergelijkbare aantallen van het primaire gecombineerde eindpunt dood en hospitalisatie aan het eind van de studie zien (32.4% in de bisoprolol-eerst groep vs. 33.1% in de enalapril-eerst groep, per-protocol populatie). De studie laat zien dat bisoprolol ook kan worden gebruikt in ouderen met chronisch hartfalen met milde tot matige ernst. Bisoprolol is ook gebruikt voor de behandeling van hypertensie en angina. Bij acute toediening in patiënten met coronaire hartziekten zonder chronisch hartfalen verlaagt bisoprolol de hartfrequentie en slagvolume en zo de cardiale output en het zuurstofverbruik. Bij chronische toediening neemt de initieel toegenomen perifere weerstand af. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Bisoprolol wordt vrijwel volledig geabsorbeerd en heeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 90% na orale toediening. De plasma-eiwitbinding van bisoprolol is ongeveer 30%. Het distributievolume bedraagt 3.5 l/kg. De totale klaring is circa 15 l/uur. De plasma eliminatie-halfwaarde-tijd (10-12 uur) maakt een effectieve behandeling gedurende 24 uur met een éénmaal daagse dosering mogelijk. Bisoprolol wordt door het lichaam uitgescheiden via twee routes, 50% wordt in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten die vervolgens worden uitgescheiden door de nieren. De resterende 50% wordt in onveranderde vorm via de nieren uitgescheiden. Omdat de eliminatie in de nieren en de lever in dezelfde mate plaatsvindt is er geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met verminderde lever- of nierwerking. De farmacokinetiek van bisoprolol in patiënten met stabiel chronisch hartfalen en verminderde lever- of nierfunctie is niet bestudeerd. De kinetiek van bisoprolol is lineair en leeftijdsonafhankelijk. Bij patiënten met chronisch hartfalen (NYHA klasse III) zijn de plasmawaarden van bisoprolol hoger en is de halfwaardetijd verlengd in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De maximale plasmaconcentratie bij steady state is 6421 ng/ml bij een dagelijkse dosering van 10 mg en de halfwaardetijd is 175 uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische data tonen aan dat er geen speciaal gevaar voor mensen is, gebaseerd op conventionele studies betreffende farmacologische veiligheid, herhaalde dosis-toxiciteit, genotoxiciteit of carcinogeniteit. Evenals andere -blokkerende middelen veroorzaakte bisoprolol bij hoge doses toxiciteit bij zwangere vrouwen (verminderde voedselinname en verminderd lichaamsgewicht) en bij embryo s /foetussen (verhoogde incidentie van resorpties, verminderde geboortegewicht van het nageslacht, vertraagde fysieke ontwikkeling), maar bisoprolol was niet teratogeen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen

10 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 10 van 11 Bisoprololfumaraat Actavis 2,5 mg: Lactose monohydraat, Microkristallijn cellulose (E460), Magnesiumstearaat (E572), Crosspovidon type B (E1201) Bisoprololfumaraat Actavis 5 mg: Lactose monohydraat, Microkristallijn cellulose (E460), Magnesiumstearaat (E572), Crosspovidon type B (E1201), Geel PB (lactosemonohydraat en geel ijzeroxide (E172) Bisoprololfumaraat Actavis 10 mg: Lactose monohydraat, Microkristallijn cellulose (E460), Magnesiumstearaat (E572), Crosspovidon type B (E1201), Beige PB (lactosemonohydraat en geel en rood ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Blisters bestaande uit PVC/PVdC/Aluminium verpakt in een kartonnen doosje met opdruk. Verpakkingsgrootten: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 of 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht. 6.6 Speciale voorzorgmaatregelen voor het verwijderen Geen speciale vereisten voor verwijderen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur IS-220 Hafnarjfordur, IJsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bisoprololfumaraat Actavis 2,5 mg: RVG Bisoprololfumaraat Actavis 5 mg: RVG Bisoprololfumaraat Actavis 10 mg: RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 augustus 2010 Hernieuwing van de vergunning: 12 november 2013

11 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 11 van DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 9: 12 november 2013