TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL TAXOTERE 20 mg/0,5 ml conctraat oplosmiddel voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke injectieflacon TAXOTERE 20 mg/0,5 ml conctraat bevat docetaxel, hetge e trihydraat is, overekomd met 20 mg docetaxel (watervrij). De viskeuze oplossing bevat 40 mg/ml docetaxel (watervrij). Hulpstof: Elke injectieflacon oplosmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% in water voor injectie. Voor e volledige lijst van hulpstoff, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Conctraat oplosmiddel voor oplossing voor infusie. Het conctraat is e heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing. Het oplosmiddel is e kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Borstkanker TAXOTERE in combinatie met doxorubicine cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante behandeling van patiënt met: operabele klierpositieve borstkanker operabele kliernegatieve borstkanker. Bij patiënt met operabele kliernegatieve borstkanker dit de adjuvante behandeling beperkt te blijv tot patiënt die in aanmerking kom om chemotherapie te ontvang volgs de internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1). TAXOTERE in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënt met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoing niet eerder chemotherapie hebb ontvang. TAXOTERE monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënt met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dit e antracycline of e alkylerde stof te hebb bevat. TAXOTERE in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënt met gemetastaseerde borstkanker, bij tumor die e overexpressie van HER2 verton die voor de gemetastaseerde aandoing nog niet zijn behandeld met chemotherapie. TAXOTERE in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënt met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dit e antracycline te hebb bevat. Niet-kleincellige longkanker

2 TAXOTERE is bestemd voor de behandeling van patiënt met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald. TAXOTERE in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënt met inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënt die voor deze aandoing niet eerder chemotherapie hebb ontvang. Prostaatkanker TAXOTERE in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënt met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker. Adocarcinoom van de maag TAXOTERE in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil is geïndiceerd voor de behandeling van patiënt met gemetastaseerd adocarcinoom van de maag, inclusief adocarcinoom van de gastrooesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoing niet eerder chemotherapie hebb ontvang. Hoofd-halskanker TAXOTERE in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil is bestemd voor inductietherapie van patiënt met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied. 4.2 Dosering wijze van toediing Het gebruik van docetaxel dit beperkt te word tot ziekhuisafdeling die gespecialiseerd zijn in het toedi van cytotoxische chemotherapie het dit alle te word toegedid onder de supervisie van e arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie rubriek 6.6). Aanbevol dosering: Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- hoofd-halskanker kan premedicatie gegev word bestaande uit e oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags) gedurde 3 dag, startd één dag voor de docetaxel behandeling, tzij gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.4). G-CSF kan profylactisch gegev word om de kans op hematologische toxiciteit te verklein. Voor prostaatkanker is gezi het gelijktijdig gebruik van prednison of prednisolon, de aanbevol dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3 uur 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4). Docetaxel wordt toegedid als e 1-uurs infuus, elke 3 wek. Borstkanker Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve kliernegatieve borstkanker is de aanbevol dosering van docetaxel 75 mg/m 2 toegedid 1 uur na doxorubicine 50 mg/m 2 cyclofosfamide 500 mg/m 2 elke 3 wek gedurde 6 cycli (TAC-schema) (zie ook doseringsaanpassing tijds behandeling). Voor de behandeling van patiënt met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de aanbevol dosering van docetaxel 100 mg/m 2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt docetaxel 75 mg/m 2 gegev in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m 2 ). In combinatie met trastuzumab is de aanbevol dosering docetaxel 100 mg/m 2 elke 3 wek, waarbij trastuzumab wekelijks wordt toegedid. In het ctrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus

3 gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel word toegedid direct na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdrag. Voor trastuzumabdosering -toediing, zie samvatting van de productkmerk van trastuzumab. In combinatie met capecitabine is de aanbevol dosering docetaxel 75 mg/m 2 elke drie wek, gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m 2 tweemaal daags (binn 30 minut na de maaltijd) gedurde 2 wek, gevolgd door e rustperiode van 7 dag. Voor bereking van de dosis capecitabine volgs lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samvatting van de productkmerk. Niet-kleincellige longkanker Bij chemotherapie-naïeve patiënt die word behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de aanbevol dosis 75 mg/m 2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m 2 cisplatine gedurde minut. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattde chemotherapie gefaald heeft is de aanbevol dosis 75 mg/m 2, als monotherapie. Prostaatkanker De aanbevol dosis docetaxel is 75 mg/m 2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt continu toegedid (zie rubriek 5.1). Adocarcinoom van de maag De aanbevol dosis docetaxel is 75 mg/m 2 als e 1-uur-durd infuus, gevolgd door 75 mg/m 2 cisplatine als e 1- tot 3-uur-durd infuus (beide alle gegev op dag 1), gevolgd door 750 mg/m 2 5-fluoro-uracil per dag als e 24-uur-durde continue infusie voor 5 dag, gestart na de beëindiging van de cisplatine infusie. De behandeling dit elke 3 wek herhaald te word. Patiënt di premedicatie te ontvang met anti-emetica voldode hydratatie voor de cisplatinetoediing. Profylactisch G-CSF dit gebruikt te word om het risico op hematologische toxiciteit te verminder (zie ook Doseringsaanpassing tijds behandeling ). Hoofd-halskanker Patiënt di premedicatie te ontvang met anti-emetica voldode hydratatie (zowel voor als na de cisplatinetoediing). Profylactisch G-CSF kan gebruikt word om het risico op hematologische toxiciteit te verminder. In TAX 323 TAX 324 studies, ontving alle patiënt van de docetaxel arm profylactisch antibiotica. Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323) Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofdhalsgebied (SCCHN), is de aanbevol dosering 75 mg/m 2 docetaxel als e 1-uur-durde infusie, gevolgd door 75 mg/m 2 cisplatine als e 1-uur-durd infuus gegev op dag 1, gevolgd door 750 mg/m 2 5-fluoro-uracil per dag als continue infuus gedurde vijf dag. Dit schema dit elke 3 wek toegedid te word gedurde 4 cycli. Na chemotherapie di patiënt radiotherapie te ontvang. Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324) Voor de inductietherapie van patiënt met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch inoperabel, kleine kans op chirurgische gezing orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN), is de aanbevol dosering 75 mg/m 2 docetaxel als e 1-uur-durd infuus op dag 1, gevolgd door 100 mg/m 2 cisplatine toegedid als e 30-minut- tot 3-uur-durde infusie, gevolgd door 1000 mg/m 2 5-fluoro-uracil per dag als continue infuus van dag 1 tot dag 4. Dit schema dit elke 3 wek toegedid te word gedurde 3 cycli. Na chemotherapie di patiënt chemoradiotherapie te ontvang. Zie voor dosisaanpassing van cisplatine 5-fluoro-uracil de corresponderde samvatting van de productkmerk. Doseringsaanpassing tijds de behandeling:

4 Algeme Docetaxel dit te word toegedid indi het neutrofielaantal t minste cell/mm 3 bedraagt. Bij patiënt die tijds behandeling met docetaxel febriele neutropie, neutrofielaantal <500 cell/mm 3 gedurde meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige perifere neuropathie ondervond, dit de dosering te word verlaagd van 100 mg/m² naar 75 mg/m² /of van 75 naar 60 mg/m². Indi de patiënt deze reacties blijft ondervind bij e dosering van 60 mg/m² dit de behandeling te word gestaakt. Adjuvante therapie bij borstkanker Primaire G-CSF profylaxe dit overwog te word bij patiënt die docetaxel, doxorubicine cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijg. Bij patiënt die febriele neutropie /of neutropische infectie krijg, dit de docetaxel dosering verlaagd te word naar 60 mg/m 2 in alle opvolgde cycli (zie rubriek ). Bij patiënt waarbij Graad 3 of 4 stomatitis optreedt, dit de dosis verlaagd te word tot 60 mg/m 2. In combinatie met cisplatine Voor patiënt die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m 2 in combinatie met cisplatine bij wie de nadir van de plaatjestelling gedurde de duur van de therapie onder de cell/mm 3 ligt, of bij patiënt die e febriele neutropie ontwikkel, of bij patiënt met ernstige niet-hematologische toxiciteit, dit de docetaxel dosering in volgde behandeling gereduceerd te word tot 65 mg/m². Voor aanpassing van de cisplatine dosering, zie de corresponderde samvatting van de productkmerk. In combinatie met capecitabine Voor capecitabine dosisaanpassing, zie de samvatting van de productkmerk van capecitabine. Voor patiënt die voor het eerst van e tweedegraads toxiciteit ontwikkel, welke nog manifest is t tijde van de volgde docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads hervat de behandeling op 100% van de originele dosis. Voor patiënt die e tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkel, of voor de eerste keer e derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m 2. Bij verder voorkom van toxiciteit, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis. Voor trastuzumab dosisaanpassing, zie de samvatting van de productkmerk van trastuzumab. In combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil Indi e episode van febriele neutropie, verlgde neutropie of neutropische infectie optreedt ondanks het gebruik van G-CSF, dit de dosering docetaxel verlaagd te word van 75 naar 60 mg/m 2. Indi volgde episodes van gecompliceerde neutropie optred, dit de dosis docetaxel verlaagd te word van 60 naar 45 mg/m 2. In geval van trombocytopie graad 4, dit de dosis docetaxel verlaagd te word van 75 naar 60 mg/m 2. Patiënt di niet opnieuw behandeld te word met docetaxel cycli totdat het neutrofielaantal hersteld is tot > 1500 cell/mm 3 het bloedplaatjesaantal hersteld is tot > cell/mm 3. Indi deze toxiciteit aanhoudt, dit de behandeling gestaakt te word (zie rubriek 4.4). Aanbevol dosisaanpassing voor toxiciteit bij patiënt behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil (5-FU):

5 Toxiciteit Dosisaanpassing Diarree graad 3 Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20% Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20% Diarree graad 4 Eerste episode: verlaag de doses docetaxel 5-FU met 20% Tweede episode: staak de behandeling Stomatitis graad 3 Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20% Tweede episode: staak alle de behandeling met 5-FU bij alle volgde cycli Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20% Stomatitis graad 4 Eerste episode: staak alle de behandeling met 5-FU bij alle volgde cycli Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20% Voor dosisaanpassing van cisplatine 5-fluoro-uracil, zie de overekomstige Samvatting van de Productkmerk van de fabrikant. Patiënt die gecompliceerde neutropie (inclusief verlgde neutropie, febriele neutropie of infectie) ontwikkeld tijds de SCCHN ctrale studies, werd aanbevol om G-CSF te gebruik voor profylactische bescherming tijds volgde cycli (bijv. dag 6-15). Speciale patiëntgroep: Patiënt met leverfunctiestoorniss Op basis van farmacokinetische gegevs van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij patiënt met zowel transaminas (ALT /of AST) hoger dan 1,5 maal de bovgrs van de normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevol dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek ). Bij patiënt met serumbilirubine > ULN /of ALT AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan ge dosisverlaging word aanbevol dit docetaxel niet te word gebruikt, tzij strikt geïndiceerd. Voor de behandeling van patiënt met adocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil, sloot de ctrale klinische studie patiënt uit met ALT /of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënt kunn ge dosisaanpassing aanbevol word dit docetaxel niet gebruikt te word, tzij strikt noodzakelijk. Er zijn ge gegevs beschikbaar over patiënt met verminderde leverfunctie die werd behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties. Pediatrische patiënt De veiligheid werkzaamheid van TAXOTERE in nasofaryngeale carcinom bij kinder in de leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is ge relevante toepassing van TAXOTERE bij pediatrische patiënt voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adocarcinoom van de maag hoofd-halskanker, uitgezonderd type II III minder gediffertieerde nasofaryngeale carcinom. Ouder Op basis van populatie-farmacokinetische gegevs zijn er ge specifieke instructies voor het gebruik bij ouder. In combinatie met capecitabine, bij patiënt van 60 jaar of ouder, wordt e reductie van de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevol (zie samvatting van de productkmerk van capecitabine). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoff. Docetaxel dit niet te word gebruikt bij patiënt die bij aanvang van de therapie e neutrofielaantal van < cell/mm 3 hebb. Docetaxel dit niet gebruikt te word bij patiënt met ernstige leverfunctiestoorniss daar er ge gegevs beschikbaar zijn (zie rubriek ).

6 Contra-indicaties voor overige middel zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd word met docetaxel. 4.4 Bijzondere waarschuwing voorzorg bij gebruik Voor borst- niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit e oraal corticosteroïd zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurde 3 dag, startde één dag voor de docetaxeltoediing- tzij gecontra-indiceerd, de incidtie ernst van vochtrettie alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminder. Voor prostaatkanker bestaat de premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur 1 uur voor de docetaxel toediing (zie rubriek 4.2). Hematologie Neutropie is de meest frequt optredde bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vond na e mediane duur van 7 dag plaats maar dit interval kan korter zijn bij intsief voorbehandelde patiënt. Bij alle patiënt die docetaxel toegedid krijg di frequte bepaling van het totale aantal bloedcell te word uitgevoerd. Patiënt di pas verder te word behandeld met docetaxel nadat het neutrofielaantal is hersteld tot cell/mm 3 (zie rubriek 4.2). In het geval dat tijds e kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropie (< 500 cell/mm 3 gedurde zev of meer dag) optreedt, wordt aangerad de dosering van de volgde kur te verlag of passde symptomatische maatregel te nem (zie rubriek 4.2). Bij patiënt behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil (TCF), trad febriele neutropie neutropische infectie minder vaak op bij patiënt die profylactisch G-CSF ontving. Patiënt behandeld met TCF di profylactisch G-CSF te ontvang om het risico op gecompliceerde neutropie (febriele neutropie, verlgde neutropie of neutropische infectie) te verminder. Patiënt die TCF ontvang, di nauwkeurig gevolgd te word (zie rubriek ). Bij patiënt behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine cyclofosfamide (TAC), trad febriele neutropie /of neutropische infectie minder vaak op bij patiënt die primaire G-CSF profylaxe ontving. Primaire G-CSF profylaxe dit overwog te word bij patiënt die e adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijg om het risico op gecompliceerde neutropie (febriele neutropie, langdurige neutropie of neutropische infectie) te verminder. Patiënt die TAC ontvang, di nauwkeurig gevolgd te word (zie rubriek ). Overgevoeligheidsreacties Patiënt di nauwkeurig te word geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name gedurde de eerste tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunn optred binn kele minut na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorziing voor de behandeling van hypotsie bronchospasm di beschikbaar te zijn. Indi overgevoeligheidsreacties optred, vereis lichte symptom zoals flushing of lokale huidreacties ge onderbreking van de behandeling. Echter, ernstige reacties zoals ernstige hypotsie, bronchospasme of gegeraliseerde rash/erytheem vereis onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie passde behandeling. Patiënt bij wie zich ernstige overgevoeligheidsreacties ontwikkeld, di niet opnieuw aan docetaxel te word blootgesteld. Huidreacties Plaatselijk huiderytheem van de extremiteit (handpalm voetzol) met oedeem gevolgd door desquamatie is waargom. Ernstige symptom zoals erupties gevolgd door desquamatie, die leidd tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).

7 Vochtrettie Patiënt met ernstige vochtrettie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie ascites di nauwkeurig te word gecontroleerd. Patiënt met leverfunctiestoorniss Bij patiënt die werd behandeld met 100 mg/m 2 docetaxel monotherapie met serumtransaminasspiegels (ALT /of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN gelijktijdig e alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er e hoger risico op ontwikkeling van ernstige zoals toxische dood inclusief sepsis gastrointestinale bloeding die dodelijk kunn verlop, febriele neutropie, infecties, trombocytopie, stomatitis asthie. Daarom is de aanbevol dosering van docetaxel bij de patiënt met verhoogde leverfunctietestwaard (LFT s) 75 mg/m 2 LFT s di te word bepaald bij aanvang voor elke cyclus (zie rubriek 4.2). Bij patiënt met serumbilirubine > ULN /of ALT AST > 3,5 maal de ULN gelijktijdig alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan ge dosisverlaging word aanbevol dit docetaxel niet te word gebruikt, tzij strikt geïndiceerd. Voor de behandeling van patiënt met adocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil, sloot de ctrale klinische studie patiënt uit met ALT /of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënt kunn ge dosisaanpassing aanbevol word dit docetaxel niet gebruikt te word, tzij strikt noodzakelijk. Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënt met verminderde leverfunctie zijn ge gegevs beschikbaar over de andere indicaties. Patiënt met nierfunctiestoorniss Er zijn ge gegevs beschikbaar over patiënt met ernstige nierfunctiestoorniss die behandeld zijn met docetaxel. Ctraal zuwstelsel De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist e dosisverlaging (zie rubriek 4.2). Cardiale toxiciteit Hartfal werd waargom bij patiënt die docetaxel in combinatie met trastuzumab kreg, met name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattde therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn is geassocieerd met overlijd (zie rubriek 4.8). Indi patiënt kandidaat zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dit vóór behandeling de hartfunctie beoordeeld te word. De hartfunctie dit verder te word gemonitord (bijv. elke 3 maand) om patiënt die hartfunctiestoorniss ontwikkel te idtificer. Voor meer details, zie de samvatting van de productkmerk van trastuzumab. Overige Anticonceptieve maatregel di zowel door mann als vrouw te word gom tijds de behandeling door mann gedurde t minste 6 maand na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.6). Aanvullde waarschuwing voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker Gecompliceerde neutropie Bij patiënt met gecompliceerde neutropie (verlgde neutropie, febriele neutropie of infecties), dit G-CSF dosisverlaging te word overwog (zie rubriek 4.2).

8 Gastrointestinale reacties Symptom zoals beginnde abdominale pijn gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder neutropie kunn vroege symptom zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit di direct geëvalueerd behandeld te word. Hartfal Patiënt di gecontroleerd te word op symptom van hartfal gedurde de therapie de follow-up periode. Leukemie Bij patiënt die behandeld word met docetaxel, doxorubicine cyclofosfamide (TAC), is hematologische follow-up vereist in verband met het risico op vertraagde myelodysplasie of myeloïde leukemie. Patiënt met 4 of meer positieve klier De bat/risico verhouding voor TAC bij patiënt met 4 of meer positieve klier is niet volledig bepaald bij de interim-analyse (zie rubriek 5.1). Ouder Er zijn beperkte gegevs beschikbaar over patiënt > 70 jaar met docetaxel in combinatie met doxorubicine cyclofosfamide. Van de 333 patiënt die behandeld werd met docetaxel elke 3 wek in e prostaatkankerstudie, war 209 patiënt 65 jaar of ouder 68 patiënt ouder dan 75 jaar. Bij patiënt behandeld met 3- wekelijks docetaxel was de incidtie van gerelateerde nagelverandering bij patiënt ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënt. De incidtie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie perifeer oedeem bij patiënt ouder dan 75 jaar was 10% hoger in vergelijking met patiënt jonger dan 65 jaar. Onder de 300 patiënt (221 patiënt in fase III 79 patiënt in fase II van de studie) behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil in de maagkanker studie, war 74 patiënt 65 jaar of ouder 4 patiënt 75 jaar of ouder. Ernstige trad vaker op bij oudere patiënt dan bij jongere patiënt. De volgde (alle grad) trad 10% hoger op bij patiënt die 65 jaar of ouder war dan bij de jongere patiënt: lethargie, stomatitis, neutropische infectie. Oudere patiënt behandeld met TCF di nauwkeurig gecontroleerd te word. 4.5 Interacties met andere geesmiddel andere vorm van interactie Uit in vitro studies is geblek dat het metabolisme van docetaxel kan word beïnvloed door de gelijktijdige toediing van stoff die cytochroom P450-3A inducer, remm of er door gemetaboliseerd word ( dus de zym competitief kunn remm) zoals cyclosporine, terfadine, ketoconazol, erytromycine troleandomycine. In verband hiermee is voorzichtigheid gebod bij patiënt die gelijktijdig met deze geesmiddel behandeld word aangezi de kans op e significante interactie bestaat. Docetaxel heeft e sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo interactie van docetaxel met gelijktijdig toegedide medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro interactie-onderzoek geblek dat stoff met e sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difhydramine, propranolol, propafon, fytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol natriumvalproaat ge invloed hebb op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason ge invloed op de eiwitbinding van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet. De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine cyclofosfamide werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediing.

9 Beperkte data afkomstig van één kele ongecontroleerde studie suggereerde e interactie tuss docetaxel carboplatine. Indi gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waard bij carboplatine monotherapie. De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënt met gemetastaseerd prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 van prednison is bekd dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd ge statistisch significant effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezi. Docetaxel dit met voorzichtigheid te word toegedid bij patiënt die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers ontvang (bijvoorbeeld protease-remmers zoals ritonavir azol anti-mycotica zoals ketoconazol of itraconazol). E interactieonderzoek bij patiënt die ketoconazol docetaxel ontvang, heeft aangetoond dat de klaring van docetaxel voor de helft verminderd was door ketoconazol, waarschijnlijk omdat CYP3A4 e belangrijke ( ige) metabolische route is bij het metabolisme van docetaxel. Zelfs bij lagere dosering kan e verminderde verdraagbaarheid van docetaxel optred. 4.6 Zwangerschap borstvoeding Er is ge informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouw. Geblek is dat docetaxel bij konijn ratt zowel embryo- als foetotoxisch is dat bij ratt de vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geesmiddel, kan docetaxel schade aan de foetus toebrg wanneer het wordt toegedid aan zwangere vrouw. Daarom dit docetaxel niet tijds de zwangerschap te word gebruikt tzij duidelijk geïndiceerd. Vrouw in de vruchtbare leeftijd/anticonceptie Vrouw in de vruchtbare leeftijd bij wie docetaxel wordt toegedid moet word geadviseerd niet zwanger te word direct de behandeld arts te waarschuw in het geval dit toch gebeurt. E effectieve anticonceptiemethode dit tijds de behandeling toegepast te word. In niet-klinische studies is naar vor gekom dat docetaxel gotoxische effect heeft de vruchtbaarheid van mann kan aantast (zie rubriek 5.3). Daarom mog mann, die behandeld word met docetaxel, ge kind verwekk tijds tot met 6 maand na de behandeling word zij geadviseerd om advies in te winn over het conserver van sperma vóór de behandeling. Borstvoeding Docetaxel is e lipofiele stof maar het is niet bekd of het bij de ms wordt uitgescheid in de moedermelk. Daarom dit, gezi de kans op bij zuigeling, ge borstvoeding te word gegev gedurde de behandeling met docetaxel. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid het vermog om machines te bedi Er is ge onderzoek verricht met betrekking tot de effect op de rijvaardigheid op het vermog om machines te bedi. 4.8 Bijwerking De die word beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediing van docetaxel, zijn verkreg uit: patiënt die werd behandeld met respectievelijk 100 mg/m² 75 mg/m² docetaxel als monotherapie. 258 patiënt die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werd behandeld. 406 patiënt die docetaxel kreg in combinatie met cisplatine. 92 patiënt die docetaxel kreg in combinatie met trastuzumab. 255 patiënt die docetaxel kreg in combinatie met capecitabine.

10 322 patiënt die docetaxel kreg in combinatie met prednison of prednisolon (klinischrelevante behandelinggerelateerde zijn weergegev) patiënt (respectievelijk in TAX 316 GEICAM 9805) die docetaxel kreg in combinatie met doxorubicine cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde zijn weergegev). 300 patiënt met adocarcinoom van de maag (221 patiënt in fase III van de studie 79 patiënt in fase II) die docetaxel kreg in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde zijn weergegev) hoofd-halskankerpatiënt die docetaxel kreg in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde zijn weergegev). Deze zijn beschrev, gebruik makd van de NCI Common Toxicity Criteria (graad 3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART MedDRA terminologie. De aanduiding van de frequtie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1000 tot < 1/100), zeld ( 1/ tot < 1/1000), zeer zeld (< 1/10.000), niet bekd (kan met de beschikbare gegevs niet word bepaald). Binn iedere frequtiegroep word gerangschikt naar afnemde ernst. De meest frequt optredde van docetaxel alle zijn neutropie (die reversibel niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dag de mediane duur van ernstige neutropie (< 500 cell/mm 3 ) was 7 dag), anemie, alopecie, misselijkheid, brak, stomatitis, diarree asthie. De ernst van de van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel in combinatie met andere chemotherapeutische middel wordt gegev. Voor de combinatie met trastuzumab zijn (alle grad) met e frequtie van 10% weergegev. Er was e toame van ernstige (40% vs 31%) Graad 4 (34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergelek met docetaxel monotherapie. Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomde aan de behandeling gerelateerde ( 5%) gemeld in e fase III studie bij borstkankerpatiënt, bij wie de behandeling met e antracyclinederivaat faalde, word weergegev (zie capecitabine samvatting van de productkmerk). De volgde zijn vaak gerapporteerd met docetaxel: Immuunsysteemaandoing Overgevoeligheidsreacties zijn in het algeme opgetred binn kele minut na aanvang van de infusie met docetaxel war meestal licht tot matig. De meest frequt gemelde symptom war flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu koorts of rilling. Ernstige reacties war gekmerkt door hypotsie /of bronchospasme of gegeraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4). Zuwstelselaandoing De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist e dosisverlaging (zie rubriek ). Lichte tot matige neurossorische verschijnsel word gekarakteriseerd door paresthesie, dysesthesie of (brandde) pijn. Neuromotorische voorvall word voornamelijk gekarakteriseerd door zwakte. Huid- onderhuidaandoing Reversibele huidreacties zijn waargom werd in het algeme als licht tot matig beschouwd. Reacties werd gekmerkt door e rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voet hand (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de arm, gezicht of borstkas, zijn vaak geassocieerd met pruritus. Over het algeme trad erupties op binn e week na infusie met docetaxel. Ernstige symptom zoals erupties die werd gevolgd door desquamatie, die zeld

11 leidd tot onderbreking of stopzett van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequt gemeld (zie rubriek ). Ernstige aandoing van de nagel word gekmerkt door hypo- of hyperpigmtatie soms pijn onycholyse. Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Reacties op de plaats van infusie war in het algeme mild bestond uit hyperpigmtatie, ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie zwelling van de ve. Vochtrettie inclusief zoals perifeer oedeem minder frequt pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites gewichtstoame zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteit kan gegeraliseerd word met e gewichtstoame van 3 kg of meer. Vochtrettie is cumulatief in incidtie ernst (zie rubriek 4.4). TAXOTERE 100 mg/m² single agt MedDRA systeem/ orgaanklass Zeer voorkomde vaak Vaak voorkomde Soms voorkomde Infecties parasitaire aandoing Bloed- lymfestelselaandoing Infecties (G3/4: 5,7%; inclusief sepsis pneumonie, fataal in 1,7%) Neutropie (G4: 76,4%); Anemie (G3/4: 8,9%); Febriele neutropie Infectie gerelateerd aan G4 neutropie (G3/4: 4,6%) Trombocytopie (G4: 0,2%) Immuunsysteemaandoing Hyperssitiviteit (G3/4: 5,3%) Voedings- Anorexia stofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Perifeer ssorische neuropathie (G3: 4,1%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4: 4%) Dysgeusie (ernstig 0,07%) Hartaandoing Aritmie (G3/4: 0,7%) Hartfal Bloedvataandoing Hypotsie; Hypertsie; Hemorragie Ademhalingsstelsel-, borstkas- mediastinumaandoing Maagdarmstelselaandoing Huid- onderhuidaandoing Dyspneu (ernstig 2,7%) Stomatitis (G3/4: 5,3%); Diarree (G3/4: 4%); Misselijkheid (G3/4: 4%); Brak (G3/4: 3%) Alopecia; Huidreactie (G3/4: Constipatie (ernstig 0,2%); Buikpijn (ernstig 1%); Gastrointestinale hemorragie (ernstig 0,3%) Oesofagitis 0,4%) (ernstig:

12 MedDRA systeem/ orgaanklass Zeer voorkomde vaak Vaak voorkomde Soms voorkomde Skeletspierstelselbindweefselaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Onderzoek 5,9%); Nagelaandoing (ernstig 2,6%) Myalgie (ernstig 1,4%) Vochtrettie 6,5%) Asthie 11,2%); Pijn (ernstig: (ernstig Artralgie Reactie op de infusieplaats; Pijn op de borst niet gerelateerd aan het hart (ernstig 0,4%) Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 5%); Verhoogd G3/4 bloed alkalische fosfatase (< 4%); Verhoogd G3/4 AST (< 3%); Verhoogd G3/4 ALT (< 2%) Bloed- lymfestelselaandoing Zeld: bloeding gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopie. Zuwstelselaandoing Van 35,3% van de patiënt die neurotoxiciteit ontwikkeld na monotherapie met docetaxel 100 mg/m², zijn gegevs beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnsel war spontaan reversibel binn 3 maand. Huid- onderhuidaandoing Zeer zeld: e geval van niet reversibele alopecia aan het eind van de studie. 73% van de huidreacties war reversibel binn 21 dag. Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbrok, was meer dan mg/m 2 de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtrettie was 16,4 wek (tuss 0 42 wek). Het optred van matige ernstige rettie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis: 818,9 mg/m 2 ) bij patiënt met premedicatie in vergelijking tot patiënt zonder premedicatie (mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m 2 ). Echter, het is gemeld bij sommige patiënt tijds de eerste cyclus. TAXOTERE 75 mg/m² single agt MedDRA systeem/ orgaanklass Infecties parasitaire aandoing Bloed- lymfestelselaandoing Immuunsysteemaandoing Voedings- stofwisselingsstoorniss Zeer vaak voorkomde Infecties (G3/4: 5%) Neutropie (G4: 54,2%); Anemie (G3/4: 10,8%); Trombocytopie (G4: 1,7%) Anorexia Vaak voorkomde Febriele neutropie Hyperssitiviteit (niet ernstig)

13 MedDRA systeem/ orgaanklass Zuwstelselaandoing Zeer vaak voorkomde Perifeer ssorische neuropathie (G3/4: 0,8%) Hartaandoing Bloedvataandoing Maagdarmstelselaandoing Misselijkheid (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Brak (G3/4: 0,8%); Diarree (G3/4: 1,7%) Huid- onderhuidaandoing Alopecia; Huidreactie (G3/4: 0,8%) Skeletspierstelsel- bindweefselaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Asthie (ernstig 12,4%); Vochtrettie (ernstig 0,8%); Pijn Vaak voorkomde Perifeer motorische neuropathie (G3/4: 2,5%) Aritmie (niet ernstig) Hypotsie Constipatie Nagelaandoing 0,8%) Myalgie (ernstig Onderzoek Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 2%) TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine Hartaandoing MedDRA systeem orgaanklass Infecties parasitaire aandoing Bloed- lymfestelselaandoing Immuunsysteemaandoing Voedingsstofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Bloedvataandoing Maagdarmstelselaandoing Huid- onderhuidaandoing Skeletspierstelsel bindweefselaandoing Zeer vaak voorkomde Infectie (G3/4: 7,8%) Neutropie (G4: 91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Febriele neutropie; Trombocytopie (G4: 0,8%) Perifeer ssorische neuropathie (G3: 0,4%) Vaak voorkomde Hyperssitiviteit (G3/4: 1,2%) Anorexia Misselijkheid (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Diarree (G3/4: 6,2%); Brak (G3/4: 5%); Constipatie Alopecia; Nagelaandoing (ernstig 0,4%); Huidreactie (niet ernstig) Myalgie Perifeer motorische neuropathie (G3/4: 0,4%) Hartfal; Aritmie (niet ernstig) Soms voorkomde Hypotsie

14 MedDRA systeem orgaanklass Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Onderzoek Zeer vaak voorkomde Asthie (ernstig 8,1%); Vochtrettie (ernstig 1,2%); Pijn Vaak voorkomde Reactie op de infusieplaats Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 2,5%); Verhoogd G3/4 bloed alkalische fosfatase (< 2,5%) Soms voorkomde Verhoogd G3/4 AST (< 1%); Verhoogd G3/4 ALT (< 1%) TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met cisplatine Huid- onderhuidaandoing MedDRA systeem/ Zeer vaak Vaak voorkomde Soms voorkomde orgaanklass voorkomde Infecties parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%) aandoing Bloed- lymfestelselaandoing Neutropie (G4: Febriele neutropie 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocytopie (G4:0,5%) Immuunsysteemaandoing Hyperssitiviteit (G3/4: 2,5%) Voedings- Anorexia stofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Perifeer ssorische neuropathie (G3: 3,7%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4: 2%) Hartaandoing Aritmie (G3/4: 0,7%) Hartfal Bloedvataandoing Hypotsie (G3/4: 0,7%) Maagdarmstelselaandoing Skeletspierstelsel bindweefselaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Misselijkheid (G3/4: 9,6%); Brak (G3/4: 7,6%); Diarree (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) Alopecia; Nagelaandoing (ernstig 0,7%); Huidreactie (G3/4: 0,2%) Myalgie (ernstig 0,5%) Asthie (ernstig 9,9%); Vochtrettie (ernstig 0,7%); Koorts (G3/4: 1,2%) Constipatie Reactie op de infusieplaats; Pijn

15 MedDRA systeem/ orgaanklass Onderzoek Zeer voorkomde vaak Vaak voorkomde Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (2,1%); Verhoogd G3/4 ALT (1,3%) Soms voorkomde Verhoogd G3/4 AST (0,5%); Verhoogd G3/4 bloed alkalische fosfatase (0,3%) TAXOTERE 100 mg/m² in combinatie met trastuzumab MedDRA systeem/ orgaanklass Bloedlymfestelselaandoing Zeer vaak voorkomde Neutropie (G3/4: 32%); Febriele neutropie (inclusief neutropie gerelateerd aan koorts antibioticagebruik) of neutropische sepsis Anorexia Voedingsstofwisselingsstoorniss Psychische stoorniss Slapeloosheid Zuwstelselaandoing Paresthesie; Hoofdpijn; Dysgeusie; Hypo-esthesie Oogaandoing Toegom traanafscheiding; Conjunctivitis Hartaandoing Bloedvataandoing Ademhalingsstelsel-, borstkas mediastinumaandoing Maagdarmstelselaandoing Huid- onderhuidaandoing Skeletspierstelsel- bindweefselaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Onderzoek Lymfoedeem Epistaxis; Pijn in strotthoofd/keel; Neus/keelontsteking; Dyspneu; Hoest; Rinorroe Misselijkheid; Diarree; Brak; Constipatie; Stomatitis; Dyspepsie; Buikpijn Alopecia; Erytheem; Rash; Nagelaandoing Myalgie; Artralgie; Pijn in de extremiteit; Botpijn; Rugpijn Asthie; Perifeer oedeem; Pyrexie; Moeheid; Ontsteking van de slijmvliez; Pijn; Griepverschijnsel; Pijn op de borst; Koude rilling Gewichtstoame Vaak Hartfal Lethargie voorkomde Hartaandoing Symptomatisch hartfal werd gezi in 2,2% van de patiënt die docetaxel trastuzumab kreg t.o.v. 0% van de patiënt die kel docetaxel kreg. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64% van de patiënt eerder anthracycline als adjuvante therapie gekreg t.o.v. 55% in de docetaxel arm. Bloed- lymfestelselaandoing Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënt die trastuzumab docetaxel kreg t.o.v. docetaxel alle (32% graad 3/4 neutropie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria). Echter, dit kan e onderschatting zijn, omdat het bekd is dat e dosering van 100 mg/m² docetaxel alle resulteert in neutropie in 97% van de patiënt, 76% graad 4, gebaseerd op e dieptepunt van het bloedbeeld. De incidtie van febriele neutropie/neutrope sepsis was eves verhoogd

16 bij patiënt die trastuzumab docetaxel kreg (23% versus 17% bij patiënt behandeld met alle docetaxel). TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met capecitabine MedDRA systeem/ Zeer vaak voorkomde orgaanklass Infecties parasitaire aandoing Bloed- Neutropie (G3/4: 63%); lymfestelselaandoing Anemie (G3/4: 10%) Voedings- Anorexia (G3/4: 1%); stofwisselingsstoorniss Afgom eetlust Zuwstelselaandoing Dysgeusie (G3/4: < 1%); Paresthesie (G3/4: < 1%) Oogaandoing Ademhalingsstelsel-, borstkas mediastinumaandoing Toegom traanafscheiding Pijn in strotthoofd/keel (G3/4: 2%) Maagdarmstelselaandoing Stomatitis (G3/4: 18%); Diarree (G3/4: 14%); Misselijkheid (G3/4: 6%); Brak (G3/4: 4%); Constipatie (G3/4: 1%); Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie Huidonderhuidaandoing Skeletspierstelselbindweefselaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Onderzoek Hand-voetsyndroom 24%) Alopecia (G3/4: 6%); Nagelaandoing (G3/4: 2%) (G3/4: Myalgie (G3/4: 2%); Artralgie (G3/4: 1%) Asthie (G3/4: 3%); Pyrexie (G3/4: 1%); Moeheid/zwakte (G3/4: 5%); Perifeer oedeem (G3/4: 1%) Vaak voorkomde Orale candidiasis (G3/4: < 1%) Trombocytopie (G3/4: 3%) Dehydratie (G3/4: 2%); Duizeligheid; Hoofdpijn (G3/4: < 1%); Perifere neuropathie Dyspneu (G3/4: 1%); Hoest (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%) Pijn in de bovbuik; Droge mond Dermatitis; Erythemateuze uitslag (G3/4: < 1%); Nagelverkleuring; Onycholyse (G3/4: 1%) Pijn in de extremiteit (G3/4: < 1%); Rugpijn (G3/4: 1%); Lethargie; Pijn Gewichtsverlies; Verhoogd bloed bilirubine (G3/4: 9%)

17 TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon MedDRA systeem/orgaanklass Zeer vaak voorkomde Vaak voorkomde Infecties parasitaire Infectie (G3/4: 3,3%) aandoing Bloed- Neutropie (G3/4: 32%); Trombocytopie (G3/4: 0,6%); lymfestelselaandoing Anemie (G3/4: 4,9%) Febriele neutropie Immuunsysteemaandoing Hyperssitiviteit (G3/4: 0,6%) Voedings- Anorexia (G3/4: 0,6%) stofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Perifeer ssorische neuropathie Perifeer motorische neuropathie (G3/4: 1,2%); (G3/4: 0%) Dysgeusie (G3/4: 0%) Oogaandoing Toegom traanafscheiding (G3/4: 0,6%) Hartaandoing Afname linkervtrikelfunctie Ademhalingsstelsel-, borstkas mediastinumaandoing (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspneu (G3/4: 0,6%); Hoest (G3/4: 0%) Maagdarmstelselaandoing Misselijkheid (G3/4: 2,4%); Diarree (G3/4: 1,2%); Stomatitis/faryngitis (G3/4: 0,9%); Brak (G3/4: 1,2%) Huid- Alopecia; Exfoliatieve uitslag (G3/4: 0,3%) onderhuidaandoing Nagelaandoing (niet ernstig) Skeletspierstelsel- Artralgie (G3/4: 0,3%); bindweefselaandoing Myalgie (G3/4: 0,3%) Algeme aandoing Vermoeidheid (G3/4: 3,9%); toediingsplaatsstoorniss Vochtrettie (ernstig 0,6%) Adjuvante behandeling met TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine cyclofosfamide in patiënt met klierpositieve (TAX 316) kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevs MedDRA systeem/ orgaanklass Infecties parasitaire aandoing Zeer vaak voorkomde Infectie (G3/4: 2,4%); Neutrope infectie (G3/4: 2,7%) Vaak voorkomde Soms voorkomde

18 MedDRA systeem/ orgaanklass Bloed- lymfestelselaandoing Immuunsysteemaandoing Voedingsstofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Zeer vaak voorkomde Anemie (G3/4: 3%); Neutropie (G3/4: 59,2%); Trombocytopie (G3/4: 1,6%); Febriele neutropie (G3/4: n.v.t.) Anorexia (G3/4: 1,5%) Dysgeusie (G3/4: 0,6%); Perifeer ssorische neuropathie (G3/4: <0,1%) Oogaandoing Conjunctivitis (G3/4: <0,1%) Vaak voorkomde Hyperssitiviteit (G3/4: 0,6%) Perifeer motorische neuropathie (G3/4: 0%) Verhoogde traanafscheiding (G3/4: <0,1%); Soms voorkomde Syncope (G3/4: 0%); Neurotoxiciteit (G3/4: 0%); Somnoltie (G3/4: 0%) Hartaandoing Aritmie (G3/4: 0,2%) Bloedvataandoing Huid- onderhuidaandoing Ademhalingsstelsel-, borstkas- mediastinumaandoing Maagdarmstelselaandoing Skeletspierstelsel bindweefselaandoing Voortplantingsstelsel borstaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Opvlieger/bloz (G3/4: 0,5%) Hypotsie (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%) Hoest (G3/4: 0%) Misselijkheid (G3/4: Buikpijn (G3/4: 0,4%) 5,0%); Stomatitis (G3/4: 6,0%); Brak (G3/4: 4,2%); Diarree (G3/4: 3,4%); Constipatie (G3/4: 0,5%) Alopecia (G3/4: <0,1%); Huidaandoing (G3/4: 0,6%); Nagelaandoing (G3/4: 0,4%) Myalgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%) Amorroe (G3/4: n.v.t.) Asthie (G3/4: 10,0%); Koorts (G3/4: n.v.t.); Perifeer oedeem (G3/4: 0,2%) ; Lymfoedeem 0%) (G3/4:

19 MedDRA systeem/ orgaanklass Onderzoek Zeer voorkomde vaak Vaak voorkomde Gewichtstoame G3/4: 0%); Gewichtsafname (G3/4: 0,2%) Soms voorkomde Zuwstelselaandoing Perifeer ssorische neuropathie bleef aanhoud tijds de follow-up bij 12 van de 83 patiënt met perifeer ssorische neuropathie aan het einde van de chemotherapie. Hartaandoing Congestief hartfal (CFH) is gerapporteerd bij 18 van de 1276 patiënt tijds de follow-up periode. In de klierpositieve studie (TAX 316) overleed één patiënt in elke arm als gevolg van hartfal. Huid- onderhuidaandoing Alopecia bleef aanhoud tijds de follow-up bij 25 van de 736 patiënt met alopecia aan het einde van de chemotherapie. Voortplantingsstelsel- borstaandoing Amorroe bleef aanhoud tijds de follow-up bij 140 van de 251 patiënt met amorroe aan het einde van de chemotherapie. Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Perifeer oedeem bleef aanhoud tijds de follow-up periode bij 18 van de 112 patiënt met perifeer oedeem aan het einde van de chemotherapie in de TAX 316 studie, terwijl lymfoedeem bleef aanhoud bij 4 van de 5 patiënt met lymfoedeem aan het einde van de chemotherapie in de GEICAM 9805 studie. Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom Bij de mediane follow-up periode van 77 maand trad acute leukemie op bij 1 van 532 (0,2%) patiënt die docetaxel, doxorubicine cyclofosfamide ontving in de GEICAM 9805 studie. Er werd ge gevall gerapporteerd bij patiënt die fluoro-uracil, doxorubicine cyclofosfamide ontving. Ge kele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroep. Onderstaande tabel toont aan dat de incidtie van Graad 4 neutropie, febriele neutropie neutropische infectie was verlaagd bij patiënt die primaire G-CSF profylaxe ontving nadat dit verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie. Neutropische complicaties bij patiënt die TAC ontving met of zonder primaire G-CSF profylaxe (GEICAM 9805) Zonder primaire G-CSF profylaxe (n = 111) n (%) Met primaire G-CSF profylaxe (n = 421) n (%) Neutropie (Graad 4) 104 (93,7) 135 (32,1) Febriele neutropie 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropische infectie 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropische infectie (Graad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)

20 TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil voor adocarcinoom van de maag MedDRA systeem/ Zeer vaak voorkomde orgaanklass Infecties parasitaire Neutrope infectie; aandoing Infectie (G3/4: 11,7%) Bloed- lymfestelselaandoing Anemie (G3/4: 20,9%); Neutropie (G3/4: 83,2%); Trombocytopie (G3/4: 8,8%); Febriele neutropie Immuunsysteemaandoing Hyperssitiviteit (G3/4: 1,7) Voedings- Anorexia (G3/4: 11,7%) stofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Perifeer ssorische neuropathie (G3/4: 8,7%) Vaak voorkomde Duizeligheid (G3/4: 2,3%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4: 1,3%) Oogaandoing Toegom traanafscheiding (G3/4: 0%) Evwichtsorgaan- Veranderd gehoorvermog ooraandoing (G3/4: 0%) Hartaandoing Aritmie (G3/4: 1,0%). Maagdarmstelselaandoing Diarree (G3/4: 19,7%); Constipatie (G3/4: 1,0%); Misselijkheid (G3/4: 16%); Gastrointestinale pijn (G3/4: Stomatitis (G3/4: 23,7%); 1,0%); Brak (G3/4: 14,3%) Oesophagitis/dysfagie/ Huidonderhuidaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss odynofagie (G3/4: 0,7%) Alopecia (G3/4: 4,0%) Rash pruritus (G3/4: 0,7%); Nagelaandoing (G3/4: 0,7%); Afschilfering van de huid (G3/4: 0%) Lethargie (G3/4: 19,0%); Koorts (G3/4: 2,3%); Vochtrettie (ernstig/levsbedreigd: 1%) Bloed- lymfestelselaandoing Febriele neutropie and neutropische infectie trad op in respectievelijk 17,2% 13,5% van de patiënt, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3% van de patiënt (10,7% van de cycli). Febriele neutropie neutrope infectie trad op in respectievelijk 12,1% 3,4% van de patiënt die profylaxe G-CSF toegedid kreg, in 15,6% 12,9% van de patiënt zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2). TAXOTERE 75 mg/m² in combinatie met cisplatine 5-fluoro-uracil voor hoofd-halskanker Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323) MedDRA systeem/ orgaanklass Infecties parasitaire aandoing Zeer vaak voorkomde Infectie (G3/4: 6,3%); Neutrope infectie Vaak voorkomde Soms voorkomde

21 MedDRA systeem/ orgaanklass Neoplasmata, bigne, maligne nietgespecificeerd (inclusief cyst poliep) Oogaandoing Evwichtsorgaan- ooraandoing Hartaandoing Zeer voorkomde vaak Neutropie 76,3%); Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocytopie (G3/4: 5,2%) (G3/4: Anorexia (G3/4: 0,6%) Dysgeusie/Parosmie; Perifeer ssorische neuropathie (G3/4: 0,6%) Vaak voorkomde Kankerpijn 0,6%) Febriele neutropie (G3/4: Hyperssitiviteit (niet ernstig) Duizeligheid Toegom traanafscheiding; Conjunctivitis Veranderd gehoorvermog Myocardischemie (G3/4: 1,7%); Soms voorkomde Aritmie (G3/4: 0,6%) Bloedvataandoing Huid- onderhuidaandoing Bloed- lymfestelselaandoing Immuunsysteemaandoing Voedingsstofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Maagdarmstelselaandoing Skeletspierstelsel- bindweefselaandoing Algeme aandoing toediingsplaatsstoorniss Onderzoek Stoornis aan de aders (G3/4: 0,6%) Misselijkheid (G3/4: Constipatie; 0,6%); Oesophagitis/dysfagie/ Stomatitis (G3/4: odynofagie (G3/4: 4,0%); 0,6%); Diarree (G3/4: 2,9%); Buikpijn; Brak (G3/4: 0,6%) Dyspepsie; Gastrointestinale bloeding (G3/4: 0,6%) Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruritus; Droge huid; Afschilfering van de huid (G3/4: 0,6%) Lethargie (G3/4: 3,4%); Pyrexie (G3/4: 0,6%); Vochtrettie; Oedeem Myalgie (G3/4: 0,6%) Gewichtstoame Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)

22 Soms voorkomde Hyperssitiviteit Conjunctivitis Evwichtsorgaan- ooraandoing Verminderd gehoorvermog (G3/4: 1,2%) Hartaandoing Aritmie (G3/4: 2,0%) Myocardischemie MedDRA systeem/ Zeer vaak Vaak voorkomde orgaanklass voorkomde Infecties parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%) Neutrope infectie aandoing Neoplasmata, bigne, Kankerpijn (G3/4: maligne nietgespecificeerd 1,2%) (inclusief cyst poliep) Bloed- lymfestelselaandoing Neutropie (G3/4: 83,5%); Anemie (G3/4: 12,4%); Trombocytopie (G3/4: 4,0%) Febriele neutropie Immuunsysteemaandoing Voedings- Anorexia (G3/4: 12,0%) stofwisselingsstoorniss Zuwstelselaandoing Dysgeusie/Parosmie Duizeligheid (G3/4: (G3/4: 0,4%); 2,0%); Perifeer ssorische Perifeer motorische neuropathie (G3/4: neuropathie (G3/4: 1,2%) 0,4%) Oogaandoing Verhoogde traanafscheiding Bloedvataandoing Stoornis aan de aders Maagdarmstelselaandoing Misselijkheid (G3/4: Dyspepsie (G3/4: 13,9%); 0,8%); Stomatitis (G3/4: Buikpijn (G3/4: 1,2%); 20,7%); Gastrointestinale Brak (G3/4: 8,4%); bloeding (G3/4: Diarree (G3/4: 6,8%); 0,4%) Oesophagitis/dysfagie/ odynofagie (G3/4: 12,0%); Constipatie (G3/4: 0,4%) Huid- Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid; onderhuidaandoing Rash pruritus Afschilfering Skeletspierstelsel- Myalgie (G3/4: 0,4%) bindweefselaandoing Algeme aandoing Lethargie (G3/4: 4,0%); Pyrexie (G3/4: 3,6%); toediingsplaatsstoorniss Vochtrettie (G3/4: 1,2%); Oedeem (G3/4: 1,2%) Onderzoek Gewichtsafname Gewichtstoame Post-marketing melding