Prediction and prevention of radiation-induced swallowing dysfunction Christianen, Miranda Eligia Maria Cornelia

Transcriptie

1 University of Groningen Prediction and prevention of radiation-induced swallowing dysfunction Christianen, Miranda Eligia Maria Cornelia IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2015 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Christianen, M. E. M. C. (2015). Prediction and prevention of radiation-induced swallowing dysfunction [Groningen]: University of Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 CHAPTER 8 Samenvatting 119

3

4 SAMENVATTING Samenvatting Hoofdhalskanker is een zeldzame maligniteit met ongeveer nieuwe patiënten per jaar in Nederland. Dit aantal is ongeveer 3% van het totaal aantal nieuwe patiënten met een maligniteit. Meestal gaat het om een plaveiselcelcarcinoom ontstaan in het slijmvlies in het hoofdhalsgebied. De meeste patiënten hebben in het verleden gerookt en/of overmatig alcohol gedronken. De laatste jaren zien we een toename van het aantal patiënten met een tumor gerelateerd aan het humaan papillomavirus (HPV), bij patiënten zonder rook of alcohol verleden. De behandeling van hoofdhalskanker bestaat uit chirurgie, radiotherapie, chemotherapie of een combinatie van deze modaliteiten. Radiotherapie zorgt voor orgaanbehoud en wordt daarom steeds vaker toegepast. Het te behandelen gebied (doelvolume) bij hoofdhalskanker is groot en complex van vorm en wordt omringd door verschillende vitale structuren en risico-organen (zoals het ruggenmerg, de ogen, het gehoororgaan, de speekselklieren, de stembanden en de structuren betrokken bij het slikken). Bestraling in het hoofdhalsgebied kan daarom leiden tot verschillende acute en late bijwerkingen die invloed hebben op de kwaliteit van leven. De belangrijkste en meest voorkomende bijwerkingen zijn een droge mond en slikproblemen. De laatste decennia zijn de radiotherapietechnieken sterk verbeterd en is het mogelijk geworden de risico-organen beter te sparen, zoals de speekselklieren, wat tot minder klachten van droge mond heeft geleid. Onze kennis is beperkt over risico-organen die belangrijk zijn voor het slikken (swallowing organs at risk, SWOARs) en welke SWOARs daarom zouden moeten worden gespaard tijdens de bestraling. Het doel van dit proefschrift was derhalve om de radiotherapie en dan specifiek de intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) te optimaliseren om slikproblemen te verminderen/voorkomen. We hebben daarvoor de model-based methodologie gebruikt. Deze methodologie is ontwikkeld op de afdeling Radiotherapie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. De model-based methodologie De model-based methodologie is een stapsgewijze aanpak ontwikkeld om patiënten te selecteren die het meeste winst hebben bij een nieuwe bestralingstechniek, met als doel het verminderen van radiotherapie-geïnduceerde bijwerkingen. Deze methode bestaat uit twee fasen: een fase met als doel de ontwikkeling van een nieuwe bestralingstechniek (drie stappen) en een daarop volgende fase waarin de nieuwe bestralingstechniek klinisch gevalideerd wordt (de vierde stap). Deze stappen zijn in het huidige proefschrift doorlopen. 121

5 CHAPTER 8 Definitie van de risico-organen organen (stap 0) Voorafgaand aan de vier stappen zoals beschreven in de model-based methodologie, hebben we een in hoofdstuk 2 een extra stap toegevoegd, namelijk de ontwikkeling van een intekenatlas voor de potentiele SWOARs. Inconsistenties in de definitie en intekening van de risico-organen kan van invloed zijn op de uitkomst van NTCP modellen (Normal Tissue Complication Probability, de kans op schade aan de normale weefsels). Ten tijde van de start van het onderzoek was er geen eenduidigheid hoe de SWOARs ingetekend moeten worden. Daarom is eerst een op CTscan gebaseerde intekenatlas ontwikkeld om een consistente intekening te garanderen en daarmee de reproduceerbaarheid van de NTCP modellen te verbeteren. Normal tissue complication probability modellen (stap 1) NTCP modellen zijn predictie (voorspellende) modellen die de relatie tussen de 3-dimensionale dosis verdeling in de risico-organen en de kans op radiotherapie-geïnduceerde bijwerkingen beschrijven. Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van een grote multicentrische prospectieve cohort studie met als doel het identificeren van SWOARs en andere prognostische factoren die geassocieerd zijn met slikproblemen die onafhankelijk gescoord zijn door artsen en patiënten. Op basis hiervan zijn multivariabele NTCP modellen ontwikkeld voor patiënten met hoofdhalskanker die in opzet curatief zijn behandeld met radiotherapie of chemoradiatie. Slikproblemen die werden gescoord door artsen zes maanden na het einde van de behandeling werden het beste voorspeld door een NTCP model met twee variabelen namelijk de gemiddelde dosis in de musculus constrictor pharyngis superior en de dosis in de supraglottische larynx (zie Figuur 1 hoofdstuk 2 voor de locatie van deze SWOARs). Voor de slikproblemen gescoord door patiënten werden vier verschillende klachten onderscheiden namelijk klachten bij vast voedsel, zacht voedsel, vloeibaar voedsel en het verslikken tijdens of na de maaltijd. Voor elk van de vier slikproblemen werd een NTCP model ontwikkeld. In silico planningsvergelijkende studie en inschatting van het klinische voordeel (stap 3 en 4) Hoofdstuk 4 geeft een beschrijving van de resultaten van de in silico planningsvergelijkende studie waarin we de NTCP waarden voor slikproblemen met standaard IMRT (met sparen van de speekselklieren) en sliksparende IMRT (SW-IMRT, met additionele sparing van de SWOARs) met elkaar vergeleken. De resultaten toonden dat het mogelijk is om de SWOARs extra te sparen met SW-IMRT zonder dat dit ten koste gaat van kwaliteit van de bestraling van de tumor, electieve gebieden en het sparen van de speekselklieren. Wel is 122

6 SAMENVATTING er een groot verschil tussen de patiënten met betrekking tot de potentiele winst die er behaald kan worden met SW-IMRT, dit is mede afhankelijk van de tumor locatie en initiële dosis op de SWOARs. Klinische validatie van de geschatte NTCP reducties (stap 4) In hoofdstuk 5 werd de 2e fase van de model-based methodologie beschreven: een prospectieve observationele validatie studie. Hierin werd getoond dat het verminderen van de dosis in de belangrijkste SWOARs (de musculus constrictor pharyngis superior en de supraglottische larynx) mogelijk was in ongeveer de helft van de patiënten. Indien dosisreductie in de SWOARs kon worden bereikt, dit resulteerde in een vermindering in de prevalentie van slikproblemen zes maanden na de behandeling (SWALM6). Om het effect van SW-IMRT op SWALM6 te evalueren, werd de gemiddelde NTCPstandaard vergeleken met de gemiddelde NTCPSW-IMRT. De ΔNTCPSWALM6 werd berekend (NTCPstandaard - NTCPSW-IMRT) en patiënten werden ingedeeld in twee groepen: een LAGE ΔNTCPS- WALM6 groep (als ΔNTCPSWALM6 0-5% was) en een HOGE ΔNTCPSWALM6 groep (als ΔNTCPSWALM6 meer dan 5% was). Zoals ook beschreven in hoofdstuk 4 was er een grote variatie tussen patiënten met betrekking tot de initiële voorspelde kans op slikproblemen (NTCPstandaard) en de verkregen ΔNTCPSWALM6. Daarnaast waren er in de HOGE ΔNTCPSWALM6 groep, significant meer patienten met een hoger N-stadium (meer tumorpositieve lymfeklieren in de hals), meer tumoren vanuit de nasofarynx en oropharynx en er werd in de HOGE ΔNTCPSWALM6 groep vaker chemoradiatie gegeven. Er zijn verschillende redenen waarom bij een deel van de patiënten de ΔNTCPSWALM6 laag was. Ten eerste, de SWOARs overlappen soms gedeeltelijk of geheel met het doelgebied, waardoor er geen verlaging van de dosis in de SWOARs mogelijk was zonder verlaging van de dosis in het doelgebied (een concessie aan de dosis in het doelgebied was niet toegestaan). Ten tweede, verlaging van de dosis in de SWOARs leidde in sommige gevallen tot een verhoging in andere risico-organen (ook dit was niet toegestaan). Ten derde, voor een kleine groep patiënten was de initiële NTCPstandaard al erg laag en kon deze niet verder verlaagd worden. Lange termijn slikproblemen In het onderzoek beschreven in hoofdstuk 3, 4 en 5 lag de nadruk op slikproblemen zes maanden na behandeling. Slikproblemen kunnen echter verbeteren of verslechteren als de follow-up langer is dan zes maanden. Daarom is in hoofdstuk 6 gekeken of er patronen zijn in slikproblemen tot 24 maanden na behandeling. In dit hoofdstuk worden vijf patronen voor lange termijn radiotherapie-geïnduceerde slikproblemen beschreven: (1) laag persisterend patroon: patiënten met geen of lichte 123

7 CHAPTER 8 slikproblemen tijdens follow-up; (2) intermediair persisterend patroon: lichte slikproblemen (graad 1) gescoord zes maanden na behandeling welke ongeveer gelijk bleven tijdens de follow-up; (3) ernstig persisterend patroon: slikproblemen graad 2 gescoord zes maanden na behandeling, persisterend aanwezig gedurende twee jaar follow-up; (4) voorbijgaand patroon: patiënten met slikproblemen graad 2 gescoord zes maanden na behandeling met herstel tijdens follow-up en (5) progressief patroon: patiënten met geen tot lichte slikproblemen zes maanden na behandeling met een toename van slikproblemen tijden follow-up tot minimaal graad 2. Onze hypothese dat de verschillende patronen ontstaan door verschillende onderliggende radiobiologische mechanismen van radiatiotherapie-geïnduceerde schade en herstel zoals (reversibel) oedeem, (langzaam progressieve) fibrose en (herstel van) speekselvloed, wordt door deze resultaten bevestigd. Conclusies en toekomstperspectieven Met de model-based methodologie zoals gevolgd in dit proefschrift zijn de ontwikkeling en externe validatie van NTCP modellen en de klinische validatie van SW-IMRT beschreven. Na implementatie van deze verbeterde bestralingstechniek, is aangetoond dat bij patiënten behandeld met SW-IMRT het aantal patiënten met graad 2-4 slikproblemen verminderde. Ondanks het gebruik van SW-IMRT heeft slechts 48% van de patiënten een geschatte vermindering van > 5% in de NTCP waarde voor slikproblemen. Er is dus nog ruimte voor verbetering van de bestaande bestralingstechnieken. Een van de veelbelovende nieuwe technieken om radiotherapie-geïnduceerde bijwerkingen te verminderen is bestraling met protonen. De model-based methode kan in dit kader ook worden gebruikt voor selectie van patiënten die naar verwachting het meeste baat hebben bij deze meer geavanceerde techniek. 124

8 Dankwoord 125

9 Dankwoord Graag wil ik iedereen bedanken die een bijdrage geleverd heeft aan het tot stand komen van mijn proefschrift. Het is onmogelijk om jullie allemaal hier met naam en toenaam te bedanken, toch wil ik een aantal mensen specifiek noemen. Allereerst wil ik mijn promotor bedanken, prof. dr. J.A. Langendijk. Beste Hans, in het najaar van 2006 solliciteerde ik voor een opleidingsplaats bij de radiotherapie in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), tijdens dat sollicitatiegesprek vertelde je me over een andere vacature, namelijk arts-onderzoeker binnen de hoofdhals werkgroep. Jouw enthousiasme werkte aanstekelijk en al snel waren we samen de standaard followup procedure (SFP) bij de hoofdhals patiënten aan het opzetten. Het schrijven van het studieprotocol voor de KWF-aanvraag, het structureel verzamelen van data, het analyseren van data en het schrijven van artikelen, je hebt me veel geleerd en veel mogelijkheden tot ontwikkeling gegeven zoals de opleiding tot klinisch epidemioloog in Amsterdam. Ook nadat ik in de zomer van 2011 naar het zuiden vertrok hebben we onze samenwerking voortgezet, wat uiteindelijk leidde tot een aantal mooie artikelen. Jouw voortschrijdend inzicht (was het hele artikel klaar, moest er toch nog iets anders geanalyseerd worden) heeft me weleens tot de rand van wanhoop gedreven, maar uiteindelijk ben ik je erg dankbaar voor de begeleiding en de stimulans om het beste van het onderzoek en van mezelf te laten zien. Vervolgens wil ik mijn co-promotor, dr. H.P. Bijl bedanken. Beste Henk, pas halverwege mijn onderzoeksperiode in Groningen werd je mijn co-promotor, nadat ik je al langere tijd bestookt had met al de arts-gescoorde klachten die ingevuld moesten worden voor de SFP. Jouw bijdrage is er echter niet minder om geweest. Regelmatig hadden we overleg en hielp je me met de interpretatie van de data, van de klinische kant van de radiotherapie had ik toen immers nog niet heel veel gezien. Daarnaast motiveerde je me waar nodig en was er altijd een persoonlijke noot in ons contact. Bedankt dat je me al die jaren gesteund hebt, ondanks de tegenslagen die er soms waren. De SFP had nooit kunnen worden tot wat het is zonder de hulp en inzet van de hoofdhals radiotherapeuten, de AIOS tijdens hun stage bij de hoofdhals, alle dames op de poli, de datamanagers en de dames van het secretariaat. Zowel in het UMCG als in het VU medisch centrum heeft iedereen zich enorm ingezet. Bij het opzetten en uitvoeren van de SLIKstudie heb ik ook veel hulp gehad van de laboranten van de afdeling radiotherapie en radiologie, de samenwerking was altijd fijn en prettig. Ook al zijn de resultaten van deze studie niet in dit proefschrift beschreven, mijn dank is er niet minder om. Daarnaast verdienen alle co-auteurs van de artikelen, Ivo Beetz, Henk Bijl, Truuske de Bock, Marieke de Bruijn, Fred Burlage, Olga Chouvalova, Patricia Doornaert, Phil Koken, Bernard van der Laan, Hans Paul van der Laan, Hans Langendijk, René Leemans, Kristel 126

10 DANKWOORD Muijs, Sjoukje Oosting, Rico Rinkel, Jan Roodenburg, Arjen van der Schaaf, Kees Schilstra, Ben Slotman, Roel Steenbakkers, Irma Verdonck-de Leeuw, Tara van de Water en Henriette Westerlaan, ook een bedankje voor hun bijdragen, discussies en motiverende woorden, ik heb echt veel van jullie mogen leren. Remko van Deijk, bedankt voor het maken van de illustraties op de kaft, in hoofdstuk 1 (figuur 1) en hoofdstuk 2 (figuur 2). Zonder hulp en begeleiding van de fysica-groep had de analyse van de data er anders uitgezien. In het bijzonder wil ik Kees Schilstra bedanken voor zijn hulp bij het ontwikkelen van de NTCP-modellen. De vele middagen die we samen hebben gezeten hebben me veel geleerd en samen kwamen we tot logische en bruikbare oplossingen. Later werd de taak van Kees overgenomen door Arjen van der Schaaf, ook Arjen wil ik bedanken voor de hulp met de analyses van de modellen en de validatie van de SW-IMRT. Een groot deel van mijn tijd als onderzoeker heb ik op de onderzoekskamer doorgebracht, samen met Enja Bantema-Joppe, Ivo Beetz, Vikram Bollineli, Ghazale Ghobadi, Hans Paul van der Laan, Kristel Muijs, Wouter Schaake, Tara van de Water, Paul Wittendorp en Kim Wopken. Ik wil jullie allemaal bedanken voor de gezelligheid, de dingen die ik van jullie geleerd heb, de discussies en de momenten van gal spuwen. Sonja van der Veen, je hebt niet bij ons op de onderzoekskamer gezeten, maar jij ook bedankt voor dezelfde punten. En niet te vergeten Zwaanette van der Vecht, je bent een gezelligheidsdier die enorm leergierig is en hard kan werken. Ik vond het prettig om met je samen te werken en ben je dankbaar voor al het werk wat je me uit handen genomen hebt. Enja en Tara, bedankt dat jullie mijn paranimfen willen zijn. Tijdens mijn jaren in Groningen, maar ook daarna hebben we altijd fijn contact gehad, zowel inhoudelijk als vriendschappelijk. Ook de AIOS van de Maastro Clinic wil ik bedanken. Zij hebben me de laatste jaren bijgestaan zowel tijdens mijn opleiding tot radiotherapeut, als bij het afronden van mijn proefschrift. In dit kader wil ik ook mijn opleiders, Angela van Baardwijk en Katrien de Jaeger bedanken voor de motiverende gesprekken en de ruimte om de afronding van mijn proefschrift mogelijk te maken. Mijn vrienden wil ik bedanken voor al het geduld dat ze met me hebben. Regelmatig ben ik afwezig geweest tijdens social events, of had ik het te druk om iets van me te laten horen. Ik hoop dat dat beter wordt, nu het proefschrift af is. Maar vooral ook dank voor de keren dat we wel samen tijd hadden om iets leuks te gaan doen: dat gaf me energie en motivatie om door te zetten. In het speciaal wil ik Evelien Blom bedanken: Eef, jij hebt me zoveel gesteund, zowel in de goede als kwade dagen en ondanks de afstand blijven we elkaar regelmatig zien en vaak spreken, het is echt erg fijn om jou als vriendin te hebben! 127

11 Papa en mama, bedankt voor alle steun, niet alleen tijdens mijn promotie-onderzoek, maar door de jaren heen. Jullie hebben me altijd mijn eigen keuzes laten maken en me daarin gesteund. Bedankt voor de hulp bij al mijn verhuizingen, voor alle bezoekjes in het hoge noorden en het diepe zuiden. Jullie liefde en steun heeft me veel geholpen en helpt me nog dagelijks. Annemarie, lieve zus, soms lijkt het of we in twee verschillende werelden leven, maar als we samen aan het kletsen zijn is alles hetzelfde. Bedankt voor je steun, ondanks je eigen drukke leven. Ook bedankt aan Dennis, Flip en Fedde, mijn zwager en lieve neefjes, waardoor ik met beide benen op de grond bleef. Menno, in het voorjaar van 2012 leerde ik je kennen en ondertussen hebben we al een hoop samen meegemaakt. Ik ben je dankbaar voor je geduld en begrip als ik weer op zondag aan het werk moest, voor je positieve woorden als ik het niet meer zag zitten en je onbeperkte vertrouwen in mij en mijn werk. Je motiveert me te sporten, je geeft me zelfvertrouwen en laat me ook zien dat er meer in het leven is dan werken. Dank je lieve schat! 128

12 Curriculum Vitae 129

13 Curriculum vitae Miranda Christianen werd geboren op 11 september 1980 in Etten-Leur. Na het VWO aan de Katholieke Scholengemeenschap Etten-Leur, startte zij in 1998 met de studie Geneeskunde aan de Universiteit van Maastricht. Na het artsexamen in augustus 2004 was zij werkzaam als arts-assistent-niet-in-opleiding bij de afdeling longziekten in het Atrium Medisch Centrum Heerlen, als Jeugdarts bij de GGD Hart van Brabant in s Hertogenbosch en als arts-assistent-niet-in-opleiding bij de afdeling interne geneeskunde in het Medisch Centrum Rijnmond Zuid te Rotterdam. Gedurende deze eerste jaren na het artsexamen werd haar interesse voor de radiotherapie gewekt en in februari 2007 begon ze aan haar promotieonderzoek op de afdeling Radiotherapie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Haar promotieonderzoek, onder begeleiding van prof. dr. J.A. Langendijk en dr. H.P. Bijl, betrof het optimaliseren van intensiteitsgemoduleerde radiotherapie om slikproblemen na bestraling van een hoofdhalstumor te verminderen/voorkomen. Tijdens haar promotieonderzoek heeft ze de opleiding tot klinisch epidemioloog gevolgd bij het EMGO instituut aan de Vrije Universiteit van Amsterdam. Sinds juli 2011 is ze in opleiding tot radiotherapeut bij de Maastro Clinic te Maastricht en het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, met als opleiders dr. A.A.W. van Baardwijk en dr. K.E.A. de Jaeger. 130

14 List of publications 131

15 List of publicatip ublications - Christianen MEMC, van der Schaaf A, van der Laan HP, Verdonck-de Leeuw IM, Doornaert P, Chouvalova O, Steenbakkers RJHM, Leemans CR, Oosting SF, van der Laan BF, Roodenburg JL, Slotman BJ, Bijl HP, Langendijk JA. Swallowing sparing intensity modulated radiotherapy (SW-IMRT) in head and neck cancer: clinical validation according to the model-based approach. Accepted for publication Radiother Oncol. Christianen MEMC, Verdonck-de Leeuw IM, Doornaert P, Chouvalova O, Steenbakkers RJHM, Koken PW, Leemans CR, Oosting SF, Roodenburg JL, van der Laan BF, Slotman BJ, Bijl HP, Langendijk JA. Patterns of long-term swallowing dysfunction after definitive radiotherapy or chemoradiation. Radiother Oncol 2015, doi: /j.radonc Wopken K, Bijl HP, van der Schaaf A, van der Laan HP, Chouvalova O, Steenbakkers RJ, Doornaert P, Slotman BJ, Oosting SF, Christianen MEMC MC, van der Laan BF, Roodenburg JL, Leemans CR, Verdonck-de Leeuw IM, Langendijk JA. Development of a multivariable normal tissue complication probability (NTCP) model for tube feeding dependence after curative radiotherapy/chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol. 2014, 113: Wopken K, Bijl HP, van der Schaaf A, Christianen MEMC MC, Chouvalova O, Oosting SF, van der Laan BF, Roodenburg JL, Leemans CR, Slotman BJ, Doornaert P, Steenbakkers RJ, Verdonck-de Leeuw IM, Langendijk JA. Development and validation of a prediction model for tube feeding dependence after curative (chemo-) radiation in head and neck cancer. PLoS One. 2014, 15: e Beetz I, Steenbakkers RJ, Chouvalova O, Leemans CR, Doornaert P, van der Laan BF, Christianen MEMC, Vissink A, Bijl HP, van Luijk P, Langendijk JA. The QUANTEC criteria for parotid gland dose and their efficacy to prevent moderate to severe patient-rated xerostamia. Acta Oncol. 2014, 53: Van der Laan HP, Gawryszuk A, Christianen MEMC, Steenbakkers RJ, Korevaar EW, Chouvalova O, Wopken K, Bijl HP, Langendijk JA. Swallowing-sparing intensity-modulated radiotherapy for head and neck cancer patients: Treatment planning optimization and clinical introduction. Radiother Oncol. 2013, 107: Van der Laan HP, van de Water TA, van Herpt HE, Christianen MEMC, Bijl HP, Korevaar EW, Rasch CR, van t Veld AA, van der Schaaf A, Schilstra C, Langendijk JA; Rococo cooperative group. The potential of intensity-modulated proton radiotherapy to reduce swallowing dysfunction in the treatment of head and neck cancer: A planning comparative study. Acta Oncol. 2013, 52:

16 LIST OF PUBLICATIONS - Boomsma MJ, Bijl HP, Christianen MEMC, Beetz I, Chouvalova O, Steenbakkers RJ, van der Laan BF, Wolffenbuttel BH, Oosting SF, Schilstra C, Langendijk JA. A prospective cohort study on radiation-induced hypothyroidism: development of an NTCP model. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012, 84: Beetz I, Schilstra C, Burlage FR, Koken PW, Doornaert P, Bijl HP, Chouvalova O, Leemans CR, de Bock GH, Christianen MEMC, van der Laan BF, Vissink A, Steenbakkers RJ, Langendijk JA. Development of NTCP models for head and neck cancer patients treated with three-dimensional conformal radiotherapy for xerostomia and sticky saliva: The role of dosimetric and clinical factors. Radiother Oncol. 2012, 105: Beetz I, Schilstra C, van Luijk P, Christianen MEMC, Doornaert P, Bijl HP, Chouvalova O, van den Heuvel ER, Steenbakkers RJ, Langendijk JA. External validation of three dimensional conformal radiotherapy based NTCP models for patient-rated xerostomia and sticky saliva among patients treated with intensity modulated radiotherapy. Radiother Oncol. 2012, 105: Beetz I, Schilstra C, van der Schaaf A, van den Heuvel ER, Doornaert P, van Luijk P, Vissink A, van der Laan BF, Leemans CR, Bijl HP, Christianen MEMC, Steenbakkers RJ, Langendijk JA. NTCP models for patient-rated xerostomia and sticky saliva after treatment with intensity modulated radiotherapy for head and neck cancer: The role of dosimetric and clinical factors. Radiother Oncol. 2012, 105: Christianen MEMC, Schilstra C, Beetz I, Muijs CT, Chouvalova O, Burlage FR, Doornaert P, Koken PW, Leemans CR, Rinkel RN, de Bruijn MJ, de Bock GH, Roodenburg JL, van der Laan BF, Slotman BJ, Verdonck-de Leeuw IM, Bijl HP, Langendijk JA. Predictive modelling for swallowing dysfunction after primary (chemo)radiation: Results of a prospective observational study. Radiother Oncol. 2012, 105: Van der Laan HP, Christianen MEMC, Bijl HP, Schilstra C, Langendijk JA. The potential benefit of swallowing sparing intensity modulated radiotherapy to reduce swallowing dysfunction: An in silico planning comparative study. Radiother Oncol. 2012, 103: Christianen MEMC, Langendijk JA, Westerlaan HE, Water TA, Bijl HP. Delineation guidelines for organs at risk involved in radiation-induced dysphagia. Radiother Oncol. 2011, 101: Ramaekers BL, Joore MA, Grutters JP, van den Ende P, de Jong J, Houben R, Lambin P, Christianen MEMC, Beetz I, Pijls-Johannesma M, Langendijk JA. The impact of late treatment-toxicity on health-related quality of life in head and neck cancer patients after radiotherapy. Oral Oncol. 2011, 47:

17 - Beetz I, Burlage FR, Bijl HP, Hoegen-Chouvalova O, Christianen MEMC, Vissink A, van der Laan BF, de Bock GH, Langendijk JA. The Groningen Radiotherapy-Induced Xerostomia questionnaire: Development and validation of a new questionnaire. Radiother Oncol. 2010, 97: Ostertag JU, Quaedvlieg PJ, van der Geer S, Nelemans P, Christianen MEMC, Neumann MH, Krekels GA: A Clinical Comparison and Long-Term Follow-Up of Topical 5-Fluorouracil Versus Laser Resurfacing in the Treatment of Widespread Actinic Keratoses. Lasers Surg Med. 2006, 38: