Zolpidemtartraat Apotex 10 mg, filmomhulde tabletten RVG Module 1.3 Product Information Version:

Transcriptie

1 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS 1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zolpidemtartraat Apotex 10 mg, filmomhulde tabletten 2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 10 mg zolpidemtartraat (2:1). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. De tablet is wit, ovaal en is aan de ene zijde voorzien van een breukgleuf met de inscripties 1 resp. 0 aan weerszijden van de breukgleuf, en aan de andere zijde de inscriptie APO. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kortdurende behandeling van slapeloosheid bij volwassenen in situaties waar de slapeloosheid slopend of ernstig verontrustend is voor de patiënt. Benzodiazepinen of benzodiazepine-achtige geneesmiddelen dienen alleen te worden gebruikt als de aandoening ernstig is, als de aandoening het normale functioneren verstoort of als de patiënt zeer onder de aandoening lijdt. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet zo kort mogelijk duren. Gewoonlijk varieert de duur van de behandeling van enkele dagen tot twee weken, met een maximum van vier weken, inclusief de periode waarin de behandeling langzaam wordt afgebouwd. De afbouwfase moet worden afgestemd op de individuele patiënt. In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de maximale behandelingsduur te verlengen. Dit mag echter alleen na een herevaluatie van de status van de patiënt. De tabletten moeten vlak voor het slapengaan met wat drinken worden ingenomen. Volwassenen De behandeling moet in één keer worden ingenomen en mag diezelfde nacht niet opnieuw worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis voor volwassenen bedraagt 10 mg en moet onmiddellijk voor het slapengaan worden ingenomen. De laagste werkzame dagelijkse dosis zolpidem moet worden gebruikt en deze mag niet meer dan 10 mg bedragen. Ouderen Bij oudere of verzwakte patiënten die extra gevoelig zouden kunnen zijn voor de effecten van zolpidem, wordt een dosis van 5 mg aanbevolen. Deze dosis mag alleen tot 10 mg worden verhoogd als er onvoldoende klinische respons is en het geneesmiddel goed wordt verdragen. Voor alle patiënten geldt dat een dosering van 10 mg per dag niet overschreden dient te worden.

2 Patiënten met leverinsufficiëntie Voor patiënten met leverinsufficiëntie bij wie het geneesmiddel niet zo snel wordt uitgescheiden als bij andere patiënten, wordt een dosis van 5 mg aanbevolen. Deze dosis mag alleen tot 10 mg worden verhoogd als er onvoldoende klinische respons is en het geneesmiddel goed wordt verdragen. De totale dosis zolpidem mag bij geen enkele patiënt meer dan 10 mg bedragen. Pediatrische patiënten In verband met het gebrek aan gegevens ter ondersteuning van gebruik in deze leeftijdsgroep mag Zolpidem niet aangeraden voor gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar. Het beschikbare bewijs uit placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken wordt gepresenteerd in rubriek Contra-indicaties Ernstige leverinsufficiëntie Overgevoeligheid voor zolpidem of een van de andere bestanddelen Slaapapnoesyndroom Myasthenia gravis Ernstige respiratoire insufficiëntie Kinderen en jongeren onder de 18 jaar 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen De oorzaak van de slapeloosheid moet indien mogelijk worden vastgesteld. Onderliggende factoren moeten eerst worden behandeld voordat een hypnoticum wordt voorgeschreven. Als de slapeloosheid na een behandeling van 7 à 14 dagen niet is verbeterd, kan dit duiden op de aanwezigheid van een primaire psychiatrische of lichamelijke stoornis, wat moet worden onderzocht. Hieronder volgt algemene informatie over bekende bijwerkingen van benzodiazepinen of andere hypnotica, waarmee rekening moet worden gehouden door de arts die het geneesmiddel voorschrijft. Verdraagbaarheid Na herhaaldelijk gebruik gedurende enkele weken kan de werkzaamheid van kortwerkende benzodiazepinen en benzodiazepine-achtige middelen afnemen. Afhankelijkheid Het gebruik van benzodiazepinen of benzodiazepine-achtige middelen kan leiden tot lichamelijke en geestelijke afhankelijkheid van deze producten. Het risico hierop neemt toe naarmate de dosis wordt verhoogd en de behandeling langer duurt. Patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen en/of alcohol- of drugsmisbruik hebben een verhoogd risico afhankelijk te raken van het geneesmiddel. Deze patiënten dienen goed te worden gemonitord wanneer ze benzodiazepine-achtige middelen gebruiken. Als er sprake is van lichamelijke afhankelijkheid, gaat het abrupt staken van de behandeling gepaard met ontwenningsverschijnselen, zoals hoofdpijn of spierpijn, extreme angst en spanning, rusteloosheid, verwarring en prikkelbaarheid. In ernstige gevallen kunnen de volgende symptomen optreden: derealisatie, depersonalisatie, hyperacusis, een doof gevoel of tintelingen in de ledematen, overgevoeligheid voor licht, geluid en aanraking, hallucinaties of epileptische aanvallen. Reboundslapeloosheid Een voorbijgaand syndroom, waarbij de symptomen die aanleiding gaven voor de behandeling met een benzodiazepine of een benzodiazepine-achtig geneesmiddel in versterkte mate terugkeren. Dit syndroom kan optreden wanneer de behandeling met een hypnoticum wordt gestaakt. Dit kan gepaard gaan met andere reacties zoals stemmingswisselingen, angst en rusteloosheid.

3 Het is belangrijk dat de patiënt zich ervan bewust is dat er reboundeffecten kunnen optreden, zodat hij/zij zich minder zorgen maakt, mochten dergelijke symptomen optreden bij beëindiging van de behandeling met het geneesmiddel. Er zijn aanwijzingen dat, in het geval van kortwerkende benzodiazepinen en benzodiazepine-achtige geneesmiddelen, ontwenningsverschijnselen zich kunnen manifesteren in de periode tussen twee doses in, met name bij hoge doseringen. Aangezien het risico op het optreden van ontwenningsverschijnselen/reboundeffecten groter is na abrupte beëindiging van de behandeling, wordt aangeraden de dosis geleidelijk te verlagen. Duur van de behandeling De duur van de behandeling dient zo kort mogelijk te zijn (zie rubriek 4.2), maar mag niet meer dan 4 weken bedragen, inclusief de afbouwfase. De hierboven aangegeven behandelingsduur dient niet te worden overschreden zonder herevaluatie van de situatie. Het kan nuttig zijn de patiënt van tevoren mee te delen dat de behandeling van beperkte duur zal zijn. Verslechtering van de psychomotoriek de volgende dag Het risico op verslechtering van de psychomotoriek de volgende dag, met inbegrip van verminderde rijvaardigheid, is verhoogd wanneer: zolpidem wordt ingenomen minder dan 8 uur voordat activiteiten worden uitgevoerd waarbij men mentaal alert moet zijn (zie rubriek 4.7); een hogere dosis dan de aanbevolen dosis wordt ingenomen; zolpidem gelijktijdig wordt toegediend met andere middelen die het CZS onderdrukken of met andere geneesmiddelen die de bloedspiegels van zolpidem verhogen, of met alcohol of illegale drugs (zie rubriek 4.5). Zolpidem moet in één keer worden ingenomen onmiddellijk voor het slapengaan en mag diezelfde nacht niet opnieuw worden toegediend. Amnesie Benzodiazepinen of benzodiazepine-achtige geneesmiddelen kunnen anterograde amnesie veroorzaken. Meestal treedt deze bijwerking enkele uren na inname van het geneesmiddel op. Om het risico hierop te beperken, moeten patiënten ervoor zorgen dat ze 8 uur onafgebroken kunnen slapen (zie rubriek 4.8). Psychiatrische en paradoxale reacties De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij het gebruik van benzodiazepinen of benzodiazepineachtige geneesmiddelen: rusteloosheid, agitatie, prikkelbaarheid, agressiviteit, waanvoorstellingen, woede-uitbarstingen, nachtmerries, hallucinaties, psychoses, slaapwandelen, ongepast gedrag, verergerde slapeloosheid en andere ongewenste gedragingen. Mocht een van deze bijwerkingen optreden, dan dient het geneesmiddel niet meer te worden gebruikt. Deze bijwerkingen treden vaker op bij ouderen. Specifieke patiëntengroepen Oudere of verzwakte patiënten Oudere of verzwakte patiënten dienen een lagere dosis te krijgen: zie aanbevolen dosering (rubriek 4.2). Als gevolg van het spierverslappende effect van het middel lopen patiënten het gevaar te vallen en een heupfractuur op te lopen. Dit geldt met name voor oudere patiënten die 's nachts uit bed komen. Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2) Hoewel het niet nodig is de dosis aan te passen, is voorzichtigheid geboden. Patiënten met chronische respiratoire insufficiëntie Voorzichtigheid is geboden wanneer zolpidem wordt voorgeschreven bij deze patiënten, want van benzodiazepinen is bekend dat ze de ademhaling kunnen bemoeilijken. Er dient ook rekening mee te

4 worden gehouden dat angst en agitatie als verschijnselen van gedecompenseerde respiratoire insufficiëntie zijn beschreven. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie Benzodiazepinen en benzodiazepine-achtige geneesmiddelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, aangezien deze middelen encefalopathie kunnen veroorzaken. Gebruik door patiënten met een psychotische stoornis Benzodiazepinen en benzodiazepine-achtige geneesmiddelen worden niet aanbevolen als primaire behandeling. Gebruik bij depressies Ondanks het feit dat er geen relevante klinische, farmacokinetische en farmacodynamische interacties met SSRI's zijn aangetoond, dient zolpidem met voorzichtigheid te worden voorgeschreven aan patiënten die symptomen van een depressie vertonen. Er kunnen suïcidale neigingen aanwezig zijn. Vanwege de kans dat de patiënt expres een overdosis neemt, moet aan deze patiënten een zo klein mogelijke hoeveelheid geneesmiddel worden verstrekt. Benzodiazepinen en benzodiazepine-achtige geneesmiddelen dienen niet als monotherapie te worden gebruikt voor de behandeling van een depressie of met depressie samenhangende angst (suïcide kan worden bespoedigd bij deze patiënten). Pre-existente depressie kan zich ontpoppen tijdens het gebruik van zolpidem. Omdat slapeloosheid een symptoom van depressie van zijn, dient de patiënt worden ge-reëvalueerd als de slapeloosheid blijft bestaan. Gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik Benzodiazepinen en benzodiazapine-achtige geneesmiddelen dienen met buitengewone voorzichtigheid te worden verstrekt aan patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden begeleid als ze zolpidem krijgen voorgeschreven, aangezien ze het risico lopen op gewenning en geestelijke afhankelijkheid. Slaapwandelen en geassocieerd gedrag Slaapwandelen en ander geassocieerd gedrag zoals slapend autorijden, het bereiden en eten van voedsel, telefoneren of sexueel contact hebben met geheugenverlies van dat moment zijn gerapporteerd bij patiënten die zolpidem hadden gebruikt en niet volledig wakker waren. Het risico op dergelijk gedrag lijkt verhoogd te worden door het gebruik van alcohol en andere CZS-depressiva met zolpidem of bij overschrijding van de maximaal aanbevolen dosis zolpidem. Stoppen van de behandeling met zolpidem moet sterk overwogen worden bij patiënten die melding maken van dergelijk gedrag (zie rubriek 4.5 en rubriek 4.8). Risico van gelijktijdig gebruik van opioïden Gelijktijdig gebruik van Zolpidem Apotex en opioïden kan leiden tot sedatie, ademdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico s dient het voorschrijven van sedatieve middelen zoals benzodiazepines of daaraan gerelateerde geneesmiddelen zoals Zolpidem Apotex in combinatie met opioïden te worden beperkt tot het voorschrijven aan patiënten voor wie er geen andere behandelopties mogelijk zijn. Indien wordt besloten Zolpidem Apotex gelijktijdig met een opioïd voor te schrijven, dient de laagst effectieve dosis te worden gebruikt en de behandelingsduur dient zo kort mogelijk te zijn (zie ook algemene doseringsvoorschriften in rubriek 4.2). De patiënten dienen nauwgezet geobserveerd te worden m.b.t. tekenen en symptomen van ademdepressie en sedatie. Wat dit betreft wordt het sterk aanbevolen om patiënten en hun verzorgers (waar van toepassing) te instrueren om alert te zijn op deze symptomen (zie rubriek 4.5).

5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdige inname met alcohol wordt afgeraden. De sedatieve werking kan worden versterkt als het geneesmiddel in combinatie met alcohol wordt gebruikt. De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen zouden hierdoor kunnen worden beïnvloed. Combinatie met middelen die het CZS onderdrukken Voorzichtigheid is geboden als Zolpidem in combinatie met andere CNS-depressiva wordt gebruikt (zie rubriek 4.4). Het onderdrukkend effect op het CZS kan versterkt worden in geval van gelijktijdig gebruik met antipsychotica (neuroleptica), hypnotica, anxiolytica/sedativa, antidepressiva, narcotische analgetica, anti-epileptica, anesthetica en sedatieve antihistaminica. Daarom kan het gelijktijdig gebruik van zolpidem met deze geneesmiddelen slaperigheid en verslechtering van de psychomotoriek de volgende dag versterken, met inbegrip van verminderde rijvaardigheid (zie rubriek 4.4 en 4.7). Er werden ook geïsoleerde gevallen van visuele hallucinaties gemeld bij patiënten die zolpidem met antidepressiva, waaronder bupropion, desipramine, fluoxetine, sertraline en venlafaxine, innamen. Het gelijktijdig toedienen van fluvoxamine kan de bloedspiegels van zolpidem verhogen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen. In combinatie met narcotische analgetica kan een gevoel van euforie worden gestimuleerd, wat kan leiden tot een versterking van de geestelijke afhankelijkheid. CYP450-remmers en -inductoren Het gelijktijdig toedienen van ciprofloxacine kan de bloedspiegels van zolpidem verhogen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen. Zolpidem wordt gemetaboliseerd door sommige enzymen die tot het cytochroom-p450-enzymsysteem behoren, in vitro. Het belangrijkste enzym is CYP3A4 met gedeeltelijke medewerking van CYP1A2. Rifampicine stimuleert het metabolisme van zolpidem, wat resulteert in een afname van ongeveer 60% van de piekplasmaconcentraties en mogelijk in een verminderde werkzaamheid. Vergelijkbare effecten kunnen ook optreden bij andere geneesmiddelen met een krachtige inducerende werking op cytochroom-p450-enzymen. Verbindingen die leverenzymen remmen (in het bijzonder CYP3A4) kunnen plasmaconcentraties vergroten en de activiteit van zolpidem versterken. Indien zolpidem echter in combinatie met itraconazol (een CYP3A4-remmer) wordt gebruikt, treden er geen significante veranderingen op wat betreft de farmacokinetische en farmacodynamische effecten. De klinische relevantie van deze resultaten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik van zolpidem en ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, verlengd de halfwaardetijd van zolpidem. De totale blootstelling aan zolpidem werd met 83% verhoogd en de schijnbare orale klaring werd verlaagd. Het is niet nodig om een routinematige dosisaanpassing uit te voeren, maar de patiënt moet geïnformeerd worden over de potentiële verhoging van het sedatieve effect wanneer ketoconazol en zolpidem gelijktijdig worden gebruikt. Verlaging van de zolpidemdosis kan overwogen worden als een behandeling met ketoconazol wordt gestart. Er is klinisch bewijs dat sertaline, een CYP3A4-remmer, mogelijk interactie heeft met zolpidem wat kan leiden tot een verhoogde sufheid. Ook zijn in geïsoleerde gevallen visuele hallucinaties gerapporteerd. Andere geneesmiddelen Er werden geen significante farmacokinetische interacties opgemerkt wanneer zolpidem werd toegediend met warfarine, haloperidol, chloorpromazine, digoxine, ranitidine. Opioïden Gelijktijdig gebruik van sedatieve middelen zoals benzodiazepines of daaraan gerelateerde geneesmiddelen zoals Zolpidem Apotex en opioïden verhoogt het risico op sedatie, ademdepressie,

6 coma en overlijden als gevolg van de versterking van het centraal dempende effect. Daarom dienen zowel de dosering als de duur van het gelijktijdig gebruik te worden beperkt (zie rubriek 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om te kunnen beoordelen of het veilig is om zolpidem tijdens een zwangerschap en het geven van borstvoeding te gebruiken. Hoewel in onderzoeken met dieren geen teratogene of embryotoxische effecten zijn waargenomen, is de veiligheid van het gebruik tijdens een zwangerschap bij mensen niet vastgesteld. Zolpidem dient daarom niet te worden gebruikt tijdens een zwangerschap, in het bijzonder niet in het eerste trimester. Indien het geneesmiddel wordt voorschreven aan een vruchtbare vrouw, dan dient zij erop te worden gewezen contact op te nemen met haar arts als ze van plan is om zwanger te worden of vermoedt dat ze zwanger is, zodat de behandeling kan worden gestaakt. Als zolpidem, om dringende medische redenen, tijdens de laatste fase van de zwangerschap of tijdens de bevalling wordt ingenomen, zijn effecten op de pasgeborene, zoals hypothermie, hypotonie en matige respiratoire depressie, aannemelijk gezien het farmacologische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Kinderen van moeders die langdurig benzodiazepinen of benzodiazepine-achtige geneesmiddelen gebruikten tijdens de laatste fasen van de zwangerschap kunnen postnataal ontwenningsverschijnselen ontwikkelen als gevolg van lichamelijke afhankelijkheid. Zolpidem wordt in zeer kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Zolpidem dient daarom niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding, aangezien de effecten op zuigelingen niet zijn onderzocht. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Zolpidem heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bestuurders van voertuigen en mensen die machines bedienen moeten worden gewaarschuwd dat, net als met andere hypnotica, er een mogelijk risico kan zijn op sufheid, een vertraagd reactievermogen, duizeligheid, slaperigheid, wazig/dubbel zien en een verminderde alertheid en rijvaardigheid de ochtend na de behandeling (zie rubriek 4.8). Om dit risico tot een minimum te beperken, wordt een rustperiode van minstens 8 uur aanbevolen tussen de inname van zolpidem en het rijden met een voertuig, het bedienen van machines en het werken op hoogtes. Een verminderde rijvaardigheid en gedrag zoals slapend autorijdenhebben zich voorgedaan wanneer zolpidem als monotherapie werd gebruikt in therapeutische doses. Bovendien vergroot de gelijktijdige toediening van zolpidem met alcohol en andere onderdrukkers van het CZS het risico op dergelijk gedrag (zie rubriek 4.4 en 4.5). De patiënten moeten worden gewaarschuwd dat ze geen alcohol of andere psychoactieve stoffen mogen gebruiken wanneer ze zolpidem nemen. 4.8 Bijwerkingen De aanduiding van de frequentie waarmee bijwerkingen optreden, is gebaseerd op de MedDRAdefinities: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

7 Er zijn aanwijzingen dat er een verband is tussen de dosis en het optreden van bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van zolpidemtartraat, met name voor bepaalde bijwerkingen op het gebied van CZS en maagdarmstelselaandoeningen. Deze bijwerkingen treden het meest op bij oudere patiënten. Deze effecten lijken gerelateerd te zijn aan individuele sensitiviteit en komen vaker voor in het uur volgend op de inname als de patiënt niet naar bed gaat of niet onmiddellijk in slaap valt (zie rubriek 4.2). Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: angioneurotisch oedeem Psychische stoornissen Vaak: hallucinaties, agitatie, nachtmerries Soms: toestand van verwardheid, prikkelbaarheid Niet bekend: rusteloosheid, agressiviteit, waanvoorstellingen, woede-uitbarstingen, psychoses, slaapwandelen (zie rubriek 4.4), ongepast gedrag en andere gedragsstoornissen (de kans op deze effecten is groter bij ouderen, zie rubriek 4.4). Pre-existente depressie kan duidelijk worden tijdens het gebruik van benzodiazepinen of benzodiazepine-achtige middelen (zie rubriek 4.4). Gebruik (zelfs in therapeutische doseringen) kan leiden tot lichamelijke afhankelijkheid: stoppen met de behandeling kan leiden tot onthoudings- of reboundverschijnselen (zie rubriek 4.4). Psychische afhankelijkheid kan voorkomen. Misbruik is gemeld bij drugsverslaafden die verslaafd zijn aan verscheidene drugs. Verminderd libido. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: slaperigheid, sufheid gedurende de volgende dag, afgevlakte emoties, verminderde alertheid,, hoofdpijn, duizeligheid,, anterograde amnesie (bijwerkingen op het gebied van amnesie kunnen gepaard gaan met ongepast gedrag), ataxie, verergerde slapeloosheid. Niet bekend: verlaging van het bewustzijnsniveau Oogaandoeningen Soms: dubbelzien Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: gastro-intestinale ongemakken (diarree, misselijkheid, braken, abdominale pijn). Lever- en galaandoeningen Niet bekend: toename van het aantal leverenzymen Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: huiduitslag, pruritus, urticaria, hyperhidrose Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: spierzwakte Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Niet bekend: loopstoornissen, tolerantie voor het geneesmiddel, valincidenten (voornamelijk bij oudere patiënten en als zolpidemtartraat niet volgens voorschrift is ingenomen) Melding van vermoedelijke bijwerkingen

8 Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Wanneer gevallen van overdosering met uitsluitend zolpidem werden gerapporteerd, varieerde de aantasting van het bewustzijn van slaperigheid tot een lichte coma en ernstiger symptomen inclusief fatale afloop. Individuele patiënten zijn volledig hersteld van overdoses tot maximaal 400 mg zolpidem, 40 keer de aanbevolen dosis. In het geval van overdosering dienen algemene symptomatische en ondersteunende maatregelen te worden genomen. Waar nodig moet onmiddellijk een maagspoeling worden uitgevoerd. Intraveneuze vloeistoffen moeten naar behoefte worden toegediend. Als het legen van de maag onvoldoende resultaat oplevert, moet geactiveerde kool worden toegediend om de absorptie te verminderen. Het monitoren van de respiratoire en cardiovasculaire functies dient te worden overwogen. Het gebruik van sedatieve geneesmiddelen wordt afgeraden, zelfs in het geval van excitatie. Het gebruik van flumazenil kan worden overwogen als er sprake is van ernstige symptomen. Toediening van flumazenil kan bijdragen tot het tot uiting komen van neurologische symptomen (convulsies). Als een overdosis met een geneesmiddel wordt behandeld, dient er rekening mee te worden gehouden dat er sprake zou kunnen zijn van inname van meerdere middelen. Vanwege het grote distributievolume en de eiwitbinding van zolpidem zijn hemodialyse en geforceerde diurese geen effectieve behandelmethoden. Uit onderzoeken naar hemodialyse bij patiënten met nierfalen die met therapeutische doses werden behandeld, is gebleken dat zolpidem niet dialyseerbaar is. 5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: hypnotica en kalmerende middelen. Benzodiazepine-achtige middelen. ATC-code: N05C F02 Zolpidem, een imidazopyridine, is een benzodiazepine-achtig hypnoticum. Uit experimentele onderzoeken is gebleken dat zolpidem sedatieve effecten teweegbrengt bij lagere doseringen dan die nodig zijn om anti-epileptische, spierverslappende of anxiolytische effecten teweeg te brengen. Deze effecten zijn gerelateerd aan een specifieke agonistische activiteit bij centrale receptoren die tot het 'GABA-omega' (BZ1 & BZ2) macromoleculaire receptorcomplex behoren, dat het openen van het chloride-ionkanaal moduleert. Zolpidem werkt voornamelijk op subtypen van de omega (BZ1) receptorsubtypen. De klinische relevantie hiervan is niet bekend. Uit de gerandomiseerde onderzoeken kwam enkel overtuigend bewijs naar voren van de werkzaamheid van 10 mg zolpidem. In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 462 niet-bejaarde, gezonde vrijwilligers met slapeloosheid van voorbijgaande aard, verminderde zolpidem 10 mg de gemiddelde tijd tot het in slaap vallen met 10 minuten in vergelijking met placebo. Voor 5 mg zolpidem was dat 3 minuten. In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 114 niet-bejaarde patiënten met chronische slapeloosheid verminderde zolpidem 10 mg de gemiddelde tijd tot het in slaap vallen met 30 minuten in vergelijking met placebo. Voor 5 mg zolpidem was dat 15 minuten.

9 Bij sommige patiënten kon een lagere dosis van 5 mg werkzaam zijn. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van zolpidem zijn niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 18 jaar oud. Een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij 201 kinderen in de leeftijd van 6-17 jaar met slapeloosheid in verband met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) kon de werkzaamheid van zolpidem 0,25 mg/kg/dag (met een maximum van 10 mg/dag) niet aantonen in vergelijking met placebo. Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen omvatten de meest tijdens behandeling optredende bijwerkingen die met zolpidem werden waargenomen ten opzichte van placebo en omvatten duizeligheid (23,5 % versus 1,5 %), hoofdpijn (12,5 % versus 9,2 %) en hallucinaties (7,4 % versus 0 %) (zie rubriek 4.2). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Zolpidem wordt snel opgenomen en de hypnotische werking treedt snel in. De biologische beschikbaarheid bedraagt 70% na orale toediening. Bij therapeutische doseringen is de kinetiek van het middel lineair. De therapeutische plasmaconcentratie ligt tussen de 80 en 200 ng/ml. De piekplasmaconcentratie wordt tussen de 0,5 en 3 uur na inname bereikt. De inter-individuele variabiliteit is hoog (CV% van AUC is 60-70% en voor C max 40-50%). Distributie Het distributievolume bij volwassenen is 0,54 l/kg en neemt af tot 0,34 l/kg bij ouderen. De eiwitbinding bedraagt 92%. Het first-pass -metabolisme in de lever bedraagt ongeveer 35%. Er is gebleken dat de eiwitbinding niet wordt beïnvloed door herhaaldelijke inname, wat aangeeft dat zolpidem en zijn metabolieten niet competitief zijn wat betreft bindingsplaatsen. Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd is kort met een gemiddelde van 2,4 uur en een werkingsduur van maximaal 6 uur. Alle metabolieten zijn farmacologisch inactief en worden uitgescheiden in de urine (56%) en de feces (37%). Uit klinische onderzoeken is gebleken dat zolpidem niet dialyseerbaar is. De klaring bedraagt ongeveer 300 ml/min. Speciale populaties Bij patiënten met nierinsufficiëntie is een lichte afname van de klaring waargenomen (onafhankelijk van mogelijke dialyse). De overige farmacokinetische parameters blijven onveranderd. Bij oudere patiënten is de biologische beschikbaarheid van zolpidem verhoogd. Bij oudere patiënten is een verminderde klaring waargenomen van ongeveer 100 ml/min. In een patiëntengroep van ongeveer jaar oud is de maximale plasmaconcentratie toegenomen met ongeveer 80% zonder een significante verhoging van de halfwaardetijd (ongeveer 3 uur). Bij patiënten met verminderde leverfunctie was de biologische beschikbaarheid van zolpidem gestegen met 80% en de halfwaardetijd gestegen van 2,4 uur in gezonde individuen tot 9,9 uur in patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten met levercirrose werd een vijfvoudige toename in AUC en een drievoudige toename van de halfwaardetijd waargenomen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische effecten werden alleen waargenomen bij doseringen die ver boven de maximale blootstelling voor mensen lagen en zijn daarom klinisch gezien weinig relevant.

10 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Microcrystallijne cellulose (E460) Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat (E470b) Omhulling Hypromellose (E464) Hydroxypropylcellulose (E463) Polyethyleenglycol 8000 Titaniumdioxide (E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de originele verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking HDPE-flacons met 30 of 100 tabletten met een schroefdop van polypropyleen en een LDPE-inleg. Kartonnen doosje met 7, 10, 20, 28, 30 of 50 tabletten van 10 mg in doordrukstrips (PVC/aluminium). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Apotex Europe BV Archimedesweg CN Leiden 8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN In het register ingeschreven onder RVG. 9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart Datum van hernieuwing van de vergunning: 28 februari DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 4.4 en 4.5; 16 augustus 2018.