FelCan Hondendag 24 september 2005

Transcriptie

1 F FelCan Hondendag 24 september 2005 Androcles Gebouw, Faculteit Diergeneeskunde, Utrecht Inleiding erfelijke problemen bij honden in Nederland Erfelijke oogaandoeningen Epilepsie en erfelijkheid Orthopedische erfelijke afwijkingen Agressie en selectie In samenwerking met de Hoofdafdeling Pathobiologie, Faculteit Diergeneeskunde, Utrecht 1

2 Programma 9.30 Ontvangst Prof.Dr. Erik Gruys, Hoofdafdeling Pathobiologie, FD, Utrecht: Welkom en inleiding Ir. Ed Gubbels, Genetic Counselling Services: Inleiding erfelijke problemen bij honden in Nederland Pauze Prof.Dr. Michael Boevé, Specialist Oogheelkunde, Hoofdafdeling Geneeskunde van Gezelschapsdieren, FD, Utrecht: Erfelijke oogaandoeningen Lunch Dr. Paul Mandigers: Specialist Interne Geneeskunde Gezelschapsdieren, Hoofdafdeling Geneeskunde van Gezelschapsdieren, FD, Utrecht / Vet. Spec. Centrum De Wagenrenk, Wageningen: Epilepsie en erfelijkheid Drs. Nico Dijkshoorn, Diergeneeskundige Kliniek, Zeist: Orthopedische erfelijke afwijkingen Pauze Marcel Nijland, fysiotherapeut, hondengedragsdeskundige, Eindhoven: Agressie en selectie Discussie en sluiting 2

3 Inleiding erfelijke aandoeningen Enkele neurologische aandoeningen en familiaire nefropathie Prof. Dr. E. Gruys, Specialist Veterinaire Pathologie (RNVA, ECVP,) Faculteit Diergeneeskunde, HA Pathobiologie, Yalelaan 1, 3584 CL Utrecht Erfelijke aandoeningen Deze korte voordracht is als inleiding op de lezingen van de sprekers bedoeld. Bovendien worden enige, door hen niet te bespreken, afwijkingen bij de kop genomen. Na deze inleiding volgt een overzicht van de voornaamste erfelijke aandoeningen bij de hond door Ir. Gubbels, geneticus. Vervolgens wordt ingegaan op oogaandoeningen door Prof. Boevé, veterinair oogspecialist, op epilepsie door Dr. Mandigers, internist-neuroloog, en op orthopedie door Drs. Dijkshoorn, praktiserend dierenarts. Tenslotte wordt de dag afgesloten met een lezing over agressie door de heer Nijland, gedragsdeskundige. We beogen hiermee een veelzijdig programma aan te bieden en wensen U een leerzame dag. Wat betreft erfelijke aandoeningen: er zijn er zeer veel voor de hond gepubliceerd. Gaan we een tiental jaren terug dan geeft het Belgische overzichtsartikel van Peelman et al.(1996) een breed scala afwijkingen. Zij onderscheiden: * ziekten met waarschijnlijk een erfelijke achtergrond, maar factor nog niet bepaald aortastenose, atopische dermatitis, atrium septum defect, ziekte van Batten, blue dog syndroom, brachyurie, calcinosis circumscripta, carpusluxatie, catarrhact, cerebellaire hypoplasie, cerebrospinale demyelinisatie, Collie eye anomalie, Basenij hemolyse, Alaskan malamute hemolyse, erfelijk lymfoedeem, myastenia gravis, corticale nierhypoplasie, cranioschizis, craniomandibulaire osteopathie, cryptorchidie, cyclische neutropenie, cytinurie, dermoïde corneacyste, dermoïde sinus, diabetes mellitus, hernia diafragmatica, distichiasis, doofheid, dysplasie van de epifyse, ectodermaal defect, elleboog dysplasie, epilepsie, foramen magnum afwijking, gespleten lip en verhemelte, glaucoom, glossofaryngeaal defect, haarloosheid, hemeralopie, hemivertebra, heupdysplasie, huidastenie, hydrocefalus, intestinale lymfangiectasie, kraakbeen exostosen, Lafora disease, ziekte van Calve-Legg- Perthe, lensluxatie, leverziekte, lissencefalie, mircoftalmie, ceroid lipofuscinose, osteogenesis imperfecta, otocefalie, panosteitis, patella luxatie, persisterende ductus arteriosus, persisterend kanaal van Müller, persisterende pupil membraan, hypofysaire dwerggroei, polycystische nieren, polydactylie, polyostotische fibreuze dysplasie, prognathie, polyostotische fibreuze dysplasie, pulmonaire stenose, retrognathie, struma, Scottie cramp, slokdarm achalasie, spiervezel deficiëntie, spina bifida, syringomyelie, spondylosis, staartloosheid, Stockard s paralyse, tandvlees hyperplasie, trichiasis, thrombopathie, uitgestulpte membrana nictitans, urinezuur excretie, ventriculair septumdefect, vertebrale osteochondrose en Wobbler syndroom ataxie. * erfelijke aandoeningen zonder bekende genetische factor albinisme, C3-deficiëntie, CLAD, dermatosparaxis, ziekte van Gaucher, glycogenose type III, glycogenose type VII, mucopolysaccharidose VII, sphingomyelinose, GM1 gangliosidose, GM2 gangliosidose, factor X deficiëntie, factor XI deficiëntie, factor XII deficiëntie, hemofilie A, hypofibrinogenemie, hypoproconvertinemie, hypothrombinemie, von Willebrand ziekte en testiculaire feminisatie. en als belangrijkste groep: 3

4 * genetische afwijkingen met een moleculaire test fucosidose, haemofilie B, ziekte van Krabbe (globoid cell leukodystrophy), mucopolysaccharidose 1, spierdystrofie, pyruvaatkinase-deficiëntie, staafjes/kegeltjes dysplasie-1, tremoren, X-linked combined immunodeficiency en X-linked nefritis. Onderzoek bij de afdeling Veterinaire Pathologie Vanaf circa 1980 is in onze afdeling Veterinaire Pathologie, Faculteit Diergeneeskunde te Utrecht, onderzoek verricht op het terrein van erfelijke en rasgebonden afwijkingen bij de hond. Wat betreft het bewegingsstelsel: Goedegebuure ( ) heeft gewerkt aan botafwijkingen in grote rassen (Goedegebuure en Hazewinkel, 1986; Nap et al, 1991), Legg-Perthe s in kleine rassen, en aan heup- en elleboogdysplasie, over welk laatste onderwerp Claudia Wolschrijn onlangs een anatomisch proefschrift geschreven heeft (2004). Andere medewerkers deden onderzoek aan het zenuwstelsel en de nieren. Het zenuwstelsel: familiaire degeneratieve aandoeningen Neurodegeneratieve aandoeningen zijn in 1990 bij diverse rassen goed beschreven door De Lahunta. Hij onderscheidde in zijn artikel over abiotrofie, een voortschrijdende degeneratie, o.a.: spierdystrofie (Golden retriever, Ierse terrier, Labrador retriever); motoneuron degeneratie (Lapland hond, Sint Bernard, Bretonse spaniel, Rottweiler, Engelse pointer, Duitse herder); en multisystemische degeneraties van neuronen en/of myeline (Cocker spaniel, Cairn terrier, Collie, Border collie, Chihuahua, Duitse herder, etc). Ataxie en verlamming met degeneratieve ruggenmergsveranderingen waren vooral bekend bij de Afgaan (recessief), maar ook bij de Rottweiler (Wouda et al, 1986), Kooiker (Mandigers et al, 1993 ), Labrador retriever en Dalmatiër (De Lahunta, 1990). Recentelijk is voor de Rottweiler een op spongiforme encephalopathie gelijkende neurovacuolaire vorm van degeneratie beschreven (van den Ingh et al, 1998; Kortz et al, 1997; Davies and Irwin, 2003). Nieraandoeningen: familaire nefropathie Wat betreft de erfelijke nieraandoeningen was reeds lang de corticale hypoplasie bekend. Deze aandoening werd gekenmerkt door progressieve klachten als polyurie, polydipsie, braken en gewichtsverlies bij dieren tussen 3 en 18 maanden (Stockman, 1983). Het was bekend voor de Elkhound en Engelse cocker spaniels. Uitscheiding via filtratie in de glomerulus en terugresorbtie in de tubulus geeft de nieren een breed gebied van functionele aanpassingsmogelijkheden. Bij vrij ernstig verlies van functionerend nierweefsel (eenzijdige nefrectomie = 50 % verlies) merkt men nog niets en daarom worden pas laat verschijnselen opgemerkt. Het wordt anders wanneer veel meer dan 50% verloren gaat en/of wanneer tevens andere aandoeningen bestaan, zoals diabetes mellitus of hypertensie (Lopes et al, 2004; Sakai et al, 2005; Kinuno et al, 2005). Hyperfiltratie in de overgebleven en zich adaptief vergrotende glomeruli leidt tot beschadiging, glomerulosclerose en uiteindelijk een irreversibele functiestoornis. Dit is vooral bekend van proefdieren met vijf-zesde nefrectomie (Fujihara et al, 1991). Na bijkomen van de operatie vertonen de dieren een functionele aanpassing met hypertrofie van het resterende gedeelte van de nier. Glomerulaire hypertensie en hyperfiltratie leiden dan tot overbelasting. Daarbij ontwikkelt zich een eiwitlek en zien we glomerulosclerose. Dit wordt gevolgd door chronische nierinsufficiëntie met uremie en een verhoogd bloed creatininegehalte als 4

5 meetbare variabelen bij het dier, waarvan het creatininegehalte het meest specifiek is als graadmeter voor een nieraandoening. Bekende voorbeelden van familiaire nefropathie werden lange tijd gevormd door ziekten beschreven met verschillende termen (Picut and Lewis, 1987a; Greco, 2001), waarbij niet altijd even duidelijk onderscheid werd gemaakt, zoals: renale hypoplasie, nephronophtisis of renale abiotrofie: te weinig nierweefsel en verlies van nefronen (Stockman, 1983; Greco, 2001); nierdysplasie: aanlegstoornis gekenmerkt door embryonaal en afwijkend weefsel (Picut and Lewis, 1987a; Schulze et al, 1998); polycystic kidney disease: niercysten vergelijkbaar met PKD bij de kat (O Leary et al, 2002; Ramos-Vara et al, 2004); glomerulaire pathologie bij stoornissen in de collageenvorming (mens: Alport syndroom met behalve nierlesies ook andere problemen zoals doofheid en oogafwijkingen; Lees at al, 1999). De aandoeningen waren bekend bij diverse rassen, zoals de Cocker spaniel (Stockman, 1983; Koeman et al, 1989; Lees et al, 1998), Noorse Elkhound (Stockman, 1983), Samojeed (Rawdon, 2001), Bull terrier (Hood et al,1990) and Dwerg Bull terrier (Hood and Craig, 1994), Dobermann pincher (Picut and Lewis, 1987b), Soft coated wheaten terrier (Nash and Creswick, 1988), Berner Sennenhond (Reusch et al, 1994; Minkus et al, 1994), Rottweiler (Cook et al, 1993), Shih Tzu (Toolan, 1993), Lhasa Apso ( O Brien et al, 1982), Golden retriever (Kerlin and van Winkle, 1995), Dalmatiër (Dixon, 1994; Knowles, 1997; Lyons et al, 1997; Hood et al, 2002), Newfoundlander (Koeman et al, 1994; de Boschere et al, 1998), Weimaraner (Roels et al, 1996), Beagle (Rha et al, 2000), etc. (De Bosschere et al, 1998). Vanuit onze Afdeling Pathologie is geattendeerd op de familaire nefropathie bij de hond (Koeman et al, 1988) en is gepubliceerd over de afwijking bij Cocker spaniels (Koeman et al, 1988, 1989). Gemeld is dat ook nierweefselverlies door herpesvirus en door infectie in verband met een verkeerde implantatie van de ureteren in de blaas tot chronisch nierlijden op jonge leeftijd aanleiding kan geven. Voor de Cocker werd gevonden dat het aantal nefronen aanvankelijk niet verschilt ten opzichte van andere rassen en dat er zich bij de honden met de nefropathie een membranoproliferatieve glomerulonefritis met sclerosering ontwikkelt. Dit onderzoek is daarna beëindigd door gebrek aan materiaal. Vervolgens hebben nog Schulze et al (1998) een renale dysplasie bij drie Kooikers beschreven. Voor jonge dieren met de familiaire nefropathie was bekend (Nash and Creswick, 1988) dat de eerste preklinische verandering bestond uit een positieve bevinding voor eiwit in de urine. Het is daarom zinvol aandacht te schenken aan het glomerulaire filtratieproces en filtratieselectiviteit. De glomerulaire filtratie De voornaamste laag in de glomerulaire bloedfilter wordt gevormd door de glomerulaire basaal membraan. Deze bestaat voornamelijk uit type IV collageen en vormt een amorfe laag. Aan beide zijden van deze basaal membraan, de laminae rarae, bevinden zich anionische groepen. Filtratie vindt plaats via celuitlopers van de endotheelcellen (die bloedcellen tegenhouden), via poriën in de amorfe basaal membraan (poriënfilter) en via de anionisch geladen groepen (electrostatisch filter voor de tevens anionische bloedeiwitten) in de laminae rarae. De buitenop de glomerulaire capillairlussen gelegen podocytenvoetjes vormen een apart maaswerk bedekt met polyanion, maar deze celstructuren zijn vooral intrinsieke leverancier van de glomerulaire basaalmembraan. 5

6 Collageen vormt een triple helix = drie maal alpha helix. In huid, pezen, kraakbeen en bot (collageen typen I en II) worden na de eiwitaanmaak in de fibroblasten, bij de extracellulaire assemblage van collagene vezels de telopeptiden (ook registratiepeptiden genoemd) van het procollageen verwijderd door procollageen-peptidasen. Cross linking van de nu gevormde collageen-units (tropocollageen) geeft de collagene vezels. Deze collagene vezels hebben een karakteristiek bandenpatroon van 64 nm. In basaal-membranen (collageen type IV) wordt een soort vilt -laag gemaakt. De telopeptiden blijven aanwezig en hebben een rol bij het vormen van de karakteristieke amorfe structuur van deze extracellulaire laag (Langeveld et al, 1991). Familaire afwijkingen van het bindweefsel in de glomerulus en de glomerulaire basaalmembraan zijn bekend bij de hond in twee vormen. 1. Bij de eerste bevinden zich onverwacht collageen fibrillen in de glomerulus. Dit is gevonden bij de Newfoundlander (Koeman et al, 1994). 2. De tweede lesie bestaat uit opsplitsen van de amorfe basaal membraanstructuur geassocieerd met moleculaire defecten (deleties / transposities) in onderdelen van het collageen type IV. Dit is bekend bij het Alport syndroom van de mens en de hond. De patiënten hebben niet alleen basaal membraan onregelmatigheden, ontwikkelen glomerulosclerose en chronisch nierfalen, maar tonen dikwijls ook de reeds genoemde afwijkingen van andere weefsels zoals oren en ogen. Bovendien kunnen leiomyomen voorkomen en hebben de honden diverse bijkomstige (mogelijk secundaire) biochemische afwijkingen in de glomerulus (Kashtan et a;, 2001; Roa et al, 2003). Wat betreft de moleculaire stoornis van het collageenmolecuul, het gaat vooral om fouten in de alpha 5 keten van het type IV collageen waarvoor het soms moeilijk is een simpele PCR test te maken door de aanwezigheid van grote intronen (niet afgelezen stukken DNA in het genoom; Cox et al, 2003). Bij de hond zijn drie vormen van het Alport syndroom beschreven X-linked, bij de Samoyeed (Jansen et al, 1986a en b; Rawdon, 2001; Thorner et al, 1987, 1989a en b; Grodecki et al, 1997) en Navasota mixed breed (Cox et al, 2003); autosomaal dominant (Lees et al, 1999), bij de Bull terrier (Hood et al, 1990, 1994, 2002a) met glomerulosclerose en de Dalmatier (Hood et al, 2002b) met verdubbelingen en uitpuilingen van de GBM; en autosomaal recessief, bij de Engelse cocker spaniel (Lees et al, 1997, 1998) met verdikte GBM en glomerulosclerosis. Commentaar op de honden met familiaire nefropathie Waarschijnlijk zijn bij de hond met diverse vormen van familiaire juveniele nefropathie structurele veranderingen zoals bij het Alport syndroom belangrijker dan vermoed. Onze Cockers (Koeman et al, 1989) hadden allicht het Alport syndroom (Lees et al, 1998), maar we hebben daarnaar indertijd niet intensief genoeg gekeken. De bevindingen die we wel hadden: aanvankelijk een normaal aantal nefronen, dan ontwikkeling van membrano-proliferatieve veranderingen en glomerulosclerose, passen heel goed bij dit syndroom. Diverse moleculair-genetische achtergronden van de afwijkingen zijn intussen bekend geworden (Zheng et al, 1994; Cox et al, 2003) of worden binnenkort ontdekt. Dit houdt in dat PCR testen nu al mogelijk zijn of nabij zijn. Een vraag is, als een hond van circa vier jaar nierlijden ontwikkelt, of dat ook kan komen door familiaire nefropathie? Het is zeker niet uit te sluiten dat de groep honden met aangeboren en 6

7 erfelijke nierlesies belangrijker is dan gedacht en dat men ook mildere vormen heeft, die later tot uiting komen. Honden met deze vormen van nefropathie worden dikwijls als model gebruikt. Veel is gevonden wat betreft uitstel van executie met therapie, hetgeen plezierig is wanneer men met een dergelijke patiënt te maken heeft: gentherapie van gladde spiercellen werkt (Harvey et al, 2003). de honden maken auto-antilichamen (Thorner et al, 1992). Cyclosporine therapie vertraagt de ziekte (Chen et al, 2003). angiotensin converting enzyme (ACE) remmers helpen (Grodecki et al, 1997). via een laag-eiwit dieet is moduleren van het ziekteverloop mogelijk (Valli et al, 1991; Bulkholder et al, 2004). Literatuur 1. Burkholder WJ et al. Diet modulates proteinuria in heterozygous female dogs with X-linked hereditary nephropathy. J Vet Intern Med 2004;18: Chen D et al. Cyclosporine a slows the progressive renal disease of Alport syndrome (X-linked hereditary nephritis): results from a canine model. J Am Soc Nephrol 2003;14: Cook SM et al. Renal failure attributable to atrophic glomerulopathy in four related Rottweilers. J Am Vet Med Ass 1993;202: Cox ML et al. Genetic cause of X-linked Alport syndrome in a family of domestic dogs. Mamm Genome 2003;14: Davies DR and Irwin PJ. Degenerative neurological and neuromuscular disease in young Rottweilers J Small Animal Pract 2003;44: De Bosschere et al. Juveniele nefropathie bij een Newfoundlander. Vlaams Diergeneeskd Tijdschr 1998;67: De Lahunta A. Abiotrophy in domestic animals: a review. Can J Vet Res 1990;54: Dixon CE. Juvenile nephropathy in a Dalmatian. Vet Rec 1997;140: Fujihara CK, Limongi DM, Falzone R, Graudenz MS, Zatz R. Pathogenesis of glomerular sclerosis in subtotally nephrectomized analbuminemic rats. Am J Physiol. 1991;261:F Goedegebuure SA, Hazewinkel HA. Morphological findings in young dogs chronically fed a diet containing excess calcium.vet Pathol. 1986;23: Greco DS. Congenital and inherited renal disease of small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2001;31: Grodecki KM et al. Treatment of X-linked hereditary nephritis in Samoyed dogs with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. J Comp Pathol 1997;117: Harvey SJ et al. Transfer of the alpha 5(IV) collagen chain gene to smooth muscle restores in vivo expression of the alpha 6(IV) collagen chain in a canine model of Alport syndrome. Am J Pathol 2003;162: Hood JC et al. Hereditary nephritis in the Bull terrier: evidence for inheritance by an autosomal dominant gene. Vet Rec 1990;126: Hood JC and Craig AJ. Hereditary nephritis in a miniature Bull terrier. Vet Rec 1994;135: Hood JC et al. Bull terrier hereditary nephritis: a model for autosomal dominant Alport syndrome. Kidney Int 1995;47: Hood JC et al. A novel model of autosomal dominant Alport syndrome in Dalmatian dogs. Nephrol Dial Transplant 2002a;17: Hood JC et al. Correlation of histopathological features and renal impairment in autosomal dominant Alport syndrome in Bull terriers. Nephrol Dial Transplant 2002b;17: Jansen B. et al. Mode of inheritance of Samoyed hereditary glomerulopathy: an animal model for hereditary nephritis in humans. J Lab Clin Med 1986a;107: Jansen B et al. Samoyed hereditary glomerulopathy (SHG). Evolution of splitting of glomerular capillary basement membranes. Am J Pathol 1986b;125: Kashtan CE et al. Abnormal glomerular basement membrane laminins in murine, canine and human Alport syndrome: aberrant laminin alpha2 deposition is species independent. J Am Soc Nephrol 2001;12: Kerlin RL and Van Winkle TJ. Renal dysplasia in Golden retrievers. Vet Pathol 1995;32: Kinuno H, Tomoda F, Koike T, Takata M, Inoue H. Effects of uninephrectomy on renal structural properties in spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2005;32: Knowles J. Juvenile nephropathy in a Dalmatian. Vet Rec 1997;140: Koeman JP et al. Familiaire nefropathie bij de hond. Dier en Arts 1988;3: Koeman JP et al. Zur familiären Nephropathie der Cockerspaniel. Dtsch Tierärztl Wschr 1989;96: Koeman JP et al. Proteinuria associated with glomerulosclerosis and glomerular collagen formation in three Newfoundland dog littermates. Vet Pathol 1994;31: Kortz GD et al. Neuronal vacuolation and spinocerebellar degeneration in young Rottweiler dogs. Vet Pathol 1997;34:

8 28. Langeveld JP, Noelken ME, Hard K, Todd P, Vliegenthart JF, Rouse J, Hudson BG. Bovine glomerular basement membrane. Location and structure of the asparagine-linked oligosaccharide units and their potential role in the assembly of the 7 S collagen IV tetramer. J Biol Chem. 1991;266: Lees GE et al. Glomerular ultrastructural findings similar to hereditary nephritis in 4 English cocker spaniels. J Vet Intern Med 1997;11: Lees GE et al. A model of autosomal recessive Alport syndrome in English cocker spaniel dogs. Kidney Int 1998;54: Lees GE et al. New form of X-linked dominant hereditary nephritis in dogs. Am J Vet Res 1999;60: Lopes GS, Lemos CC, Mandarim-De-Lacerda CA, Bregman R. Effect of unilateral nephrectomy on renal function of diabetic rats. Histol Histopathol. 2004;19: Lyons RD et al. Juvenile nephropathy in a Dalmatian. Vet Rec 1997;140: Mandigers PJJ et al. Hereditary necrotising myelopathy in Kooiker dogs. Res Vet Sci 1993;54: Minkus G et al. Familial nephropathy in Bernese mountain dogs. Vet Pathol 1994;31: Nap RC, Hazewinkel HA, Voorhout G, Van den Brom WE, Goedegebuure SA, Van 'T Klooster AT. Growth and skeletal development in Great Dane pups fed different levels of protein intake. J Nutr. 1991;121:Suppl Nash AS and Creswick JA. Familial nephropathy in soft-coated wheaten terriers. Vet Rec 1988;1123: O'Brien TD, Osborne CA, Yano BL, Barnes DM. Clinicopathologic manifestations of progressive renal disease in Lhasa Apso and Shih Tzu dogs. J Am Vet Med Assoc. 1982;180: O Laery CA et al. Renal pathology of polycystic kidney disease and concurrent hereditary nephritis in Bull terriers. Aust Vet J 2002;80: Peelman LJ et al. Genetische afwijkingen bij de hond (Canis familiaris) en hun moleculair genetische en biochemische karakterisatie. Vlaams Diergeneeskd Tijdschr 1996;65: Picut CA and Lewis RM. Comparative pathology of canine hereditary nephropathies: an interpretive review. Vet Res Commun 1987a;11: Picut CA and Lewis RM. Juvenile renal disease in the Doberman Pinscher: ultrastructural changes of the glomerular basement membrane. J Comp Pathol 1987b;97: Picut CA and Lewis RM. Microscopic features of canine renal dysplasia. Vet Pathol 1987c;24: Ramos-Vara JA et al. Glomerulocystic kidney disease in a Belgian Malinois dog: an ulttrastructural, immunohistochemical and lectin-bindinmg study. Ultrastruct Pathol 2004;28: Rawdon TG. Juvenile nephropathy in a Samoyed bitch. J Small Anim Pract 2001;42: Reusch C et al. A new familial glomerulonephropathy in Bernese mountain dogs. Vet Rec 1994;134: Rha JY et al. Familial glomerulonephropathy in a litter of beagles. J Am Vet Med Ass 2000;216: Roa VH et al. Increased expression of MMP-2, MMP-9 (type IV collagenases/gelatinases), and MT1-MMP in canine X- linked Alport syndrome (XLAS). Kidney Int 2003;63: Roels S et al. Juvenile nephropathy in a Weimaraner dog. Proc 14 th Congress of the European Society of Veterinary Pathology, Ghent Belgium September 1996; p Sakai N, Iseki K, Suzuki S, Mori T, Hagino S, Zhang Y, Yokoya S, Kawasaki Y, Suzuki J, Isome M, Wada I, Homma Y, Suzuki H. Uninephrectomy induces progressive glomerulosclerosis and apoptosis in anti-thy1 glomerulonephritis. Pathol Int. 2005;55: Schulze C et al. Renal dysplasia in three young adult Dutch kooiker dogs. Vet Quart 1998;20: Stockman M. Inheritable defects in dogs. In Practice. 1983;5: Thorner P et al. Samoyed hereditary glomerulopathy. Immunohistochemical staining of basement membranes of kidney for laminin, collagen type IV, fibronectin, and Goodpasture antigen, and correlation with electron microscopy of glomerular capillary basement membranes. Lab Invest 1987;56: Thorner P et al. Abnormalities in the NC1 domain of collagen type IV in GBM in canine hereditary nephritis. Kidney Int 1989a;35: Thorner P et al. The NC1 domain of collagen type IV in neonatal dog glomerular basement membranes. Significance in Samoyed hereditary glomerulopathy. Am J Pathol 1989b;134: Thorner PS et al. Production of anti-nc1 antibody by affected male dogs with X-linked nephritis: a probe for assessing the NC1 domain of collagen type IV in dogs and humans with hereditary nephritis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1992;421: Toolan DP. Apparent renal aplasia associated with renal dysplasia in a Shih Tzu bitch. Irish Vet J 1993;46: Valli VE et al. Dietary modification reduces splitting of glomerular basement membranes and delays death due to renal failure in canine X-linked hereditary nephritis. Lab Invest 1991;65: Van den Ingh TSGAM et al. A neuronal vacuolar disorder in young Rottweiler dogs. Vet Rec. 1998; 143: Wolschrijn CF. Growth and development of the medial coronoid process of the ulna in retrievers. PhD thesis Universiteit Utrecht Wouda W and van Nes JJ. Progressive ataxia due to central demyelination in Rottweiler dogs. Vet Quart 1986;8: Zheng K et al. Canine X chromosome-linked hereditary nephritis: a genetic model for human X-linked hereditary nephritis resulting from a single base mutation in the gene encoding the alpha 5 chain of collagen type IV. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:

9 Erfelijke problemen bij honden in Nederland Ir. Ed. J. Gubbels, Instituut Genetic Counselling Services, Inleiding Erfelijke afwijkingen vinden we bij alle diersoorten, ze horen bij het leven. Ze ontstaan door kopieerfoutjes bij de aanmaak van nieuw erfelijk materiaal waardoor de erfelijke codering van genen wordt gewijzigd. We noemen deze veranderingen van de erfelijke aanleg mutaties. Heel veel van die mutaties zijn neutraal, de dieren die het foute gen van één of beide ouders krijgen, merken daar dan nauwelijks iets van. Deze mutante genen kunnen in de populatie aanwezig blijven en hebben geen merkbare gezondheids- of welzijnsgevolgen. Ze dragen bij aan de genetische variatie binnen het ras. Andere mutaties leiden tot zodanig ernstige storingen dat ze grote kans hebben spontaan weer te verdwijnen, de dieren die ermee behept zijn sterven voordat ze aan voortplanting toekomen of ze zijn steriel. We spreken in dat geval over (genetisch) letale afwijkingen. Het zijn de mutante genen waartegen een intensieve natuurlijke selectie optreedt. In het gebied tussen volledig neutraal en volledig letaal vinden we een reeks van mutante genen die blijven voortbestaan ondanks dat ze belemmeringen en nadelen opleveren voor het functioneren van de dieren die het treft. Ze veroorzaken functiestoornissen en tasten het welzijn van de dieren aan doordat ze pijn, last en ongemak veroorzaken. In natuurlijke populaties vinden we deze afwijkingen (op een uitzondering na) in hele lage percentages, meestal kunnen we hun frequenties aanduiden in promillen of zelfs in fracties daarvan. Er is slechts sprake van een milde natuurlijke selectie tegen deze mutante genen omdat de dieren zich, ondanks de nadelen, toch nog kunnen voortplanten. Bij onze huisdierenpopulaties is de situatie wezenlijk anders. We hebben de natuurlijke selectie voor een belangrijk deel uitgeschakeld en die vervangen door kunstmatige selectie. Het fokdoel is niet langer de overlevingswaarde voor het individu maar gebruikswaarde voor de mens. Bovendien passen we fokmethoden toe waarmee we in combinatie met onze selectie de genetische variatie in onze populaties drastisch reduceren. Het gevolg is dat de overblijvende genen een grotere verspreiding krijgen en dat de kenmerken die ze veroorzaken in hogere frequenties voorkomen. Doordat we de dieren in gesloten populaties fokken zal daarin het inteeltniveau toenemen. We drukken het inteeltniveau uit in de inteeltcoëfficiënt. De inteeltcoëfficiënt vertelt ons hoe groot de kans is, dat een dier voor een willekeurig kenmerk van beide ouders een kopie krijgt van een gen dat bij een gemeenschappelijke voorouder voorkwam. Het is de kans dat een individu voor een genenpaar homozygoot wordt omdat het twee genen van zijn ouders krijgt die identiek zijn door afstamming (die identical by descent zijn). Bij een dier dat bijvoorbeeld een inteeltcoëfficiënt van 0,1 (10 procent) heeft, zal dus ééntiende deel (tien procent) van de genenparen homozygoot zijn ten gevolge van identieke genen die van gemeenschappelijke voorouders afkomstig zijn. In hun selectieprogramma s bij rashonden proberen de fokkers naar uniformiteit te streven. Ze passen selectie toe om al hun dieren zoveel mogelijk te laten voldoen aan de rasstandaard. Daarbij passen ze gerichte inteelt toe: ze sluiten binnen de gesloten populaties nog extra dieren uit en voeren het niveau van inteelt nog verder op door het onderling paren van verwante dieren. Fokkers doen dat om de gewenste genen vast te leggen, ze streven naar 9

10 fokzuiverheid zodat ze de gewenste kenmerken in volgende generaties voorspelbaar kunnen fokken. Fokkers beseffen nauwelijks dat het instrument inteelt geen onderscheid maakt tussen de door hen gewenste en de niet-gewenste genen. De fokzuiverheid (homozygotie) die ze bereiken voor de raskenmerken treedt ook op voor de ongewenste erfelijke afwijkingen. En daarmee worden de frequenties waarmee deze erfelijke problemen voorkomen dramatisch verhoogd. Bij vrijwel alle hondenrassen vinden we een aantal afwijkingen die van nature zeldzaam zijn in meetbare percentages van één tot vijf procent, soms zelfs veel hoger. Exterieurfokkerij In al onze (huisdier)populaties vinden we erfelijke problemen in percentages die hoger zijn dan in natuurlijke populaties. Echter, ook tussen die huisdierpopulaties vinden we grote verschillen. In de hondenfokkerij zijn de structurele genetische problemen onlosmakelijk verbonden met de gerichte inteeltfokkerij die bij rashonden wordt toegepast. De oorzaak ligt, behalve in het overmatig toepassen van inteelt, in de eenzijdige selectie ten gunste van biologisch niet-relevante (soms zelfs schadelijke) exterieurkenmerken in gesloten populaties. Dat heeft geleid tot percentages erfelijke problemen die het tienvoudige en méér zijn dan hetgeen we in niet-ingeteelde open populaties vinden. De enige categorieën dieren die deze percentages evenaren zijn de look-alikes die rechtstreeks voortkomen uit de exterieurfokkerij. Daarmee komt negentig procent of meer van het totaal aan structurele genetische problemen bij honden voor rekening van de rashonden, die beduidend minder dan de helft van het aantal jaarlijks in Nederland afgezette honden uitmaken. Dat het zover kon komen heeft alles te maken met de geschiedenis van de fokkerij van (landbouw)huisdieren. Tegen het einde van de negentiende eeuw ontdekte men dat het toepassen van inteelt in combinatie met selectie een aantal voordelen opleverde. Fokkers pasten inteelt toe om daarmee de gewenste kenmerken in hun lijn vast te leggen. In hun selectieprogramma s kozen zij de dieren die het best aan hun ideaalbeeld voldeden en sloten ze de dieren uit met ongewenste kenmerken (zoals erfelijke afwijkingen). Al die afzonderlijke inteeltlijntjes van individuele fokkers kwamen vroeg of laat in de problemen omdat ze fokzuiver (homozygoot) werden voor een of meer ongewenste kenmerken. De fokkers losten dat op door dieren in te kruisen uit de lijnen van andere fokkers om op die manier weer een deel van de genetische variatie in hun lijn te herstellen. Daarna kon het proces van inteelt met selectie weer worden voortgezet. Uiteraard zochten de fokkers naar het beste fokmateriaal om in te kruisen in hun lijnen. Dat leidde ertoe dat, naarmate mensen mobieler werden, het noodzakelijke nieuwe fokmateriaal van steeds verder werd aangevoerd. Ook de exterieurshows werden grootschaliger en beter toegankelijk dankzij de toegenomen mobiliteit. Steeds meer fokkers kwamen voor hun aanvullende fokmateriaal bij dezelfde toplijnen terecht, de lijnen die het het beste deden op de shows. Dit had tot gevolg dat de structuur van de populaties wezenlijk veranderde. In de aanvangsfase waren de rassen opgebouwd uit een verzameling van allemaal nog tamelijk onverwante inteeltlijntjes. Een fokker die problemen had kon op veel plaatsen terecht voor nieuw bloed voor zijn lijn. In de loop van enkele tientallen jaren veranderde dit. Omdat alle fokkers hun aanvullingen uit dezelfde kampioenslijnen haalden veranderden de rassen in één grote inteeltlijn. En daarmee konden de fokkers geen kant meer op zodra ze in de problemen kwamen met hun lijn. Alle andere lijnen kwamen uit dezelfde genetische herkomsten en hadden te kampen met dezelfde erfelijke afwijkingen. Naarmate dit proces voortschreed namen de percentages erfelijke afwijkingen toe. 10

11 Bij landbouwhuisdieren vond deels een vergelijkbare ontwikkeling plaats. Ook daar zien we dat de rassen in aanvang met dezelfde methode van inteelt met selectie werden opgebouwd. Echter, rond 1950 kwam daar verandering in. De fokkers beseften en zagen wat er met hun rassen gebeurde en schakelden langzaam maar zeker over op een ander beleid. Onder andere door hun stamboeken open te maken of te houden waren zij verzekerd van de instroom van nieuwe genetische variatie. Daarnaast gingen ze over op nieuwe en betere selectiemethoden waardoor de bestrijding van erfelijke problemen effectiever verliep. De kynologie bleef hierbij achter. In de periode tussen 1870 en 1900 had men zich de doctrine eigen gemaakt dat een hond alleen raszuiver kon zijn als die van twee in het stamboek ingeschreven ouders afstamde. Men had kennis gemaakt met een aantal (voor mensen) nuttige aspecten van inteelt. Daarna was het leerproces afgelopen. Gewapend met deze laatmiddeleeuwse inzichten ging de kynologie de eenentwintigste eeuw in. Wanneer we het over de voor- en nadelen van inteelt hebben, valt vooral op wat er gebeurt op het niveau van de zichtbare, de goed-waarneembare exterieurkenmerken en de erfelijke gebreken en stoornissen. Aan het minder-zichtbare negatieve effect van inteelt op de vitaliteit wordt meestal nauwelijks aandacht besteed. In het voorgaande gaven we al aan, het fokkerijinstrument inteelt discrimineert niet tussen goede en slechte genen, tussen gewenst en ongewenst. Met de toegepaste fokmethode proberen we de gewenste kenmerken vast te leggen (het gaat om hooguit een paar honderd genenparen) en het overkomt ons daarbij dat allerlei ongewenste kenmerken worden vastgelegd of op z n minst veel te hoge frequenties bereiken (laten we aannemen dat het om enkele tientallen genenparen gaat). Aan de andere van de in totaal circa genenparen waarover het dier beschikt, besteden we nauwelijks aandacht. Het zijn de genenparen die allemaal hun kleine bijdrage leveren aan het functioneren van het dier. Het zijn de genenparen die elk afzonderlijk misschien niet zo belangrijk zijn maar die allemaal tezamen de vitaliteit, de kwaliteit van het functioneren van het dier, bepalen. Wanneer we inteelt toepassen en genetische variatie verliezen treft dat ook al die overige genenparen. Een inteeltcoëfficiënt van 0,1 betekent natuurlijk ook dat tien procent van al die andere genenparen door inteelt homozygoot ( identical by descent ) is geworden. Het door inteelt veroorzaakte verlies aan vitaliteit is van invloed op alle levensfuncties van het dier. Vitaliteit kunnen we definiëren als de mate waarin het dier in staat is een normaal kwalitatief hoogwaardig leven te leiden en adequaat om te gaan met alle soorten van invloeden vanuit het milieu. Vitaliteitsverlies is het resultaat van degeneratie in alle aspecten van het functioneren van het dier, alle fysiologische systemen functioneren minder adequaat. Bij afnemende vitaliteit zien we een verhoogde gevoeligheid voor infectieziekten en andere bedreigende en ziekmakende omgevingsfactoren, er treden storingen op in alle aspecten van de fysiologie, inclusief de voortplanting, en het percentage bange en nerveuze dieren neemt toe. Ten gevolge van vitaliteitsverlies zien we bij nogal wat rassen een verkorting van de gemiddelde levensduur. Dit alles is wat moeilijker in beeld te brengen omdat daarvoor grootschalige populatieonderzoeken nodig zijn. Voor de fokker is het vitaliteitsverlies ook nauwelijks merkbaar, de verschillen tussen de opeenvolgende generaties zijn maar klein. Hij zal elke volgende storing in het functioneren van zijn fokproducten als een incident beschouwen. Populatie-onderzoeken In de eerste helft van de jaren negentig begon de W.K.Hirschfeldstichting (WKHS) met gezondheidsinventarisaties bij hondenrassen. Nadat er jarenlang allerlei verhalen, vermoedens en geruchten de ronde deden over de omvang van gezondheids- en welzijnsproblemen bij 11

12 rashonden ten gevolge van erfelijke afwijkingen kwamen er voor het eerst gegevens beschikbaar die gebaseerd waren op aselecte steekproeven. In 2000 werd het uitvoerende werk van de WKHS ondergebracht bij de afdeling Gezondheid, Gedrag en Welzijn (GGW) van de Raad van Beheer. Het toenmalige bestuur van de Raad besloot tot de inzet van deskundigen binnen haar nieuw-opgerichte afdeling GGW om de gezondheids- en welzijnsproblemen bij rashonden structureel aan te pakken. Er werden onder andere regels opgesteld voor het foktechnisch beheer van rashondenpopulaties. Binnen de afdeling GGW werden de populatie-onderzoeken van de WKHS voortgezet. Na de ontmanteling van de afdeling GGW en van het gezondheids- en welzijnsbeleid door het huidige bestuur van de Raad in 2003, heeft het instituut Genetic Counselling Services (GCS) de systematiek van deze populatie-onderzoeken voortgezet. In de tabellen 1 en 2 worden per populatie voor vijf, respectievelijk achttien (orgaan)systemen de percentages dieren met gezondheidsproblemen gegeven die bij deze gezondheidsinventarisaties werden gevonden. Voor een overzicht van de bronnen wordt verwezen naar de website waar de oorspronkelijke rapporten en de respectievelijke auteurs en uitgevers daarvan worden vermeld. Bij de gezondheidsinventarisaties wordt een aselecte steekproef van eigenaren uitvoerig ondervraagd over het wel en wee van hun honden. In de schriftelijke enquête komen, na inleidende vragen over algemene zaken (gebruiksdoel, ervaringen bij aankoop, showresultaten), de thema s gezondheid en gedrag uitvoerig aan de orde. In het deel over gezondheid wordt allereerst gevraagd of er problemen waren in één of meer van de achttien met name genoemde systemen (zie tabel 2). In vervolgvragen wordt daarna getracht de aard van de gemelde gezondheidsproblemen nauwkeuriger te definiëren. Uiteraard zijn er tegen de onderzoeksmethodiek enquêteren van eigenaren bezwaren aan te voeren. Een belangrijk bezwaar zou kunnen zijn dat eigenaren onvoldoende deskundig zouden zijn om met recht uitspraken te doen over de aard van het lijden dat hun hond treft. Deels is die kritiek terecht, eigenaren hebben niet altijd kennis van de details van ziektebeelden en hun oorzaken. De praktijk leert echter dat eigenaren (op een uitzondering na) goed kunnen aangeven op welk (orgaan)systeem het probleem betrekking heeft. Aan de hand van de aanvullende beschrijvingen die de eigenaren gaven bij de beantwoording van de gezondheidsvragen werd dit gecontroleerd en, waar nodig, gecorrigeerd. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de gevonden percentages problemen bij 33 rashondenpopulaties in de systemen Ogen en gezichtsvermogen, Zenuwstelsel, Wervelkolom, Ledematen en Gedrag. Deze thema s worden gedurende deze Felcan Hondendag door de vakspecialisten nader uitgewerkt. Uit het beperkte overzicht van deze vijf systemen in tabel 1 kan een wat onevenwichtig beeld ontstaan omtrent de mate waarin deze rassen te lijden hebben onder de gevolgen van de toegepaste fokkerij en selectie. Vandaar dat het volledige overzicht van de resultaten in de achttien systemen in tabel 2 wordt weergegeven. In de tabellen vinden we de percentages per systeem waarin alle door de eigenaren gemelde problemen zijn opgenomen. Dat betekent dat de percentages betrekking hebben op alle gemelde problemen, variërend van kleine en relatief onschuldige ongemakken tot en met afwijkingen die ernstig lijden en groot gebrek aan welzijn veroorzaken. Vandaar dat de percentages per systeem als bruto-indicatie moeten worden gezien en dat de ernst en de mate van de welzijnsaantasting die achter de percentages schuil gaat, alleen kan worden beoordeeld aan de hand van de evaluatie van de onderliggende verschijnselen. We kunnen natuurlijk wèl 12

13 op voorhand vrij harde conclusies verbinden aan de totalen van alle systemen samen. Zo is er een wezenlijk verschil in de welzijnssituatie tussen enerzijds de Staffordshire Bull Terrier (34,8%), de Border Collie (39,2%) en de Schotse Terrier (43,8%) en anderzijds rassen zoals de Berner Sennenhond (98,7%), de Duitse Dog (108,5%), de Chow Chow (108,7%) en de Cavalier King Charles Spaniel (109.9%). We moeten bij de hier gepresenteerde gegevens nog een kanttekening plaatsen. De eerste rapporten (Golden Retriever en Leonbergse Hond) verschenen in 1995 en de beide laatste (Parson Russell Terrier en Border Terrier) in De mate waarin de hier gepresenteerde gegevens nu nog geldig zijn hangt af van de tijd die is verstreken sinds het bekend worden van de resultaten en van de wijze waarop de fokkers en hun rasvereniging met die resultaten om gingen. Daarbij moet worden vastgesteld dat het merendeel van de rasverenigingen nauwelijks draagvlak bij de fokkers vond om ook maar iets aan de gesignaleerde problemen te doen. Rasverenigingen zoals van de Shetland Sheepdog (ogen), de Basset Fauve de Bretagne (epilepsie) en de Duitse Brak (epilepsie) hebben sinds het bekend worden van de resultaten voortvarend gewerkt aan de oplossing van hun problemen. Zo ook is van de rasvereniging van de Labrador Retriever bekend dat alle gesignaleerde problemen serieus worden opgepakt en dat er alle medewerking wordt verleend aan onderzoek naar oplossingen. Anderzijds zijn er de fokkers en de rasverenigingen die de eerste helft van de vorige eeuw nog niet zijn ontgroeid. Ze vragen zich af of het ècht wel waar is dat er in genetische zin iets is ontspoord, ze menen dat het vooral aan het onvermogen van hun puppykopers ligt als er iets niet goed gaat met de honden die ze hebben gefokt, ze maken zich ernstig zorgen dat hun ras een slechte naam krijgt als ze aan de problemen gaan werken, ze vinden dat werken aan gezondheid toch wel erg veel geld kost en ze troosten zich met de gedachte dat er van hun ras toch wel heel veel fantastisch mooie honden op de show komen. Ze hebben één heel uitdrukkelijk pluspunt te opzichte van veel andere fokkers en rasverenigingen, op enig moment was er een bestuur of een fokcommissie die wèl de moed had om te onderzoeken wat de werkelijke problemen binnen het ras zijn. Ook bij de categorieën van problemen (de systemen) die hier worden besproken moeten we nog kanttekeningen plaatsen. De resultaten die we voor de verschillende rashondenpopulaties vinden hangen deels af van de wijze waarop de problemen waarneembaar zijn of zichtbaar (kunnen) worden gemaakt. Ogen en gezichtsvermogen. Rasverenigingen die hun fokkers en leden stimuleren om zoveel mogelijk deel te nemen aan het officiële oogonderzoek (Shetland Sheepdog) zullen hier aanzienlijk hoger scoren dan de rassen waarbij men afwacht totdat de honden een onmiskenbaar probleem hebben met hun gezichtsvermogen. Anderzijds, wanneer problemen zoals entropion binnen een ras spelen (Chow Chow) zal zelfs de meest onervaren eigenaar dat opmerken en melden. Zenuwstelsel Bij vrijwel alle rassen wordt het percentage bepaald door epilepsie of eleptiforme verschijnselen. Duidelijke uitzonderingen in dit verband zijn de Schotse Terrier met circa driekwart van de gemelde gevallen aangeduid als Scottie Cramp en de Border Terrier met een stoornis die aangeduid wordt met Spikes Disease. Problematisch is dat de aanduiding erfelijke epilepsie ook nietszeggend is. Er zijn vele vormen van epilepsie, primair als erfelijke afwijking waarvan we de oorzaak niet kunnen definiëren, en secundair, als bijkomend verschijnsel bij andere erfelijke afwijkingen. 13

14 Wervelkolom De interpretatie van de gevonden percentages en de daarbij gegeven verklaringen is vaak moeilijk. Zo zal een dierenarts al gauw aan een teckelhernia denken bij een Teckel die niet helemaal lekker loopt en mogelijk een probleem in de ledematen heeft. Veelal is er gedegen onderzoek nodig om de aard van het probleem op te helderen. Naarmate een systeem moeilijker toegankelijk is voor de beoordelaar zal het percentage onterechte diagnoses toenemen. Ledematen Behalve de bekende heupdysplasie, elleboogdysplasie en patellaluxatie kan hier een reeks van erfelijke stoornissen aan de orde zijn. Ook hier geldt, net als bij het oogonderzoek, dat meer dieren in een vroeger stadium als lijder worden onderkend indien de rasvereniging deelname aan onderzoek stimuleert en voor fokdieren verplicht stelt. Gedrag Hetgeen bij de gezondheidsproblemen wordt aangeduid als een gedragsprobleem zijn de èchte crepeergevallen, de honden die niet meer te handhaven waren en waarvan een deel werd geëuthanaseerd. Los van deze rubriek onder het hoofdstuk gezondheid werd in een apart onderdeel de eigenaar ondervraagd over zijn beleving van het gedrag van de hond. In grote lijnen komt het erop neer dat, afhankelijk van het ras, 20 tot 50 procent van de eigenaren bepaalde gedragsuitingen van hun hond ten opzichte van vreemden, ten opzichte van kinderen of ten opzichte van honden als problematisch ervaart. Dit staat los van de hier gemelde ernstige gevallen van bijters en vernielers die sociaal en maatschappelijk nauwelijks of niet te handhaven zijn. 14

15 Tabel 1 : Percentages rashonden met gezondheids- en welzijnsproblemen in een aantal orgaansystemen gebaseerd op enquêtering van aselecte steekproeven van eigenaren. Ras totaal aantal honden Ogen & gezichtsvermogen Zenuwstelsel Wervelkolom Ledematen Gedrag Border Collie 767 1,4 4,7 1,2 8,3 1,6 Duitse Herdershond 707 1,0 0,8 1,3 15,0 1,7 Shetland Sheepdog ,9 0,9 0,5 3,2 0,9 Berner Sennenhond 535 6,9 3,9 3,4 28,0 2,4 Boxer 910 4,0 4,7 4,0 11,4 2,0 Duitse Dog ,3 4,6 13,4 15,9 3,2 Leonbergse Hond 320 7,2 3,4 2,8 26,3 1,6 Newfoundlander 803 3,0 1,0 2,4 23,7 1,0 Schnauzer Dwerg 231 1,7 2,2 1,3 4,3 1,3 Schnauzer Middenslag 141 0,7 4,3 2,1 6,4 1,4 Schnauzer Riesen 67 0,0 6,0 4,5 9,0 4,5 Border Terrier 659 3,5 8,2 4,1 3,5 5,3 Cairn Terrier ,3 0,8 1,4 7,9 1,5 Foxterrier (draadhaar) 309 5,8 2,3 1,0 4,2 3,2 Foxterrier (gladhaar) 209 1,9 4,3 1,0 12,9 3,3 Parson Russell Terrier 381 3,1 1,8 1,3 9,2 3,9 Schotse Terrier 144 0,0 6,3 2,1 2,1 0,7 Staffordshire Bull 279 1,8 0,7 0,7 5,7 1,4 West Highland White ,8 0,7 0,6 6,9 1,8 Dashond (korthaar) 78 1,3 0,0 12,8 1,3 2,6 Dashond (langhaar) 258 4,3 7,4 8,9 1,6 2,7 Dashond (ruwhaar) 482 2,7 2,9 13,1 1,7 3,3 Chow Chow ,1 1,6 1,6 22,0 2,9 Basset Fauve de 379 3,2 8,4 2,9 7,4 3,2 Beagle 507 4,9 4,1 3,9 3,2 3,0 Dalmatische Hond 251 1,6 2,8 3,6 4,8 4,4 Duitse Brak 184 3,8 7,6 1,1 0,5 3,8 Golden Retriever 952 2,7 3,9 1,2 10,6 1,8 Ierse Water Spaniel 58 1,7 5,2 3,4 5,2 1,7 Labrador Retriever 506 4,0 5,3 1,0 13,4 2,0 Cavalier King Charles ,7 3,5 12,0 7,6 1,4 Shih Tzu ,9 2,9 4,4 4,7 2,2 Ierse Wolfshond 266 1,5 4,9 4,1 13,9 1,5 Totaal aantal honden Gemiddeld over ,0 3,1 3,7 9,1 2,4 15

16 Tabel 2 : Percentages rashonden met gezondheids- en welzijnsproblemen in 18 orgaansystemen gebaseerd op enquêtering van aselecte steekproeven van eigenaren Ras totaal aantal honden Huid & haar Wervel kolom Ledematen Gebit Zenuw stelsel Ogen & gezicht Oren & gehoor Bloed & afweer Hart & Bloedv Longen & luchtw. Spijs verte ring Nieren & urine wgn Gesl. Org Melkklier Voortplant. Hormonen Lever Gedrag Border Collie 767 7,0 1,2 8,3 2,0 4,7 1,4 1,0 0,3 0,9 0,8 3,3 1,6 0,4 3,7 0,4 0,7 0,1 1,6 Duitse ,5 1,3 15,0 1,0 0,8 1,0 7,4 2,0 1,6 0,7 8,3 1,7 0,0 4,8 0,8 1,0 0,7 1,7 Shetland 219 7,3 0,5 3,2 7,3 0,9 16,9 1,4 0,5 0,5 0,9 9,6 5,0 0,0 5,9 0,9 3,2 0,5 0,9 Berner ,3 3,4 28,0 1,7 3,9 6,9 6,2 3,9 0,7 1,7 11,4 5,2 0,0 5,2 0,7 1,5 0,4 2,4 Boxer ,2 4,0 11,4 3,0 4,7 4,0 4,6 1,3 15,4 2,1 7,8 6,5 1,0 8,1 0,3 0,5 0,3 2,0 Duitse Dog ,5 13,4 15,9 0,7 4,6 10,3 3,8 2,1 8,3 2,5 17,2 3,1 0,4 5,9 0,7 1,1 0,7 3,2 Leonbergse ,8 2,8 26,3 1,9 3,4 7,2 5,3 2,5 2,5 4,1 6,9 3,8 1,9 6,3 0,3 1,6 0,6 1,6 Newfoundlander ,6 2,4 23,7 2,5 1,0 3,0 10,6 2,5 5,7 1,9 5,7 5,2 0,1 5,5 0,6 1,2 1,1 1,0 Schnauzer 231 8,7 1,3 4,3 5,6 2,2 1,7 1,3 0,4 1,3 1,3 6,1 5,2 0,0 9,1 0,0 2,2 0,4 1,3 Schnauzer 141 7,1 2,1 6,4 0,7 4,3 0,7 4,3 0,7 2,1 0,7 8,5 5,0 0,7 3,5 0,7 2,8 0,0 1,4 Schnauzer 67 10,4 4,5 9,0 1,5 6,0 0,0 10,4 4,5 1,5 0,0 6,0 4,5 0,0 10,4 0,0 0,0 0,0 4,5 Border Terrier ,2 4,1 3,5 6,7 8,2 3,5 5,9 0,3 1,8 2,1 7,7 2,3 0,0 12,0 0,9 0,8 0,5 5,3 Cairn Terrier ,4 1,4 7,9 3,4 0,8 1,3 1,9 1,2 1,5 1,7 5,3 2,6 0,5 6,1 0,8 0,5 0,5 1,5 Foxterrier ,2 1,0 4,2 4,5 2,3 5,8 7,1 1,0 2,9 2,9 3,6 4,9 0,6 2,3 0,3 1,6 1,0 3,2 Foxterrier ,4 1,0 12,9 7,2 4,3 1,9 0,5 1,4 2,9 1,9 4,8 2,4 0,0 6,2 0,5 1,0 0,5 3,3 Parson Russell 381 8,4 1,3 9,2 3,7 1,8 3,1 2,1 0,3 2,4 0,5 3,9 0,8 0,0 9,7 0,0 0,8 0,3 3,9 Schotse Terrier ,8 2,1 2,1 3,5 6,3 0,0 1,4 0,7 1,4 0,0 2,8 2,1 0,7 3,5 3,5 1,4 0,0 0,7 Staff Bull ,9 0,7 5,7 2,2 0,7 1,8 0,7 0,0 0,0 2,9 1,1 0,4 0,0 2,5 0,4 1,4 0,0 1,4 West Highl ,2 0,6 6,9 4,5 0,7 1,8 10,1 1,0 0,8 0,8 12,1 1,4 0,1 6,8 0,7 0,5 0,4 1,8 Dashond 78 10,3 12,8 1,3 0,0 0,0 1,3 0,0 0,0 1,3 0,0 6,4 3,8 1,3 5,1 0,0 0,0 0,0 2,6 Dashond ,1 8,9 1,6 5,0 7,4 4,3 2,3 0,0 1,2 0,4 3,9 3,1 0,4 4,7 0,4 1,2 0,0 2,7 Dashond 482 7,1 13,1 1,7 3,3 2,9 2,7 1,5 0,4 1,5 2,3 5,6 1,0 0,6 6,6 1,0 1,2 0,0 3,3 Chow Chow ,7 1,6 22,0 2,3 1,6 30,1 3,6 0,6 0,3 2,6 4,5 3,6 0,6 7,4 0,6 2,3 0,3 2,9 Basset Fauve de ,0 2,9 7,4 1,8 8,4 3,2 5,8 0,3 0,3 2,4 7,9 2,4 0,3 7,1 0,0 2,1 0,0 3,2 Beagle ,8 3,9 3,2 2,8 4,1 4,9 5,1 0,0 0,4 2,2 3,4 2,2 0,4 6,9 0,4 1,8 0,2 3,0 Dalmatische ,7 3,6 4,8 2,0 2,8 1,6 28,3 2,0 2,0 0,8 5,2 7,2 0,8 4,4 0,4 1,2 1,2 4,4 Duitse Brak 184 8,7 1,1 0,5 4,9 7,6 3,8 1,6 0,5 2,2 1,1 11,4 2,7 0,0 8,2 1,1 0,5 0,5 3,8 Golden Retriever ,5 1,2 10,6 1,2 3,9 2,7 6,2 0,6 1,2 1,2 6,5 2,3 0,4 4,2 0,9 1,5 0,5 1,8

17 Ras totaal aantal honden Huid & haar Wervel kolom Ledematen Gebit Zenuw stelsel Ogen & gezicht Oren & gehoor Bloed & afweer Hart & Bloedv Longen & luchtw. Spijs verte ring Nieren & urine wgn Gesl. Org Melkklier Voortplant. Hormonen Lever Gedrag Ierse Water 58 20,7 3,4 5,2 0,0 5,2 1,7 0,0 1,7 3,4 1,7 1,7 1,7 1,7 8,6 0,0 0,0 0,0 1,7 Labrador ,4 1,0 13,4 1,8 5,3 4,0 6,7 0,2 0,4 1,0 5,5 2,0 0,2 6,1 0,8 0,8 0,0 2,0 Cavalier King ,1 12,0 7,6 8,3 3,5 12,7 12,4 0,2 12,2 1,6 10,4 1,2 0,0 8,1 0,9 0,9 0,5 1,4 Shih Tzu ,9 4,4 4,7 5,1 2,9 17,9 4,7 0,4 0,7 8,0 6,6 4,7 0,0 4,0 0,4 0,4 0,0 2,2 Ierse Wolfshond ,3 4,1 13,9 4,1 4,9 1,5 3,0 3,0 12,4 3,8 12,0 5,3 0,4 5,3 0,4 1,5 0,4 1,5 Totaal aantal Gem per pop ,9 3,7 9,1 3,2 3,7 5,0 5,1 1,1 2,8 1,8 6,8 3,2 0,4 6,2 0,6 1,2 0,3 2,4 17

18 Erfelijke oogaandoeningen bij de hond Prof. dr. M. H. Boevé, Sectie oogheelkunde binnen het Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Faculteit der Diergeneeskunde, Yalelaan 8, 3584 CM Utrecht Inleiding Bij veel diersoorten - en ook bij de mens - komt een groot aantal oogaandoeningen voor die tot blindheid kunnen leiden. Ook bij de hond spelen tientallen erfelijke oogaandoeningen een rol. Vaak is het zo dat een of meerdere van dergelijke oogziekten bij een bepaald ras duidelijk vaker worden gezien dan bij een ander ras of bij kruisingen. Bij de hond veel voorkomende erfelijke oogafwijkingen zijn: entropion, distichiasis, cataract, retina dysplasie en progressieve retina atrofie (PRA). Entropion Wanneer de rand van het ooglid een afwijkende stand heeft, of om andere redenen niet goed aansluit aan de oogbol, zullen er problemen ontstaan. Bij een naar binnen gekrulde ooglidrand (entropion) komen de haren die buiten op het ooglid staan, tegen het hoornvlies aan en irriteren de oogbol daardoor ernstig. Doordat die haren steeds over het hoornvlies heen en weer raspen, raakt dit beschadigd en zal een ontsteking ontstaan, die zorgt voor troebelingen in het hoornvlies. De hond heeft pijn aan het oog, iets wat herkenbaar is aan het knipperen of dichtknijpen van de oogleden, hij zal heftig tranen en zal eventueel lichtschuwheid tonen. Als een dergelijke situatie voortduurt, kan het hoornvlies uiteindelijk geheel ondoorzichtig worden. Ook kunnen er defecten ontstaan (zweervorming). Het hoornvlies kan zelfs zodanig worden beschadigd, dat er een gat in valt (perforatie). Dit leidt in veel gevallen tot blindheid. Een operatieve correctie van entropion is mogelijk. Erfelijkheid De afwijking volgt naar alle waarschijnlijkheid een grillig, door meerdere erfelijke factoren bepaald (polygeen) patroon van overerven, waarbij dragers bestaan die de afwijking zelf niet vertonen. Lijders aan deze aandoening dienen in ieder geval van de fokkerij te worden uitgesloten. Ook het fokken met de ouders en nestgenoten van dieren die lijden aan entropion is te ontraden. Distichiasis Distichiasis kan worden omschreven als enkelvoudig voorkomende, of in één of meerdere rijen in de ooglidrand groeiende haren. Dergelijke haren groeien vanuit kleine kliertjes waarvan er normaliter enige tientallen per ooglidrand aanwezig zijn. Distichiën zijn iets verder naar binnen op de ooglidrand ingeplant dan wimpers bij de mens. Het zijn extra haren, want een hond heeft geen wimpers zoals die bij de mens voorkomen. Deze `extra haren` kunnen de oogbol irriteren. De mate van irritatie is afhankelijk van het aantal, de stand, de dikte en de lengte van de extra haren. De haren zijn meestal goed te zien zonder loep of ander oogheelkundig instrumentarium. De opgewekte pijn, irritatie en risico s voor het gezichtsvermogen zijn in principe dezelfde als bij entropion. De behandeling bestaat uit de permanente verwijdering van de haren die de last veroorzaken. Distichiasis wordt veel gezien bij onder meer de Amerikaanse cocker spaniël, boxer en flatcoated retriever wordt distichiasis vaak gezien. 18

19 Erfelijkheid Distichiasis wordt als een erfelijke afwijking beschouwd. De wijze van overerven is nog onvoldoende opgehelderd, maar is mogelijk polygeen en/of recessief. Bij sommige rassen heeft de afwijking zich al zó sterk door het ras verbreid, dat men noodgedwongen moet fokken met dieren die de afwijking hebben. Alleen de ernstige gevallen worden dan van de fokkerij uitgesloten. Dit lijkt natuurlijk veel op dweilen met de kraan open. Voorkómen is beter dan genezen. Bij rassen waarbij distichiasis slechts incidenteel voorkomt, is het daarom verstandig grote terughoudendheid te betrachten met het fokken met lijders. Cataract Elke troebeling van de lens wordt grauwe of grijze staar (cataract) genoemd. Deze afwijking wordt bij de mens en bij een veelheid aan diersoorten gezien. Als een klein deel van de lens door cataract troebel is geworden, kan het gezichtsvermogen nog redelijk goed zijn. Helaas breiden bijna alle vormen van cataract zich langzaam of snel uit totdat de lens geheel ondoorzichtig is geworden. De pupil is dan geheel grijs-wit. Meestal treedt de afwijking op den duur aan beide ogen op. Ook een normale lens kent een verouderingsproces, waarbij bij de hond vanaf een leeftijd van circa zes jaar een verdichting van de lenskern optreedt. Deze veroorzaakt echter een te verwaarlozen verslechtering van het gezichtsvermogen in tegenstelling tot echte grauwe staar. Stofwisselingsstoornissen, zoals suikerziekte, sommige vergiften, straling en een tekort aan bepaalde voedingsbestanddelen (aminozuren, vitaminen) kunnen cataract veroorzaken. Ook kan na een ernstige, diepe beschadiging, zoals het binnendringen van een vreemd voorwerp (kattennagel, doorntje), een lensvertroebeling ontstaan. Bij de hond komt de erfelijke vorm van cataract het meeste voor. We zien hierbij meerdere vormen. Ten eerste is er een vorm die op zeer jeugdige leeftijd optreedt, aangeboren of ontstaan vóór het tweede levensjaar. Daarnaast bestaat er een vorm die bij wat oudere honden (drie tot zeven jaar) voorkomt, de echte ouderdomsstaar of seniel cataract. Verder zien we in het verloop van progressieve retina atrofie (PRA; zie verder) een vorm van cataract. Bovendien komt bij sommige rassen (o.a. Labrador en Golden retriever) een vorm van cataract voor waarbij centraal, diep achterin de lens, een kleine, driehoekige troebeling van de lens te zien is. Het ontstaan en verloop van grauwe staar zijn niet met medicijnen te remmen of te genezen. Wel is een operatieve behandeling mogelijk, waarbij de troebel geworden lens of het grootste deel ervan uit het oog wordt verwijderd. In veel gevallen kan de gezichtsscherpte door het inbrengen van een kunstlensje nog worden verbeterd. Deze operatie is niet onder alle omstandigheden mogelijk of zinvol. Erfelijkheid Over de wijze van overerven is bij sommige rassen (bijvoorbeeld dwerg- en middenslag poedel) inmiddels enige duidelijkheid verkregen. Bij andere rassen is hierover nog te weinig bekend om tot duidelijke conclusies te kunnen komen. Veelal vertoont cataract waarschijnlijk een recessief of incompleet dominant patroon van overerven. Honden met de driehoekige lenstroebelingen worden als cataract niet-vrij beschouwd. Ook bij deze afwijking is het fokken met lijders en directe familie ten sterkste af te raden. 19

20 Retina dysplasie (RD) Retina dysplasie (RD) komt als een aparte, voor de geboorte ontstane, abnormale ontwikkeling van het netvlies (retina). Een belangrijkste kenmerk van RD is, dat de "zenuwlagen" van het netvlies niet goed vastzitten op de daarachter liggende pigmentlaag (pigmentepitheel). De afwijking is aangeboren en kan eenzijdig of beiderzijds voorkomen. Afhankelijk van de ernst wordt een drietal vormen onderscheiden. De focale (locale of multifocale) vorm. Hierbij zitten er één of meerdere kleine rechte plooitjes of afgeronde stukjes (zogenaamde rozetten) in de "zenuwlagen" van het netvlies, die niet goed tegen het erachter liggende pigmentepitheel aan liggen. Voorbeelden van hondenrassen waarbij deze vorm van RD voorkomt, zijn de Amerikaanse cocker spaniël, Schotse herder, rottweiler, beagle en Labrador. Geografische RD. Hierbij zijn grotere delen van de zenuwlagen van het netvlies, of in elkaar overgaande plooien, die niet goed tegen het erachter liggende pigmentepitheel aan liggen. Hieronder vallen ook relatief grote ronde, ovale of hoefijzervormige verhevenheden (elevaties). Hoewel RD een aangeboren oogziekte is, kunnen deze delen in de loop van het leven door het optreden van degeneratie verder beschadigen. Deze vorm van RD is onder meer bij de Engelse springer spaniël, Labrador en golden retriever en bij de Picardische herder waargenomen. Totale RD is de ernstigste vorm van RD waarbij grote delen van de zenuwlagen van het netvlies in het geheel niet tegen het erachter liggende pigmentepitheel aan liggen, zodat hierbij sprake is van een totale netvliesloslating (ablatio retinae). Deze vorm is bijvoorbeeld gevonden bij de Bedlington, Sealyham en Yorkshire terrier, de Engelse springer spaniël, maar ook bij de Labrador. Bij de Labrador kan deze vorm voorkomen in combinatie met ernstige skeletdeformaties (onder andere: dwerggroei). Tot nu toe is deze vorm bij de Labrador alleen in de USA beschreven. De focale vorm van RD geeft geen aanleiding tot klachten en is dus voor de patiënt zelf niet van belang, maar mogelijk wel voor het nageslacht. De ernstiger vormen tasten het gezichtsvermogen wel aan. Bij een totale netvlies loslating (totale RD) is het aangetaste oog geheel blind. Ook in Nederland is bij enkele Labradors een vorm van RD vastgesteld waarbij het niet alleen om de focale vorm ging. De vorm van RD die gepaard gaat met skeletafwijkingen, is in Nederland bij de Labrador - tot op heden - niet vast gesteld. Er zijn wel enkele honden met soortgelijke skeletafwijkingen gezien, maar deze vertoonden geen oogafwijkingen. Hieruit zou kunnen worden geconcludeerd dat er in Nederland dus geen probleem is. Daar staat tegenover dat Labradors met focale RD dragers van de ernstiger vormen kunnen zijn. Een selectieve terughoudendheid met betrekking tot het gebruik van onbekende honden voor de fokkerij is aan te raden. Erfelijkheid Voor de meeste rassen waarbij de erfelijkheid van RD is onderzocht, blijkt een enkelvoudig autosomaal recessief gen verantwoordelijk. Bij de vorm van RD bij de Labrador die met skeletafwijkingen gepaard gaat, zou het verantwoordelijke (enkelvoudig autosomale) gen zich voor de skeletafwijkingen recessief gedragen, voor de RD echter incompleet dominant. Heterozygoten ( dragers ) zouden dan de focale vorm van RD hebben, en een normaal skelet, terwijl de homozygote lijders skeletafwijkingen en milde tot ernstige vormen van RD vertonen, met soms al aangeboren blindheid. 20