Samenvattingen CVON2012 consortia die in aanmerking komen voor CVON2018 Impulse grant

Transcriptie

1 en CVON2012 consortia die in aanmerking komen voor CVON2018 Impulse grant CVON IN CONTROL: The role of the gut microbiota and chronic inflammation as drivers of cardiovascular disease Onderzoeksleiders: Prof. dr. F. Kuipers Rijksuniversiteit Groningen Prof. dr. M.G. Netea Radboud Universiteit Nijmegen Website: Eén op de vier Nederlanders overlijdt aan een hart- of vaatziekte, dat daarmee één van de belangrijkste doodsoorzaken is onder de bevolking. Naar verwachting zal de obesitas-epidemie en de vergrijzing van onze samenleving tot een verdere toename van het aantal patiënten met een hart- en vaatziekte leiden. Vroegtijdige diagnose en behandeling van personen met een verhoogde gevoeligheid voor hart - en vaatziekte is daarom van cruciaal belang. Overgewicht is een belangrijke factor bij het ontstaan van hart- en vaatziekten, samen met bekende risicofactoren zoals type 2 diabetes, hoge bloeddruk en een hoog cholesterol- en vetgehalte in het bloed. Wat deze risicofactoren gemeenschappelijk hebben, is metabole verstoring in combinatie met de aanwezigheid van een milde vorm van ontsteking (inflammatie). Hoe die ontsteking precies tot stand komt, is onduidelijk. Recent is ontdekt dat de darmflora (microbiota) een rol speelt bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. Deze rol is complex, aangezien de microbiota invloed heeft op het metabolisme en het immuunsysteem, en het ontstaan van overgewicht (obesitas). Het belangrijkste doel van het consortium IN-CONTROL is het verkrijgen van meer inzicht in de mechanismen die bijdragen aan deze milde vorm van ontsteking, waarbij we vooral kijken naar de rol van de microbiota in de darm. We proberen te begrijpen hoe de samenstelling van de microbiota het ontstekingsproces beïnvloedt, wat de rol hierbij is van genetische en omgevingsfactoren zoals leefstijl, voeding en medicatie, en wat het gevolg is voor het risico op hart- en vaatziekten. Dergelijke kennis is een noodzakelijke voorwaarde voor de vertaling van nieuwe kennis naar potentiële klinische biomarkers en nieuwe behandelmogelijkheden zoals het realiseren van een op maat gesneden behandeling voor patiënten met een hart- of vaatziekte. Associatie studies. Onze voorlopige analyses geven een eerste indruk van de verschillende factoren die van invloed zijn op de darmflora van patiënten met overgewicht en hart- en vaatziekten alsmede de moleculaire mechanismen die hier mogelijkerwijs aan ten grondslag liggen. Zo zien wij dat de mate van dieet-geïnduceerde leververvetting gekoppeld is aan vaatstijfheid en ook aan veranderingen in de samenstelling van de microbiota in de darm. Dit wijst op een nauw verband tussen voedingsgewoonten, de samenstelling van de darmflora en (cardio)-metabole gezondheid. Bovendien, hebben we aangetoond dat er een sterk verband is tussen de darmflora en het bloedlipiden profiel bij gezonde individuen. Zo zien wij dat 6% van de variatie in het bloedlipiden profiel van gezonde individuen verklaard kan worden door de samenstelling van de darmflora. Mechanistisch inzicht. We laten zien dat meerdere in- en extrinsieke factoren zoals onder andere leeftijd, geslacht, voeding, medicijngebruik, en hypertensie van invloed zijn op de samenstelling, functie en de diversiteit van de darmflora. Daarnaast, hebben wij een ex-vivo-systeem ontwikkeld waarmee de rol van diverse darmflora metabolieten op het ontstaan van ontsteking in de lever onderzocht kan worden. Deze studies vergroten gezamenlijk het mechanistische inzicht dat ten grondslag ligt aan het complexe samenspel tussen de microbiota in de darm, het ontstaan van ontstekingsprocessen en het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Behandeling. We tonen aan dat microbiota-modulatie gebruikt kan worden ter preventie en/of behandeling van een verstoord bloedlipiden profiel als mede de ontstekingscomponent van

2 aderverkalking, zonder dat dit de permeabiliteit van de darm schaadt. Conclusie. Onze gezamenlijke resultaten ondersteunen de hypothese dat ontsteking veroorzaakt door veranderingen in de darmflora een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. Daarnaast, tonen onze eerste resultaten aan dat microbiota-modulatie door bijvoorbeeld leefstijlinterventie een belangrijke stap kan zijn voor de preventie en behandeling van hart- en vaatziekten.

3 CVON HBC: The heart brain connection: the missing link in the pathophysiology of vascular cognitive impairment. Onderzoeksleiders Prof. dr. M.J.A.P. Daemen Universiteit van Amsterdam Prof. dr. M.A. van Buchem Universiteit Leiden Website: Bij oudere mensen komen zowel ziektes van hart en bloedvaten als geheugenstoornissen en dementie vaak voor. Er is echter opvallend weinig onderzoek gedaan naar het verband tussen deze aandoeningen. Deze situatie is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat patiënten die zich primair met ziektes van hart en bloedvaten presenteren in eerste instantie verwezen worden naar een cardioloog of internist die minder gericht is op hersenfuncties, terwijl patiënten met geheugenklachten vooral naar neurologen verwezen worden, die op hun beurt weer minder gericht zijn op het functioneren van hart en lichaamsvaten. De laatste tijd komen er steeds meer aanwijzingen dat ziektes van hart en bloedvaten ook schadelijk zijn voor de functie en structuur van de hersenen. Een deel van deze schadelijke effecten lijkt het gevolg te zijn van veranderingen in de bloedstroom naar de hersenen. Verbetering van deze bloedstroom, bijvoorbeeld door geneesmiddelen, zou kunnen leiden tot verbetering van hersenfuncties. Het uitgangspunt voor dit onderzoeksprogramma is de hypothese dat ziektes van hart en bloedvaten een belangrijke en mogelijk beïnvloedbare oorzaak van dementering bij ouderen zijn. Als deze stelling bewezen wordt, zou dit kunnen leiden tot verbetering van hersenfuncties met bestaande medicatie tegen ziektes van hart en bloedvaten. Op dit moment ontbreken effectieve geneesmiddelen voor deze categorie patiënten. Om onze stelling te testen hebben we een uniek consortium bijeen gebracht waarin alle disciplines die voor het onderzoeken van deze stelling noodzakelijk zijn vertegenwoordigd zijn. Deze groep heeft de afgelopen twee en een half jaar een aantal onderzoeksprojecten opgestart waarin de relatie tussen hart en hersenen bestudeerd wordt. Een project omvat een groot onderzoek, uitgevoerd wordt in 4 academische ziekenhuizen in Nederland, waarin we bij patiënten met hart-vaatziekten, met name chronisch hartfalen of een gedeeltelijke afsluiting van de halsslagader, en patiënten bvan de geheugenpoli met vaatschade in de hersenen de functie van het hart en vaten en doorbloeding en de functie van de hersenen meten. Er zijn inmiddels meer dan 400 patiënten geïncludeerd in de studie, waarvoor geheel nieuwe protocollen en analyse methoden zijn ontwikkeld, die uitstekend werken. Ook zijn we in staat al deze gegevens aan elkaar te koppelen en de gewenste analyses daarop uit te voeren, zoals is gebleken tijdens een recente pilot. De eerste echte analyse van deze klinische studie is gepland in het voorjaar van Ook zijn er 3 experimentele studies gestart, een waarin in proefdieren de mechanismen van de relatie tussen hart en hersenen wordt bestudeerd, een waarin nieuwe 7T MRI-methoden om de structuur en functie van de hersenen te meten worden ontwikkeld en een waarin de effecten van we bestuderen of in patiënten met ziekte van de hersenvaten lichamelijke inspanning leidt tot verhoging van de doorbloeding van de hersenen en leidt tot verbetering van de functie van de hersenen. Het derde project van het programma bestudeert de relatie tussen hart en hersenen in de normale populatie en maak daarbij gebruik van de gegevens die al jarenlang verzameld worden in de Rotterdam studie. De eerste resultaten laten zien dat verminderde reactiviteit van de vaten en een bloeddrukdaling tijdens het opstaan het lange termijn risico op dementie verhoogt en dat een lage doorbloeding van de hersenen geassocieerd is met snellere achteruitgang van de hersenfunctie en een verhoogd risico op dementie. Kortom, halverwege de rit van dit unieke Hart-Hersenen programma lopen alle geplande projecten voorspoedig en zijn er vele nieuwe lokale, nationale en internationale initiatieven gestart om de samenhang van ziekten van hart en hersenen verder te onderzoeken.

4 CVON PHAEDRA: Pulmonary Hypertension and associated Right Heart Failure: breaking the vicious circle Onderzoeksleiders Prof. dr. P. ten Dijke Universiteit Leiden Prof. dr. A. Vonk Noordegraaf Vrije Universiteit Medisch Centrum Website: Pulmonale hypertensie (PH) patiënten hebben tot op de dag van vandaag een beperkte levensverwachting en geen uitzicht op genezende behandeling. In PH leidt een vernauwing van de bloedvaten in de long tot een overbelasting van het hart. De oorzaak van de onderliggende veranderingen in het longvaatbed zijn onbekend. Phaedra beoogt de mechanismen die leiden tot PH te ontrafelen door zich primair te richten op een specifieke vorm van PH: idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Bij patiënten met PAH leiden afwijkende genen en epigenetische veranderingen tot een verstoorde balans tussen de groeifactoren TGFverricht onderzoek maakte aannemelijk dat een verstoorde TGFadaptatie op een toegenomen bloeddoorstroming in de longen, met verdikking van de bloedvatwand en PH tot gevolg. Omdat een verstoorde TGFzijn van een falende adaptatie maar deze ook kan verergeren, ontstaat een vicieuze cirkel waarbij ook patiënten zonder een genetisch defect een verandering in de TGF-β/BMP balans laten zien en PH kunnen ontwikkelen. Daarom is de centrale hypothese van Phaedra dat een verstoring van de TGF-β/BMP balans ten grondslag ligt aan de abnormale vernauwing van de bloedvaten in alle vormen van PH. Het onderzoek beoogt enerzijds het mechanisme achter deze verstoring verder op te helderen, en anderzijds te komen tot nieuwe effectieve therapieën. In de eerste 2.5 jaar van ons onderzoek hebben we de volgende belangrijke voortgang in ons onderzoek geboekt: - Dierexperimenteel werk en kweken van endotheelcellen van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie bevestigden onze hypothese. - In een diermodel voor progressieve PAH blijkt vroege hemodynamische normalisatie te leiden tot genezing van de pulmonale vaatziekte. - Bovendien blijkt dat de endotheelcellen van PAH patiënten zich ongecoördineerd gedragen indien ze blootgesteld worden aan stroom - Naast de verstoorde TGF-β/BMP balans blijken door ons ontdekte cilia op de endotheelcellen een belangrijke rol te spelen bij de abnormale flowsensing bij patiënten. Overigens maken ook de cilia gebruik van de TGF-β-BMP pathway. - Verschillende drugcompounds zijn geïdentificeerd die het mogelijk maken om de afwijkende TGF-BMP balans te herstellen. De belangrijkste zijn: FK506, BMP9 en 6-Mercaptopurine (6- MP). - Parallel hieraan zijn wij druk bezig nieuwe PET tracers en bioassays bij de patiënt te ontwikkelen en validaren die ons in staat stellen de patiënt beter te kunnen fenotyperen en de effecten van therapie beter te monitoren en zo de effectiviteit van behandeling te verhogen. - Als eerste ter wereld hebben wij door gebruik te maken van zo n PET tracer, niet alleen in een ratmodel voor PAH, maar nu ook in patiënten een verhoogde proliferatiesnelheid van de vaatwand aangetoond. - Bovendien bleek uit ons onderzoek dat verstoring van de TGF-β/BMP balans niet alleen de vaatgroei bij de patiënten ontregeld, maar ook slecht is voor de rechter hartkamer Het uiteindelijke doel van Phaedra is de ontwikkeling van een effectief medicijn voor de ziekte PAH. Om deze reden gaan we ons in de komende periode volledig richten op 3 zaken - Meten van de effectiviteit van de bestaande kandidaat-medicijnen bij de voor de ziekte relevante proefdiermodellen en de mens - Verder door ontwikkelen van de bioassays zodat deze gebruikt kunnen worden in fase 2 clinical trials

5 - Vergroting van ons inzicht in het ontstaan van deze ziekte zodat ook nieuwe kandidaat drugs ontwikkeld kunnen worden. Uiteindelijke genezing van de ziekte start met een integratie van verkregen fundamentele kennis tot 1 ziekteconcept, iets wat nu nog niet mogelijk is.

6 CVON PREDICT: Predict Sudden Cardiac Death Onderzoeksleiders Prof. dr. A.A.M. Wilde Universiteit van Amsterdam Prof. dr. M.A. Vos Universiteit Utrecht Ongeveer 1 op de 5 mensen overlijdt plotseling, vaak al op vrij jonge leeftijd. Dit is een dramatische gebeurtenis die vaak het gevolg is van een chaotische snelle hartactie. In de afgelopen 15 jaar hebben wij en anderen grote vooruitgang geboekt in de kennis van de onderliggende oorzaken. Echter veel is ook nog onduidelijk. Daarom richt dit onderzoek zich op het verder ontrafelen van de oorzaken van het ontstaan van deze levensbedreigende hartritmestoornissen. Het is belangrijk deze oorzaken te begrijpen omdat op die manier dit plotseling overlijden voorkomen kan worden. Het PREDICT programma bestaat uit drie onderdelen en daarbinnen zijn de volgende resultaten bereikt (cursief): A. Met de allermodernste technieken van erfelijk onderzoek worden de erfelijke eigenschappen die het risico op plots overlijden verhogen in kaart gebracht. Bij een aantal families met levensbedreigende ritmestoornissen zijn nieuwe, daarvoor verantwoordelijke, genetische veranderingen vastgesteld. Hierdoor kan aan andere familieleden adequate en tijdige beschermende behandeling worden aangeboden (dit geldt voor vele tientallen mensen). Bij andere ziektes in dit domein is de wijze hoe we denken dat deze overerven belangrijk aangepast. Beide bevindingen hebben grote consequenties voor de manier waarop met individuen en families een en ander besproken wordt (en genetisch testen wordt aangeboden). Momenteel wordt in grote data cohorten gezocht naar genetische risico modellen in de hoop die te kunnen gebruiken in de kliniek en zo alleen de patiënten die het echt nodig hebben agressief te behandelen. Ook externe factoren, zoals bv een te hoge bloeddruk blijken een belangrijke rol te spelen in de uitingen van bepaalde ziektes. Dit heeft consequenties m.b.t. de wijze waarop hypertensie behandeld moet worden in deze families (met vele tientallen aangedane personen). B. De mechanismen, die aan de basis liggen van de chaotische hartactie, zullen in diermodellen worden onderzocht. Zo leren we beter begrijpen wat de oorzaak is van de snelle hartritmestoornissen. Middels het combineren van genetische data met eiwit expressie data zijn een aantal genen geselecteerd om in een zebravis model verder te onderzoeken. Voor een van deze genen, gevonden in kleine families met een ernstig multiorgaan klinisch beeld met o.a. een erg langzaam hartritme, is een mooie correlatie gevonden tussen wat er klinisch zichtbaar is en wat er in de zebravis gezien wordt. Studies in muizen modellen, tenslotte, laten overduidelijk zien hoe belangrijk bindweefselvorming ( fibrose ) is in het ontstaan van ritmestoornissen. Middelen die hier op ingrijpen worden bestudeerd in de hoop wegen te ontdekken die de vorming van fibrose kunnen voorkomen. C. Onderzoek bij mensen zal worden ingezet om de resultaten van dit en voorgaand onderzoek te vertalen naar betere patiëntenzorg. Bij de in Nederland veel voorkomende mutatie in het PLN gen (in Nederland meer dan 800 patiënten) is, in de hoop het ziekteproces te vertragen, een studie opgezet met eplenerone in mutatiedragers die nog geen belangrijke uiting van de ziekte hebben. Verder is een relatie aangetoond tussen de hoeveelheid fibrose en bepaalde kenmerken op het ECG. Bij een groot aantal patiënten met het Brugada syndroom is een medicatie test verricht (om vast te stellen of ze daadwerkelijk de ziekte hebben) waarvan we hopen dat de resultaten ook iets zeggen over het precieze risico dat deze patiënten op ernstige ritmestoornissen hebben. Tenslotte lijkt een bepaalde combinatie van genetische kenmerken de reactie op de betreffende medicatie te beïnvloeden en mogelijk ook het risico om op een later moment ernstige hartritmestoornissen te ontwikkelen. Deze opzet van het PREDICT onderzoek heeft tot doel nieuwe inzichten in de oorzaken van een veel te snelle hartactie te vergaren. Hiermee kunnen vervolgens de behandeling van patiënten en de risico-inschatting voor de gehele bevolking verbeterd worden. Op deze wijze kunnen we vroegtijdig plotseling overlijden proberen te voorkomen.