Osteonecrose van het kaakbot als bijwerking van de intraveneuze behandeling met bisfosfonaten

Transcriptie

1 bijwerkingen van geneesmiddelen Osteonecrose van het kaakbot als bijwerking van de intraveneuze behandeling met bisfosfonaten J.Schortinghuis, M.J.H.Witjes, F.K.L.Spijkervet en J.G.A.M.de Visscher Een 69-jarige man kreeg wegens multipel myeloom gedurende 2 jaar maandelijks zoledroninezuur 4 mg intraveneus toegediend. Zes maanden nadat bij hem de ondertanden waren verwijderd, kwam in dat gebied een stuk kaakbot bloot te liggen, wat gepaard ging met pijnklachten. De diagnose bisfosfonaatosteonecrose van kaakbot werd gesteld. De behandeling bestond uit een lokaal débridement, het primair sluiten van de wond en het toedienen van een oraal antibioticum en een desinfecterend mondspoelmiddel. De kaakbotnecrose bij bisfosfonaatgebruik treedt meestal op na een ingreep in de mondholte, zoals een extractie van een gebitselement. Bij de intraveneuze behandeling met bisfosfonaten komt kaakbotnecrose voor bij 4-10% van de patiënten, afhankelijk van het gebruikte middel en de pe riode dat dit wordt toegepast. Bij orale behandeling is de prevalentie beduidend lager. Het lijkt raadzaam vóór de behandeling met intraveneuze bisfosfonaten onderzoek op dentogene focussen uit te voeren. Een ontstekingsbron in tandvlees, gebit of kaakbot kan dan tijdig worden verwijderd, terwijl het bot nog de normale genezingscapaciteit heeft. Tijdens behandeling met bisfosfonaten zijn een optimale mondhygiëne, regelmatige tandheelkundige controle en behandeling en, bij tandeloze patiënten, een goed passende gebitsprothese belangrijk. Het lijkt niet zinvol de behandeling met bisfosfonaten te staken wanneer osteonecrose is opgetreden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:314-8 Bisfosfonaten worden toegepast om de botresorptie tegen te gaan die optreedt bij osteoporose, de ziekte van Kahler, de ziekte van Paget en bij botmetastasen. Recent zijn enkele artikelen gepubliceerd over een tot nu toe onbekende bijwerking van het gebruik van bisfosfonaten, namelijk osteonecrose van het kaakbot. 1 2 In dit artikel beschrijven wij een man met een dergelijke osteonecrose en gaan wij in op de pathogenese, de kliniek en de behandeling van deze bijwerking. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 69-jarige man met multipel myeloom (ziekte van Kahler), kreeg gedurende 2 jaar maandelijks zoledroninezuur 4 mg intraveneus toegediend. De ondertanden moesten worden verwijderd. Zes maanden na de extracties kwam in dat gebied een stuk kaakbot bloot te liggen, wat pijnklachten opleverde (figuur a). Een biopt toonde bij histopathologisch onderzoek necrotisch bot: er waren geen aanwijzingen voor een plasmacelinfiltraat of maligniteit. Medisch Centrum Leeuwarden, afd. Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie, Postbus 888, 8901 BR Leeuwarden. Hr.dr.J.Schortinghuis, assistent-geneeskundige; hr.dr.j.g.a.m.de Visscher, kaakchirurg. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie, Groningen. Hr.dr.M.J.H.Witjes en hr.dr.f.k.l.spijkervet, kaakchirurgen. Correspondentieadres: hr.dr.j.g.a.m.de Visscher (j.de.visscher@znb.nl). Een orthopantomogram, een CT-scan en een technetiumscan van de mandibula lieten een beeld zien dat paste bij osteonecrose (zie figuur b). De diagnose luidde bisfosfonatenosteonecrose van kaakbot. De behandeling bestond in eerste instantie uit lokaal débridement en primaire sluiting van de wond en het voorschrijven van het antibioticum cefradine 1000 mg 4 dd p.o. en als desinfecterend mondspoelmiddel chloorhexidine 0,2%. Na enkele weken trad dehiscentie van de wond op. Bij de tweede ingreep vond hernieuwd débridement plaats en werd opnieuw necrotisch kaakbot verwijderd. De wond werd primair gesloten met behulp van een gesteelde mucosalap uit de wang. Het herstel hierna verliep langzaam, maar zonder complicaties. beschouwing Bisfosfonaten. Bisfosfonaten zoals pamidroninezuur, zoledroninezuur en alendroninezuur zijn geneesmiddelen die de botresorptie remmen. Bisfosfonaten worden in toenemende mate voorgeschreven om de botdichtheid in stand te houden bij patiënten met postmenopauzale osteoporose, glucocorticoïd-geïnduceerde osteoporose, de ziekte van Paget, osteolytische haarden bij multipel myeloom, pathologische fracturen en wervelinzakking door botmetastasen van solide tumoren en hypercalciëmie bij osteolyse. Bisfosfonaten zijn analogen van pyrofosfaat en bezitten een grote specificiteit voor bot door hun binding met cal ciumfosfaat. In de resorptielacunen van bot is een hoge 314 Ned Tijdschr Geneeskd februari;151(5)

2 a necrotisch kaakbot b mandibula intacte mucosabedekking Osteonecrose van de onderkaak van patiënt A in het gebied waar 6 maanden eerder ondertanden werden verwijderd: (a) uitbreiding naar lateraal is zichtbaar, waarbij nog een gedeeltelijke bedekking door de mucosa aanwezig is; (b) een CT-scan van de mandibula laat een radiolucente, onregelmatige afwijking ter plaatse zien en necrotische botfragmenten. concentratie van bisfosfonaten aanwezig, doordat ze zich vooral binden aan de blootliggende botmatrix rondom de botresorberende osteoclasten. Osteoclasten nemen de bisfosfonaten op tijdens botresorptie, waardoor hun activiteit wordt geremd. 3 Bisfosfonaten worden slecht gemetaboliseerd en blijven lang in het bot aanwezig. 4 Ze worden oraal of intraveneus toegediend. Orale bisfosfonaten worden sinds de jaren zestig van de vorige eeuw vooral toegepast bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose en ter preventie van osteoporose door corticosteroïdgebruik. Voorbeelden van orale bisfosfonaten zijn alendroninezuur, etidroninezuur-calciumcarbonaat en risedroninezuur. Intraveneus toegediende bisfosfonaten remmen de osteoclasten sterker dan orale bisfosfonaten en worden toegepast bij de behandeling van tumorgeïnduceerde hypercalciëmie, botmetastasen van maligne tumoren, multipel myeloom of wanneer orale toepassing van bisfosfonaten niet wordt verdragen. Intraveneuze toediening vindt om de 3 of 4 weken plaats. Pamidroninezuur en zoledroninezuur worden daarvoor op dit moment het meest gebruikt. kaakosteonecrose Kliniek en diagnostiek. Het belangrijkste klinische kenmerk van kaakosteonecrose is geelwit, blootliggend bot, dat wordt omgeven door ontstoken tandvlees en slijmvlies. Het bot heeft aanvankelijk een glad oppervlak en bloedt niet bij aanraking. Na verloop van tijd wordt het oppervlak ruw door sekwestratie van botfragmenten (zie figuur a). Veelal is er spontane pijn of is het gebied pijnlijk bij aanraking. De pijn wordt zeer waarschijnlijk veroorzaakt door mechanische irritatie van het omgevende slijmvlies en ontsteking van dit slijmvies door de mondholteflora. Meestal heeft vóór het ontstaan van een bisfosfonaatgerelateerde osteonecrose een ingreep in het kaakbot plaatsgevonden, zoals het verwijderen van een gebitselement. Osteonecrose van het kaakbot treedt niet direct op na de ingreep en meestal verstrijken er maanden voordat de klinische verschijnselen manifest worden. In deze periode kunnen er onduidelijke klinische klachten zijn, zoals pijn of een zwaar gevoel in de kaak waarvoor geen duidelijke oorzaak wordt gevonden. Ook kunnen atypische vormen van gingivitis optreden, of zelfs een hypoesthesie van de N. alveolaris inferior. Osteonecrose van kaakbot die is veroorzaakt door bisfosfonaten kan zowel in de boven- als in de onderkaak voor- Ned Tijdschr Geneeskd februari;151(5) 315

3 komen, waarbij een geringe voorkeur bestaat voor de onderkaak. 5 Het is niet ongebruikelijk dat meerdere botlaesies gelijktijdig voorkomen. 6 Röntgenologisch onderzoek door middel van een orthopantomogram en een CT-scan laat radiolucente, diffuus begrensde veranderingen van het bot zien. Botscintigrafie kan nuttig zijn bij het bepalen van de omvang van de bot necrose. De anamnese en het klinische beeld zijn vaak zo specifiek voor de afwijking dat het meestal niet noodzakelijk is een biopsie te verrichten. Frequentie van kaakosteonecrose bij gebruik van bisfosfonaten. De prevalentie van met bisfosfonaten samenhangende osteonecrose is niet goed bekend. In 2003 zijn de eerste gevallen van deze bijwerking van bisfosfonaten beschreven. 1 Kaakbotnecrose treedt vooral op bij intraveneus gebruik van bisfosfonaten door patiënten die worden behandeld voor een gemetastaseerde, solide tumor. In het enige prospectieve onderzoek van 252 patiënten die bisfosfonaten intraveneus kregen toegediend wegens onder andere multipel myeloom en botmetastasen van mamma- en prostaatcarcinomen, kregen er 17 (6,7%) kaakbotnecrose. 7 De afwijking trad gemiddeld 39 maanden op na aanvang van de behandeling met bisfosfonaten, waarbij gemiddeld 35 maal het middel intraveneus was toegediend. Bij een langere behandelingsduur trad vaker osteonecrose op: bij 1,5% van de patiënten na 4-12 maanden na aanvang van de behandeling en bij 7,7% na maanden. De kans op het ontstaan van osteonecrose was groter voor zoledroninezuur dan voor pamidroninezuur. 7 In een retrospectief onderzoek bij 904 patiënten met een multipel myeloom en bij 299 patiënten met botmetastasen van een mammacarcinoom die werden behandeld met intraveneuze bisfosfonaten, trad bij 10% van de patiënten kaakbotnecrose op bij gebruik van zoledroninezuur (gemiddeld na 18 maanden) en bij 4% bij gebruik van pamidroninezuur (gemiddeld na 6 jaar). 8 Dit verschil kan worden verklaard door de hogere potentie van zoledroninezuur in vergelijking met pamidroninezuur. 9 Bij oraal toegediende bisfosfonaten, waarvan de biologische beschikbaarheid op ongeveer 5% wordt geschat vanwege de slechte intestinale resorptie, kan ook kaakbotnecrose voorkomen Het risico hierop lijkt echter beperkt. Etiologie en pathofysiologie. Er zijn twee hypothesen voor het ontstaan van osteonecrose van de kaak door bisfosfonaten. De eerste theorie is dat deze middelen de angiogenese remmen, waardoor een relatief avasculair gebied in het bot ontstaat. De doorbloeding van de onderkaak is minder dan die van de bovenkaak, hetgeen een verklaring kan zijn voor het vaker vóórkomen van osteonecrose in de onderkaak. Vooral zoledroninezuur heeft in vitro een remmende werking op de angiogenese, waardoor het vaker vóórkomen van kaakbeennecrose bij het gebruik van zoledroninezuur kan worden verklaard. 10 De tweede en waarschijnlijkste hypothese is dat de concentratie van bisfosfonaten in de onder- en bovenkaak hoger is dan in andere beenderen van het lichaam, doordat de kaken beter doorbloed zijn dan andere skeletdelen en er een grotere botombouw plaatsvindt. Dit zou worden veroorzaakt door een grotere mechanische belasting van de kaak, door onder andere kauwen en spreken, waardoor een continue botombouw optreedt nabij het parodontale ligament van de gebitselementen. Als gevolg van de hogere concentratie van bisfosfonaten in het kaakbot is daar een relatief sterk remmend effect van de osteoclastenactiviteit. Wanneer de minerale botmatrix na het verdwijnen van de osteoclasten niet kan worden geresorbeerd door andere osteoclasten, ontstaat een acellulair en necrotisch gebied in het bot. Wanneer het aangedane bot in contact komt met de mondholte door bijvoorbeeld een chirurgische ingreep of dentogene ontsteking raakt het geïnfecteerd en zal de wond niet spontaan genezen. Kaakbotnecrose door bisfosfonaten treedt meestal op in het gebied waar een gebitselement is verwijderd of een drukplaats is ontstaan door een gebitsprothese. 8 Een wortelkanaalbehandeling, 11 apexresectie van een gebitselement en het plaatsen van tandimplantaten kunnen ook kaakbotnecrose veroorzaken. 10 De kaak is vooral kwetsbaar omdat het kaakbot bedekt is met relatief dun oraal slijmvlies en er bij een lokaal trauma relatief snel een beschadiging van het slijmvlies ontstaat. 12 Kaakbeennecrose bij bisfosfonatengebruik kan echter ook spontaan optreden, zonder dat er sprake is geweest van een chirurgische behandeling. 13 De recente publicatie van osteonecrose in de gehoorgang is mogelijk een eerste aanwijzing dat osteonecrose ook in andere beenderen kan ontstaan 14 en dat het kaakbot slechts de eerste en meest voorkomende locatie is. Behandeling. Ruime chirurgische verwijdering van necrotisch bot met een marge van vitaal ogend bot leidt veelal tot grotere, niet-genezende botdefecten Dit komt waarschijnlijk door de hoge concentratie van bisfosfonaten in het gehele kaakbot. Volgens de huidige inzichten, gebaseerd op klinische ervaring, dient de behandeling van de kaakbotnecrose conservatief te zijn. Sekwesters worden voorzichtig verwijderd en scherpe botranden worden afgerond om mechanische beschadiging van het omgevende slijmvlies te beperken. Om blootstelling aan de mondflora te voorkomen moet het bot bedekt worden door slijmvlies. Een plastic beschermplaatje voor het afdekken van kwetsbare, pijnlijke laesies wordt soms toegepast Optimale mondhygiëne, gebruik van een desinfecterend mondspoelmiddel en een oraal antibioticum zijn noodzakelijk om ontsteking van de omgevende weke delen te beperken. Bevordering van de angiogenese en daarmee de doorbloeding van het kaakbot door behandeling met hyperbare zuurstof lijkt niet effectief. 16 Beëindiging van het gebruik van bisfosfona- 316 Ned Tijdschr Geneeskd februari;151(5)

4 ten lijkt eveneens niet effectief, omdat het geneesmiddel jaren in het bot aanwezig blijft 4 en er geen bewijzen zijn dat dit de genezing van kaakbotnecrose bevordert. 16 Preventie van osteonecrose. Onderzoek naar en behandeling van een, eventueel occulte, ontstekingsbron in tandvlees, gebit of kaakbot, in het bijzonder een dentogene focus, die voorafgaan aan een behandeling met intraveneuze bisfosfonaten kunnen mogelijk ten dele kaakbotnecrose voorkomen. 16 Een eventueel kunstgebit mag geen drukplaatsen veroorzaken en een goede mondhygiëne is van belang. Slechte mondhygiëne geldt niet als een dentogene focus, maar kan leiden tot opvlamming van ontstekingen. Wanneer extracties of chirurgische verwijdering van een dentogene focus noodzakelijk zijn, wordt geadviseerd om één maand in acht te nemen om de wonden te laten genezen alvorens met de behandeling van bisfosfonaten te beginnen. 10 Indien dit niet mogelijk is, kan focuseliminatie eventueel nog plaatsvinden kort na de start van de bisfosfonaattherapie, omdat het erop lijkt dat kaakbotnecrose binnen 6 maanden na de start van het gebruik van de intraveneuze bisfosfonatentherapie zeldzaam is. 16 Omdat osteonecrose van kaakbot vooral kan optreden bij intraveneuze toediening van bisfosfonaten, verdient het aanbeveling patiënten die op deze wijze worden behandeld te informeren over deze bijwerking. De arts en tandarts moeten op de hoogte zijn van het gebruik van bisfosfonaten door een patiënt. Bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken, zijn een optimale gebitsverzorging en regelmatige controle van de dentitie van belang. Het vermijden van invasieve ingrepen in de mond is wellicht de belangrijkste maatregel om necrose van de kaak te voorkomen. Eventuele tandextracties dienen zo atraumatisch mogelijk plaats te vinden. Het belang van antibioticumprofylaxe bij tandextracties is op dit moment niet duidelijk. conclusie Kaakbotnecrose is een ernstige en lastig te behandelen bijwerking van het gebruik van bisfosfonaten, vooral bij intraveneuze toediening. De aandoening ontstaat meestal na een tandextractie of chirurgische behandeling. Omdat heden ten dage sterker werkzame intraveneuze bisfosfonaten worden toegepast dan in het verleden, is het te verwachten dat er de komende jaren een toename zal zijn van bisfosfonaatosteonecrose van kaakbot. Het verdient aanbeveling de patiënt te onderzoeken op dentogene focussen alvorens te starten met het gebruik van intraveneuze bisfosfonaten. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 9 november 2006 Literatuur 1 Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61: Schwartz HC. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2005;63: Kos M, Luczak K, Godzinski J, Klempous J. Treatment of monostotic fibrous dysplasia with pamidronate. J Craniomaxillofac Surg. 2004; 32: Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, Ravn P, Christiansen C. Alendronate has a residual effect on bone mass in postmenopausal Danish women up to 7 years after treatment withdrawal. Bone. 2003; 33: Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004;62: Bagan JV, Jimenez Y, Murillo J, Hernandez S, Poveda R, Sanchis JM, et al. Jaw osteonecrosis associated with bisphosphonates: multiple exposed areas and its relationship to teeth extractions. Oral Oncol. 2006;42: Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol. 2005;23: Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med. 2005;353: Hoefert S, Eufinger H. Nekrosen der Kieferknochen unter Bisphosphonattherapie. Orthopäde. 2006;35:204, Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2005; 63: Sarathy AP, Bourgeois jr SL, Goodell GG. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws and endodontic treatment: two case reports. J Endod. 2005;31: Zarychanski R, Elphee E, Walton P, Johnston J. Osteonecrosis of the jaw associated with pamidronate therapy. Am J Hematol. 2006;81: Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Corradi D, Vescovi P. Jaw bone necrosis without previous dental extractions associated with the use of bisphosphonates (pamidronate and zoledronate): a four-case report. J Oral Pathol Med. 2005;34: Polizzotto MN, Cousins V, Schwarer AP. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the auditory canal. Br J Haematol. 2006;132: Wooltorton E. Patients receiving intravenous bisphosphonates should avoid invasive dental procedures. CMAJ. 2005;172: Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc. 2005;136: Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer. 2005;104: Ned Tijdschr Geneeskd februari;151(5) 317

5 Abstract Osteonecrosis of the jawbone as a side effect of intravenous treatment with bisphosphonates. A 69-year-old man was given 4 mg of zoledronic acid intravenously monthly for 2 years because of multiple myeloma. Six months after his lower teeth had been extracted, a piece of jawbone became exposed in that area, accompanied by pain. The diagnosis osteonecrosis of the jawbone due to bisphosphonates was made. The treatment consisted of local debridement, primary closure of the wound, and administration of an oral antibiotic and a disinfectant mouthwash. Necrosis of the jawbone during the use of bisphosphonates usually develops after surgery in the oral cavity, such as a tooth extraction. During intravenous treatment with bisphosphonates, jawbone necrosis occurs in 4-10% of the patients, depending on the agent used and the length of time administered. The prevalence is significantly lower during oral therapy. It would seem advisable to search for dentogenic foci before starting treatment with intravenous bisphosphonates. A source of inflammation in the gingiva, teeth or jawbone can then be eliminated in time, while the bone still has its normal capacity for regeneration. During treatment with bisphosphonates, optimal oral hygiene, regular dental check-ups and care, and, in toothless patients, a well-fitting dental prosthesis are important. Stopping the treatment with bisphosphonates after osteonecrosis has developed does not appear to be useful. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Ned Tijdschr Geneeskd februari;151(5)