BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL AVONEX 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING AVONEX (Interferon beta-1a) is samengesteld als een wit tot gebroken wit, gevriesdroogd poeder dat 30 µg (6 miljoen IE) Interferon beta-1a per flacon bevat. Op basis van de natuurlijke interferon beta standaard van de Wereld Gezondheids Organisatie (WHO), Tweede Internationale Standaard voor Interferon, Humane Fibroblasten (Gb ), heeft 30 µg AVONEX een antivirale activiteit ter grootte van 6 miljoen IE. De activiteit op basis van andere standaarden is onbekend. 3. FARMACEUTISCHE VORM AVONEX (Interferon beta-1a) is een poeder met oplosmiddel voor injectie, dat intramusculair dient te worden toegediend na oplossen van het poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties AVONEX (Interferon beta-1a) is geïndiceerd voor de behandeling van ambulante patiënten met recidiverende vormen van multiple sclerose (MS) die gekarakteriseerd worden door ten minste 2 terugkerende aanvallen van neurologische dysfunctie (exacerbaties) in de voorafgaande 3 jaren, zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in. AVONEX vertraagt de progressie van invaliditeit en verlaagt de frequentie van klinische exacerbaties gemeten over een periode van twee jaar. AVONEX is nog niet onderzocht in patiënten met progressieve multiple sclerose. Behandeling met AVONEX dient te worden gestaakt indien zich een progressieve vorm van multiple sclerose ontwikkelt. Niet alle patiënten reageren op behandeling met AVONEX. Er zijn géén klinische parameters met voorspellende waarde voor de respons op de behandeling geïdentificeerd. 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosering van AVONEX (Interferon beta-1a) voor de behandeling van recidiverende vormen van MS is 30 µg (in een oplossing van 1 ml), welke wekelijks éénmalig intramusculair (IM) geïnjecteerd wordt (zie 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet-gebruikt produkt en afgeleide stoffen). De aanvang van de behandeling dient te geschieden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte. De veiligheid en werkzaamheid in MS patiënten van doseringen anders dan een éénmalige wekelijkse IM dosis van 30 µg zijn niet geëvalueerd. Daarom kan het zijn dat de optimale dosering van interferon beta-1a in MS nog niet is vastgesteld. De IM injectieplaats dient iedere week te worden gevarieerd (zie 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).

3 Direct vóór en gedurende een etmaal ná elke injectie wordt een antipyretisch analgeticum geadviseerd teneinde de griepachtige symptomen, die gerelateerd zijn aan toediening van AVONEX, te verminderen. Dergelijke symptomen zijn gewoonlijk aanwezig gedurende de eerste paar maanden van behandeling. Er bestaat géén ervaring met AVONEX bij patiënten van 16 jaar of jonger. Daarom verdient het aanbeveling AVONEX niet aan kinderen toe te dienen. Momenteel is het niet bekend hoe lang patiënten behandeld dienen te worden. Tot dusver bestaat er geen klinische ervaring met AVONEX behandeling langer dan twee jaar. Patiënten dienen na twee jaar behandeling klinisch te worden geëvalueerd en tot voortzetting van behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden besloten. De behandeling dient te worden gestaakt wanneer de patiënt chronisch progressieve multiple sclerose ontwikkelt. 4.3 Contra-indicaties AVONEX (Interferon beta-1a) is gecontraïndiceerd bij patiënten die een anamnese hebben met overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon beta, menselijk serum albumine, of voor enig ander bestanddeel van de samenstelling. AVONEX is gecontraïndiceerd bij zwangere patiënten (zie ook 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding), patiënten met ernstige depressieve aandoeningen en/of suicidale neigingen, en in epileptische patiënten die een ziektegeschiedenis hebben met convulsies welke niet adequaat door behandeling onder controle worden gehouden. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Er is beperkte ervaring met AVONEX (Interferon beta-1a) met betrekking tot de veiligheid op de lange termijn. Momenteel is een beperkt aantal patiënten klinisch vervolgd gedurende een periode van 2 jaar. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de meest voorkomende bijwerkingen die gepaard gaan met toediening van interferon beta, waaronder de symptomen van het griepachtig syndroom (zie 4.8 Bijwerkingen). Deze symptomen komen vooral voor bij de aanvang van de behandeling en nemen bij voortzetting van de behandeling zowel in frequentie als in ernst af. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met depressie. Het is bekend dat depressies en suicidale neigingen geassocieerd zijn met het gebruik van interferon en dat deze in de groep patiënten die aan MS lijdt in een hogere frequentie voorkomen. Patiënten die met AVONEX worden behandeld moet worden geadviseerd om elk symptoom van depressie en/of suicidale neiging onmiddellijk aan hun behandelend arts te melden. Patiënten die symptomen van depressie vertonen, dienen tijdens de behandeling met AVONEX goed te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld. Beëindiging van de behandeling met AVONEX moet worden overwogen. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met pre-existente convulsieve afwijkingen. Bij patiënten zonder pre-existente convulsieve afwijkingen, die tijdens AVONEX therapie convulsies ontwikkelen, dient de etiologie te worden vastgesteld en passende anticonvulsieve therapie te worden ingesteld alvorens de behandeling met AVONEX te continueren. Voorzichtigheid is geboden en nauwgezette observatie moet worden overwogen bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met ernstige nier- en leverinsufficiëntie en aan patiënten met ernstige myelosuppressie.

4 Patiënten met hartziekten, zoals angina pectoris, decompensatio cordis of aritmieën, moeten goed worden geobserveerd om te beoordelen of hun klinische toestand verergert na aanvang van de behandeling met AVONEX. De met AVONEX behandeling verband houdende symptomen van het griepachtig syndroom kunnen belastend zijn voor patiënten met cardiale problemen. Patiënten moeten op de hoogte worden gebracht van de mogelijk abortieve eigenschap van interferon beta (zie 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding en 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Afwijkende laboratorium-uitslagen kunnen verband houden met het gebruik van interferonen. Als aanvulling op de testen, die normaal gesproken nodig zijn voor het vervolgen van patiënten met multiple sclerose, wordt daarom aanbevolen gedurende de behandeling met AVONEX een bepaling van het aantal en het type leukocyten en een bepaling van het aantal thrombocyten uit te voeren, en de overige bloedchemie, waaronder de leverfuncties, te testen. Voor patiënten met myelosuppressie kan een intensiever programma van bepalingen van het aantal bloedcellen nodig zijn, met differentiële tellingen en bepaling van het aantal thrombocyten. Tegen AVONEX kunnen zich in het serum neutraliserende antistoffen ontwikkelen. De preciese incidentie waarmee de antilichaamvorming optreedt is nog onzeker. De eerste gegevens suggereren dat na een behandeling van 12 maanden ongeveer 15% van de patiënten (95% betrouwbaarheids interval: 6-30%) antilichamen in het serum ontwikkelen tegen AVONEX. Verondersteld wordt dat dit de plateaufase is in de incidentie van antilichaamvorming. De gegevens suggereren dat in sommige patiënten het ontstaan van antilichamen geassocieerd is met een vermindering van het klinische effect. Het in gebruik zijn van verschillende testmethoden om serum antilichamen tegen interferonen te detecteren beperkt de mogelijkheid om de antigeniciteit van de diverse produkten te vergelijken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en de andere vormen van interactie Er zijn in de mens geen formele studies uitgevoerd naar de interacties van AVONEX (Interferon beta- 1a) met andere geneesmiddelen. Interacties van AVONEX met corticosteroïden of ACTH zijn niet systematisch onderzocht. Klinische studies geven aan dat multiple sclerose patiënten gelijktijdig met AVONEX en corticosteroïden of ACTH kunnen worden behandeld gedurende exacerbaties. Het is beschreven dat interferonen in mens en dier de activiteit van cytochroom P450 afhankelijke enzymen in de lever verminderen. Het effect van toediening van een hoge dosis ANOVEX TM op het P450-afhankelijke metabolisme is bestudeerd in apen en er werden geen veranderingen waargenomen in de metaboliserende capaciteiten van de lever. Voorzichtigheid is geboden indien AVONEX wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die voor klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P450 systeem in de lever, bijv. antiepileptica en sommige klassen anti-depressiva. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding In verband met de potentiële risico's voor de foetus is AVONEX (Interferon beta-1a) gecontraïndiceerd bij zwangerschap. Er zijn geen studies met Interferon beta-1a uitgevoerd in zwangere vrouwen. Bij hoge doseringen zijn abortieve effecten waargenomen in rhesus apen. Het kan niet worden uitgesloten dat dergelijke effecten ook in de mens zullen optreden. Vruchtbare vrouwen die AVONEX krijgen toegediend dienen gebruik te maken van adequate anticonceptieve maatregelen. Patiënten die zwanger willen worden of zwanger raken, dienen op de hoogte

5 te worden gesteld van de potentiële risico's, en de behandeling met AVONEX dient te worden gestaakt. Moeders die borstvoeding geven: Het is niet bekend of AVONEX in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen moet worden besloten hetzij de borstvoeding, hetzij de behandeling met AVONEX te staken. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Sommige incidenteel gerapporteerde bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (zie sectie 4.8 Bijwerkingen) kunnen het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen beïnvloeden in daarvoor gevoelige patiënten. 4.8 Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen die verband houden met de interferon therapie betreffen een griepachtig syndroom. De meest gerapporteerde symptomen van het griepachtig syndroom zijn spierpijn, koorts, koude rillingen, asthenie, hoofdpijn en misselijkheid. Klachten van het griepachtig syndroom komen vooral voor bij de aanvang van de behandeling maar nemen bij voortzetting van de behandeling in frequentie af. Andere, minder voorkomende, bijwerkingen zijn: diarree, anorexie, braken, gewrichtspijn, slapeloosheid, duizeligheid, angst, huiduitslag, reactie op de injectieplaats, vaatverwijding, en hartkloppingen. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden, waarvoor adequate behandeling moet worden ingesteld. In zeldzame gevallen kunnen convulsies en aritmieën optreden tijdens behandeling met AVONEX (Interferon beta-1a), zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik. Gelet op het feit dat depressie en suicide zijn gerapporteerd, is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met depressie (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Hoewel zij gewoonlijk geen behandeling behoeven, kunnen gedurende de behandeling met AVONEX uitslagen van bepaalde laboratoriumtesten afwijkend zijn. Er kan een daling in het aantal circulerende lymfocyten, leukocyten, thrombocyten, neutrofielen en in de hematocriet optreden. In het algemeen kan met interferonen een tijdelijke toename van creatinine, kalium, ureum, alanine transaminase en aspartaat transaminase optreden. Ook kan er tijdelijk een bescheiden toename van calcium in de urine optreden. 4.9 Overdosering Er zijn geen rapportages met betrekking tot overdosering. In het geval van een overdosering moeten patiënten echter ter observatie worden opgenomen en een adequate ondersteunende behandeling krijgen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen

6 Farmaco-therapeutische categorie: Cytokinen, ATC code: L03 AA. Interferonen vormen een groep van natuurlijk voorkomende eiwitten, die door eukaryotische cellen worden geproduceerd in reactie op virale infecties of andere biologische stimuli. Interferonen zijn cytokinen die antivirale, antiproliferatieve en immunomodulerende activiteiten teweeg brengen. Er worden drie hoofdvormen van interferonen onderscheiden: alfa, beta en gamma. De interferonen alfa en beta worden geclassificeerd als Type I interferonen, terwijl interferon gamma een Type II interferon is. Deze interferonen hebben naast overlappende biologische activiteiten, ook biologische activiteiten op basis waarvan zij van elkaar kunnen worden onderscheiden. Ook kan er verschil bestaan in hun cellulaire origine. Interferon beta wordt door verschillende celtypen geproduceerd, waaronder fibroblasten en macrofagen. Natuurlijk interferon beta en AVONEX (Interferon beta-1a) zijn geglycosyleerd en hebben één enkele N-gebonden complexe koolwaterstofgroep. Het is bekend dat glycosylering van andere eiwitten hun stabiliteit, activiteit, biologische verdeling en halfwaardetijd in bloed beïnvloeden. Het is echter nog niet bekend welke effecten van interferon beta afhankelijk zijn van glycosylering. AVONEX oefent zijn biologische werking uit door te binden aan specifieke receptoren op het oppervlak van menselijke cellen. Deze binding brengt een complexe cascade van intracellulaire processen op gang, die resulteren in de expressie van een groot aantal door interferon geïnduceerde genprodukten en markers. Hiertoe behoren MHC-klasse I, Mx eiwit, 2', 5'-oligoadenylaatsynthetase, β 2 -microglobuline en neopterine. Sommige van deze produkten zijn aangetoond in het serum en in celfracties uit het bloed van patiënten die met AVONEX behandeld worden. Na toediening van één enkele IM dosis AVONEX blijft de serumspiegel van deze produkten tenminste 4 tot 7 dagen verhoogd. Of AVONEX in multiple sclerose hetzelfde werkingsmechanisme heeft als de hierboven beschreven biologische effecten is niet bekend, omdat de pathofysiologie van multiple sclerose niet goed duidelijk is. De gunstige effecten van AVONEX therapie werden aangetoond in een enkelvoudige, placebogecontroleerde studie in 301 patiënten (AVONEX, n=158; placebo, n=143) met recidiverende MS. Door de opzet van de studie werden de patiënten gedurende een variabele tijd vervolgd. Honderdvijftig met AVONEX behandelde patiënten waren 1 jaar onder studie en 85 gedurende 2 jaar.in deze studie was het cumulatieve percentage van patiënten met een progressieve invaliditeit (berekend volgens de Kaplan-Meier methode voor overlevingsanalyse) aan het einde van de 2 jaar 35% voor de placebo-behandelde patiënten en 22% voor de met AVONEX behandelde patiënten. Invaliditeitsprogressie werd gemeten als een ten minste 6 maanden aanhoudende toename in de Expanded Disability Status Scale (EDSS) met 1 punt. Een ander waargenomen gunstig effect van AVONEX was de vermindering met één derde in het aantal exacerbaties per jaar. Laatstgenoemde klinische effect werd waargenomen na behandeling van meer dan een jaar. 5.2 Farmacokinetische gegevens Het farmacokinetisch profiel van AVONEX (Interferon beta-1a) is indirect onderzocht met een test welke de antivirale activiteit van interferon meet. Deze test is gelimiteerd vanwege dat zij gevoelig is voor interferon maar specificiteit mist voor interferon beta. Alternatieve testmethoden zijn onvoldoende gevoelig. Na IM toediening van AVONEX wordt de piek van antivirale activiteit in het serum tussen 5 en 15 uur na toediening gevonden. Deze activiteit neemt af met een halfwaardetijd van ongeveer 10 uur. Na correctie voor de snelheid van opname op de plaats van de injectie, is de berekende biologisch

7 beschikbaarheid ongeveer 40%. De berekende biologische beschikbaarheid is groter zonder dergelijke correcties. De biologische beschikbaarheid na intramusculaire toediening is 3 keer zo hoog als na subcutane toediening. Subcutane toediening kan intramusculaire toediening niet vervangen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Carcinogenese: er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de carcinogeniciteit van Interferon beta-1a in mens of dier. Chronische toxiciteit: er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de chronische toxiciteit van interferon beta-1a bij dieren. Lokale tolerantie: intramusculaire irritatie na herhaalde toediening op dezelfde injectieplaats is niet in dieren geëvalueerd. Mutagenese : beperkte doch relevante mutageniciteitstesten zijn uitgevoerd met negatief resultaat. Aantasting van de vruchtbaarheid : Studies naar effecten op de vruchtbaarheid en de embryonale ontwikkeling zijn uitgevoerd in rhesus apen met een verwante vorm van interferon beta-1a. Bij zéér hoge doseringen werden in proefdieren naast een ovulatie-remmend effect abortieve effecten waargenomen.soortgelijke dosis-gerelateerde effecten op de voortplanting zijn ook waargenomen met andere vormen van alfa- en beta-interferonen. Er zijn geen teratogene effecten of effecten op embryonale ontwikkeling beschreven, maar de beschikbare informatie over de effecten van interferon beta-1a in de peri- en post-natale periode is beperkt. Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot de effecten van interferon beta-1a op de vruchtbaarheid bij mannen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Menselijk serum albumine, di- en monobasisch natriumfosfaat, natriumchloride. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geen bekend. 6.3 Houdbaarheid De houdbaarheid van AVONEX (Interferon beta-1a) bedraagt 18 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag AVONEX (Interferon beta-1a) kan worden bewaard bij een temperatuur van 25 C of lager. Het gevriesdroogde of opgeloste produkt NIET INVRIEZEN. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking AVONEX is verkrijgbaar in een verpakking met vier individuele doses, welke bestaan uit: AVONEX in een 3 ml flacon, gemaakt uit helder glas, voorzien van een bromobutyl rubberen afsluiting

8 (diameter 13 mm) en een aluminium verzegeling. Het wordt geleverd met een voorgevulde glazen 1 ml injectiespuit met oplosmiddel en 2 naalden. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van nietgebruikt produkt en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing). AVONEX dient na het oplossen te worden toegediend. Echter, na het oplossen kan het produkt maximaal 6 uur worden bewaard bij 2 tot 8 C alvorens het in te spuiten. Voor het oplossen ten behoeve van injectie van AVONEX wordt gebruik gemaakt van de bijgeleverde, voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel. Er mag géén ander oplosmiddel worden gebruikt. De inhoud van de spuit wordt geïnjecteerd in de flacon met AVONEX, gebruik makend van de voor oplossen bestemde groene naald. De inhoud van de flacon wordt zachtjes gezwenkt totdat al het poeder is opgelost; NIET SCHUDDEN. Het opgeloste produkt wordt geïnspecteerd en als het deeltjes bevat of niet kleurloos tot lichtgeel is, moet de flacon worden weggegooid. Na het oplossen wordt 1 ml uit de flacon opgezogen (merkteken op de voorgevulde injectiespuit) voor de toediening van 30 µg AVONEX. De naald voor IM injectie (blauw) is bijgeleverd. De samenstelling bevat géén conserveermiddel. Ieder flacon met AVONEX bevat slechts één enkele dosis. Flacons met restanten moeten worden weggedaan. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BIOGEN FRANCE S.A. 55 Avenue des Champs Pierreux Nanterre Frankrijk 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

9 BIJLAGE II VERGUNNINGHOUDER VERANTWOORDELIJK VOOR IMPORT EN VRIJGIFTE. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK. EN DE SPECIFIEKE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN NA TE KOMEN VERPLICHTINGEN

10 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING Fabrikant verantwoordelijk voor import en vrijgifte in de Europese Economische Ruimte Solvay Duphar B.V. Medical Devices, Veerweg 12, 8121 AA Olst, Nederland. Vergunning voor de vervaardiging verleend op 28 oktober 1991 door het Ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie voor de Geneesmiddelen, Postbus 5406, 2280 HK Rijswijk, Nederland. B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Op niet verlengbaar beperkt medisch recept verkrijgbaar geneesmiddel C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-/risicoverhouding. Klinische aspecten a) Onderzoek C94-801: Een vier jaar lopend open-labelonderzoek bij multiple sclerose (MS) patiënten. Driehonderdtachtig (380) patiënten nemen aan dit onderzoek deel. De hen toegediende dosering is 30 µg, intramusculair, gedurende maximaal 4 jaar. De patiënten zullen worden gevolgd voor wat betreft veiligheid en antilichaamvorming. De veiligheid en de gegevens over antilichaamvorming worden niet alleen voortdurend gecontroleerd, maar ook formeel geanalyseerd en besproken in tussentijdse veiligheidsrapporten op jaarlijkse basis. Het eerstvolgende veiligheidsrapport, dat in september 1997 verschijnt, gaat vergezeld van een analyse van de effecten van neutraliserende antilichamen op de farmacodynamische reactie op AVONEX. In december 2000 zal het eindverslag van het onderzoek beschikbaar zijn. b) Onderzoek C94-805: Een drie jaar lopend a-select blind dosisvergelijkingsonderzoek bij recidieve MS met invaliditeit als primair klinisch eindpunt. De voorgestelde dosis van 30 µg zal vergeleken worden met een dosis van 60 µg, een maal per week intramusculair toegediend. Invaliditeitsprogressie is het primaire eindpunt van dit onderzoek. Niet alleen worden de veiligheid en de werkzaamheid van de verschillende doseringen vergeleken, maar ook zullen de effecten van neutraliserende antilichamen op klinische en MRI (Magnetic Resonance Imaging/Magnetische Resonantie Scan) resultaten worden bepaald, door binnen iedere groep die dezelfde dosering krijgt toegediend de resultaten te vergelijken van degenen die al dan niet antilichamen ontwikkelen. Naar verwachting verschaft dit onderzoek definitieve gegevens over de grenswaarden van een neutraliserend antilichaamgehalte op basis waarvan verlies van klinische effectiviteit kan worden voorspeld. Het protocol schrijft tussentijdse effectiviteitsanalyses voor, namelijk een en twee jaar nadat alle patiënten bij het onderzoek zijn betrokken. Aangezien het patiëntenbestand begin 1997 volledig zal zijn, worden deze tussentijdse analyses in september 1998 en september 1999 uitgevoerd.

11 Het eindverslag van het onderzoek over de primaire en secundaire effectiviteitseindpunten en over veiligheid moet in maart 2001 verschijnen. c) Onderzoek C95-812: Een drie jaar lopend placebo-gecontroleerd onderzoek bij patiënten met een eerste demyeliniserend moment en met 2 of meer MRI aantoonbare hersenbeschadigingen die met MS samen kunnen gaan. De eindpunten van dit onderzoek zijn de periode waarin klinisch vaststaande MS wordt ontwikkeld en meervoudige op MRI gebaseerde parameters. Dit onderzoek zal overtuigend aantonen dat AVONEX effectief het ziekteproces van multiple sclerose vertraagt. Volgens protocol zal twee jaar na het begin van het laatste onderzoek een tussentijdse effectitviteitsanalyse worden uitgevoerd. Verwacht wordt dat deze analyse in december 1999 wordt uitgevoerd. Dit onderzoek wordt beëindigd bij de tussentijdse analyse, indien de p-waarde voor het primaire eindpunt, namelijk de periode waarin klinisch vaststaande MS wordt ontwikkeld, minder bedraagt dan 0,029. In andere gevallen verschijnt het eindverslag in september (Zie tabel) VERPLICHTINGEN TEN AANZIEN VAN KLINISCHE ONDERZOEKEN Onderzoek Primair eindpunt Aantal patiënten Hoofddoelstelling Tijdsschema Open-labelonderzoek bij MS patiënten(c94-801) Veiligheid 380 -Veiligheid -Antigene activiteit -Effect van NAB 1 op farmacodynamische eigenschappen Veiligheidsanalyses: sept 1997 sept 1998 sept 1999 Eindverslag: dec 2000 Vergelijking van doses van 30 µg en 60µg bij patiënten met recidieve MS (C94-805) Tijd tot de ontwikkeling van een toename met 1,5 punt in de EDSS of bereiken van een EDSS score van 6,0 Tot maximaal 808 -Effectiviteit van een hogere dosis -Veiligheid -Effect van NAB op klinische effectiviteit/mri Volgens protocol Tussentijdse effectiviteitsanalyses sept 1998 sept 1999 Eindverslag: maart 2001 Placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een eerste demyeliniserend moment en > 2 MRI hersenbeschadigingen (C95-812) Periode van ontwikkeling naar klinisch vaststaande MS Tot maximaal 380 -Effectiviteit bij vroege MS -Effect van NAB op klinische effectiviteit Volgens protocol Tussentijdse effectiviteitsanalyse: dec 1999 Eindverslag: sept 2001

12 1 NAB: Neutralising antibodies (Neutraliserende antilichamen) Overeenkomstig de voorschriften zullen de veiligheidsgegevens iedere zes maanden worden bijgewerkt. De eerste keer staat op het programma voor september 1997 tegelijk met de uiterste termijn voor de kwartaalverslagen aan andere instanties. Zonodig wordt de samenvatting van de productkenmerken herzien. De gegevens van alle onderzoeken zullen worden gecombineerd en geanalyseerd ten einde de klinische relevantie van neutraliserende antilichamen vast te stellen. Indien een klinische relevante waarde voor neutraliserende activiteit is geïdentificeerd zal Biogen er zorg voor dragen dat voor gebruik in normale klinische praktijk een assay beschikbaar is.

13 BIJLAGE III ETIKETTERINGEN BIJSLUITER

14 A. ETIKETTERING

15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: 1. DE NAAM VAN HET GENEESMIDDEL AVONEX (Interferon Beta-1a) 2. HET GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Ieder flacon bevat 30 µg (6 miljoen IE) Interferon beta-1a. 3. DE FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en oplosmiddel voor injectie - Verpakking van 4 doseringen geleverd als: geneesmiddel, voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, twee naalden: één voor het oplossen (BD naald 21G, 1 1/2) en één voor intramusculaire (IM) injectie (BD naald 23G, 1 1/4). 4. DE LIJST VAN DE HULPSTOFFEN Menselijk serum albumine, natriumchloride,di- en monobasisch natriumfosfaat 5. DE WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Bestemd voor intramusculaire (IM) injectie na oplossen in het oplosmiddel. Voor gebruiksaanwijzing, zie Bijsluiter (bijgeleverd). 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Niet van toepassing 8. DE UITERSTE GEBRUIKSDATUM maand/jaar 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar bij een temperatuur van 25 O C of lager. NIET INVRIEZEN. 10. ZONODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN Niet van toepassing 11. DE NAAM EN HET ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BIOGEN FRANCE S.A. 55, Avenue des Champs Pierreux Nanterre Frankrijk 12. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER HET PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT

16 14. DE ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Op niet-verlengbaar medisch recept verkrijgbaar geneesmiddel.

17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 1. DE NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZO NODIG, DE STERKTE EN/OF DE TOEDIENINGSWEG AVONEX 30 µg (6 miljoen IE) Interferon beta-1a, Intramusculaire (IM) injectie 2. DE NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BIOGEN FRANCE S.A. 3. DE UITERSTE GEBRUIKSDATUM Maand/jaar 4. HET PARTIJNUMMER 5. OVERIGE INFORMATIE Voor gebruiksaanwijzing: zie Bijsluiter. Bewaar bij een temperatuur van 25 O C of lager. NIET INVRIEZEN. GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Geneesmiddel (3 ml flacon): 1. DE NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZO NODIG, DE STERKTE EN/OF DE TOEDIENINGSWEG AVONEX Intramusculaire (IM) injectie 2. DE WIJZE VAN TOEDIENING Zie Bijsluiter 3. DE UITERSTE GEBRUIKSDATUM Maand/jaar 4. HET PARTIJNUMMER 5. DE INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEDEN 30 µg Interferon beta-1a Oplosmiddel : 1. DE NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZO NODIG, DE STERKTE EN/OF DE TOEDIENINGSWEG Aqua pro inj. (Ph.Eur) 1 ml 2. DE WIJZE VAN TOEDIENING Niet van toepassing 3. DE UITERSTE GEBRUIKSDATUM Maand/jaar

18 4. HET PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT 5. DE INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEDEN 1 ml

19 B. BIJSLUITER

20 BIJSLUITER Lees deze bijsluiter goed vóór het gebruik van AVONEX. Hierin staan de belangrijkste gegevens vermeld over uw geneesmiddel. Deze informatie wordt regelmatig herzien. Zorg er dus voor dat u deze informatie leest elke keer vóór het gebruik van het geneesmiddel. Voor meer informatie, vraag aan uw arts of apotheker. 1. DE BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL AVONEX (Interferon Beta-1a), 30 µg (6 miljoen IE). 2. EEN VOLLEDIGE VERMELDING VAN DE WERKZAME STOF(FEN) EN DE HULPSTOFFEN De werkzame stof is Interferon beta-1a (6 miljoen IE), welke verpakt is in de flacon met geneesmiddel. Hulpstoffen in de flacon zijn: menselijk serum albumine, natriumchloride, di- en monobasisch natriumfosfaat. 3. DE FARMACEUTISCHE VORM EN DE INHOUD AVONEX wordt geleverd in een verpakking met vier individuele doses. Een individuele dosis bestaat uit gevriesdroogd poeder voor injectie (flacon), een voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, en twee naalden (één groene voor het oplossen van het poeder en één blauwe voor intramusculaire injectie). 4. DE FARMACO-THERAPEUTISCHE CATEGORIE Interferon beta-1a behoort tot een groep van stoffen die ondersteunend zijn voor het immuun systeem. 5. DE NAAM EN HET ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN VAN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BIOGEN FRANCE S.A. 55, Avenue des Champs Pierreux Nanterre Frankrijk Fabrikant: SOLVAY-DUPHAR B.V. Veerweg AA Olst Nederland 6. DE THERAPEUTISCHE INDICATIES Het geneesmiddel dient uitsluitend te worden gebruikt onder strikt toezicht van een arts.

21 AVONEX (Interferon beta-1a) wordt gebruikt voor de behandeling van recidiverende vormen van multiple sclerose (MS). Het helpt aantoonbaar het risico op in het vertragen van de progressie van de zielete en het verminderd het aantal aanvallen van de ziekte. 7. DE INFORMATIE DIE NOODZAKELIJK IS VOORDAT HET GENEESMIDDEL WORDT GEBRUIKT: - Contra-indicaties: U mag AVONEX (Interferon beta-1a) niet gebruiken wanneer één van onderstaande situaties op u van toepassing is: Wanneer u overgevoelig (allergisch) bent voor interferon beta, menselijk serum albumine of een van de overige bestanddelen van de samenstelling, Wanneer u zwanger bent of het voornemens bent zwanger te worden, Wanneer u borstvoeding geeft, Wanneer u lijdt aan epileptische aanvallen welke niet goed door behandeling gecontroleerd worden. - De nodige voorzorgen bij gebruik: Iedere flacon met AVONEX bevat slechts één enkele dosering. Eventuele restanten moeten worden weggegooid. Als u voor welke behandeling dan ook of voor een bloedtest naar het ziekenhuis of de huisarts gaat, vergeet dan niet uw arts of het verpleegkundig personeel mede te delen dat u met AVONEX behandeld wordt. AVONEX kan de testresultaten beïnvloeden. Het gebruik van AVONEX wordt afgeraden bij personen beneden de 16 jaar. Meld onmiddellijk aan uw dokter wanneer u gedeprimeerd raakt of zelfmoordneigingen krijgt. Stel uw arts op de hoogte indien u ooit last heeft gehad van epileptische aanvallen of van een ernstige hartaandoening, zodat hij of zij iedere verslechtering in deze condities nauwkeurig kan vaststellen. - Interacties met geneesmiddelen en andere interacties die de werking van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden: AVONEX (Interferon beta-1a) reageert normaal gesproken niet met andere geneesmiddelen, maar laat het uw dokter in ieder geval weten wanneer u voor de behandeling van uw huidige klachten andere geneesmiddelen gebruikt of pas geleden hebt gebruikt. AVONEX moet afzonderlijk worden toegediend; niet vermengen met andere injectievloeistoffen. - Speciale waarschuwingen: AVONEX mag niet worden gebruikt bij zwangerschap of indien borstvoeding wordt gegeven. Buiten bereik van kinderen houden. 8. DE AANWIJZINGEN VOOR EEN GOED GEBRUIK -De dosering:

22 Gebruik het geneesmiddel op de wijze zoals door uw arts wordt voorgeschreven. De gebruikelijke dosering bestaat uit 30 µg (6 miljoen IE) (1 ml opgelost poeder in de flacon), welke eens per week wordt geïnjecteerd. Het produkt moet zo mogelijk steeds op dezelfde dag van de week, op hetzelfde tijdstip worden toegediend. - De wijze van gebruik en de toedieningsweg: AVONEX moet in het spierweefsel worden geïnjecteerd. De injectieplaats moet wekelijks worden gevarieerd. - Instructies voor oplossen en injectie: AVONEX dient te worden gebruikt onder begeleiding en supervisie van een dokter. Patiënten mogen zich zelf injecteren, als de dokter het daarmee eens is, en na een juiste instructie in het intramusculair injecteren. De volgende instructies zijr opgesteld voor de persoon die AVONEX injecteeret. Voorbereiding Elke verpakking van een enkele dosis bevat een flacon met AVONEX, een voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, een naald voor het toevoegen van oplosmiddel (groen) en een naald voor injectie (blauw). Het is verstandig om watten, alcohol en pleisters gereed te houden. Was uw handen en zorg voor een schoon oppervlak waarop de benodigdheden geplaatst kunnen worden, en open de verpakking voorzichtig, gebruik makend van de hulpgaatjes. Leg alle benodigdheden op een schoon oppervlak. Het toevoegen van het oplosmiddel Verwijder het beschermkapje aan het uiteinde van de voorgevulde injectiespuit door eraan te trekken. Zorg ervoor dat het uiteinde van de spuit (het verbindingsstuk) zelf níet wordt aangeraakt. Druk níet op de plunjer. Open de naald bestemd voor toevoegen van oplosmiddel (groen) zodanig dat het verbindingsstuk vrij komt. Houd hierbij de beschermhuls om de naald en draai met een halve slag de naald op de spuit. Verwijder het aluminium klipje van de flacon met AVONEX. Veeg met een in alcohol gedrenkt watje de top van de flacon met AVONEX schoon. Verwijder de plastic beschermhuls van de naald door eraan te trekken. Niet draaien. Bewaar de beschermhuls voor later. Duw de naald door de rubberen dop van de flacon met AVONEX. Richt de naald naar de wand van de flacon en injecteer langzaam het oplosmiddel (de gehele inhoud van de spuit) in de flacon. Laat de naald met de injectiespuit aan de flacon vast zitten en zwenk de inhoud van de flacon voorzichtig totdat al het poeder is opgelost. De flacon vooral niet schudden anders gaat het middel schuimen. Als de oplossing er troebel of verkleurd uit ziet, of als er deeltjes in zweven, dan mag er geen gebruik van worden gemaakt. Druk de plunjer van de injectiespuit volledig in om alle lucht te verwijderen, voordat de oplossing wordt opgezogen. Houd de flacon op het schone werkoppervlak een beetje schuin. Houd de gehele

23 naald in de flacon met de punt altijd onder het vloeistof oppervlak. Zuig nu langzaam de vloeistof op tot het 1 ml merkteken aan de zijkant van de injectiespuit. Trek de spuit met de naald uit de flacon. Plaats de beschermhuls weer op de groene naald. Draai en verwijder de groene naald van de injectiespuit. Raak daarbij het uiteinde van de spuit niet aan. Een tweede naald (blauw) is bijgeleverd voor de injectie van AVONEX. Dit is een standaard naald voor intramusculaire injecties. Draai volgens dezelfde methode als hiervoor de blauwe naald op de injectiespuit. Verwijder de plastic beschermhuls en houd deze bij de hand. Om luchtbellen te verwijderen wordt de spuit rechtop gehouden en door zachtjes tikken worden de luchtbelletjes naar de top van de spuit gebracht. Druk voorzichtig op de plunjer om de lucht te verwijderen, maar zónder dat daarbij meer dan één druppeltje vloeistof verloren gaat. Plaats de beschermhuls weer op de naald en leg de injectiespuit zolang terzijde om de injectieplaats voor te bereiden. Het injecteren Na het kiezen van een injectieplaats moet deze voor de injectie worden gedesinfecteerd met een schoon watje met alcohol. Verwijder de plastic beschermhuls en steek de naald door de huid in de spier. Injecteer langzaam en verwijder vervolgens de injectiespuit. Plak zo nodig een pleister op de injectieplaats. Het op de juiste manier weggooien van het afval Doe de naalden, injectiespuiten, en flacons in een speciale, daarvoor bestemde afvalbak. Tissues en gebruikte watten mogen gewoon in de vuilnisbak. - Maatregelen in geval van overdosering: Gelet op de wijze van toediening en de manier waarop het produkt wordt aangeleverd is het onwaarschijnlijk dat een overdosering kan optreden. Zoals geldt voor elk geneesmiddel moet echter een overdosering worden vermeden. Wanneer u denkt dat er sprake is van een overdosering dient u zich te wenden tot uw arts of apotheker voor verder advies. 9. EEN BESCHRIJVING VAN DE BIJWERKINGEN DIE KUNNEN OPTREDEN BIJ NORMAAL GEBRUIK Net als andere geneesmiddelen, kan AVONEX (Interferon beta-1a) ongewenste bijwerkingen vertonen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spierpijn, gevoel van slapheid en vermoeidheid. Deze symptomen kunnen vooral bij de aanvang van de behandeling optreden, en verminderen bij continu gebruik. Om deze symptomen te verzachten, kan uw dokter u adviseren om vóór de AVONEX-injectie en vervolgens om de 6 uur, gedurende het etmaal na de injectie, een koortswerend en pijnstillend middel in te nemen. Raadpleeg altijd uw dokter voordat u AVONEX combineert met enig ander geneesmiddel. Als uw dokter een koortswerend/pijnstillend middel aanbeveelt, volg dan het advies nauwkeurig op: gebruik niet meer van het koortswerende/pijnstillende middel dan de aanbevolen dosis. Andere, minder vaak voorkomende bijwerkingen: Hartkloppingen Rugpijn Roodheid of pijn op de injectieplaats Verminderde eetlust

24 Opvliegingen Misselijkheid, braken Diarree Gewrichtspijn Slaapproblemen Nervositeit Huiduitslag Licht uw dokter of het verplegend personeel onmiddellijk in indien u last krijgt van één van bovenstaande bijwerkingen of iets anders ongewoons bemerkt tijdens de behandeling met AVONEX. 10. EEN VERWIJZING NAAR DE UITERSTE GEBRUIKSDATUM OP DE VERPAKKING De houdbaarheid van AVONEX (Interferon beta-1a) is 18 maanden. Gebruik het produkt niet na het verstrijken van de uiterste gebruiksdatum op het etiket. De eerste twee nummers geven de maand aan waarna het produkt niet langer gebruikt mag worden, en de laatste twee nummers het jaartal van de uiterste gebruiksdatum. - Opslag van AVONEX: De flacons dienen ongeopend bij een temperatuur van 25 C of lager te worden bewaard. Niet in het vriesvak bewaren. AVONEX mag niet worden ingevroren of worden blootgesteld aan hoge temperaturen. Het opgeloste produkt kan, eenmaal in de injectiespuit, worden bewaard bij 2 tot 8 C gedurende maximaal 6 uur, alvorens het te injecteren. Het opgeloste produkt mag niet worden ingevroren of aan hoge temperaturen worden blootgesteld.

25 GEBRUIK AVONEX (Interferon beta-1a) NIET : als de verzegeling van de flacon verbroken is. als de vloeistof na het oplossen verkleurd is of als er deeltjes in zweven. 11. DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN

26 12. OVERIGE INFORMATIE Voor informatie over dit geneesmiddel wordt u verzocht contact op te nemen met de plaatselijke vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Voor België, Luxemburg, Nederland Biogen B.V. Nederlands Handelscentrum Strawinskylaan ZX Amsterdam Nederland Telefoon: Voor Denemarken Astra Danmark A/S Roskildevej Albertslund Denemarken Telefoon: (45) Voor Duitsland en Oostenrijk Biogen GmbH Karl Wiechert Allee Hannover - Duitsland Telefoon: (49) Voor Spanje Km. 36, Ctra. Nacional I San Augustin de Guadalix Madrid - Spanje Telefoon: (34) Voor het Verenigd Koninkrijk en Ierland Biogen Limited Ocean House, The Ring Bracknell, Berkshire RG12 1AX United Kingdom Telefoon: (44) Voor Italië Dompé Biotec S.p.A. Via Santa Lucia, Milan - Italië Telefoon: (39) Voor Finland Suomen Astra Oy Kirkkonummi Finland Telefoon: (358) Voor Zweden Astra Läkemedel AB Södertälje Zweden Telefoon: (46) Voor Frankrijk, Griekenland, Portugal Biogen France S.A. 55 Avenue des Champs Pierreux Nanterre Frankrijk Telefoon: (01)