Pathofysiologische en moleculaire aspecten van hartfalen

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "Pathofysiologische en moleculaire aspecten van hartfalen"

Transcriptie

1 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 11 Pathofysiologische en moleculaire aspecten van hartfalen Y.M. Pinto, L. de Windt, W.H. van Gilst INLEIDING Hartfalen is een gecompliceerd klinisch syndroom dat echter om een simpele definitie vraagt. De meeste definities die in het verleden zijn gebruikt, bleken niet adequaat omdat ze steeds ondersteund moesten worden door aannames en uitzonderingen. Bovendien hadden ze slechts een geringe praktische toepasbaarheid. Een pragmatisch gezichtspunt is beschreven in de volgende definitie die bruikbaar is in de dagelijkse klinische praktijk: Hartfalen is een klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door een disfunctioneren van het hart en wordt gekenmerkt door een karakteristiek patroon van klinische symptomen. Bij hartfalen is er sprake van een afgeplatte Frank-Starling-curve en een afname van de linkerventrikelejectiefractie. De symptomen van hartfalen kunnen ook optreden bij patiënten met een behouden systolische functie, maar met een verminderde diastolische functie. Daarbij lijkt een afname van de pompfunctie van het hart vaak gepaard te gaan met een toename van de perifere vaatweerstand, waardoor de cardiale output tijdens inspanning te beperkt is. Dit resulteert in vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie en, in een later stadium, in anorexie als gevolg een afname van de gastro-intestinale bloedvoorziening en in mentale verwardheid. Deze effecten worden versterkt door de neurohormonale reactie die leidt tot een toename van de sympathicusactiviteit en een activatie van het renineangiotensinesysteem. Activatie van het renine-angiotensinesysteem remt de productie van angiotensine II en leidt tot perifere vasoconstrictie en tevens tot afgifte van aldosteron door de bijnieren, waardoor zout wordt vastgehouden. Deze laatste effecten resulteren in centrale en perifere vochtretentie en oedeem. Al deze verschijnselen tezamen worden wel de vicieuze 11

2 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 12 LEERBOEK HARTFALEN cirkel van hartfalen genoemd en het doorbreken van deze cirkel kan leiden tot een verbetering van de prognose. De afname van de pompfunctie van het hart leidt pas in een later stadium tot congestief hartfalen. Deze observatie heeft belangrijke pathofysiologische en therapeutische implicaties. Waarschijnlijk speelt de activatie van compensatiemechanismen een sleutelrol in de overgang van een asymptomatisch naar een symptomatisch verminderde ventrikelfunctie. De reactie van het lichaam op hartfalen is niet goed gedefinieerd. Veel van de bekende responsen zijn vaak meer een reactie op de behandeling dan op de ziekte zelf. Dit geldt in het bijzonder voor het renine-angiotensinesysteem. Hoewel het natuurlijk beloop van deze reacties niet goed bekend is, lijkt het waarschijnlijk dat de sympathicus het eerste systeem is dat wordt geactiveerd en dat andere systemen pas veel later in werking treden. Er is veel minder bekend over lokale factoren in de perifere circulatie die de vaatweerstand doen toenemen, in het bijzonder in skeletspieren, waarbij vrijwel geen enkel idee bestaat over het betrokken mechanisme. Ook is er slechts weinig bekend over de initiële respons in de vroege fase van onbehandeld hartfalen, hoewel er wel bewijs is voor sympathische activatie. De pathofysiologie van hartfalen kan het best worden begrepen aan de hand van verstoringen op twee niveaus: primaire afwijkingen van het hart, die uiteindelijk leiden tot pompfalen; decompensatie van compensatoire mechanismen, zowel op cellulair niveau in het hart als in de perifere bloedvaten, zoals in de extremiteiten en in de nier, leidend tot chronisch hartfalen. Pompfalen kan worden beschouwd als de respons op een groot aantal cardiovasculaire aandoeningen die leiden tot afwijkingen van de pompfunctie. Deze afwijkingen kunnen worden verdeeld in de volgende aandoeningen. 1 Aandoeningen die zorgen voor een permanente toename in volume- of drukbelasting van het hart, zoals een verhoogde systolische bloeddruk en een toegenomen diastolisch volume. 2 Aandoeningen die een afname van het functionerend hartspierweefsel veroorzaken en zodoende zorgen voor een grotere belasting van het overgebleven hartspierweefsel. Deze aandoeningen kunnen segmentaal optreden, zoals bij een acuut myocardinfarct, of focaal en diffuus, zoals bij de verschillende cardiomyopathieën. De initiële respons op al deze aandoeningen is het optreden van hypertrofie als compensatiemechanisme. De stimuli die leiden tot myocardiale 12

3 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 13 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN hypertrofie zijn niet bekend, maar wanddruk lijkt een van de factoren te zijn. Andere potentiële stimuli voor het optreden van hypertrofie ontstaan vanuit de compensatoire mechanismen, zoals het vrijmaken van catecholaminen en angiotensine II. Bij de eerste categorie aandoeningen zijn alle myocyten betrokken en bij de tweede categorie spelen alleen de overlevende myocyten een rol. Hypertrofie is daardoor een voorloper van hartfalen en daarom is begrip van de structurele en functionele veranderingen bij hypertrofie van groot belang. In dit hoofdstuk worden de volgende belangrijke pathofysiologische veranderingen in het hart gedurende de ontwikkeling tot chronisch hartfalen besproken. Het hypertrofisch proces en de verschillende cellulaire systemen die hierbij betrokken zijn. Neurohormonale compensatiemechanismen. Veranderingen in de extracellulaire matrix van het hart. Aangepast energieverbruik bij hartfalen. Genetische mechanismen en genexpressie bij hartfalen. HET HYPERTROFISCH PROCES Hypertrofie kan worden beschouwd als een compensatoir mechanisme dat optreedt bij hartfalen van iedere origine. Hypertrofie die wordt veroorzaakt door chronische druk- of volumebelasting is vaak niet reversibel en kan pathologisch worden. Toch is hypertrofie geen alles-of-nietsfenomeen; fysiologische en pathofysiologische hypertrofie zijn verschillende gradaties in een continu spectrum. Persistentie van de stimuli voor hypertrofie is een belangrijke factor voor een serie van secundaire en irreversibele veranderingen in het myocard. De toename van de ventriculaire massa die optreedt tijdens de vroege stadia van hypertrofie wordt veroorzaakt door groei van de myocyt. Deze vergroting van de myocardiale cel kan initieel worden beschouwd als een aanpassingsmechanisme dat is geassocieerd met veranderingen in de biochemie en de elektrofysiologie, met als resultaat mechanische contractie van het myocard. Wanneer de hypertrofie verder toeneemt en de linkerventrikelfunctie afneemt, is er een gelijktijdige afname van de myofibrillaire inhoud van de individuele myocyt. Ook de mitochondriale massa is afgenomen, maar in mindere mate. Daarom kan, in tegenstelling tot wat klinisch wordt gezien als een belangrijke toename in linkerventrikelmassa, de myofibrillaire massa waarvan de systolische contractie afhankelijk is niet in ge- 13

4 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 14 LEERBOEK HARTFALEN lijke mate zijn toegenomen. Er bestaat dan ook een belangrijke correlatie tussen een afname van de volumedichtheid van de myofibrillen in de myocyt en een kleine ejectiefractie. De latere stadia van hypertrofie leiden bovendien tot de aanmaak van verschillende vormen en hoeveelheden van iso-enzymen van myosine, die een lagere ATP-ase-activiteit hebben dan normaal. Bij fysiologische hypertrofie is de ATP-ase-activiteit van myosine normaal of licht toegenomen, terwijl er bij de latere stadia van fysiologische hypertrofie een afname van de ATP-aseactiviteit is. Bovendien kan de aanmaak van fibreus weefsel leiden tot een diffuse toename van het interstitiële weefsel dat de geïsoleerde afzonderlijke myocyten kan omgeven en isoleren. Deze eilandvorming van myocytweefsel door collageen kan een belangrijk mechanisme zijn voor de vorming van re-entry-paden en kan bijdragen aan de toename van ventriculaire aritmieën die optreden bij ventriculaire hypertrofie. De fibrose die tijdens hypertrofie optreedt, kan bovendien van belang zijn bij de verandering van de eigenschappen van het myocard, hetgeen zich voordoet bij de relaxatie en de diastolische vulling van het myocard (wordt verderop in dit hoofdstuk besproken). Daarbij vindt een vertraging plaats van de biochemische pompmechanismen die verantwoordelijk zijn voor het calciummetabolisme in de cel. Vertraging van de elektrische geleiding treedt gelijktijdig op. Deze kenmerken zijn geassocieerd met mechanische veranderingen van de myocardiale contractie, waaronder vertraging van de contractiesnelheid, verlenging van de tijd tot maximale drukopbouw en een vertraagde relaxatie. Wanneer verdikking van de ventrikel en collageenvorming optreden, kan een beperking van de ventriculaire vulling resulteren in zogenaamde diastolische disfunctie. Diastolische disfunctie wordt versterkt door de genoemde tachycardieën, die de vullingstijd verkorten. Uiteindelijk kan de kracht van de myocardiale contractie afnemen wanneer het proces van celverlies en excessieve hypertrofie verder voortschrijdt. Ventriculaire remodellering treedt op met de toename van de diastolische functie, waardoor de ejectiefractie afneemt. Dit komt overeen met de zogenaamde systolische disfunctie. Dit onderscheid tussen systolische en diastolische disfunctie doet de laatste tijd weer opgang, maar het concept bestaat al meer dan 65 jaar. Initieel kunnen de veranderingen in de ventriculaire functie gepaard gaan met veranderingen van de perifere circulatie, maar niet noodzakelijkerwijs. Bij een voortgeschreden afname van de ventriculaire functie kan echter het syndroom hartfalen optreden. De cellulaire veranderingen tijdens hypertrofie op het niveau van de receptor, second-messenger-systemen en veranderingen in eiwitexpressie worden hierna in detail besproken. 14

5 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 15 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN Cardiale hypertrofie (signaaltransductie) Alle cellen in een multicellulair organisme moeten in staat zijn om signalen uit de omgeving op te vangen en te reageren op deze informatie. Op soortgelijke wijze zijn cardiale spiercellen uitgerust met gespecialiseerde eiwitten, die bestaan uit detectiesystemen (receptoren), intermediaire eiwitten in de cel voor de informatietransductie (intracellulaire signaal- transducers ) en componenten in de kern die gespecialiseerd zijn in veranderingen van de genetische opmaak van de cel (transcriptiefactoren). Dit geïntegreerde systeem is het onderwerp van studie naar signaaltransductie en is gericht op het moleculaire mechanisme waarmee de biologische informatie wordt vertaald naar het cellulaire niveau. Cardiale signaaltransductiesystemen leveren belangrijke informatie voor cellen om beslissingen te nemen over differentiatie, celdood of metabole controle. Gegeven het feit dat volwassen cardiomyocyten in principe niet meer kunnen delen, zullen individuele cardiomyocyten zich vergroten wanneer ze worden gestimuleerd door een groot aantal neurohormonale factoren of wanneer ze worden geconfronteerd met een toegenomen wandspanning. Deze hypertrofische groei vormt de basis voor de pathologische hypertrofie van het gehele orgaan en is de belangrijkste voorspeller voor het optreden van hartfalen. Signaaltransductie speelt tevens een rol in het overbrengen van signalen die leiden tot apoptotische celdood van de cardiomyocyt en tot weefselremodellering na een acute trombotische occlusie van een van de coronaire arteriën. Receptoren Transmembraansignaaltransductie wordt gestart vanuit de receptor op het moment dat een endogene ligand zich bindt aan zijn bijbehorende receptoreiwit. Circulerende extracellulaire moleculen, zoals hormonen, groeifactoren of neurotransmitters, binden zich met hoge affiniteit aan hun receptor, waarna ze zich zodanig veranderen dat ze de specifieke respons kunnen starten die de cel in staat stelt te reageren op of zich aan te passen aan veranderingen in de extracellulaire omgeving. Tot op heden zijn er vier basale mechanismen van transmembraansignaaltransductie beschreven: vetoplosbare ligand die de membraan passeert en zijn werking heeft op intracellulaire receptoren (bijv. schildklierhormonen, steroïden, stikstof - oxide); transmembrane receptoren met een intracellulaire enzymactiviteit die gereguleerd wordt door binding van een ligand aan een extracellulair deel van de receptor (bijv. insuline, TGF-β); 15

6 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 16 LEERBOEK HARTFALEN (ligand-gereguleerde) ionkanalen waarvan de permeabiliteit voor diverse ionen wordt gereguleerd door binding van de ligand (bijv. acetylcholine, GABA); transmembrane receptoren, die zijn gekoppeld aan een GTP-gebonden signaaltransducereiwit (G-proteïne) (bijv. adrenaline, angiotensine, endotheline). Intracellulaire mediatoren Het intracellulaire signaal wordt in de cardiale myocyt versterkt door een specifieke groep enzymen met gespecialiseerde activiteiten, die ze in staat stelt een fosfaatgroep over te brengen naar de targeteiwitten (kinase) of fosfaten te verwijderen (fosfatase). Het humane genoom herbergt een enorme complexiteit aan combinaties van intracellulaire signaaltransductie en sommige schattingen voorspellen dat van de ongeveer humane genen er ongeveer 1100 kinasen zijn en ongeveer 300 fosfatasen. (Het huidige idee is dan ook dat deze aantallen wijzen op zowel specificatie als functionele overvloed tussen deze intracellulaire mediatoren.) Vaak leidt fosforylering door kinasen tot stimulering van de kinaseactiviteit in het targeteiwit, waardoor er een voortdurend signaal ontstaat. In andere gevallen kan de fosforylering de affiniteit met andere moleculen beïnvloeden, waardoor een complexe formatie van een groep gespecialiseerde enzymen vlak bij elkaar kan ontstaan. Sommige eiwitten in deze complexen zouden alleen dienen om andere signaalmoleculen bij elkaar te brengen (adaptor- of docking -eiwitten). Nucleaire activiteiten Het uiteindelijk resultaat van de signaaltransductie is vaak een verandering in het genexpressieprofiel. Hiervoor is uiteindelijk een targeteiwit of enzym nodig dat zich moet verplaatsen van het cytosol naar de celkern. Specifieke herkenningspatronen (die functioneel veranderd kunnen worden door fosforylering) in de aminozuurvolgorde zorgen voor de im- en export van eiwitten van en naar de celkern. NEUROHORMONALE COMPENSATIEMECHANISMEN Tijdens primair falen van het hart wordt een aantal compensatoire mechanismen geactiveerd om de centrale bloeddruk en de cardiale output naar organen met een regulerende functie voor de bloedstroom te behouden, namelijk de hersenen en het hart. Compensatoire responsen treden niet bij toeval op; ze lijken op de responsen bij inspanning en bloedingen. 16

7 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 17 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN Hartfalen lijkt dezelfde evolutionaire responsen op te wekken als de vechten vluchtreacties in de primitieve mens, met als doel de bloeddruk te behouden of zelfs toe te laten nemen. Dezelfde responsen treden op bij het ontwikkelen van coronair lijden en hartfalen wanneer men de reproductieve leeftijd is gepasseerd. Begrip van deze mechanismen kan uiteindelijk leiden tot een betere en nieuwe behandeling van hartfalen. Op korte termijn zijn de compensatiemechanismen net zo effectief als in de oorspronkelijke situatie van een bloeding of inspanning. Echter, de respons bij hartfalen is te vergelijken met een reactie die optreedt bij continu hardlopen en dit permanente karakter lijkt op de langere termijn schadelijk te zijn. De compensatoire mechanismen en de daaropvolgende inductie van tegenregulerende processen, onder andere de productie van natriuretische peptiden (ANP en BNP) die de perifere vasoconstrictie antagoneren, zijn in staat om het hart gedurende een bepaalde periode te ondersteunen. Gedurende deze tijd zal de patiënt geen of slechts weinig symptomen ervaren. Na verloop van tijd zijn deze compensatiemechanismen echter niet meer in staat om de cardiale functie te compenseren; binnen vijf jaar nadat de diagnose hartfalen is gesteld, zijn de meeste patiënten met hartfalen overleden als gevolg van progressief pompfalen. Er bestaan drie potentiële verklaringen voor het tekortschieten van de compensatiemechanismen op een bepaald moment. 1 Het proces dat oorspronkelijk het hart heeft beschadigd is langzaam progressief en het gaat de mogelijkheden van de compensatiemechanismen te boven. Bijvoorbeeld: hartfalen dat vergezeld gaat van abnormale (druk- en volume)belasting en toegenomen wandspanning, zoals bij hypertensie en valvulaire hartziekte, kan voortschrijden en leiden tot progressieve schade, zoals ook bij het hart dat beschadigd wordt door meerdere hartinfarcten. 2 Het compensatoire mechanisme raakt ten slotte uitgeput en zal zijn functie verliezen. Er is voldoende bewijs voor de stelling dat uitputting van compensatoire mechanismen verantwoordelijk is voor een deel van de progressieve achteruitgang in functie, wat een deel van het natuurlijk beloop van hartfalen is. Bijvoorbeeld: progressief hartfalen gaat gepaard met een progressieve afname van het mechanisme van de β-adrenerge bijdrage, wat betekent dat de cardiale contractiliteit niet meer kan toenemen in respons op een toegenomen vraag door stress of inspanning. Dit verlies van de β-adrenerge bijdrage treedt op door veranderingen in ten minste drie verschillende onderdelen van het receptor-g-eiwit-adenylaatcyclasecomplex. De belangrijkste regulerende verandering is de 17

8 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 18 LEERBOEK HARTFALEN down -regulatie van de β1-receptor, die verantwoordelijk is voor het grootste gedeelte van de β-receptordesensitisatie bij hartfalen. Een minder belangrijke verandering is de milde ontkoppeling van myocardiale β2-adrenerge receptoren, die 30 tot 40 procent van de ventriculaire myocardiale receptoren omvatten in het falende hart. De uiteindelijke regulerende verandering is de up -regulatie van G1α, dat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor ontkoppeling van de β2-receptor en tevens de tonische inhibitie van het RGC-complex medieert door het bezetten van de Gi-gekoppelde receptoren. 3 Het compensatoire mechanisme kan het myocard beschadigen, wat leidt tot secundaire veranderingen van het contractiele apparaat. Het is in dit verband opvallend dat antagonisme van twee van de primaire compensatiemechanismen blijkt te leiden tot verbetering van de cardiale functie en zelfs van de overleving. In het geval van adrenerg gemedieerde schade lijkt het een direct gevolg van catecholaminecardiotoxiciteit. Maar α1-gemedieerde perifere vasoconstrictie, wat leidt tot een toename van de afterload, kan indirect schade veroorzaken door een toegenomen wandspanning. In het geval van een geactiveerd renine-angiotensinesysteem is de schade waarschijnlijk indirect, via toegenomen systolische en diastolische wandspanning, wat wordt veroorzaakt door een toegenomen door angiotensine II geïnduceerde vasoconstrictie en een door aldosteron geïnduceerde toename van de einddiastolische druk in de linkerventrikel. Het is echter ook mogelijk dat het renine-angiotensinesysteem, en angiotensine II in het bijzonder, een directe vorm van cardiale schade kan veroorzaken. VERANDERINGEN IN DE EXTRACELLULAIRE MATRIX VAN HET HART Het myocard bestaat uit drie compartimenten: cardiale gladde spiercellen, een microcirculatie en een extracellulaire matrix die hoofdzakelijk bestaat uit collageen. De hypertrofische remodellering van het myocard die invloed heeft op elk van de drie compartimenten, kan adaptief of pathologisch zijn. Wat kan beginnen als een adaptief proces dat de contractiekracht vergroot, kan uiteindelijk leiden tot hartfalen met isolatie van spiercellen, celverlies en abnormale diastolische en systolische functie. De heterogeniteit in de structuur van het myocard kan grotendeels het diastolische en systolische functieverlies verklaren. In het bijzonder lijken de cardiale fibroblasten hiervoor verantwoordelijk, omdat die bijdragen aan het myocardiale collageenmetabolisme en de accumulatie van bindweefsel. Mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van gecompenseerde car- 18

9 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 19 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN diale hypertrofie naar hartfalen zijn van groot (klinisch) belang. Sommige complexe, op hypothesen berustende benaderingen zijn gebruikt om de verandering van compensatie naar decompensatie te verklaren. Een aantal moleculen is gecorreleerd met hartfalen, zoals osteopontine, melusine en bindweefselgroeifactor ( connective tissue growth factor, CTGF). Een beter begrip van het mechanisme en de vooralsnog onderbelichte rol van de cardiale fibroblasten die bijdragen aan de structurele remodellering van het hart kan leiden tot specifieke farmaca die interfereren met de bindweefselrespons. Diverse onderzoekslijnen die gebaseerd zijn op zowel in-vitro- als in-vivo-onderzoek suggereren dat het renine-angiotensinesysteem (RAS) in zowel de circulatie als het weefsel betrokken is bij de structurele remodellering van het extramyocytaire compartiment. Dit betreft onder meer de cardioprotectieve effecten van ACE-remmers en angiotensine-ii-antagonisten die myocardiale fibrose kunnen voorkomen bij ratten met genetische renovasculaire hypertensie. In gekweekte cardiale fibroblasten kon een door angiotensine II gemedieerde toename van de collageensynthese geheel worden hersteld door gebruik van een angiotensine-ii-antagonist. Verschillende onderzoeken hebben een abnormale expressie aangetoond van cellulaire adhesiemoleculen en cytokines bij patiënten met chronisch hartfalen, wat gerelateerd kan zijn aan cardiale disfunctie. Derhalve worden immunologische mechanismen, die gemedieerd worden door pro-inflammatoire cytokines, gerelateerd aan de pathogenese van hartfalen. Dit inflammatoire proces, dat gerelateerd is aan neurohormonale overactivatie, zou een belangrijke rol kunnen spelen in de progressie tot hartfalen. Recent onderzoek legt een relatie tussen het immuunsysteem en het ontwikkelen van cardiale fibrose en hartfalen. Van mestcellen is aangetoond dat ze een versnelde collageensynthese kunnen induceren in harten die een snelle matrixremodellering ondergaan. Snelle influx van subendocardiale macrofagen wordt geassocieerd met falende harten, zowel bij de rat als bij de mens. Bovendien kunnen chemotactische eiwitten zoals macrophage chemotactic protein-1 (MCP-1) en granulocyt-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) bijdragen aan de pathofysiologie van lokale inflammatie en fibrose. AANGEPAST ENERGIEGEBRUIK BIJ HARTFALEN Onder normale omstandigheden gebruiken gezonde harten met name vetzuren voor hun energievoorziening. Meer dan twee derde van hun energiebehoefte wordt voldaan door oxidatie van vetzuren en de rest door de oxidatie van andere substraten (met name glucose). Het metabolisme van energierijke substraten is strikt gereguleerd, zodat het hart in staat is te reageren 19

10 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 20 LEERBOEK HARTFALEN op veranderingen in de cardiale belasting op zowel korte termijn (bijvoorbeeld inspanning) als lange termijn (bijvoorbeeld hypertrofie en hartfalen). Kortetermijnveranderingen in de cardiale energiebehoefte worden vooral veroorzaakt door een eenvoudige toename van transporteiwitten en metaboliserende enzymen. Zo kan bij inspanning de opname van vetzuren en glucose gemakkelijk toenemen door het mobiliseren van glucose- en vetzuurtransporteiwitten naar de plasmamembraan en de cardiomyocyten. Langetermijnveranderingen in de cardiale energiebehoefte kunnen ook leiden tot veranderingen op genetisch niveau. Zo kan het totale aantal transporteiwitten en enzymen per cel worden aangepast. Dit proces wordt ook wel metabole remodellering genoemd, naar analogie van andere aanpassingen op genniveau. In preklinisch en klinisch onderzoek is duidelijk aangetoond dat cardiale hypertrofie en hartfalen geassocieerd zijn met belangrijke veranderingen in het cardiale energiemetabolisme. Een zeer kenmerkende verandering is die in de substraatspecificiteit van vetzuren naar glucose. Metabole imaging-technieken worden in toenemende mate gebruikt om de ernst van de metabole veranderingen bij cardiale patiënten te kunnen vaststellen. Zo wordt bijvoorbeeld gebruikgemaakt van PET (positronemissietomografie) om de afname van de cardiale vetzuuropname te visualiseren bij patiënten met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie. Het mechanisme achter de afname van de opname van vetzuren staat echter nog ter discussie. Het is aangetoond dat bij cardiale hypertrofie en hartfalen niet alleen de capillaire reserve is afgenomen waardoor de zuurstofvoorziening afneemt, maar ook de myocardiale carnitineconcentratie, een essentiële cofactor in het metabolisme van vetzuren. Bovendien is aangetoond dat de expressie van de genen die coderen voor de enzymen die betrokken zijn bij de vetzuuroxidatie, in belangrijke mate verminderd is. De expressie van de meeste van deze genen wordt gecontroleerd door bepaalde transcriptiefactoren van de familie van celkernhormoonreceptoren, die ook wel peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR s) worden genoemd. PPAR s herkennen een specifieke DNA-volgorde en binden zich daaraan (PPAR-responselementen of PPRE) in het promotorgedeelte van genen die betrokken zijn bij de vetzuuropname en het metabolisme. Op verschillende manieren is aangetoond dat de activiteit van de PPAR s is afgenomen bij hartfalen, waarschijnlijk door een verandering in de fosforylering. Dit kan een mechanistische verklaring zijn voor de afgenomen expressie van enzymen en de daardoor afwijkende vetzuuroxidatie in het zieke hart. Hoewel de aanwezigheid van een verandering in substraatvoorkeur bij hartfalen duidelijk is, blijft het belang hiervan nog onderwerp van discussie. 20

11 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 21 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN Sommigen hebben gesuggereerd dat de afname van vetzuuroxidatie niet wordt gecompenseerd door een toename van de glucoseoxidatie, wat kan leiden tot een soort hongerdood. Recentere experimenten tonen echter aan dat de toename van het glucosegebruik beschouwd moet worden als een aanpassingsmechanisme. Omdat PPAR s ligand-geactiveerde transcriptiefactoren zijn, waarvan wordt aangenomen dat ze een centrale rol spelen in de regulatie van de transcriptie van het cardiale metabolisme, zijn ze een interessant doel voor farmacologische interventie in het cardiale metabolisme bij cardiale aandoeningen. GENETISCHE MECHANISMEN EN GENEXPRESSIE BIJ HARTFALEN Bij elke patiënt met hartfalen spelen genen en genetische mechanismen een belangrijke rol. Deze mechanismen kunnen worden verdeeld in: 1 genetische gebeurtenissen die doorslaggevend zijn in zeldzame gevallen; 2 genetische gebeurtenissen die modulerend zijn in de meerderheid van de gevallen. Voorbeelden van de eerste categorie zijn genmutaties die cardiale hypertrofie of een gedilateerde cardiomyopathie veroorzaken. Voorbeelden van de tweede groep zijn de veranderingen in expressie van myosine-isovormen in hypertrofische myocyten, die energiebesparend werken ten koste van contractiliteit. Doorslaggevende genetische gebeurtenissen Hypertrofische cardiomyopathie heeft een prevalentie van 1 op 500. Het is een van de vaakst voorkomende erfelijke ziekten. De genen die de ziekte veroorzaken, hebben betrekking op de sarcomeer, het gedeelte van de cardiomyocyt dat verantwoordelijk is voor de contractiekracht. De meest voorkomende genmutaties zijn de β-myosine heavy chain (5-50%), troponine T (15-20%) en myosine binding protein C (15-20%). Andere genen die betrokken zouden zijn bij hypertrofische cardiomyopathie zijn α-tropomyosine (< 5%), myosine regulatory light chains (< 1%), cardiaal actine (< 1%), troponine I (< 1%), titine (1%) en een gen dat niet gerelateerd is aan de sarcomeer, het AMP-geactiveerde proteïnekinase γ2, dat geassocieerd is met hypertrofische cardiomyopathie in combinatie met het Wolff-Parkinson- White-syndroom. Het primaire genetische defect veroorzaakt incorporatie van gemuteerde sarcomeereiwitten, wat leidt tot een afgenomen contractiliteit. Deze verminderde contractiliteit veroorzaakt afgifte van groeifactoren, wat leidt tot compensatoire hypertrofie en fibroblastenproliferatie. 21

12 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 22 LEERBOEK HARTFALEN Omgevingsfactoren zoals de ventriculaire druk beïnvloeden eveneens het hypertrofische fenotype. De klinische presentatie varieert van levenslange symptoomloze vormen tot plotselinge hartdood bij jongvolwassenen. Het begin van typische symptomen, zoals dyspneu, angina pectoris, syncope, embolieën en hartfalen, varieert enorm. De diagnose wordt normaal gesproken gesteld op basis van een abnormaal elektrocardiogram, aanwezigheid van een hartgeruis of abnormale echocardiografische bevindingen tijdens screening van familieleden van een patiënt die bekend is met een hypertrofische cardiomyopathie. Sommige genmutaties zijn gerelateerd aan een sterk verhoogd risico op plotselinge hartdood. Behalve het genetisch risico op plotselinge hartdood zijn de beste voorspellers van plotselinge hartdood een abnormale bloeddrukrespons op inspanning (sensitiviteit 75%, specificiteit 66%), nonsustained ventrikeltachycardie (VT) bij volwassenen onder de 46 jaar (sensitiviteit 69%, specificiteit 80%), induceerbare ventrikeltachycardie (VT) of ventrikelfibrilleren (VF) bij hoogrisicogroepen (sensitiviteit 82%, specificiteit 68%), syncope bij mensen onder de 45 jaar (sensitiviteit 35%, specificiteit 82%), positieve familieanamnese voor onverklaarde plotselinge dood (sensitiviteit 42%, specificiteit 79%) en linkerventrikelhypertrofie van meer dan 30 mm (sensitiviteit 26%, specificiteit 88%). Als patiënten een sustained of symptomatische VT of VF hebben gehad gedurende de laatste twee jaar, of als ten minste twee van de genoemde risicofactoren aanwezig zijn, lijkt behandeling met een ICD (implantable cardioverter defibrillator) en/of amiodaron gerechtvaardigd. Bij obstructieve hypertrofie zijn bètablokkers de middelen van eerste keuze. Niet-medicamenteuze behandeling bestaat uit chirurgische septummyectomie. Bij niet-obstructieve hypertrofie lijken zowel bètablokkers als calciumantagonisten een verbetering te geven van de symptomen en van de inspanningstolerantie. Gedilateerde cardiomyopathie heeft meestal een ischemische oorzaak. Hypertensie, kleplijden en alcoholmisbruik zijn de meest frequent voorkomende overige oorzaken. Na exclusie van deze factoren blijft 30 procent van onbekende oorzaak, de zogenaamde idiopathische gedilateerde cardio - myopathie. Familiaire vormen van gedilateerde cardiomyopathie zijn in 30 procent van de gevallen idiopathisch en omvatten 10 procent van alle hartfalenpatiënten. Genen die betrokken zijn bij gedilateerde cardiomyopathie kunnen worden onderverdeeld in vormen die wel en vormen die geen contractiekracht genereren. Voorbeelden van de eerste groep zijn het cardiale actine, troponine T, β-myosine heavy chain, α-tropomyosine en fosfolamban. Voorbeelden van de tweede groep zijn lamine, desmine, meta - 22

13 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 23 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN vinculline, δ-sarcoglycaan, titine, spierspecifiek LIM-eiwit, telethonine, dystrofine, taffazine en emerine. Het onderscheid tussen de twee groepen kan worden gemaakt op basis van klinische kenmerken. De kenmerken van de eerste groep zijn snelle progressie van hartfalen op jonge leeftijd, een leeftijd onder de 30 jaar met een afgenomen contractiliteit en vergrote dimensies van de linkerventrikel. De tweede groep presenteert zich meestal pas op latere leeftijd, boven de 30 jaar, met een iets langzamere progressie van hartfalen, en is geassocieerd met aritmieën. Dystrofine en taffazine zijn uitzonderingen op de laatste groep. Deze zijn gebonden aan het X-chromosoom en de patiënten zijn meestal mannen die zich voor de leeftijd van 15 jaar presenteren met een spierziekte, later gevolgd door hartfalen. Het is belangrijk om familiaire vormen van gedilateerde cardiomyopathie te identificeren. Patiënten met een familiaire vorm van hartfalen hebben een slechtere prognose dan degenen met een andere vorm van idiopathische cardiomyopathie. Familieleden moeten daarom worden gescreend en in een vroege fase worden behandeld, zo nodig ter (primaire) preventie van plotselinge hartdood. De behandeling bestaat uit de normale behandeling van hartfalen met uiteindelijk de noodzaak tot harttransplantatie bij een groot deel van de patiënten. Regulerende genetische veranderingen In zeldzame vormen van overerfbare cardiomyopathie kan een enkele genverandering de gehele cardiomyopathie veroorzaken. Daarentegen worden de meeste vormen van klinisch hartfalen veroorzaakt door diverse subtielere veranderingen in de genfunctie. De meeste gevallen van hartfalen worden veroorzaakt door een afgenomen contractie of relaxatie van het myocard, dat chronisch is overbelast. Dit is duidelijk het geval bij hypertensie, maar hartfalen na een myocardinfarct wordt tevens veroorzaakt door het feit dat de myocardiale functie nu moet worden overgenomen door een veel kleiner aantal myocyten, wat ook een chronische overbelasting met zich brengt. Het belangrijkste punt is derhalve dat hartfalen niet alleen wordt bepaald door de mate van overbelasting, maar tevens door de individuele gevoeligheid van het myocard. Over het algemeen kan worden gesteld dat binnen het spectrum van overbelasting slechts weinig harten gaan falen bij minimale overbelasting (zoals de eerder genoemde erfelijke cardiomyopathieën), sommige harten gaan falen bij een gemiddelde overbelasting, terwijl andere blijven compenseren (bijvoorbeeld chronische milde hypertensie) en ten slotte zullen alle harten gaan falen boven een bepaalde drempel (groot myocardinfarct, ernstige aortaklepstenose). Regelmatig worden we geconfron- 23

14 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 24 LEERBOEK HARTFALEN teerd met hartfalen bij gevoelige patiënten en hoewel de meeste hartfalenpatiënten een voorgeschiedenis van hypertensie hebben, zal een groot deel van hen geen hartfalen ontwikkelen. Kortom, overbelasting tezamen met de individuele gevoeligheid bepalen de kans op progressie tot hartfalen. Genetische factoren die het myocard gevoelig maken voor hartfalen Er zijn talloze mechanismen beschreven die het hart gevoelig zouden maken voor hartfalen, maar dat zijn er te veel om in dit hoofdstuk te behandelen. Hoewel deze mechanismen worden voorgesteld alsof ze geheel en alleen verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van hartfalen, is de werkelijkheid een stuk minder opwindend, omdat het waarschijnlijk een combinatie van factoren is die het hart uiteindelijk laat falen. Deze veranderingen zouden als volgt kunnen worden samengevat: veranderingen in de myocyt en zijn metabolisme; veranderingen in de cardiale fibroblasten; veranderingen in het immuunsysteem; veranderingen in de (micro)vasculatuur van het hart. Vanuit een structureel oogpunt wordt het falende hart altijd gekenmerkt door hypertrofie van myocyten en door interstitiële en perivasculaire fibrose. Een van de voorgestelde belangrijke veranderingen is de toename van het intracellulaire calciumgehalte. De hypertrofische myocyt verplaatst meer calcium in en uit het sarcoplasmatisch reticulum, maar hypertrofische myocyten kunnen niet voldoende sarco-/endoplasmatisch reticulum-calcium-atpase (SERCA) aanmaken, wat nodig is om het toegenomen verkeer aan te kunnen. Dit resulteert in een verminderde (diastolische) relaxatie. Deze ongunstige veranderingen maken deel uit van een genetisch programma dat in elke overbelaste myocyt wordt geactiveerd om de toegenomen belasting aan te kunnen. Dit genprogramma bestaat uit de re-expressie van genen die werden geactiveerd gedurende het foetale bestaan, en uit een switch naar een minder energiebehoeftig type sarcomeer. Aangezien het brain natriuretic peptide (BNP) normaliter tot expressie komt in het myocard tijdens de foetale ontwikkeling, maar niet meer wordt aangemaakt na de geboorte, is dit gen een onderdeel van het foetale genetische programma. Re-expressie en secretie van BNP kenmerkt daarom het hypertrofieprogramma, en de BNP-expressie is een teken van overbelasting van het hart. Een toegenomen re-expressie van foetale genen door het myocard kan nu klinisch worden aangetoond door het meten van circulerende BNP-concentraties. Hoewel circulerend BNP een marker is voor systolisch hartfalen, is 24

15 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 25 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN het tevens verhoogd bij diastolische disfunctie, wat suggereert dat het BNP ook in de vroegere fasen van hartfalen duidelijk en chronisch verhoogd is. In tegenstelling tot myocyten kunnen cardiale fibroblasten delen en ze produceren diverse extracellulaire matrixeiwitten waaruit het matrixnetwerk van het hart bestaat. Bovendien reguleren de fibroblasten de extracellulaire matrix en zijn ze waarschijnlijk van groot belang bij de ontwikkeling van cardiale fibrose. Er is echter nog weinig over bekend, in tegenstelling tot de myocyten. Er wordt gezocht naar markers die kunnen wijzen op activatie van de fibroblasten, maar die zijn voorlopig nog niet klinisch toepasbaar. NIEUWE ONTWIKKELINGEN Stamcellen Sinds enkele jaren staat de toepassing van stamcellen in de cardiologie sterk in de belangstelling. Stamcellen zijn primordiale cellen die het vermogen hebben om zich te ontwikkelen tot verschillende volwassen celtypen. Sommige orgaansystemen kennen een hoge turn-over van cellen en daardoor een voorraad stamcellen die continu voor vervanging zorgen. Het bekendste voorbeeld is het hemopoëtisch systeem. In het beenmerg vindt een continue uitrijping van primordiale cellen plaats die tot de verschillende cellen uitrijpen (leukocyten, erythrocyten enz.) zoals die in de circulatie worden aangetroffen. Van dit vermogen om te regenereren wordt al jaren gebruikgemaakt door bij hematologische maligniteiten beenmerg te gebruiken om na totale lichaamsbestraling het hemopoëtisch systeem te repopuleren en opnieuw op te bouwen. Uitgaande van hetzelfde principe, is de verwachting dat stamcellen gestimuleerd kunnen worden om nieuwe volwassen myocyten te vormen die het verlies aan myocyten, zoals na een infarct, kunnen opvangen en daardoor de myocardfunctie verbeteren. Er wordt nu op grote schaal onderzoek gedaan naar stamcellen uit verschillende bronnen, zoals beenmerg en primordiale skeletspiercellen (myoblasten). Recent zijn ook stamcellen gevonden die in het myocard zelf aanwezig zijn en die mogelijk een bron van nieuw myocard kunnen vormen. In de eerste klinische onderzoeken zijn myoblasten of beenmergcellen gebruikt. Met name beenmergcellen leken een gunstig effect te hebben bij patiënten na een myocardinfarct. Omdat er echter ook onderzoeken zijn waarin geen effect kon worden aangetoond, is er nog geen onomstotelijk bewijs voor de effectiviteit van beenmergcellen na een infarct. Het inbrengen van myoblasten heeft te weinig overtuigende effecten laten zien en lijkt minder sterk te worden ontwikkeld in de richting van klinische toepassing. Er worden nu enkele grotere gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd (in 25

16 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 26 LEERBOEK HARTFALEN Nederland de zogenoemde HEBE-studie) waarbij de klinische waarde van beenmergcellen na het infarct wordt geëvalueerd. De verwachting is dat binnen enkele jaren duidelijk is of beenmergcellen een werkelijke toegevoegde waarde hebben bij het voorkomen van ongunstige myocardremodellering na het infarct. Genetica De genetica heeft met name op het gebied van de arrythmogene rechterkamerdysplasie (ARVD) een belangrijke sprong gemaakt. ARVD is vaak familair, maar tot een aantal jaren geleden was nog onduidelijk welke genen hiervoor verantwoordelijk zijn. Recent onderzoek onthulde dat veel gevallen van ARVD worden veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor plakophiline-2 (PKP-2). PKP-2 is een eiwit dat belangrijk is voor de cel-celkoppeling van myocyten in een structuur die de desmosoom heet. Recent Nederlands onderzoek heeft laten zien dat bij patiënten die aan de criteria voor ARVD voldoen, bijna de helft drager is van een mutatie in PKP-2. Dat heeft belangrijke gevolgen voor de praktijk aangezien deze nieuwe kennis ervoor zorgt dat familiaire ARVD nu sneller vast te stellen is door met behulp van DNA-onderzoek te kijken of een familielid drager is van deze mutatie. Gezien de ernst van de ziekte is het zinnig om in een vroeg stadium te weten wie er kans loopt op ARVD en mogelijk vroege behandeling behoeft. De genetica blijft zich in hoog tempo ontwikkelen. Zo wordt meer en meer duidelijk dat delen van het genoom die als junk-dna werden bestempeld, uiterst belangrijke functies vervullen. Daardoor zijn de komende jaren belangrijke klinische ontdekkingen te verwachten. LITERATUUR 1 Lefkowitz RJ, Rockman HA, Koch WJ. Catecholamines, cardiac beta-adrenergic receptors, and heart failure. Circulation 2000;101: Adams JW, Sakata Y, Davis MG, Sah VP, Wang Y, Liggett SB, et al. 2nd. Enhanced Galphaq signaling: a common pathway mediates cardiac hypertrophy and apoptotic heart failure. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: Sugden PH, Clerk A. Regulation of the ERK subgroup of MAP kinase cascades through G protein-coupled receptors. Cell Signal 1997;9: Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the ugly. Annu Rev Physiol 2003;65: Carvajal K, Moreno-Sanchez R. Heart metabolic disturbances in cardiovascular diseases. Arch Med Res 2003;34:

17 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 27 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN 6 Gilde AJ, et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) α and PPAR β/δ, but not PPAR γ modulate the expression of genes involved in cardiac lipid metabolism. Circ Res 2003;92: Davila-Roman VG, et al. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy. JACC 2002;40: Schnee JM, Hsueh WA. Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis. Cardiovasc Res 2000;46: Weber KT. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for the novo angiotensin II generation. Circulation 1997;96: Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart failure in β1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:

18 Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen :04 Pagina 28

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting In dit proefschrift zijn de veranderingen in cellulaire functie en structuur in hartfalen met verschillende onderliggende oorzaken en fenotype bestudeerd. Dit om inzicht te krijgen

Nadere informatie

Algemene Samenvatting

Algemene Samenvatting Algemene Samenvatting e vitamine metaboliet 1,25-dihydroxyvitamine ( ) speelt een sleutelrol bij het handhaven van de calcium homeostase door middel van effecten op de darm, het bot en de nier. e metaboliet

Nadere informatie

Biomedische Wetenschappen Ontstaan van Ziekten - Pathogenese. Hart- en Vaatziekten Prof. T. Gillebert (Deel 2)

Biomedische Wetenschappen Ontstaan van Ziekten - Pathogenese. Hart- en Vaatziekten Prof. T. Gillebert (Deel 2) Biomedische Wetenschappen Ontstaan van Ziekten - Pathogenese Hart- en Vaatziekten Prof. T. Gillebert (Deel 2) 1 Samenvatting 1. De belangrijkste doodsoorzaken in de Westerse wereld 2. De pathogenese van

Nadere informatie

De behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt. Loes Klieverik WES 11-03-2010

De behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt. Loes Klieverik WES 11-03-2010 De behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt Loes Klieverik WES 11-03-2010 Wat is oud?? Definitie Hartfalen Tekortschieten van de pompwerking van het hart en veranderingen in de neurohumorale activatie

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 145 Nederlandse samenvatting De nieren hebben een belangrijke functie in het menselijk lichaam: ze zijn onder andere verantwoordelijk voor het zuiveren

Nadere informatie

Wanneer faalt het hart? Wanneer faalt het hart? . een rondje langs de toehoorders. Hartfalen in de Middeleeuwen. Hartfalen in de loop der eeuwen

Wanneer faalt het hart? Wanneer faalt het hart? . een rondje langs de toehoorders. Hartfalen in de Middeleeuwen. Hartfalen in de loop der eeuwen Wanneer faalt het hart? 14 april 2011 Aggie H.M.M. Balk, cardioloog Thoraxcentrum,, Erasmus MC Wanneer faalt het hart?. een rondje langs de toehoorders Hartfalen in de loop der eeuwen Hartfalen in de Middeleeuwen

Nadere informatie

DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING

DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING Dutch Summary / Nederlandse Samenvatting Sinds de ontdekking van de ADAM eiwitfamilie, twee decennia geleden, heeft het ADAM onderzoek zich voornamelijk gericht op

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting 9 Nederlandse Samenvatting F.S. de Man 1,2, N. Westerhof 1,2, A. Vonk-Noordegraaf 1 Departments of 1 Pulmonology and 2 Physiology, VU University Medical Center / Institute for Cardiovascular Research,

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting De rol van proteïne kinase A in de vorming van galkanaaltjes door levercellen Een mens is opgebouwd uit cellen. Iedere cel is omgeven door een membraan die de inhoud van de cel

Nadere informatie

Signaaltransductie versie

Signaaltransductie versie Signaaltransductie versie 2015-2016 Vragen bij COO over hoofdstuk 16 van Alberts Essential Cell Biology, 4e druk De vragen die voorkomen in het COO-programma zijn op dit formulier weergegeven. Het is de

Nadere informatie

Samenvatting en conclusies

Samenvatting en conclusies en conclusies Samenvatting De behandeling van het myocard infarct (MI) is tegenwoordig gericht op verkorting van ischemie-tijd door herstel van de coronair flow ( open arterie theorie ). Hoewel vroegtijdige

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Inleiding

Nederlandse samenvatting. Inleiding Nederlandse samenvatting 157 Inleiding Het immuunsysteem (afweersysteem) is een systeem in het lichaam dat werkt om infecties en ziekten af te weren. Het Latijnse woord immunis betekent vrijgesteld, een

Nadere informatie

De ziekte van Alzheimer. Diagnose

De ziekte van Alzheimer. Diagnose De ziekte van Alzheimer Bij dementie is er sprake van een globale achteruitgang van de cognitieve functies, zoals het geheugen of de taalfuncties. Deze achteruitgang leidt tot functionele beperkingen in

Nadere informatie

HARTFALEN PATHOFYSIOLOGIE HIGHLIGHTS

HARTFALEN PATHOFYSIOLOGIE HIGHLIGHTS HARTFALEN PATHOFYSIOLOGIE HIGHLIGHTS Voor meer informatie zie.nl 2015 Novartis Pharma, oktober 2015, 1015HF466074 De onderliggende neurohormonale disbalans leidt tot verdere progressie van Bij patiënten

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting 169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde

Nadere informatie

Cardiomyopathie: de stand van zaken

Cardiomyopathie: de stand van zaken Cardiomyopathie: de stand van zaken Dr. Michelle Michels 29 oktober 2013 Cardiomyopathie Cardiomyopathie = ziekte van de hartspier: hartspier structureel en functioneel abnormaal in afwezigheid van oorzakelijke

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 134 Nederlandse samenvatting De laatste 20 jaar is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in de preventie en behandeling van cardiovasculaire ziekten. Deze winst kan in belangrijke

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 157 N ederlandse samenvatting Nederlandse Samenvatting 158 Nederlandse samenvatting Het aantal gevallen van huidkanker, waaronder melanoom, neemt nog steeds toe in de westerse

Nadere informatie

Signaaltransductie en celcyclus (COO 6)

Signaaltransductie en celcyclus (COO 6) Signaaltransductie en celcyclus (COO 6) oefen- en zelftoets-module behorende bij hoofdstuk 9 en 12 van Unit 1 van Campbell, 10 e druk versie 2014-2015 Communicatie 1. Hier zie je drie manieren waarop een

Nadere informatie

DE CARDIORENALE INTERACTIE

DE CARDIORENALE INTERACTIE SAMENVATTING 143 144 Samenvatting DE CARDIORENALE INTERACTIE Chronisch nierfalen is een wereldwijd gezondheidsprobleem en een voorname oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. De ziekte ontwikkelt zich

Nadere informatie

SAMEN ME VAT A T T I T N I G

SAMEN ME VAT A T T I T N I G SAMENVATTING 186 Inleiding Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) is een hormonaal systeem dat in belangrijke mate betrokken is bij de regulatie van bloeddruk en nierfunctie. Het RAAS is een

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter 8

Samenvatting. Chapter 8 Samenvatting Chapter 8 154 Het dopaminerge systeem is betrokken bij de controle over een heel scala aan fysiologische functies, variërend van motorische activiteit tot de productie van hormonen en het

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het mucosale immuunsysteem Het afweersysteem beschermt het lichaam tegen infecties met bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. De huid en de mucosale weefsels zoals bijvoorbeeld

Nadere informatie

Dutch summary. Mitochondriaal dysfunctioneren in multiple sclerosis

Dutch summary. Mitochondriaal dysfunctioneren in multiple sclerosis Mitochondriaal dysfunctioneren in multiple sclerosis Multiple sclerose (MS) is een ingrijpende aandoening van het centraal zenuwstelsel en de meest voorkomende oorzaak van niet-trauma gerelateerde invaliditeit

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting N EDERLANDSE SAMENVATTING Chapter 8 Nederlandse samenvatting 87 C HAPTER 8 In de prehistorie, toen er nog werd gejaagd met mes en speer, hing het leven af van een snelle reactie op eventuele verwondingen.

Nadere informatie

Samenvatting Samenvatting hoofdstuk 1 127

Samenvatting Samenvatting hoofdstuk 1 127 125 Samenvatting Het metabool syndroom is een clustering van risicofactoren, zoals overgewicht/obesitas, verhoogd cholesterol, hoge bloeddruk (hypertensie) en metabole insulineresistentie (verminderde

Nadere informatie

Amyloïd-bindende eiwitten bij de ziekte van Alzheimer

Amyloïd-bindende eiwitten bij de ziekte van Alzheimer Amyloïd-bindende eiwitten bij de ziekte van Alzheimer Introductie onderzoeksproject De ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer is een neurologische aandoening en is de meest voorkomende vorm van dementie.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting hoofdstuk 1). hoofdstuk 1 hoofdstuk 1).

Nederlandse samenvatting hoofdstuk 1). hoofdstuk 1 hoofdstuk 1). Nederlandse samenvatting Cyclisch adenosine monofosfaat, ofwel camp, is een universele second messenger die wordt geproduceerd onder invloed van een breed scala aan extracellulaire signaalmoleculen en

Nadere informatie

Peggy Roestenberg - The role of CTGF in diabetic nephropathy. Chapter 10. Samenvatting in het Nederlands

Peggy Roestenberg - The role of CTGF in diabetic nephropathy. Chapter 10. Samenvatting in het Nederlands Chapter 10 Samenvatting in het Nederlands Chapter 10 Peggy Roestenberg - The role of CTGF in diabetic nephropathy DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus, in de volksmond beter bekend als suikerziekte of diabetes,

Nadere informatie

Inhoud. Voorwoord 13 ALGEMENE ASPECTEN DEEL II SECUNDAIRE HYPERTENSIE

Inhoud. Voorwoord 13 ALGEMENE ASPECTEN DEEL II SECUNDAIRE HYPERTENSIE Inhoud Voorwoord 13 DEEL I ALGEMENE ASPECTEN Hoofdstuk 1 Ambachtelijke en geautomatiseerde methoden van bloeddrukmeting 17 Inleiding 17 1 Conventionele sfygmomanometrie 18 2 Ambulante niet-invasieve automatische

Nadere informatie

Samenvatting 95 SAMENVATTING

Samenvatting 95 SAMENVATTING Samenvatting Samenvatting 95 SAMENVATTING Tijdens de ontwikkeling en groei van een solide tumor, staan de tumorcellen bloot aan een gebrek aan zuurstof (hypoxie). Dit is het gevolg van de snelle groei

Nadere informatie

157 De ontdekking van de natuurlijke aanwezigheid van antisense oligonucleotiden in eukaryote cellen, die de expressie van specifieke eiwitten kunnen reguleren, heeft in de afgelopen tientallen jaren gezorgd

Nadere informatie

Chapter. De Longcirculatie in Pulmonale Hypertensie. Nieuwe inzichten in Rechter Ventrikel- & Longfysiologie. Nederlandse samenvatting

Chapter. De Longcirculatie in Pulmonale Hypertensie. Nieuwe inzichten in Rechter Ventrikel- & Longfysiologie. Nederlandse samenvatting Chapter 9 Nederlandse samenvatting De Longcirculatie in Pulmonale Hypertensie Nieuwe inzichten in Rechter Ventrikel- & Longfysiologie Samenvatting Pulmonale arteriële hypertensie is een ziekte van de longvaten,

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 100 In dit proefschrift worden diverse klinische en angiografische aspecten belicht die invloed hebben op de prognose en het klinische beloop van patienten, die zich presenteren

Nadere informatie

Samenvatting in het Nederlands

Samenvatting in het Nederlands Samenvatting in het Nederlands Samenvatting Men schat dat in 2005 ongeveer 40.000 mensen in Nederland een nieraandoening hadden. Hiervan waren ruim 5500 patiënten afhankelijk van dialyse. Voor dialysepatiënten

Nadere informatie

Chapter 11. Samenvatting voor niet-ingewijden. Dankwoord. Curriculum Vitae. List of publications

Chapter 11. Samenvatting voor niet-ingewijden. Dankwoord. Curriculum Vitae. List of publications Chapter 11 Samenvatting voor niet-ingewijden Dankwoord Curriculum Vitae List of publications In de hiernavolgende Nederlandse samenvatting worden de termen diastolisch hartfalen (DHF) en systolisch hartfalen

Nadere informatie

Chapter 12. Samenvatting

Chapter 12. Samenvatting Chapter 12 Samenvatting 223 Dit proefschrift beschrijft een aantal studies over myotone dystrofie type 1 (DM1). In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste bevindingen en conclusies

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Fibrose, oftewel verlittekening van weefsels, is een proces dat tot uitval van belangrijke organen kan leiden, met de dood tot gevolg. In feite ligt het aantal sterfgevallen veroorzaakt door fibrose hoger

Nadere informatie

Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune

Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune Nederlandse samenvatting Het menselijk lichaam bestaat uit meer dan 100.000 miljard cellen die we in grote groepen

Nadere informatie

vetreserves worden aangemaakt door de gastheer. Het eerste aspect met betrekking tot deze hypothese berust op het verband tussen deze metabolische

vetreserves worden aangemaakt door de gastheer. Het eerste aspect met betrekking tot deze hypothese berust op het verband tussen deze metabolische Het verlies van eigenschappen is een belangrijk proces dat bijdraagt aan evolutionaire veranderingen van organismen. Desondanks heeft onderzoek op dit gebied relatief weinig aandacht gekregen en wordt

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Faaij, Claudia Margaretha Johanna Maria Title: Cellular trafficking in haematological

Nadere informatie

Central role of Rho-kinase in the pathophysiology of allergic asthma

Central role of Rho-kinase in the pathophysiology of allergic asthma Central role of Rho-kinase in the pathophysiology of allergic asthma Proefschrift Dedmer Schaafsma, promotiedatum 2 februari 2007 Uitgebreide samenvatting Allergisch astma is een chronisch inflammatoire

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING Chapter 9 NEDERLANDSE SAMENVATTING Boezemfibrilleren is een zeer frequent voorkomende hartritmestoornis en daardoor een belangrijk klinisch probleem. Onder de westerse bevolking is de kans op boezemfibrilleren

Nadere informatie

Samenvatting voor niet-ingewijden

Samenvatting voor niet-ingewijden Samenvatting 188 Samenvatting Samenvatting voor niet-ingewijden Diabetes mellitus type 2 (DM2), oftewel ouderdomssuikerziekte is een steeds vaker voorkomende aandoening. Dit heeft onder andere te maken

Nadere informatie

Klinische les Links Hartfalen. IC/CC specialisatie Marco van Meer

Klinische les Links Hartfalen. IC/CC specialisatie Marco van Meer Klinische les Links Hartfalen IC/CC specialisatie Marco van Meer Inhoud Definitie Gradaties Oorzaken (patho)fysiologie Gevolg Diagnostiek en monitoring Therapie Er komt een man bij de dokter: Definitie

Nadere informatie

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting CHAPTER 10 Nederlandse samenvatting Om uit te groeien tot een kwaadaardige tumor met uitzaaiïngen moeten kankercellen een aantal karakteristieken verwerven. Eén daarvan is het vermogen om angiogenese,

Nadere informatie

DC-SIGN + cellen een rol spelen in de opruiming van dode thymocyten uit de cortex van de humane thymus (Hoofdstuk 2). De co-expressie van het

DC-SIGN + cellen een rol spelen in de opruiming van dode thymocyten uit de cortex van de humane thymus (Hoofdstuk 2). De co-expressie van het : Hematopoietische antigeen presenterende cellen in de cortex van de humane thymus: Aanwijzingen voor een rol in selectie en verwijdering van apoptotische thymocyten. Het immune systeem van (gewervelde)

Nadere informatie

Hartziekten door PLN mutatie Wat is de rol van de cardioloog

Hartziekten door PLN mutatie Wat is de rol van de cardioloog Hartziekten door PLN mutatie Wat is de rol van de cardioloog Patiëntendag PLN vereniging Paul van Haelst, cardioloog Antonius Ziekenhuis Sneek Erfelijke hartziekten Welke hartziekten kunnen erfelijk zijn?

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28694 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28694 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/28694 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Penning, Maria Elisabeth (Marlies) Title: Issue Date: 2014-09-10 Pre-eclampsie

Nadere informatie

Niet-technische samenvatting 2015245. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project

Niet-technische samenvatting 2015245. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project Niet-technische samenvatting 2015245 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project De rol van Nucleaire Hormoon Receptoren in de regulatie van het glucose- en lipidemetabolisme en de ontwikkeling van type

Nadere informatie

1 (~20 minuten; 20 punten)

1 (~20 minuten; 20 punten) TENTAMEN Moleculaire Cel Biologie (8A840) Prof. Dr. Ir. L. Brunsveld & Dr. M. Merkx 27-01-2012 14:00 17:00 (totaal 100 punten) 6 opgaven in totaal + 1 bonusvraag! (aangegeven tijd is indicatie) Gebruik

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Wat is astma? Astma is een aandoening die wordt gekenmerkt door vernauwing van de luchtwegen (oftewel bronchoconstrictie) na inademing van verschillende

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Analyse van chromosomale afwijkingen in gastrointestinale tumoren In het ontstaan van kanker spelen vele moleculaire processen een rol. Deze processen worden in gang gezet door

Nadere informatie

Tussentoets 1 (TT-1, code 8WA01) Hart en Long 8WA00. Maandag 11 maart 2013

Tussentoets 1 (TT-1, code 8WA01) Hart en Long 8WA00. Maandag 11 maart 2013 Tussentoets 1 (TT-1, code 8WA01) Hart en Long 8WA00 Maandag 11 maart 2013 Faculteit Biomedische Technologie BSc opleiding Medische Wetenschappen en Technologie Verantwoordelijk docent: C. Bouten Coördinator

Nadere informatie

Hierbij gaat voor de delegaties document D043528/02 Annex.

Hierbij gaat voor de delegaties document D043528/02 Annex. Raad van de Europese Unie Brussel, 8 maart 2016 (OR. en) 6937/16 ADD 1 TRANS 72 BEGELEIDENDE NOTA van: de Europese Commissie ingekomen: 7 maart 2016 aan: Nr. Comdoc.: Betreft: het secretariaat-generaal

Nadere informatie

De pathofysiologie van hartfalen

De pathofysiologie van hartfalen DE PATHOFYSIOLOGIE VAN HARTFALEN 11 De pathofysiologie van hartfalen Dr. S.A.J. van den Broek Samenvatting De huidige inzichten in de pathofysiologie van het syndroom hartfalen, die bijdraagt tot het uiteindelijk

Nadere informatie

Samenvatting. Samenvatting

Samenvatting. Samenvatting Samenvatting Samenvatting Gisten zijn ééncellige organismen. Er zijn veel verschillende soorten gisten, waarvan Saccharomyces cerevisiae, oftewel bakkersgist, de bekendste is. Gisten worden al sinds de

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Dikkedarmkanker is na longkanker de meest voorkomende doodsoorzaak ten gevolge van kanker in de westerse wereld. Dikkedarmkanker manifesteert zich na een accumulatie van verscheidene genetische veranderingen.

Nadere informatie

Doel van deze studie

Doel van deze studie 141 Achtergrond Cholesterol is nodig voor de opbouw en instandhouding van de wand van de cel, het celmembraan, en voor de produktie van hormonen. In het bloed wordt cholesterol vervoerd in kleine bolletjes,

Nadere informatie

Therapeutische toepassingen voor Angiotensine-(1-7) in hartfalen Ons inzicht in het ontstaan van hartfalen en de mogelijkheden voor therapie zijn in

Therapeutische toepassingen voor Angiotensine-(1-7) in hartfalen Ons inzicht in het ontstaan van hartfalen en de mogelijkheden voor therapie zijn in Samenvatting Therapeutische toepassingen voor Angiotensine-(1-7) in hartfalen Ons inzicht in het ontstaan van hartfalen en de mogelijkheden voor therapie zijn in de afgelopen decennia enorm toegenomen.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 137 138 Het ontrafelen van de klinische fenotypen van dementie op jonge leeftijd In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, komt dementie ook op jonge leeftijd voor. De diagnose

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Het acute hartinfarct Hart- en vaat ziekten zijn een van de grootste doodsoorzaken wereldwijd. In Nederland sterven er gemiddeld 107 mensen per dag aan hart- en vaatziekten, waaronder

Nadere informatie

Cardiopulmonale consequen1es van neurologische aandoeningen Eva Verweij Fellow IC

Cardiopulmonale consequen1es van neurologische aandoeningen Eva Verweij Fellow IC Cardiopulmonale consequen1es van neurologische aandoeningen Eva Verweij Fellow IC N.a.v. casus van jonge vrouw met blanco VG en SAB g 1, 20.00 uur Dag 2, 00.30 uur Echo cor (fellow): LVF lijkt redelijk

Nadere informatie

SAMENVATTING Samenvatting Coeliakie is een genetische aandoening waarbij omgevingsfactoren en meerdere genen bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte. De belangrijkste omgevingsfactor welke een rol

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nieuwe vooruitzichten in de karakterisering en behandeling van acute myeloïde leukemie Nederlandse samenvatting 134 Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker, een kwaadaardige aandoening

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting EJA van Wanrooij Hart en vaatziekten zijn de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld. De onderliggende oorzaak van infarcten en beroertes

Nadere informatie

SAMENVATTING. 140 Samenvatting

SAMENVATTING. 140 Samenvatting Samenvatting 140 Samenvatting SAMENVATTING Diabetes mellitus, ofwel suikerziekte, is een veelvoorkomende stofwisselingsziekte die gekenmerkt wordt door hyperglykemie (verhoogde bloedsuikerspiegels) als

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Nederlandse samenvatting Wereldwijd zijn er miljoenen mensen met diabetes mellitus, hetgeen resulteert in aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Bekende oogheelkundige complicaties

Nadere informatie

Chapter 8. Samenvatting. Endoplasmatisch reticulum-stress en eiwit aggregatie in de ziekte van Parkinson: de rol van weefsel transglutaminase

Chapter 8. Samenvatting. Endoplasmatisch reticulum-stress en eiwit aggregatie in de ziekte van Parkinson: de rol van weefsel transglutaminase Chapter 8 Samenvatting Endoplasmatisch reticulum-stress en eiwit aggregatie in de ziekte van Parkinson: de rol van weefsel transglutaminase De ziekte van Parkinson (zvp) is een slopende neurodegeneratieve

Nadere informatie

1 Inleiding, definitie en pathofysiologie

1 Inleiding, definitie en pathofysiologie 1 Inleiding, definitie en pathofysiologie S.A.J. van den Broek In dit hoofdstuk worden de huidige inzichten in de pathofysiologie van het syndroom hartfalen besproken. Ook die mechanismen die bijdragen

Nadere informatie

Het Onstaan van Osteoporose bij Patiënten met Reuma. Algemene Samenvatting

Het Onstaan van Osteoporose bij Patiënten met Reuma. Algemene Samenvatting Het Onstaan van Osteoporose bij Patiënten met Reuma Algemene Samenvatting 159 ALGEMENE SAMENVATTING Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte die voorkomt bij 0.5-1% van de wereldbevolking.

Nadere informatie

2.1 Verstoord evenwicht protease-antiprotease

2.1 Verstoord evenwicht protease-antiprotease Roken is verreweg de belangrijkste risicofactor. Andere risicofactoren zijn: beroepen of hobby s met regelmatige blootstelling aan kleine deeltjes (fijnstof ) en (zelden) een familiair voorkomend enzymtekort

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Suwannalai, Parawee Title: ACPA response in evolution of rheumatoid arthritis

Nadere informatie

nederlandse samenvatting

nederlandse samenvatting Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Inleiding Hartfalen is een syndroom, waarbij de pompfunctie van het hart achteruitgaat en dat onder andere gepaard kan gaan met klachten van kortademigheid

Nadere informatie

Risk factors for renal function abnormalities

Risk factors for renal function abnormalities Risk factors for renal function abnormalities Nederlandse samenvatting Dit proefschrift probeert mogelijke risicofactoren voor progressief nierfunctieverlies te identificeren in een niet-diabetische populatie.

Nadere informatie

Structuur en Adaptatie van Cel en Weefsel

Structuur en Adaptatie van Cel en Weefsel Hertentamen Structuur en Adaptatie van Cel en Weefsel 8W240 Dinsdag 16 augustus 2011 14.00-17.00 Faculteit Biomedische Technologie Verantwoordelijk docent: C. Bouten Mededocent: A. Driessen-Mol Dit tentamen

Nadere informatie

Samenvatting. Samenvatting

Samenvatting. Samenvatting Samenvatting Samenvatting Samenvatting In dit proefschrift getiteld Relatieve bijnierschorsinsufficiëntie in ernstig zieke patiënten De rol van de ACTH-test hebben wij het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter 10

Samenvatting. Chapter 10 Chapter 10 SAMENVATTING Het functioneren van patiënten met een ischemische cardiomyopathie (pompfunctiestoornis van het hart door chronisch zuurstofgebrek) kan verbeteren door revascularisatie van disfunctionele,

Nadere informatie

Chapter 8. Samenvatting en conclusie

Chapter 8. Samenvatting en conclusie Chapter 8 Samenvatting en conclusie 110 Doel van het promotieonderzoek was (1) evaluatie van het resultaat van vroege abciximab toediening vóór primaire percutane coronaire interventie (PPCI) in patiënten

Nadere informatie

Samenvatting De kleurverandering van bladeren is een van de opvallendste kenmerken van de herfst voordat ze afsterven en afvallen. Tijdens de herfst worden de bouwstoffen die aanwezig zijn in het blad

Nadere informatie

SAMENVATTING 1141 SAMENVATTING

SAMENVATTING 1141 SAMENVATTING SAMENVATTING 1141 SAMENVATTING Ondanks dat in de laatste decennia de perinatale zorg voor de ongeboren foetus en de pasgeborene sterk is verbeterd. ontstaat nog altijd blj 1 op de 1000 levend geboren kinderen

Nadere informatie

Niet-technische samenvatting 2015129. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project. 5 jaar.

Niet-technische samenvatting 2015129. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project. 5 jaar. Niet-technische samenvatting 2015129 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Evaluatie en behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. 1.2 Looptijd van het project 1.3 Trefwoorden (maximaal 5)

Nadere informatie

Eén van de taken van het immuunsysteem is het organisme (mens en dier) te beschermen tegen de ongewenste effecten van het binnendringen van

Eén van de taken van het immuunsysteem is het organisme (mens en dier) te beschermen tegen de ongewenste effecten van het binnendringen van Samenvatting Eén van de taken van het immuunsysteem is het organisme (mens en dier) te beschermen tegen de ongewenste effecten van het binnendringen van pathogenen, waaronder bacteriën, virussen en parasieten.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 210 Nederlandse samenvatting Zuurstofradicalen en antioxidanten in multiple sclerosis 1. Multiple sclerosis Multiple sclerose (MS) is een chronische ontstekingsziekte van het centraal

Nadere informatie

Samenvatting de Wit :25 Pagina Optima Grafische Communicatie. Nederlandse Samenvatting

Samenvatting de Wit :25 Pagina Optima Grafische Communicatie. Nederlandse Samenvatting de Wit 30-01-2001 12:25 Pagina 121 - Optima Grafische Communicatie Nederlandse de Wit 30-01-2001 12:25 Pagina 122 - Optima Grafische Communicatie Onze atmosfeer bestaat voor 21% uit zuurstof en dit maakt

Nadere informatie

Appendix Nederlandse samenvatting Resum en Català Curriculum vitae List of publications Acknowledgments

Appendix Nederlandse samenvatting Resum en Català Curriculum vitae List of publications Acknowledgments Appendix Resum en Català Curriculum vitae List of publications Acknowledgments Appendix Het menselijk lichaam, dat bestaat uit biljoenen cellen, wordt dagelijks blootgesteld aan gevaarlijke stoffen die

Nadere informatie

Nederlandse. Samenvatting

Nederlandse. Samenvatting Nederlandse Samenvatting Het metabole syndroom is tegenwoordig een veel voorkomend ziektebeeld dat getypeerd wordt door een combinatie van verschillende aandoeningen. Voornamelijk in de westerse landen

Nadere informatie

Sepsis en MOF. Powerpointpresentatie gemaakt door Rob Zeegers

Sepsis en MOF. Powerpointpresentatie gemaakt door Rob Zeegers Sepsis en MOF Powerpointpresentatie gemaakt door Rob Zeegers Doel Presentatie Bestaande kennis over sepsis en mof herhalen en of verder uitdiepen. De lastige materie op een begrijpelijke korte manier weergeven.

Nadere informatie

Anatomie / fysiologie Circulatie. Stellingen n.a.v. vorig college. Stellingen, vervolg. Bloeddruk

Anatomie / fysiologie Circulatie. Stellingen n.a.v. vorig college. Stellingen, vervolg. Bloeddruk Anatomie / fysiologie Circulatie Bloeddruk 1 Stellingen n.a.v. vorig college Het ventrikelseptum van het hart is dikker dan het atriumseptum van het hart. Een hart dat over de top van de Frank Starling-curve

Nadere informatie

Intermezzo, De expressie van een eiwit.

Intermezzo, De expressie van een eiwit. Samenvatting Bacteriën leven in een omgeving die voortdurend en snel verandert. Om adequaat te kunnen reageren op deze veranderingen beschikken bacteriën over tal van sensor systemen die de omgeving in

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het immuunsysteem Ons immuunsysteem beschermt ons tegen allerlei ziekteverwekkers, zoals bacteriën, parasieten en virussen, die ons lichaam binnen dringen.

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting 149 150 Nederlandse Samenvatting Het immuunsysteem beschermt ons lichaam tegen de invasie van lichaamsvreemde eiwiten en schadelijke indringers, zoals bijvoorbeeld bacteriën. Celen die de bacteriën opruimen

Nadere informatie

Hartfalen. Duo-avonden 20-4-2015. Jaco Houtgraaf, cardioloog

Hartfalen. Duo-avonden 20-4-2015. Jaco Houtgraaf, cardioloog Hartfalen Duo-avonden 20-4-2015 Jaco Houtgraaf, cardioloog Opbouw presentatie Inleiding Wat is het? Hoe ziet het eruit? Hoe ontstaat het? Behandeling Waar op te letten? Symptomen / klachten / dieet / vocht

Nadere informatie

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX. Samenvatting en Toekomst Perspectieven XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX X IX.II

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX. Samenvatting en Toekomst Perspectieven XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX X IX.II XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Samenvatting en Toekomst Perspectieven XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX X Tjeerd Germans ITjeerd Germans IX.II (XXXXXX XXXX: XX; xxx-xxx) Samenvatting en toekomst

Nadere informatie

De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende

De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende Nederlandse samenvatting Ontsteking bij de ziekte van Alzheimer in vivo kwantificatie Achtergrond De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende vorm van dementie.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Cardiovasculaire Beoordeling na Hypertensieve Afwijkingen van de Zwangerschap Hypertensieve zwangerschapscomplicaties rondom de uitgerekende datum zijn veelvoorkomende complicaties.

Nadere informatie

COO-module Signaaltransductie

COO-module Signaaltransductie COO-module Signaaltransductie Niveau 2, november 2005 Inleiding 1. Hier zie je drie manieren waarop chemische signalen worden doorgegeven tussen cellen. A. Plaats de juiste namen bij de afbeeldingen. B.

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Het aantal mensen met een gestoorde nierfunctie is de afgelopen decennia sterk toegenomen. Dit betekent dat er steeds meer mensen moeten dialyseren of een niertransplantatie moeten

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden 1 Inleiding 2 Doel 3 Resultaten 4 Conclusies 5 Klinische en therapeutische implicaties - 189 - 1 Inleiding Kanker is tegenwoordig tweede meest voorkomende

Nadere informatie